Abakavir/lamivudin Pliva 600 mg/300 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsko liječenje, antivirotici za terapiju HIV-a, kombinacije. ATK oznaka: J05AR02

Mehanizam djelovanja: Abakavir i lamivudin su inhibitori nukleozid reverzne transkriptaze (NRTI), te su snažni selektivni inhibitori replikacije HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). I abakavir i lamivudin se metaboliziraju dosljedno intrastaničnom kinazom u svoje aktivne metabolite, 5'-trifosfate (TP) koji su aktivni spojevi. Lamivudin-TP i karbovir-TP (aktivni trifosfatni oblik abakavira) su supstrati i kompetitivni inhibitori HIV reverzne transkriptaze (RT). Međutim, njihovo glavno protuvirusno djelovanje odvija se kroz inkorporiranje monofosfatnog oblika u lanac virusne DNK, što rezultira prekidom tog lanca. Trifosfati abakavira i lamivudina pokazuju značajno manji afinitet za DNK polimeraze stanice domaćina.

Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro s primjenom lamivudina i ostalih antiretrovirotika (testirani lijekovi: didanozin, nevirapin i zidovudin). Antivirusna aktivnost abakavira u kulturi stanica nije bila antagonizirana kad se primjenjivao u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom ili zidovudinom, s nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ili inhibitorom proteaze (PI) amprenavirom.

Antivirusna aktivnost in vitro

Pokazalo se da i abakavir i lamivudin inhibiraju replikaciju laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIVa kod različitih vrsta stanica, uključujući transformirane stanične linije T limfocita, stanične linije nastale od monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih limfocita iz periferne krvi (PBLs) i monocita/makrofaga. Koncentracija lijeka potrebna za učinak na virusnu replikaciju za 50% (EC⁵⁰) ili 50% inhibitornu koncentraciju (IC⁵⁰) ovisio je o vrsti virusa i stanica.

Srednja vrijednost EC⁵⁰ za abakavir protiv laboratorijskih sojeva HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 kretala se u rasponu od 1,4 do 5,8 µM. Medijan ili srednje vrijednosti EC⁵⁰ za lamivudin protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 kretale su se u rasponu od 0,007 do 2,3 µM. Srednje vrijednosti EC⁵⁰ protiv laboratorijskih sojeva HIV-2 (LAV2 i EHO) kretale su se u rasponu od 1,57 do 7,5 µM za abakavir i od 0,16 do 0,51 µM za lamivudin.

Vrijednosti EC⁵⁰ za abakavir protiv HIV-1 grupe M, podtipova (A-G) kretale su se od 0,002 do 1,179 µM, protiv grupe O od 0,022 do 1,21 µM, i protiv HIV-2 izolatu, od 0,024 do 0,49 µM. Za lamivudin, vrijednosti EC⁵⁰ protiv HIV-1 podtipovima (A-G) kretale su se od 0,001 do 0,170 µM, protiv grupe O od 0,030 do 0,160 µM i protiv HIV-2 izolata od 0,002 do 0,120 µM u perifernoj krvi mononuklearnih stanica.

Procjena početnih uzoraka HIV-1 neliječenih bolesnika koji nisu povezani sa supstitucijom aminokiselina povezane s rezistencijom vršila se ili više ciklusnim Virco Antivirogram testom (eng. multi-cycle Virco Antivirogram™ assay) (n=92 u ispitivanju COL40263) ili testom sa jednim ciklusom (Monogram Biosciences PhenoSense™ assay) (n=138 u ispitivanju ESS30009). To je rezultiralo medijanom vrijednosti EC⁵⁰ od 0,912 µM (raspon: 0,493 do 5,017 µM) i 1,26 µM (raspon 0,72 do 1,91 µM) za abakavir, i vrijednost medijana EC⁵⁰ od 0,429 µM (raspon: 0,200 do 2,007 µM) i 2,38 µM (1,37 do 3,68 µM) za lamivudin.

Analize fenotipske osjetljivosti kliničkih izolata od bolesnika sa HIV-1 grupe M, ne-B podtipova a koji nisu primili antiretrovirusne lijekove, u tri ispitivanja pokazale su da su svi virusi bili u potpunosti osjetljivi na abakavir i lamivudin; jedno ispitivanje sa 104 izolata koji su uključivali podtipove A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) i cirkulirajuće rekombinantne oblike (CRFa) AD (n=9), CD (n=1), i kompleksne rekombinantne_cpx između podtipova (n=1), drugo ispitivanje sa 18 izolata uključujući podtip G (n=14) i CRF_AG (n=4) iz Nigerije, i treće ispitivanje sa šest izolata (n=4 CRF_AG, n=1 A i n=1 neodređeno) iz Abidjana (Obala Bjelokosti).

HIV-1 izolati (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; i podtip C ili CRF_AC, n=13) od 37 neliječenih bolesnika iz Afrike i Azije bili su osjetljivi na abakavir (IC⁵⁰ promjena <2,5 puta), i lamivudin (IC⁵⁰ promjena<3,0 puta), osim u slučaju dva CRF02_AG izolata u kojih je promjena za abakavir bila 2,9 i 3,4 puta. Izolati skupine O koji su dobiveni od bolesnika koji nisu primali antivirusnu terapiju bili su visoko osjetljivi na ispitivanu aktivnost lamivudina.

Kombinacija abakavira i lamivudina pokazala je ekvivalentno antivirusno djelovanje u staničnim kulturama prema izolatima koji nisu pripadali podtipu B kao i prema HIV-2 izolatima sa ekvivalentnom antiviralnom aktivnošću kao prema onima samog podtipa B.

Rezistencija

In vivo rezistencija

Odabrani su izolati HIV-1 koji su bili rezistentni na abakavir in-vitro u divljim sojevima HIV-1 (HXB2) i povezalo ih se sa specifičnim genotipskim promjenama RT kodirajuće regije (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115). Prvo se dogodila selekcija M184V mutacije koja je rezultirala s dvostrukim povećanjem IC⁵⁰. Daljnji prolazak sa povećavanjem koncentracije lijeka rezultirao je selekcijom dvostrukih RT mutacija 65R/184V i 74V/184V ili trostrukih mutacija 74V/115Y/184V. Dvije mutacije su doprinijele promjeni osjetljivosti na abakavir 7 do 8 puta, a u kombinacija od tri mutacije je bila potrebna za promjenu osjetljivosti na abakavir veću od 8 puta. Prolaskom kliničkog izolata RTMC koji je rezistentan na zidovudin također se došlo do 184V mutacije.

Rezistencija HIV-1 na lamivudin uključuje promjenu aminokiseline M184I ili češće M184V u blizini aktivnog mjesta virusne RT. Prolaz HIV-1 (HXB2) kroz postupno povećavanu 3TC koncentraciju rezultiralo je virusima koji su rezistentni na lamivudin u visokoj razini (>100 do >500-puta) s brzim odabirom mutacije RT M184I ili V mutacije. IC⁵⁰ za divlji soj HXB2 bila je 0,24 do 0,6 µM, dok je IC⁵⁰ za M184V koja sadrži HXB2 bila >100 do 500 µM.

Antivirusna terapija prema genotipskoj/fenotipskoj otpornosti

Rezistencija in vivo (prethodno neliječeni bolesnici)

U bolesnika zaraženih HIV-1, koji su primali antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin, dolazi do stvaranja varijanti M184V ili M184I.

Izolati većine bolesnika iz ključnih kliničkih ispitivanja, u kojih je uz terapiju koja sadrži abakavir izostao virološki odgovor, pokazali su ili nikakav pomak od početnih vrijednosti povezan s NRTI (45%) ili samo selekciju M184V ili M184I (45%). Ukupna učestalost selekcije M184V ili M184I je bila visoka (54%) dok su manje česte bile selekcije L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%) (vidjeti Tablicu u tekstu koji slijedi). Ustanovljeno je da uključenje zidovudina u terapiju smanjuje učestalost selekcije L74V i K65R u prisustvu abakavira (sa zidovudinom: 0/40, bez zidovudina: 15/192, 8%).

1. Combivir je fiksna kombinacija lamivudina i zidovudina

2. Uključujući tri neuspjeha nevirusnog karaktera i 4 nepotvrđena izostanka virološkog odgovora.

3. Broj bolesnika s ≥1 mutacijom analoga timidina (TAMs, "Thymidine Analogue Mutations").

Do selekcije mutacije analoga timidina (TAMs) može doći kad su analozi timidina povezani s abakavirom. U meta analizi 6 kliničkih ispitivanja, selekcije mutacija analoga timidina nisu utvrđene u

15

režimima liječenja koji su uključivali abakavir bez zidovudina (0/127), ali jesu u režimima liječenja koji su uključivali abakavir i analog timidina zidovudin (22/86, 26%).

Rezistencija in vivo (prethodno liječeni bolesnici)

U bolesnika zaraženih HIV-1 koji su primali antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin i koji pokazuju visoku rezistenciju na lamivudin, dolazi do stvaranja varijanti M184V ili M184I. Podaci in vitro ukazuju da bi se nastavkom primjene lamivudina unatoč razvoju M184V moglo osigurati rezidualno antiretrovirusno djelovanje (vjerojatno zbog oštećenja virusa). Klinički značaj ovih nalaza nije ustanovljen. Štoviše, dostupni klinički podaci su vrlo ograničeni i ne dozvoljavaju nikakav pouzdan zaključak. U svakom slučaju, uvođenje osjetljivih NRTI-a treba uvijek imati prednost nad nastavkom liječenja lamivudinom. Stoga nastavak liječenja lamivudinom unatoč pojavi mutacije M184V treba razmotriti samo u slučajevima kad nisu dostupni drugi aktivni NRTI-i.

U kliničkim izolatima bolesnika s nekontroliranom replikacijom virusa koji su prethodno liječeni drugim inhibitorima nukleozida i rezistentni su na njih, zabilježeno je klinički značajno smanjenje osjetljivosti na abakavir. U meta analizi 5 kliničkih ispitivanja u kojima je abakavir dodan kako bi se pojačala terapija, od ukupnog broja od 166 bolesnika, 123 (74%) je imalo M184V/I, 50 (30%) je imalo T215Y/F, 45 (27%) je imalo M41L, 30 (18%) je imalo K70R, a 25 (15%) je imalo D67N. Nije ustanovljen K65R, dok su se L74V i Y115F javili manje često (≤3%). Model logističke regresije prediktivne vrijednosti za genotip (prilagođen za početnu plazmatsku vrijednost HIV-1RNK [vRNK], broj CD4+ stanica, broj i trajanje prethodnih antiretrovirusnih terapija) pokazao je da je prisustvo 3 ili više mutacija povezanih s rezistencijom na NRTI povezano sa smanjenim odgovorom u 4. tjednu liječenja (p=0,015), a prisustvo 4 ili više mutacija prosječno u 24. tjednu (p≤0,012). Osim toga, insercijski kompleks na mjestu 69 ili mutacija Q151M, koja se obično nalazi u kombinaciji s A62V, V75I, F77L i F116Y, uzrokuju visoku razinu rezistencije na abakavir.

Fenotipska rezistencija i križna rezistencija:

Za fenotipsku rezistenciju na abakavir potrebna je mutacija M184V uz najmanje još jednu abakavirom uzrokovanu mutaciju ili mutacija M184V s višestrukim mutacijama analoga timidina. Fenotipska križna rezistencija s drugim NRTI u prisustvu samo M184V ili samo M184I je ograničena. Zidovudin, didanozin, stavudin i tenofovir održavaju antiretrovirusnu aktivnost protiv takvih varijanti HIV-1.

Prisustvo M184V s K65R uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina, a prisustvo M184V s L74V uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira, didanozina i lamivudina. Prisustvo M184V s Y115F uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira i lamivudina. Dostupni algoritmi za interpretaciju genotipske rezistencije lijekova kao i komercijalno dostupni testovi osjetljivosti utvrdili su kliničke kriterije za smanjenu aktivnost abakavira i lamivudina kao odvojenih entiteta lijekova za predviđanje osjetljivosti, djelomične osjetljivosti ili rezistencije temeljem bilo izravnog mjerenja osjetljivosti ili izračuna HIV-1 rezistencijskog fenotipa iz virusnog

genotipa. Za pravilnu primjenu abakavira i lamivudina potrebno je slijediti važeće algoritme rezistencije.

Križna rezistencija između abakavira ili lamivudina i antiretrovirusnih lijekova iz drugih skupina (npr. PI ili NNRTI) nije vjerojatna.

Kliničko iskustvo

Kliničko iskustvo sa kombinacijom abakavira i lamivudina u jednodnevnom režimu se većinom bazira na četiri ispitivanja na prethodno neliječenim bolesnicima, CNA30021, EPZ104057 (HEAT ispitivanje), ACTG5202, te CNA109586 (ASSERT ispitivanje) i dva ispitivanja u prethodno liječenim bolesnicima CAL30001 i ESS30008.

Prethodno neliječeni bolesnici

Režim doziranja kombinacije abakavira i lamivudina jedanput na dan podupire multicentrično, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje (CNA30021) u trajanju od 48 tjedana, provedeno na 770 prethodno neliječenih odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-a. To su pretežno bili asimptomatski bolesnici s HIV infekcijom (CDC stadij A). Oni su randomizirani u dvije skupine koje su primale ili abakavir (ABC) 600 mg jedanput na dan ili abakavir 300 mg dvaput na dan u kombinaciji s lamivudinom 300 mg jedanput na dan i efavirenzom 600 mg jedanput na dan. Rezultati su sažeti prema podgrupama u tablici:

Ishod djelotvornosti u 48. tjednu u ispitivanju oznake CNA30021 prema početnim HIV-1 RNA i CD4 skupinama (ispitanici koji nisu primali terapiju ITTe TLOVR ART).

U oba režima liječenja zabilježen je sličan klinički uspjeh (ocijenjena razlika u razlici liječenja: -1,7; 95% CI –8,4; 4,9). Iz tih rezultata može se zaključiti s 95%-tnom vjerojatnošću (CI) da stvarna razlika nije veća od 8,4% u korist doziranja dvaput na dan. Ta potencijalna razlika je dovoljno mala da se može donijeti konačan zaključak kako je doziranje abakavira jednom na dan jednakovrijedno doziranju dvaput na dan.

Zabilježena je mala ukupna incidencija izostanka virološkog odgovora (virusno opterećenje > 50 kopija/ml), slična u obje skupine (10% u skupini liječenoj jedanput na dan i 8% u skupini liječenoj dvaput na dan). U malom uzorku za genotipsku analizu zabilježen je trend prema povećanoj stopi

mutacija povezanih s NRTI pri doziranju abakavira jedanput na dan u odnosu na doziranje dvaput na dan. Zbog ograničenih podataka iz ovog ispitivanja ne mogu se izvući čvrsti zaključci.

Postoje proturječni podaci u nekim komparativnim ispitivanjima za kombinaciju abakavira i lamivudina na primjer HEAT, ACTG5202 i ASSERT:

EPZ104057 (HEAT ispitivanje) je randomizirano, dvostruko slijepo, placebo povezano, 96-tjedno, multicentrično ispitivanje s primarnim ciljem procjene relativne djelotvornosti abakavira/lamivudina (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) i tenofovira/emtricitabina (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), pojedini davan jednom dnevno u kombinaciji s lopinavirom/ritonavirom (LPV/r, 800 mg/200 mg) kod HIV inficiranih, prethodno neliječenih odraslih bolesnika. Analiza primarne djelotvornosti je provedena u

48. tjednu s nastavkom ispitivanja do 96. tjedna te se nije pokazala inferiornom. Rezultati su prikazani ispod:

Virološki odgovor na temelju plazmatskih razina HIV-1 RNK < 50 kopija/ml ITT- izložena populacija M=F pomak uključen

Sličan virološki odgovor zapažen je za oba režima (točna procijenjena razlika liječenja u 48. tjednu: 0,39%; 95% CI: -6,63; 7,40).

ACTG 5202 ispitivanje je multicentrično, komparativno, randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje abakavir/lamivudin ili emtricitabin/tenofovir u kombinaciji s otvorenom studijom efavirenza ili atazanavir/ritonavira u liječenju prethodno neliječenih HIV-1 zaraženih bolesnika. Bolesnici su odabrani na temelju probira temeljenog na razini HIV-1 RNK <100 000 i ≥100 000 kopija/ml u plazmi.

Privremena analiza iz ACTG 5202 studije otkrila je da je abakavir/lamivudin bio povezan sa statistički značajno višim rizikom od izostanka virološkog odgovora u usporedbi s emtricitabin/tenofovirom (definiran kao virološko opterećenje >1000 kopija/ml u 16. ili poslije 16. tjedna i prije 24. tjedna ili kao HIV-RNK razina >200 kopija/ml u 24. ili posije 24. tjedna) kod odabranih bolesnika s virološkim opterećenjem ≥100 000 kopija/ml (procijenjeni omjer rizika 2,33; 95% Cl: 1,46; 3,72; p=0,0003). S obzirom na uočene razlike u djelotvornosti, Odbor za sigurnost podataka i nadzor (eng. Data Safety Monitoring Board - DSMB) preporučio je da se razmotri promjena u liječenju kod svih bolesnika s visokim viralnim opterećenjem. Bolesnici s niskim viralnim opterećenjem ostavljeni su u ispitivanju kao slijepa proba.

Analiza podataka o bolesnicima s niskim viralnim opterećenjem nije pokazala značajne razlike između nukleozidnih osnova u odnosu na bolesnike bez izostanka virološkog odgovora u 96. tjednu. Rezultati su prikazani ispod:

• 88,3% s ABC/3TC u odnosu na 90,3% s TDF/FTC kada se primjenjuju s atazanavir/ritonovirom kao trećim lijekom, razlika u liječenju – 2,0% (95% Cl – 7,5%; 3,4%),

• 87,4% s ABC/3TC u odnosu na 89,2% s TDF/FTC kada se primjenjuju s efavirenzom kao trećim lijekom, razlika u liječenju – 1,8% (95% Cl – 7,5%; 3,9%).

CNA109586 (ASSERT ispitivanje) je multicentrično, otvoreno, randomizirano ispitivanje o abakavir/lamivudinu (ABC/3TC, 600mg/300mg) i tenofovir/emtricitabinu (TDF/FTC, 300mg/200mg), svaki lijek davan jednom dnevno s efavirenzom (EFV, 600mg), antiretrovirusno neliječenim, HLAB* 5701 negativnim, HIV-1 zaraženim odraslim bolesnicima. Virološki rezultati su prikazani u tablici ispod:

Virološki odgovor u 48. tjednu ITT -Izložena populacija < 50 kopija/ml TLOVR

U 48. tjednu, niža stopa virološkog odgovora je uočena kod ABC/3TC u usporedbi s TDF/FTC (točna procijenjena razlika u liječenju: 11,6%; 95% Cl: 2,2; 21,1).

Prethodno liječeni bolesnici

Podaci iz dva ispitivanja, CAL30001 i ESS30008 pokazali su da je kombinacija abakavira i lamivudin Pliva jedan put na dan, u bolesnika koji su ranije primali terapiju, slične virusne djelotvornosti poput abakavira od 300 mg dva puta na dan plus lamivudin 300 mg jedan put na dan ili 150 mg dva puta na dan.

U ispitivanju CAL30001, 182 bolesnika koji pri prethodnom liječenju nisu imali virološki odgovor randomizirani su tako da su tijekom 48 tjedana dobivali ili kombinaciju abakavira i lamivudina jedanput na dan ili abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan uz lamivudin 300 mg jedanput na dan, u oba slučaja u kombinaciji s tenofovirom i nekim inhibitorom proteaze ili nekim nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Podjednako smanjenje HIV-1 RNK, određeno prema prosječnoj površini pod krivuljom umanjenoj za početne vrijednosti, pokazuju da je skupina koja je primala kombinaciju abakavira i lamivudina jednako vrijedna kao skupina koja je primala abakavir plus lamivudin dvaput na dan (AAUCMB; -1,65 log¹⁰ kopija/ml naspram -1,83 log¹⁰ kopija/ml, 95% CI; - 0,13; 0,38). U obje skupine (uključena populacija) bio je sličan i udio bolesnika s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (50% prema 47%,) te onih s < 400 kopija/ml (54% prema 57%) u 48 tjednu. Međutim, budući da su u ispitivanje bili uključeni bolesnici koji su prethodno samo umjereno liječeni te da početno virusno opterećenje u dvije ispitivane skupine nije bilo uravnoteženo, pri interpretaciji ovih rezultata potreban je oprez.

U studiji ESS30008, 260 bolesnika u kojih je pri prethodnom liječenju abakavirom u dozi od 300 mg dvaput na dan i lamivudinom u dozi od 150 mg dvaput na dan uz inhibitor proteaze (IP) ili nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze došlo do supresije virusa, randomizirani su tako da su 48 tjedana ili nastavili s tim režimom ili prešli na liječenje kombinacijom abakavira i lamivudina i nekim inhibitorom proteaze ili nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Rezultati u 48. tjednu pokazuju da je u skupini koja je primala kombinaciju abakavira i lamivudina virološki odgovor bio podjednak (neinferioran) odgovoru u skupini koja je primala abakavir i lamivudin, na temelju postotka osoba s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (90%, odnosno 85%, 95% CI; -2,7; 13,5).

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS) nije utvrđen putem MAH-a za kombinaciju abakavir/lamivudin. Udio ranije liječenih bolesnika u ispitivanju CAL30001 koji su imali HIV-RNA <50 kopija/ml u 48. tjednu, prema indeksu genotipske osjetljivosti u optimiziranom osnovnom liječenju (eng. optimized background therapy) (OBT) je tablično prikazan. Procjenjivao se i utjecaj glavnih mutacija definiranih

prema IAS-USA na abakavir ili lamivudin te mutacija povezanih s višestrukom-NRTI rezistencijom prema broju početnih mutacija tijekom odgovora. GSS dobiven je iz Monogramskih izvještaja na način da se osjetljivim virusima temeljem broja lijekova u režimu dodijelila vrijednost "1-4", a virusima sa smanjenom osjetljivošću dodijeljena je vrijednost "0". Indeks genotipske osjetljivosti nije rađen za sve bolesnike na samom početku. Slični udjeli bolesnika u skupinama koje su primale abakavir jednom ili dva puta dnevno u ispitivanju CAL30001 imali su GSS indekse <2 ili >2 te su uspješno do 48. tjedna postigli supresiju na <50 kopija/ml.

Udio bolesnika u ispitivanju CAL30001 s <50 kopija/ml u 48. tjednu prema indeksu genotipske osjetljivosti u OBT i broju početnih mutacija

1 Glavne IAS-USA mutacije na abakavir ili lamivudin i mutacije povezane s višestrukom-NRTI rezistencijom

U ispitivanjima CNA109586 (ASSERT) i CNA30021 koja su provedene na neliječenim bolesnicima, genotipski podaci dobiveni su samo kod podskupine bolesnika pri probiru ili pri početku ispitivanja kao i za one bolesnike koji su udovoljavali kriterijima izostanka virološkog odgovora. Djelomična podskupina podataka o bolesnicima iz CNA30021 je tablično prikazana, no mora ih se interpretirati s oprezom. Indeksi osjetljivosti lijeka dodijeljeni su svakom virusnom genotipu bolesnika pomoću ANRS 2009 HIV-1 algoritma za genotipsku rezistenciju lijekova. Svakom lijeku u režimu koji je osjetljiv, dodijeljen je indeks 1, a lijekovi za koje ANRS algoritam predviđa rezistenciju dobili su vrijednost "0".

Udio bolesnika u ispitivanju CNA30021 koji su u 48. tjednu imali <50 kopija/ml prema indeksu genotipske osjetljivosti u OBT i broju početnih mutacija

1 Glavne IAS-USA (Prosinac 2009) mutacije na abakavir ili lamivudin

Pedijatrijska populacija

Usporedba režima primjene abakavira i lamivudina jedanput na dan u odnosu na primjenu dvaput na dan provedena je u sklopu randomiziranog, multicentričnog, kontroliranog ispitivanja pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV-om. U ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206

pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina, kojima su se lijekovi dozirali sukladno preporukama za doziranje prema tjelesnoj težini, objavljenima u smjernicama za liječenje Svjetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija za dojenčad i djecu zaraženu HIV-om, 2006). Nakon 36 tjedana liječenja režimom koji je uključivao primjenu abakavira i lamivudina dvaput na dan, 669 za to prikladnih ispitanika bilo je randomizirano ili za nastavak liječenja uz doziranje dvaput na dan ili za prelazak na liječenje abakavirom i lamivudinom jedanput na dan tijekom najmanje 96 tjedana. Unutar te populacije 104 bolesnika, tjelesne težine od najmanje 25 kg, primilo je 600 mg abakavira i 300 mg lamivudina jedanput na dan u obliku tableta fiksne kombinacije doza, s medijanom trajanja izloženosti lijeku od 596 dana.

Od 669 ispitanika randomiziranih u tom ispitivanju (u dobi od 12 mjeseci do ≤ 17 godina), skupina koja je primala abakavir/lamivudin jedanput na dan bila je neinferiorna skupini koja je primala te lijekove dvaput na dan, prema unaprijed određenoj granici neinferiornosti od -12% za primarnu mjeru ishoda od <80 kopija/ml u 48. tjednu, kao i u 96. tjednu (sekundarna mjera ishoda) i za sve ostale ispitivane granične vrijednosti (<200 kopija/ml, <400 kopija/ml, <1000 kopija/ml), koje su se sve nalazile značajno unutar spomenute granice neinferiornosti. Analize podskupina u kojima se ispitivala heterogenost doziranja jedanput na dan naspram doziranja dvaput na dan nisu pokazale značajan učinak spola, dobi ni virusnog opterećenja pri randomizaciji. Zaključci su potvrdili neinferiornost neovisno o metodi analize.

U 104 bolesnika koji su primili kombinaciju abakavira i lamivudina, uključujući one s tjelesnom težinom između 40 i 25 kg supresija virusa je bila slična.

Dokazano je kako je fiksna kombinacija abakavir/lamivudin (FDC) bioekvivalentna odvojenoj primjeni lamivudina i abakavira. To je dokazano u trosmjernoj križanoj studiji bioekvivalencije s jednom dozom FDC-a uzetom na tašte nasuprot 2 x 300 mg abakavira i 2 x 150 mg lamivudina tableta (natašte) nasuprot FDC uz visokokalorični obrok u zdravih dragovoljaca (n=30). Na temelju površine pod krivuljom koncentracije u plazmi u ovisnosti o vremenu (AUC) i maksimalne koncentracije (C^max) zaključeno je da natašte nema značajne razlike u opsegu apsorpcije svake komponente. Također nisu zapaženi klinički značajni učinci hrane na primjenu fiksne kombinacije natašte ili uz obrok. Ovi rezultati ukazuju da se fiksna kombinacija može uzimati neovisno o obroku. Farmakokinetička svojstva lamivudina i abakavira opisana su u daljnjem tekstu.

Apsorpcija

Abakavir i lamivudin se brzo i dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog sustava nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost oralnog oblika abakavira u odraslih iznosi oko 83%, a lamivudina 80-85%. Srednje vrijeme (t^max) u kojem se postiže maksimalna koncentracija u serumu je oko 1,5 sati za abakavir i 1 sat za lamivudin. Nakon pojedinačne doze od 600 mg abakavira, srednji C^max iznosi 4,26 µg/ml (koeficijent varijacije (CV) 28%), a srednji AUC∞ 11,95 µg.h/ml (CV 21%). Nakon višekratne peroralne primjene lamivudina u dozi od 300 mg jedanput na dan tijekom 7 dana srednji C^max u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 2,04 µg/ml (CV 26%), a srednji AUC24 8,87 µg.h/ml (CV 21%).

Distribucija

Intravenska ispitivanja s abakavirom i lamivudinom pokazale su da prividni volumen distribucije iznosi oko 0,8 l/kg odnosno 1,3 l/kg. Ispitivanja o vezanju na proteine plazme in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama veže slabo do umjereno (∼49%) na proteine ljudske plazme. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i ograničeno se veže za proteine u plazmi in vitro (< 36%). To ukazuje na malu vjerojatnost interakcije s drugim lijekovima zbog potiskivanja s mjesta vezanja na proteine plazme.

Podaci pokazuju da abakavir i lamivudin penetriraju u središnji živčani sustav (SŽS) i ulaze u cerebrospinalnu tekućinu (CST). Ispitivanja s abakavirom pokazuju omjer CST-a u odnosu na plazmatsku AUC između 30 do 44%. Opažene vrijednosti vršnih koncentracija su 9 puta veće nego IC⁵⁰ abakavira od 0,08 μg/ml ili 0,26 μM kad se abakavir daje u dozi od 600 mg dvaput na dan.

Srednji omjer koncentracija lamivudina u likvoru i serumu 2-4 sata nakon peroralne primjene iznosi oko 12%. Stvarni opseg prodiranja lamivudina u središnji živčani sustav i povezanost s kliničkom djelotvornošću nije poznat.

Biotransformacija

Abakavir se primarno metabolizira u jetri, a manje od 2% primijenjene doze izlučuje se renalnim putem u nepromijenjenom obliku. Glavni putevi metabolizma u čovjeka odvijaju se pomoću alkohol dehidrogenaze i glukuronidacije te se pri tome stvaraju 5’-karboksilna kiselina i 5’-glukuronid, koji čine oko 66% primijenjene doze. Ti se metaboliti izlučuju u urinu.

Metabolizam predstavlja manje važan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se najvećim dijelom uklanja izlučivanjem putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Vjerojatnost metaboličkih interakcija lamivudina s drugim lijekovima je mala zbog malog opsega metabolizma u jetri (5 - 10%).

Eliminacija

Srednji poluvijek abakavira je oko 1,5 sati. Nakon višestrukih oralnih doza abakavira od 300 mg dva puta na dan nije bilo značajnog nakupljanja lijeka. Eliminacija abakavira odvija se putem jetrenog metabolizma s kasnijom ekskrecijom metabolita primarno putem urina. Metaboliti i nepromijenjeni abakavir čine oko 83% ukupne primijenjene doze koja se izlučuje urinom. Ostatak se eliminira fecesom.

Zabilježeno poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 18 - 19 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi oko 0,32 l/h/kg, najvećim dijelom bubrežnim klirensom (>70%) preko organskog kationskog transportnog sistema. Ispitivanja u bolesnika s oštećenjem bubrega pokazuju da disfunkcija bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. Ne preporučuje se primjena kombinacije abakavira i lamivudina u bolesnika s klirensom kreatinina < 30 ml/min jer se ne može provesti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Unutarstanična farmakokinetika

U ispitivanju 20 bolesnika zaraženih virusom HIV-a, koji su primali abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan pri čemu su jednu dozu od 300 mg uzeli prije 24-satnog razdoblja uzimanja uzoraka, geometrijska sredina terminalnog unutarstaničnog poluvijeka karbovir-TP-a u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 20,6 sati u usporedbi s geometrijskom sredinom poluvijeka abakavira u plazmi od 2,6 sati.

U križnoj studiji 27 bolesnika zaraženih virusom HIV-a, unutarstanična izloženost karbovir-TP-u bila je veća pri doziranju od 600 mg abakavira jedanput na dan (AUC^24,ss + 32 %, C^max24,ss + 99 % i C^trough + 18 %) u usporedbi s 300 mg dvaput na dan. Za bolesnike koji dobivaju lamivudin u dozi od 300 mg jedanput na dan, terminalni unutarstanični poluvijek lamivudin-TP-a i poluvijek lamivudina u plazmi bili su slični (16-19 sati i 18-19 sati). U križnom ispitivanju na 60 zdravih dobrovoljaca, unutarstanični farmakokinetski parametri lamivudina-TP bili su slični (AUC^24,ss i C^max24,ss) ili niži (C^trough – 24 %) kad je lamivudin primijenjen u dozi od 300 mg jedanput na dan u odnosu na doziranje 150 mg dvaput na dan. Općenito, ovi podaci podupiru primjenu lamivudina u dozi od 300 mg i abakavira u dozi od 600 mg jedanput na dan u liječenju bolesnika s HIV infekcijom. Osim toga, djelotvornost i neškodljivost ove kombinacije primijenjene jedanput na dan dokazana je i u pivotalnom kliničkom ispitivanju (CNA30021- vidjeti Kliničko iskustvo).

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje jetre

Farmakokinetski podaci dostupni su pojedinačno za abakavir i lamivudin.

Abakavir se primarno metabolizira u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh vrijednosti 5-6) koji su primili jednokratnu dozu od 600 mg; medijan (raspon) AUC vrijednosti bio je 24,1 (10,4 do 54,8) µg.h/ml. Rezultati su pokazali prosječan (90% CI) porast AUC-a abakavira za 1,89 puta [1,32; 2,70] te produljenje poluvremena eliminacije za 1,58 puta [1,22; 2,04]. Ne može se dati konačna preporuka za redukciju doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre zbog znatnih varijacija u izloženosti abakaviru.

Podaci dobiveni u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre pokazuju da oštećenje jetrene funkcije ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina.

Na temelju podataka dobivenih za abakavir, kombinacija abakavira i lamivudina se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetski podaci dostupni su pojedinačno za abakavir i lamivudin. Abakavir se primarno metabolizira putem jetre, a manje od 2% se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku.

Farmakokinetika abakavira u bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti slična je kao u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Ispitivanja s lamivudinom pokazuju da su zbog smanjenog klirensa koncentracije u plazmi povećane (AUC) u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Ne preporučuje se primjena tableta fiksne kombinacije doza abakavira i lamivudin u bolesnika s klirensom kreatinina

< 30 ml/min jer se ne može provesti potrebna prilagodba doze.

Starije osobe

Nisu dostupni farmakokinetski podaci u bolesnika starijih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija:

Abakavir se brzo i dobro apsorbira iz oralnih formulacija kad se primjenjuje djeci. Ispitivanja pedijatrijske farmakokinetike pokazala su da doziranje jedanput na dan daje AUC²⁴ ekvivalentan doziranju dvaput na dan pri istoj sveukupoj dnevnoj dozi i za formulaciju oralne otopine i za formulaciju tablete.

Apsolutna bioraspoloživost lamivudina (oko 58 do 66%) bila je niža i varijabilnija u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina. Međutim, ispitivanja pedijatrijske farmakokinetike s formulacijom tablete pokazala su da doziranje jedanput na dan daje AUC²⁴ ekvivalentan doziranju dvaput na dan za istu sveukupnu dnevnu dozu.

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza

natrijev škroboglikolat (vrsta A) magnezijev stearat

Ovojnica tablete:

hipromeloza makrogol 4000

titanijev dioksid (E171) polisorbat 80

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Bijeli PVC/PVDC//Al blisteri.

Veličine pakiranja od 10, 30 i 90 filmom obloženih tableta u blisterima ili 10x1, 30x1 i 90x1 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.