Darunavir Viatris 300 mg filmom obložene tablete

darunavir
0

Inhibitori proteaze Antivirotici koji djeluju direktno

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

130

165

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

Nema podataka.

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

Nema podataka.

Propisivanje

ograničeni recept

Ostale informacije

Naziv

Darunavir Viatris 300 mg filmom obložene tablete

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Darunavir Viatris 75 mg filmom obložene tablete

Nositelj odobrenja

Viatris Limited

Zadnje ažuriranje SmPC-a

07. 05. 2026.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - Darunavir 300 mg

Indikacije

Darunavir, primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, indiciran je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje bolesnika koji su inficirani virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) (vidjeti dio4.2).

Tablete Darunavir Viatris od 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg mogu se primjenjivati da bi se osigurali prikladni režimi doziranja (vidjeti dio 4.2):

Za liječenje HIV-1 infekcije u odraslih bolesnika prethodno liječenih antiretrovirusnom terapijom (ART), uključujući bolesnike koji su prethodno bili liječeni u znatnoj mjeri.
Za liječenje HIV-1 infekcije u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i težine najmanje

15 kg.

Pri donošenju odluke o početku liječenja darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira, mora se pažljivo razmotriti dosadašnje liječenje pojedinog bolesnika i obrasce mutacija povezanih s različitim lijekovima. Smjernice za primjenu lijeka darunavir moraju se temeljiti na genotipskim i fenotipskim pretragama (kada su dostupne) kao i dosadašnjem liječenju (vidjeti dijelove4.2, 4.4 i 5.1).

Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Nakon početka terapije lijekom darunavir, bolesnicima se mora savjetovati da ne mijenjaju doziranje, oblik doze ili prekidaju terapiju, bez da o tome nisu razgovarali s liječnikom.

Doziranje

Darunavir Viatris uvijek se mora primjenjivati peroralno s niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se, prije početka terapije lijekom darunavir, mora pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir.

Odrasli bolesnici prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART-om)

Preporučeni režim doziranja je 600 mg dva puta na dan uz 100 mg ritonavira dva puta na dan uzeto s hranom. Tablete Darunavir Viatris od 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg mogu se primijeniti za dostizanje režima doziranja od 600 mg dva puta na dan.

Primjena tableta od 75 mg i 150 mg za dostizanje preporučene doze primjerena je kada postoje teškoće pri gutanju tableta od 300 mg ili 600 mg. Prije propisivanja tableta darunavira, potrebno je procijeniti mogu li mala djeca progutati cijele tablete. Za malu djecu koja ne mogu progutati tablete, treba provjeriti dostupnost prikladnijih formulacija koje sadrže darunavir.

Odrasli bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om

Za preporučena doziranja kod bolesnika koji nisu prethodno liječeni ART-om, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 400 mg i 800 mg tablete.

Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine

najmanje 15 kg)

Doza darunavira i ritonavira na temelju tjelesne težine u pedijatrijskih bolesnika, prikazana je u tablici niže.

Preporučena doza tableta darunavira i ritonaviraa za liječenje pedijatrijskih bolesnika (3 do 17 godina) koji nisu prethodno liječeni ART-om
Tjelesna težina (kg)	Doza (jedanput na dan s hranom)
≥ 15 kg do < 30 kg	600 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan
≥ 30 kg do < 40 kg	675 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan
≥ 40 kg	800 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan

a ritonavir oralna otopina: 80 mg/ml

Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje 15 kg)

Uobičajeno se preporučuje darunavir dva puta na dan uz ritonavir uzeto s hranom.

Režim doziranja lijeka darunavir jedanput na dan s ritonavirom uzeto s hranom, može se primijeniti u bolesnika koji su prethodno bili izloženi antiretrovirusnim lijekovima, ali nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* i koji imaju plazmatsku HIV-1 RNA < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 10⁶/l.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Doze darunavira i ritonavira za pedijatrijske bolesnike na temelju težine navedene su tablici niže. Preporučena doza darunavira uz nisku dozu ritonavira ne smije prelaziti preporučenu dozu za odrasle (600/100 mg dva puta na dan ili 800/100 mg jedanput na dan).

Preporučena doza tableta darunavira i ritonaviraa za pedijatrijske bolesnike (od 3 do 17 godina) koji su prethodno liječeni
Tjelesna težina (kg)	Doza (jedanput na dan s hranom)	Doza (dva puta na dan s hranom)
≥ 15 kg–< 30 kg	600 mg darunavir/100 mgritonavir jedanput na dan	375 mg darunavir/50 mg ritonavir,dva puta na dan
≥ 30 kg–< 40 kg	675 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan	450 mg darunavir/60 mg ritonavir, dva puta na dan
≥ 40 kg	800 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan	600 mg darunavir/100 mg ritonavir, dva puta na dan

a oralna otopina ritonavira: 80 mg/ml

Za pedijatrijske bolesnike koji su prethodno liječeni ART-om, preporučuje se testiranje genotipa HIV-a. Međutim, kada testiranje genotipa HIV-a nije moguće provesti, preporučeni režim doziranja lijeka darunavir/ritonavir je jedanput na dan u pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu uzimali inhibitore proteaze HIV-a i dva puta na dan, preporučeni režim doziranja u bolesnika koji su prethodno uzimali inhibitore proteaze HIV-a.

Preporuka u slučaju propuštenih doza

U slučaju kad se doza darunavira i/ili ritonavira propusti unutar 6 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike se mora uputiti da propisanu dozu darunavira i ritonavira uzmu s hranom što je prije moguće. Ako se primijeti da je doza propuštena više od 6 sati nakon uobičajenog vremena uzimanja lijeka, propuštena doza se ne smije uzeti, a bolesnik mora ponovno nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ova smjernica temeljena je na 15 satnom poluvijeku darunavira u prisutnosti ritonavira te preporučenom intervalu doziranja od približno 12 sati.

Ako bolesnik povrati unutar 4 sata od uzimanja lijeka, treba što prije uzeti još jednu dozu lijeka Darunavir Viatris i ritonavira s hranom. Ako bolesnik povrati nakon više od 4 sata od uzimanja lijeka, ne treba uzeti drugu dozu lijeka Darunavir Viatris i ritonavira sve do vremena primjene sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Za ovu populaciju dostupne su ograničene informacije, stoga se darunavir u toj dobnoj skupini mora

primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Darunavir se metabolizira putem jetrenog sustava. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetre, međutim darunavir se u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem jetre. Teško oštećenje jetre može rezultirati povećanom izloženosti darunaviru i pogoršati njegov sigurnosni profil. Stoga se darunavir ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Darunavir/ritonavir se ne smiju primjenjivati u djece s tjelesnom težinom manjom od 15 kg, jer doza za ovu populaciju nije ustanovljena na dovoljnom broju bolesnika (vidjeti dio 5.1). Darunavir/ritonavir se ne smiju primjenjivati u djece uzrasta ispod 3 godine zbog sigurnosnih pitanja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Režim doziranja za darunavir i ritonavir na temelju tjelesne težine naveden je u tablicama iznad.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Tijekom trudnoće i postpartalnog razdoblja prilagodba doze darunavira/ritonavira nije potrebna. Darunavir/ritonavir se smije uzimati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.4, 4.6 i 5.2).

Način primjene

Bolesnike se mora uputiti da uzimaju lijek Darunavir Viatris s niskom dozom ritonavira unutar

30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Kombinacija rifampicina s darunavirom uz istodobno nisku dozu ritonavira (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena s kombinacijom lijekova lopinavir/ritonavir (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima. Te djelatne tvari, primjerice uključuju:

alfuzozin
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin
astemizol, terfenadin
kolhicin kada se primjenjuje kod bolesnika s oštećenjem bubrega i/ili jetre (vidjeti dio 4.5)
ergot derivate (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)
elbasvir/grazoprevir
cisaprid
dapoksetin
domperidon
naloksegol
lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (vidjeti dio 4.5)
triazolam, peroralno primijenjen midazolam (mjere opreza za parenteralnu primjenu midazolama, vidjeti dio 4.5)
sildenafil - kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil
simvastatin, lovastatin i lomitapid (vidjeti dio 4.5)
tikagrelor (vidjeti dio 4.5).

Posebna upozorenja

Preporučuje se redovita procjena virološkog odgovora. U slučaju nepostojanja ili gubitka virološkog odgovora moraju se provesti pretrage na rezistenciju.

Darunavir se uvijek mora primjenjivati peroralno s niskom dozom ritonavira koji pospješuje farmakokinetiku i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.2). Stoga se, prije početka terapije darunavirom, mora pročitati odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir.

Povišenje doze ritonavira od one preporučene u dijelu 4.2, nije imalo značajan učinak na koncentracije darunavira. Ne preporučuje se mijenjati dozu ritonavira.

Darunavir se pretežno veže na α¹-kiseli glikoprotein. Ovo je vezanje na protein ovisno o koncentraciji i pokazatelj je mogućnosti zasićenja vezanja. Stoga se ne može isključiti istiskivanje proteina lijekovima koji imaju visoki afinitet vezanja na α¹-kiseli glikoprotein (vidjeti dio 4.5).

ART-om prethodno liječeni bolesnici - doziranje jedanput na dan

Darunavir koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira jedanput na dan, u ART-om prethodno liječenih bolesnika, ne smije se primjenjivati kod onih bolesnika koji imaju jednu ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations) ili HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopija/ml ili broj CD4+ stanica < 100 stanica x 10⁶/l (vidjeti dio 4.2). U toj populaciji nisu ispitivane druge kombinacije s optimiziranim osnovnim režimom (OOR) osim s ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, od engl. Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors). Za bolesnike s drugim podtipovima HIV-1 osim B dostupni su ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Darunavir se ne preporučuje kod pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine starosti ili manje od

15 kg tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3). Trudnoća

Darunavir/ritonavir se tijekom trudnoće smije uzimati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Kod trudnica je potreban oprez s konkomitantnom terapijom koja može dodatno sniziti raspoloživost darunavira (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Starije osobe

S obzirom da su dostupni ograničeni podaci o primjeni darunavira kod bolesnika u dobi od 65 godina i više, nužan je oprez kod primjene darunavira u starijih bolesnika zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre, te istodobne bolesti ili druge terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Tijekom kliničkog dijela programa razvoja lijeka darunavir/ritonavir (N=3063), teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene vrućicom i/ili povišenjima transaminaza, bile su prijavljene u 0,4% bolesnika. DRESS (osip izazvan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnsonov sindrom bili su rijetko (< 0,1%) prijavljivani, a tijekom postmarketinškog iskustva prijavljene su toksička epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza. Darunavir moraju se odmah prestati uzimati ako se razviju znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, teški osip ili osip praćen vrućicom, općom malaksalošću, umorom, tupim bolovima u mišićima i zglobovima, stvaranjem mjehurića, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.

Osip se javio češće u bolesnika s iskustvom u liječenju po režimima koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni darunavirom/ritonavirom bez raltegravira ili raltegravirom bez darunavira (vidjeti dio 4.8).

Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu skupinu. Darunavir Viatris mora se primjenjivati s oprezom kod bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Lijekom izazvan hepatitis (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) bio je prijavljen kod liječenja darunavirom. Tijekom kliničkog razvojnog programa darunavir/ritonavir (N=3063), hepatitis je prijavljen kod 0,5% bolesnika koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju darunavirom/ritonavirom. Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećani rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške i potencijalno fatalne jetrene nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je slijediti relevantne Upute o lijeku koje postoje za te lijekove.

Prije početka terapije darunavirom/ritonavirom, moraju se provesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, te se bolesnike mora pratiti tijekom liječenja. Mora se razmotriti pojačano praćenje AST/ALT kod bolesnika s podležećim kroničnim hepatitisom, cirozom ili kod bolesnika koji su prije liječenja imali povišenja transaminaza, posebno tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja darunavirom/ritonavirom.

Ako postoje dokazi o novoj ili pogoršanju disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povišenje enzima jetre i/ili simptomi poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamne mokraće, osjetljivosti jetre, hepatomegalije) kod bolesnika koji uzimaju lijek darunavir/ritonavir, mora se odmah razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

Sigurnost i djelotvornost darunavira nije ustanovljena kod bolesnika s teškim podležećim poremećajima jetre, stoga je darunavir kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Darunavir se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre zbog povišenja koncentracija nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze za darunavir/ritonavir kod bolesnika s oštećenjem bubrega. S obzirom da darunavir i ritonavir imaju visok afinitet vezanja na proteine plazme, nije vjerojatno da bi se značajno uklonili hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Prema tome, kod takvih bolesnika nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu kod bolesnika s hemofilijom tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze. Kod nekih je bolesnika primijenjen dodatni faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno uvedeno u slučaju prekida liječenja. Pretpostavlja se da postoji uzročno posljedična povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom se stoga mora upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višeznačna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito kod bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili s dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Bolesnike se mora savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART), može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije obično zamijećene unutar prvih tjedana ili mjeseci od uvođenja KART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (prije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptomi upale moraju se procijeniti te uvesti liječenje ako je potrebno. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima s darunavirom primijećena je reaktivacija herpesa simpleksa i herpesa zostera uz istodobno liječenje s niskom dozom ritonavira.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s lijekovima

Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija s darunavirom u dozama nižima od preporučenih. Stoga, učinci na istodobno primijenjene lijekove mogu biti podcijenjeni pa može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti. Za potpune informacije o interakcijama s drugim lijekovima vidjeti dio 4.5.

Efavirenz u kombinaciji s pojačanim darunavirom jedanput na dan može rezultirati suboptimalnom vrijednošću C^min darunavira. Ako je potrebno primjenjivati efavirenz u kombinaciji s darunavirom, za darunavir/ritonavir mora se primijeniti režim od 600/100 mg dva puta na dan. (vidjeti dio 4.5).

Po život opasne i fatalne interakcije lijekova prijavljene su u bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (P-gp; vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Darunavir Viatris sadrži natrij

Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg filmom obložene tablete sadrže manje od 1 mmol

natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije

Lista interakcija

130

165

Dodaj u interakcije

Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih. Lijekovi na koje može utjecati darunavir pojačan s ritonavirom

Darunavir i ritonavir su inhibitori CYP3A, CYP2D6 i P-gp-a. Istodobna primjena darunavira/ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A i/ili CYP2D6 ili prenose putem P-gp-a može rezultirati povećanom sistemskom izloženošću tim lijekovima, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave.

Istodobna primjena darunavira/ritonavira s lijekovima čiji aktivni metaboliti nastaju putem CYP3A može dovesti do smanjenih koncentracija tih aktivnih metabolita u plazmi, što potencijalno može dovesti do gubitka njihovog terapijskog učinka (vidjeti tablicu interakcija u nastavku).

Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se ne smije kombinirati s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čija je povišena sistemska izloženost povezana s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (uski terapijski indeks) (vidjeti dio 4.3).

Ukupni učinak ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača očitovao se u približno 14 puta većoj sistemskoj izloženosti darunaviru kada se primijeni jednokratna peroralna doza od 600 mg darunavira u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta na dan. Stoga se darunavir mora primjenjivati samo u kombinaciji s niskom dozom ritonavira koji služi kao farmakokinetički pojačivač (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Kliničko ispitivanje u kojem je korišten koktel lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 pokazala su povišenje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibiciju aktivnosti CYP2D6 uz prisustvo lijekova darunavir/ritonavir, što može biti pripisano prisustvu niske doze ritonavira. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2D6 (poput flekainida, propafenona, metoprolola) može rezultirati povišenjem plazmatskih koncentracija tih lijekova, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C9 (poput varfarina) te CYP2C19 (poput metadona), može rezultirati smanjenjem sistemske izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Iako je učinak na CYP2C8 bio ispitivan samo in vitro, istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C8 (poput paklitaksela, roziglitazona, repaglinida) može rezultirati smanjenom sistemskom izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Ritonavir blokira prijenosnike glikoproteina P, OATP1B1 i OATP1B3 i zajednička primjena sa supstratima tih prijenosnika može dovesti do povećanja koncentracije tih tvari u plazmi (npr. dabigatran-eteksilata, digoksina, statina i bosentana; vidjeti Tablicu interakcija u nastavku).

Lijekovi koji utječu na izloženost darunaviru/ritonaviru

Darunavir i ritonavir se metaboliziraju putem CYP3A. Moglo bi se očekivati da lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A povećavaju klirens darunavira i ritonavira, što bi rezultiralo nižim koncentracijama darunavira i ritonavira u plazmi (npr. rifampicin, gospina trava, lopinavir).

Istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji inhibiraju CYP3A može smanjiti klirens darunavira i ritonavira te može rezultirati povišenjem koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi (npr. indinavir, antifungalni azoli poput klotrimazola). Ove interakcije su opisane u donjoj tablici interakcija.

Tablica interakcija

Interakcije između darunavira/ritonavira i antiretrovirusnih te ne-antiretrovirusnih lijekova navedene su u donjoj tablici. Smjer strelice za svaki farmakokinetički parametar utemeljen je na 90%-tnom intervalu pouzdanosti omjera geometrijskih srednjih vrijednosti unutar granice (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) raspona 80-125% (nije određeno, označeno je kao „NO“).

Nekoliko ispitivanja interakcija (označeno s ^# u donjoj tablici) provodilo se s nižom dozom darunavira od preporučene, ili uz različit režim doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje). Učinci na istodobno primijenjene lijekove tako mogu biti podcijenjeni te može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti.

Donja tablica primjera interakcija s drugim lijekovima nije sveobuhvatna, stoga je potrebno proučiti informacije o lijeku za svaki lijek koji se primjenjuje zajedno s lijekom darunavir, kako bi se informirali o metabolizmu lijeka, putovima interakcije, potencijalnim rizicima i specifičnim aktivnostima koje treba poduzeti s obzirom na istodobnu primjenu.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI KOJI DJELUJU NA HIV
Inhibitori prijenosa lanca integraze
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C^24h ↓ 38% dolutegravir C^max ↓ 11% darunavir ↔** Koristeći unakrsnu usporedbu ispitivanja sprethodnim farmakokinetičkim podacima	Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i dolutegravir mogu se uzimati bez prilagodbe doze.
Raltegravir	Neka klinička ispitivanja pokazuju da raltegravir može uzrokovati umjereno smanjenje koncentracija darunavira u plazmi.	Za sada se čini da učinak raltegravira na koncentracije darunavira u plazmi nije klinički značajan. Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i raltegravirom može seprimijeniti bez prilagodbe doze.
Nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)
Didanozin400 mg jedanput na dan	didanozin AUC ↓ 9% didanozin C^min ND didanozin C^max ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir C^min ↔ darunavir C^max ↔	Darunavir se može istodobno primijeniti s niskom dozom ritonavira i didanozinom bez prilagodbe doze. Didanozin treba primijeniti na prazan želudac, odnosno treba ga primijeniti 1 sat prije ili 2 sata nakon lijekovadarunavir/ritonavir koji se uzimaju s hranom.
Tenofovirdizoproksil 245 mg jedanput na dan^‡	tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir C^min ↑ 37% tenofovir C^max ↑ 24% ^#darunavir AUC ↑ 21% ^#darunavir C^min ↑ 24% ^#darunavir C^max ↑ 16%(↑tenofovira zbog učinka na transport putem MDR-1 u bubrežnim tubulima)	Praćenje funkcije bubrega može biti indicirano kada se darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira, daje u kombinaciji s tenofovir dizoproksilom, posebno kod bolesnika s podležećom sistemskom ili bubrežnom bolešću ili kod bolesnikakoji uzimaju nefrotoksične lijekove.
Emtricitabin/tenofoviralafenamid	Tenofoviralafenamid ↔ Tenofovir ↑	Preporučena doza emtricitabina/tenofoviralafenamida kada se uzima s pojačanimdarunavirom je 200/10 mg jedanput na dan.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin	Nije ispitano. Na temelju različitih puteva eliminacije drugih NRTI-ova, zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, koji se primarno izlučuju putem bubrega, te abakavira čiji metabolizam nije posredovan CYP450, ne očekuju se interakcije ovih lijekova idarunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira.	Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira može se primijeniti s ovim NRTI lijekovima bez prilagodbe doze.
Ne-nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)
Efavirenz600 mg jedanput na dan	efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz C^min ↑ 17% efavirenz C^max ↑ 15% ^#darunavir AUC ↓ 13% ^#darunavir C^min ↓ 31% ^#darunavir C^max ↓ 15%(↑ efavirenz zbog inhibicije CYP3A) (↓ darunavir zbog indukcije CYP3A)	Kliničko praćenje toksičnosti na središnji živčani sustav povezano s povećanom izloženosti efavirenzu može biti indicirano kada je darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i dan u kombinaciji s efavirenzom.Efavirenz u kombinaciji s lijekovima darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan može rezultirati suboptimalnim vrijednostima C^min darunavira. Ako se efavirenz primjenjuje u kombinaciji s lijekovima darunavir/ritonavir, moraju se primijeniti lijekovi darunavir/ritonavir600/100 mg u režimu doziranja dva puta na dan (vidjeti dio 4.4).
Etravirin100 mg dva puta na dan	etravirin AUC ↓ 37% etravirin C^min ↓ 49% etravirin C^max ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15%darunavir C^min ↔ darunavir C^max ↔	Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i etravirinom 200 mg dva puta na dan može se primijeniti bez prilagodbe doze.
Nevirapin200 mg dva puta na dan	nevirapin AUC ↑ 27% nevirapin C^min ↑ 47% nevirapin C^max ↑ 18%# koncentracija darunavira bila je konzistentna s već postojećim podacima(↑ nevirapin zbog CYP3A inhibicije)	Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i nevirapinom može se primijeniti bez prilagodbe doze.
Rilpivirin150 mg jedanput na dan	rilpivirin AUC ↑ 130% rilpivirin C^min ↑ 178% rilpivirin C^max ↑ 79% darunavir AUC ↔darunavir C^min ↓ 11% darunavir C^max ↔	Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i rilpivirinom može se primijeniti bez prilagodbe doze.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
Inhibitori Proteaze (IP) HIV-a – bez istodobne primijene dodatne niske doze ritonavira ^†
Atazanavir300 mg jedanput na dan	atazanavir AUC ↔ atazanavir C^min ↑ 52% atazanavir C^max ↓ 11% ^#darunavir AUC ↔ ^#darunavir C^min ↔ ^#darunavir C^max ↔Atazanavir: usporedba atazanavir/ritonavir 300/100 mg jedanput na dan naspram atazanavir 300 mg jedanput na dan u kombinaciji sdarunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan.Darunavir: usporedba darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan naspram darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan u kombinaciji s atazanavirom300 mg jedanput na dan.	Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i atazanavirom može se primijeniti bez prilagodbe doze.
Indinavir800 mg dva puta na dan	indinavir AUC ↑ 23% indinavir C^min ↑ 125% indinavir C^max ↔ ^#darunavir AUC ↑ 24% ^#darunavir C^min ↑ 44% ^#darunavir C^max ↑ 11%Indinavir: usporedba indinavir/ritonavir 800/100 mg dva puta na dan vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dva puta na dan Darunavir: usporedba darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg u kombinaciji s indinavirom 800 mg dvaputa na dan.	Kada se darunavir primijeni istodobno s niskom dozom ritonavira u kombinaciji s indinavirom, može biti potrebna prilagodba doze indinavira s 800 mg dva puta na dan na 600 mg dva puta na dan u slučaju nepodnošljivosti.
Sakvinavir1000 mg dva puta na dan	^#darunavir AUC ↓ 26% ^#darunavir C^min ↓ 42% ^#darunavir C^max ↓ 17% sakvinavir AUC ↓ 6% sakvinavir C^min ↓ 18% sakvinavir C^max ↓ 6%Sakvinavir: usporedba sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg dva puta na dan naspram sakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg dva puta na dan Darunavir: usporedba darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan naspram darunavir/ritonavir 400/100 mg u kombinaciji sa sakvinavirom 1000 mgdva puta na dan.	Ne preporučuje se istodobna primjena darunavira istodobno primijenjenog s niskom dozom ritonavira u kombinaciji sa sakvinavirom.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
Inhibitori Proteaze (IP) HIV-a – uz istodobnu primijenu niske doze ritonavira †
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na danLopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dva puta na dan	lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir C^min ↑ 23% lopinavir C^max ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%^‡ darunavir C^min ↓ 51%^‡ darunavir C^max ↓ 21%^‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir C^min ↑ 13% lopinavir C^max ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir C^min ↓ 55% darunavir C^max ↓ 21%‡ na temelju normaliziranih vrijednosti neovisnih o dozi	Zbog smanjene izloženosti (AUC) darunaviru za 40%, primjerene doze kombinacije nisu ustanovljene.Odavde proizlazi da je istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira i kombiniranog lopinavira/ritonavira kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
ANTAGONIST CCR5
Maravirok150 mg dva puta na dan	maravirok AUC ↑ 305% maravirok C^min ND maravirok C^max ↑ 129%koncentracije darunavira, ritonavira bilesu sukladne s podacima u anamnezi.	Doza maraviroka mora biti 150 mg dva puta na dan kada se primjenjuje istodobno s darunavirom ukombinaciji s niskom dozom ritonavira.
α1-ANTAGONIST ADRENORECEPTORA
Alfuzozin	Na temelju teorijskih razmatranja očekuje se da će darunavir povećatikoncentraciju alfuzozina u plazmi. (inhibicija CYP3A)	Istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira i alfuzozina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
ANESTETIK
Alfentanil	Nije ispitano. Metabolizam alfentanila posredovan je putem CYP3A, i kao takav može biti inhibiran darunavirom istodobno primijenjenom s niskom dozom ritonavira.	Istodobna primjena s darunavirom i niskom dozom ritonavira može zahtijevati snižavanje doze alfentanila i zahtijeva praćenje rizika za produljenu ili odgođenu respiratornudepresiju.
ANTIANGINICI/ANTIARITMICI
Dizopiramid FlekainidLidokain (sistemski) Meksiletin PropafenonAmiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin KinidinRanolazin	Nije ispitano. Očekuje se da će darunavir povećati koncentracije ovih antiaritmika u plazmi.(inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6)	Nužan je oprez, te ako je dostupno, preporučuje se praćenje terapijskih koncentracija za ove antiaritmike kada se primjenjuje istodobno s darunavirom s niskom dozom ritonavira.Istodobna primjena darunavira istodobno primijenjenog s niskom dozom ritonavira i amiodarona, bepridila, dronedarona, ivabradina, kinidina ili ranolazina jekontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Digoksin0,4 mg jednokratna doza	digoksin AUC ↑ 61% digoksin C^min ND digoksin C^max ↑ 29%(↑digoksina zbog vjerojatne inhibicijeP-gp)	Budući da digoksin ima uzak terapijski indeks, preporučuje se inicijalno propisati najnižu moguću dozu digoksina u slučaju kada se digoksin daje bolesnicima koji su na terapiji darunavirom/ritonavirom. Doza digoksina mora se pažljivo titrirati kako bi se postigao željeni klinički učinak dok se procjenjuje ukupnokliničko stanje bolesnika.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
ANTIBIOTICI
Klaritromicin500 mg dva puta na dan	klaritromicin AUC ↑ 57% klaritromicin C^min ↑ 174% klaritromicin C^max ↑ 26% ^#darunavir AUC ↓ 13% ^#darunavir C^min ↑ 1% ^#darunavir C^max ↓ 17%Koncentraciju 14-OH- klaritromicina nije bilo moguće odrediti kada se kombinirao s darunavirom/ritonavirom.(↑ klaritromicina zbog inhibicije CYP3A i moguće P-gp inhibicije)	Nužan je oprez kada se klaritromicin kombinira s darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira.Za bolesnike s oštećenjem bubrega za preporučenu dozu mora se pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za klaritromicin.
ANTIKOAGULANSI/INHIBITOR AGREGACIJE TROMBOCITA
Apiksaban Rivaroksaban	Nije ispitano. Istodobna primjena pojačanog darunavira s ovim antikoagulansima može povećati koncentracije antikoagulansa (CYP3A i/ili P-gp inhibicija)	Ne preporučuje se istodobna primjena pojačanog darunavira s direktnim oralnim antikoagulansima (DOAK) koji se metaboliziraju putem CYP3A4 i transportiraju putem P-gp-a jer to može dovesti do povećanog rizika odkrvarenja.
Dabigatran-eteksilat EdoksabanTikagrelorKlopidogrel	dabigatran-eteksilat (150 mg): jedna doza darunavira/ritonavira 800/100 mg:dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64%darunavir/ritonavir 800/100 mgjedanput na dan:dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22%Na temelju teoretskih pretpostavki, istodobna primjena pojačanog darunavira s tikagrelorom može povećati koncentracije tikagrelora (CYP3A i/iliP-glikoprotein inhibicija).Nije ispitano. Očekuje se da istodobna primjena klopidogrela s pojačanim darunavirom snižava plazmatsku koncentraciju aktivnog metabolita klopidogrela, što može smanjiti antitrombocitnu aktivnost klopidogrela.	Darunavir/ritonavir:Potrebno je kliničko praćenje i/ili smanjenje doze DOAK-a kada se istodobno s lijekom Darunavir/ritonavirom primjenjuje DOAK koji se transportira putem P-gp-a, ali ne metabolizira putem CYP3A4, uključujući dabigatraneteksilat i edoksaban.Istodobna primjena pojačanog darunavira s tikagrelorom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).Istodobna primjena klopidogrela s pojačanim darunavirom se ne preporučuje.Preporučuje se uzimanje drugog antitrombocitnog lijeka na kojeg ne utječe CYP inhibicija ili indukcija(npr. prasugrela).
Varfarin	Nije ispitano. Istodobna primjena s darunavirom i niskom dozom ritonavira može utjecati na koncentracije varfarina.	Preporučuje se praćenje protrombinskog vremena (INR, od engl. international normalised ratio) kada se varfarin primjenjuje u kombinaciji s darunaviromprimijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
ANTIKONVULZIVI
Fenobarbital Fenitoin	Nije ispitano. Za fenobarbital i fenitoin se očekuje da smanje koncentracije darunavira i njegovogfarmakokinetičkog pojačivača u plazmi. (indukcijom CYP450 enzima)	Darunavir istodobno primijenjen s s niskom dozom ritonavira ne smije se primjenjivati u kombinaciji s ovim lijekovima.
Karbamazepin200 mg dva puta na dan	karbamazepin AUC ↑ 45% karbamazepin C^min ↑ 54% karbamazepin C^max ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir C^min ↓ 15% darunavir C^max ↔	Ne preporučuje se prilagodba doze darunavira/ritonavira. U slučaju potrebe za kombinacijom darunavira/ritonavira i karbamazepina, bolesnike se mora pratiti zbog potencijalnih nuspojava povezanih s karbamazepinom. Mora se pratiti koncentracije karbamazepina, a dozu je potrebno titrirati do odgovarajućeg terapijskog odgovora. Na temelju tih nalaza, dozu karbamazepina može biti potrebno smanjiti za 25% do 50% uprisustvu darunavira/ritonavira.
Klonazepam	Nije ispitano. Istovremena primjena pojačanog darunavira s klonazepamom može povećati koncentracije klonazepama.(CYP3A inhibicija)	Kada se darunavir primijenjen s niskom dozom ritonavira primjenjuje istodobno s klonazepamom, preporučuje se kliničko praćenje.
ANTIDEPRESIVI
Paroksetin20 mg jedanput na danSertralin50 mg jedanput na danAmitriptilin Desipramin Imipramin Nortriptilin Trazodon	paroksetin AUC ↓ 39% paroksetin C^min ↓ 37% paroksetin C^max ↓ 36% ^#darunavir AUC ↔ ^#darunavir C^min ↔ ^#darunavir C^max ↔ sertralin AUC ↓ 49% sertralin C^min ↓ 49% sertralin C^max ↓ 44% ^#darunavir AUC ↔ ^#darunavir C^min ↓ 6% ^#darunavir C^max ↔Istodobno uzimanje darunavira istodobno primijenjenog s niskom dozom ritonavira i tih antidepresiva može povećati koncentracije antidepresiva.(CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija)	Ako se antidepresivi primjenjuju istodobno uz darunavir s niskom dozom ritonavira, preporučeni pristup je titracija doze antidepresiva temeljeno na kliničkoj procjeni odgovora na antidepresiv. Dodatno, bolesnike na stabilnoj dozi tih antidepresiva koji započnu liječenje s darunavirom s niskom dozom ritonavira mora se pratiti na odgovor na antidepresive.Preporučuje se kliničko praćenje kada se ti antidepresivi primjenjuju istodobno s darunavirom s niskom dozom ritonavira, a može biti potrebna prilagodba doze antidepresiva.
ANTIEMETICI
Domperidon	Nije ispitano.	Istodobna primjena domperidona s pojačanim darunavirom jekontraindicirana.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
ANTIMIKOTICI
Vorikonazol	Nije ispitano. Ritonavir može sniziti koncentracije vorikonazola u plazmi. (indukcija CYP450 enzima)	Vorikonazol se ne smije kombinirati s darunavirom istodobno primijenjenim s niskom dozom ritonavira, osim akose procijeni da omjer koristi i rizika opravdava primjenu vorikonazola.
Flukonazol Izavukonazol Itrakonazol Posakonazol	Nije ispitano. Darunavir može povećati koncentracije antifungika u plazmi, a posakonazol, izavukonazol, itrakonazol ili flukonazol mogu povećati koncentracije darunavira.(CYP3A inhibicija i/ili P-gp inhibicija)	Potreban je oprez i preporučuje se kliničko praćenje.
Klotrimazol	Nije ispitano. Istodobna sistemska primjena itrakonazola i darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira može povisiti koncentracije darunavira i/ili klotrimazola u plazmi.darunavir AUC^24h ↑ 33% (na temelju populacijskog farmakokinetičkogmodela)	Kada se zahtijeva istodobna primjena, dnevna doza itrakonazola ne smije prelaziti 200 mg.
LIJEKOVI ZA LIJEČENJE GIHTA
Kolhicin	Nije ispitano. Istodobna primjena kolhicina i darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira može povećati izloženost kolhicinu. (inhibicija CYP3A i/ili P-gp-a)	Ako je potrebno liječenje darunavirom istodobno primijenjenim s niskom dozom ritonavira, preporučuje se smanjiti dozu kolhicina ili prekinuti liječenje kolhicinom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili jetre. Za bolesnike s oštećenjem bubrega ili jetre kolhicin s darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira jekontraindiciran (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
ANTIMALARICI
Artemeter/ Lumefantrin80/480 mg, 6 doza u 0.,8., 24., 36., 48. i60. satu	artemeter AUC ↓ 16% artemeter C^min ↔ artemeter C^max ↓ 18%dihidroartemisinin AUC ↓ 18% dihidroartemisinin C^min ↔ dihidroartemisinin C^max ↓ 18% lumefantrin AUC ↑ 175% lumefantrin C^min ↑ 126% lumefantrin C^max ↑ 65% darunavir AUC ↔darunavir C^min ↓ 13% darunavir C^max ↔	Kombinacija darunavira i artemeter/lumefantrina može se primijeniti bez prilagodbe doze, međutim, zbog povećane izloženosti lumefantrinu, tu kombinaciju se mora primjenjivati s oprezom.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
LIJEKOVI ZA LIJEČENJE INFEKCIJA MIKOBAKTERIJAMA
Rifampicin Rifapentin	Nije ispitano. Rifapentin i rifampicin su snažni induktori CYP3A i pokazano je da uzrokuju značajna sniženja koncentracija drugih inhibitora proteaze, što može rezultirati virološkim neuspjehom i razvojem rezistencije (indukcija enzima CYP450). Tijekom pokušaja da se prevlada smanjenje izloženosti, povisujući dozu drugih inhibitora proteaze s niskom dozom ritonavira, došlo je do povišeneučestalosti jetrenih reakcija s rifampicinom.	Kombinacija rifapentina i darunavira s istodobnom niskom dozom ritonavira se ne preporučuje.Kombinacija rifampicina i darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Rifabutin150 mg jedanput svaki drugi dan	rifabutin AUC^ ↑ 55% rifabutin C^min^ ↑ ND rifabutin C^max^ ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir C^min ↑ 68% darunavir C^max ↑ 39% zbroj aktivnih komponenti rifabutina (osnovni lijek + 25-O-desacetil metabolit)Ispitivanje interakcije pokazalo je usporedivu dnevnu sistemsku izloženost za rifabutin između liječenja s 300 mg jedanput na dan samostalno i 150 mg jedanput svaki drugi dan u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) uz oko 10 puta veću dnevnu izloženost aktivnom metabolitu 25-O-desacetilrifabutinu. Osim toga, AUC zbroja aktivnih komponenti rifabutina (izvorni lijek + 25-O-desacetil metabolit) povišen je 1,6 puta, dok je C^max ostala usporediva.Nedostaju podaci usporedbe s referentnom dozom od 150 mg jedanput na dan.(Rifabutin je induktor i supstrat CYP3A.) Povišena sistemska izloženost darunaviru primijećena je kada je darunavir istodobno primijenjen sa100 mg ritonavira i rifabutinom (150 mgjedanput svaki drugi dan).	Kod bolesnika koji primaju kombinaciju lijekova s darunavirom istodobno primijenjenog s ritonavirom potrebno je 75% smanjenje doze rifabutina u odnosu na uobičajenu dozu od 300 mg/dan (npr. rifabutin 150 mg jedanput svaki drugi dan) te pojačano praćenje štetnih događaja povezanih s rifabutinom. U slučaju sigurnosnih problema, mora se razmotriti daljnje povećanje intervala doziranja rifabutina i/ili praćenje razina rifabutina.Moraju se uzeti u obzir službene smjernice primjerenog liječenja tuberkuloze u HIV-om inficiranih bolesnika.Na temelju sigurnosnog profila darunavira/ritonavira, povišena izloženost darunaviru u prisustvu rifabutina ne zahtijeva prilagodbu doze lijeka darunavir/ritonavir.Na osnovu farmakokinetičkog modela, ovo sniženje doze od 75% primjenjivo je također ako bolesnici primaju rifabutin pri dozama različitim od300 mg/dan.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastin VinkristinEverolimus Irinotekan	Nije ispitano. Očekuje se da će darunavir povećati koncentracije tih antineoplastika u plazmi.(CYP3A inhibicija)	Koncentracije tih lijekova mogu se povećati kada se primjenjuju istodobno s darunavirom s niskom dozom ritonavira rezultirajući potencijalom za povećanje nuspojava obično povezanih s tim lijekovima. Potreban je oprez kada se neki od tih antineoplastika kombinira s darunavirom s niskom dozom ritonavira.Istodobno uzimanje everolimusa ili irinotekana i darunavira s niskom dozom ritonavira se ne preporučuje.
ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICI
Kvetiapin	Nije ispitano. Očekuje se da će darunavir povećati koncentracije tih antipsihotika u plazmi.(CYP3A inhibicija)	Istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira i kvetiapina je kontraindicirana jer može povisiti toksičnost povezanu s kvetiapinom. Povišene koncentracije kvetiapina mogu dovesti do kome (vidjeti dio4.3).
Perfenazin Risperidon TioridazinLurasidon Pimozid Sertindol	Nije ispitano. Očekuje se da će darunavir povećati koncentracije tih antipsihotika u plazmi.(inhibicija CYP3A, CYP2D6 i/ili P-gp-a)	Može biti potrebno smanjenje doze za te lijekove kada se primjenjuju istodobno s darunavirom s istodobno primijenjenom niskom dozom ritonavira.Istodobna primjena darunavira sniskom dozom ritonavira i lurasidona,pimozida ili sertindola je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
β-BLOKATORI
Karvedilol Metoprolol Timolol	Nije ispitano. Očekuje se da će darunavir povećati koncentracije tih β-blokatora u plazmi.(CYP2D6 inhibicija)	Preporučeno je kliničko praćenje kada se darunavir primjenjuje istodobno sβ-blokatorima. Mora se uzeti u obzir niža doza β-blokatora.
BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA
Amlodipin Diltiazem Felodipin NikardipinNifedipin Verapamil	Nije ispitano. Za darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira može se očekivati da povisi koncentracije blokatora kalcijevih kanala u plazmi.(inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6)	Preporučeno je kliničko praćenje terapijskih učinaka i nuspojava kada se ovi lijekovi primjenjuju istodobno s darunavirom s niskom dozom ritonavira.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
KORTIKOSTEROIDI
Kortikosteroide prvenstveno metabolizira CYP3A (uključujući betametazon, budesonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon)	Flutikazon: u kliničkom ispitivanju gdje su ritonavir 100 mg kapsule dva puta na dan istodobno primijenjene s 50 µg intranazalnog flutikazon propionata(4 puta na dan) tijekom 7 dana kod zdravih ispitanika, značajno su porasle koncentracije flutikazon propionata u plazmi, dok su se razine intrinzičnog kortizola snizile približno 86% (90% CI 82-89%). Veći učinci mogu se očekivati kada se flutikazon inhalira. Sistemski učinci kortikosteroida uključujući Cushingov sindrom i adrenalnu supresiju bili su prijavljeni kod bolesnika koji su primali ritonavir i inhalirali ili intranazalno primijenili flutikazon.Učinci visoke sistemske izloženosti flutikazona na razine ritonavira u plazmi nisu poznati.Ostali kortikosteroidi: interakcije nisu ispitane. Koncentracija tih lijekova u plazmi može se povećati kada se primjenjuju istodobno s darunavirom s niskom dozom ritonavira što dovodi do smanjenih koncentracija kortizola userumu.	Istodobna upotreba darunavira s niskom dozom ritonavira i kortikosteroida (svi putevi primjene) koje metabolizira CYP3A može povećati opasnost od razvoja sistemskih učinaka kortikosteroida uključujući Cushingov sindrom i adrenalnu supresiju.Istodobna primjena s kortikosteroidima koje metabolizira CYP3A ne preporučuje se osim ako potencijalna korist za pacijenta nadilazi rizik, a u tom slučaju pacijente treba nadzirati radi pojave sistemskih učinaka kortikosteroida.Trebalo bi razmotriti primjenu alternativnih kortikosteroida koji manje ovise o metabolizmu CYP3A, kao što je beklometazon, posebice za dugotrajnu upotrebu.
Deksametazon (sistemski)	Nije ispitano. Deksametazon može smanjiti koncentracije darunavira u plazmi.(indukcija CYP3A)	Sistemski deksametazon mora se primijeniti s oprezom kada se kombinira s darunaviromprimijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira.
ANTAGONISTI RECEPTORA ENDOTELINA
Bosentan	Nije ispitano. Istodobna primjena bosentana i darunavira s niskom dozom ritonavira može povećati koncentracije bosentana u plazmi.Za bosentan se očekuje da smanji koncentraciju darunavira i/ili njegovog farmakokinetičkog pojačivača.(CYP3A indukcija)	Kada se bosentan daje istodobno s darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira, mora se pratiti bolesnikova podnošljivost bosentana.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
ANTIVIRUSNI LIJEKOVI DIREKTNOG DJELOVANJA NA VIRUS HEPATITISA C (HCV)
NS3-4A inhibitori proteaze
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir s niskom dozom ritonavira može povećati izloženost grazopreviru. (inhibicija CYP3A i OATP1B)	Istodobna upotreba darunavira s niskom dozom ritonavira ielbasvira/grazoprevira je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Boceprevir800 mg tri puta na dan	boceprevir AUC ↓ 32% boceprevir C^min ↓ 35% boceprevir C^max ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44%darunavir C^min ↓ 59% darunavir C^max ↓ 36%	Ne preporučuje se istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira i boceprevira.
Glekaprevir/pibrentasvir	Temeljeno na teorijskim postavkama pojačan darunavir može povećati izloženost glekapreviru i pibrentasviru. (P-gp, BCRP i/ili OATP1B1/3inhibicija)	Ne preporučuje se istodobna primjena pojačanog darunavira s glekaprevirom/pibrentasvirom.
Simeprevir	simeprevir AUC ↑ 159% simeprevir C^min ↑ 358% simeprevir C^max ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir C^min ↑ 31% darunavir C^max ↔Doza simeprevira u ovom ispitivanju interakcija bila je 50 mg kada se istodobno primjenjivao u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom, u usporedbi sa150 mg u skupini liječenoj samim simeprevirom.	Ne preporučuje se istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira sa simeprevirom.
BILJNI PRIPRAVCI
Gospina trava (Hypericum perforatum)	Nije ispitano. Za gospinu travu se očekuje da snizi koncentracije darunavira i ritonavira u plazmi. (indukcija CYP450)	Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira ne smije se istodobno primjenjivati s proizvodima koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnik već uzima gospinu travu, potrebno je prestati s uzimanjem gospine trave i ako je moguće provjeriti razine virusa. Po prestanku uzimanja gospine trave može doći do povećane izloženosti darunaviru (kao i izloženosti ritonaviru). Indukcijski učinak može potrajati najmanje2 tjedna nakon prestanka uzimanja gospine trave.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
INHIBITORI HMG-Co-A REDUKTAZA
Lovastatin Simvastatin	Nije ispitano. Za lovastatin i simvastatin se očekuje značajno povišenje koncentracija u plazmi kada se primjenjuju istodobno s darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira.(inhibicija CYP3A)	Povišene koncentracije lovastatina ili simvastatina u plazmi mogu uzrokovati miopatiju, uključujući rabdomiolizu. Istodobna primjena darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira slovastatinom i simvastatinom je zbog toga kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Atorvastatin10 mg jedanput na dan	atorvastatin AUC ↑ 3-4 puta atorvastatin C^min ↑ ≈5,5-10 puta atorvastatin C^max ↑ ≈2 puta#darunavir/ritonavir	Kada se želi primijeniti atorvastatin i darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, preporučuje se početi s dozom atorvastatina od10 mg jedanput na dan. Postupno povišenje doze atorvastatina može se prilagoditi kliničkom odgovoru.
Pravastatin40 mg jednokratna doza	pravastatin AUC ↑ 81%^¶ pravastatin C^min ND pravastatin C^max ↑ 63%¶ kod limitirane podskupine ispitanika primijećeno je povišenje do pet puta	Kada je potrebno primijeniti pravastatin i darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, preporučuje se početi s najnižom mogućom dozom pravastatina te dozu titrirati do željenog kliničkog učinka ipri tome pratiti sigurnost primjene.
Rosuvastatin10 mg jedanput na dan	rosuvastatin AUC ↑ 48%^║rosuvastatin C^max ↑ 144%^║║ na temelju objavljenih podataka sdarunavirom/ritonavirom	Kada je potrebno primijeniti rosuvastatin i darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, preporučuje se početi s najnižom mogućom dozom rosuvastatina te dozutitrirati do željenog kliničkog učinka i pri tome pratiti sigurnost primjene.
DRUGI LIJEKOVI KOJI MODIFICIRAJU LIPIDE
Lomitapid	Temeljeno na teorijskim postavkama, očekuje se da će pojačani darunavir povećati izloženost lomitapidu kada se primjenjuju istodobno.(CYP3A inhibicija)	Istodoba primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)
ANTAGONISTI H2 RECEPTORA
Ranitidin150 mg dva puta na dan	^#darunavir AUC ↔ ^#darunavir C^min ↔ ^#darunavir C^max ↔	Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira može seistodobno primijeniti s antagonistima H²-receptora bez prilagodbe doze.
IMUNOSUPRESIVI
Ciklosporin Sirolimus TakrolimusEverolimus	Nije ispitano. Izloženost tim imunosupresivima bit će povećana ako se primjenjuju istodobno s darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira.(CYP3A inhibicija)	Kod istodobne primjene, mora se terapijski pratiti imunosupresivni lijek.Istodobna primjena everolimusa i darunavira istodobno primijenjenog s niskom dozom ritonavira se nepreporučuje.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
INHALACIJSKI BETA AGONISTI
Salmeterol	Nije ispitano. Istodobna primjena salmeterola i darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira može povećati koncentracije salmeterola u plazmi.	Ne preporučuje se istodobna primjena salmeterola i darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira. Kombinacija može rezultirati povećanim rizikom od kardiovaskularnog štetnog događaja sa salmeterolom, uključujući produljenjeQT intervala, palpitacije i sinusnu tahikardiju.
NARKOTIČKI ANALGETICI / LIJEČENJE OVISNOSTI O OPIOIDNIM LIJEKOVIMA
Metadon pojedinačna doza u rasponu od 55 mg do150 mg jednput na dan	R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon C^min ↓ 15% R(-) metadon C^max ↓ 24%	Prilagodba doziranja metadona nije potrebna kada se započinje istodobna primjena s darunavirom/ritonavirom. Međutim, možda će biti potrebno povišenje doze metadona kada se istodobno primjenjuju tijekom duljeg vremena zbog indukcije metabolizma ritonavirom. Stoga se preporučuje kliničko praćenje, s obzirom da je kodnekih bolesnika potrebno prilagoditi terapiju održavanja.
Buprenorfin/nalokson 8/2 mg–16/4 mg jedanput na dan	buprenorfin AUC ↓ 11% buprenorfin C^min ↔ buprenorfin C^max ↓ 8% norbuprenorfin AUC ↑ 46% norbuprenorfin C^min ↑ 71% norbuprenorfin C^max ↑ 36% nalokson AUC ↔nalokson C^min ND nalokson C^max ↔	Klinički značaj povišenja farmakokinetičkih parametara norbuprenorfina nije ustanovljen. Prilagodba doze buprenorfina možda neće biti potrebna kada se primjenjuje istodobno s darunavirom/ritonavirom, ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje znakova opijatne toksičnosti.
Fentanil Oksikodon Tramadol	Temeljeno na teorijskim postavkama pojačani darunavir može povećati koncentracije tih analgetika u plazmi. (CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija)	Preporučeno je kliničko praćenje kada se istodobno primijenjuju ovi analgetici s pojačanim darunavirom.
KONTRACEPTIVI NA BAZI ESTROGENA
Drospirenon Etinilestradiol(3 mg/0,02 mg jedanput na dan)Etinilestradiol Noretindron35 µg/1 mg jedanput na dan	Nisu ispitani s darunavirom/ritonavirom.etinilestradiol AUC ↓ 44% ^β etinilestradiol C^min ↓ 62% ^β etinilestradiol C^max ↓ 32% ^β noretindron AUC ↓ 14% ^β noretindron C^min ↓ 30% ^β noretindron C^max ↔ ^ββ s darunavirom/ritonavirom	Kada se darunavir istodobno primjenjuje s lijekovima koji sadrže drospirenon preporučuje se kliničko praćenje, radi rizika od nastanka hiperkalemijePreporučuju se druge ili zamjenske kontracepcijske mjere kada se kontraceptivi na bazi estrogena primjenjuju istodobno s darunavirom i niskom dozom ritonavira.U bolesnica koje koriste estrogene kao hormonsku nadomjesnu terapiju,trebaju se klinički pratiti znakovi estrogenske deficijencije.
ANTAGONISTI OPIOIDA
Naloksegol	Nije ispitano.	Istodobna primjena pojačanog darunavira s naloksegolom je kontraindicirana.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
INHIBITORI FOSFODIESTERAZE, TIP 5 (PDE-5)
Za liječenje erektilne disfunkcijeAvanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	U ispitivanju interakcija ^#, primijećena je usporediva sistemska izloženost sildenafilu unosom jednokratne doze od 100 mg samo sildenafila i unosa jednokratne doze od 25 mg sildenafila istodobno primijenjenog s darunavirom i niskom dozom ritonavira.	Kombinacija avanafila i darunavira s niskom dozom ritonavira je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).Mora se s oprezom istodobno primjenjivati druge inhibitore PDE-5 za liječenje erektilne disfunkcije s darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira. Ako je istodobna primjena darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira indicirana sa sildenafilom, vardenafilom ili tadalafilom, tada su preporučene sljedeće doze: jednokratna doza sildenafila ne prelazi 25 mg u 48 sati, jednokratna doza vardenafila ne prelazi 2,5 mg u 72 sata ili jednokratna doza tadalafila ne prelazi 10 mg u72 sata.
Za liječenje plućne arterijske hipertenzijeSildenafil Tadalafil	Nije ispitano. Istodobna primjena sildenafila ili tadalafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije i darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira može povećati koncentracije sildenafila ili tadalafila u plazmi.(CYP3A inhibicija)	Nije ustanovljena sigurna i učinkovita doza sildenafila za liječenje pulmonalne arterijske hipertenzije s istodobnom primjenom darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira. Povećana je mogućnost od štetnih događaja povezanih sa sildenafilom (uključujući poremećaje vida, hipotenziju, produljenu erekciju i sinkopu). Stoga je istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira i sildenafila kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).Ne preporučuje se istodobna primjena tadalafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije i darunavira s niskomdozom ritonavira.
INHIBITORI PROTONSKE PUMPE
Omeprazol20 mg jedanput na dan	^#darunavir AUC ↔ ^#darunavir C^min ↔ ^#darunavir C^max ↔	Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira može biti primijenjen istodobno s inhibitorimaprotonske pumpe bez prilagodbe doze.

INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA
Lijekovi prema terapijskim skupinama	InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%)	Preporuke vezane uz istodobnu primjenu
SEDATIVI/HIPNOTICI
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteralni) ZoldipemMidazolam (kroz usta) Triazolam	Nije ispitano. Sedativi/hipnotici se opsežno metaboliziraju putem CYP3A. Istodobna primjena s darunavirom/ritonavirom može izazvati velik porast koncentracije tih lijekova.Ako se parenteralni midazolam istodobno primjenjuje s darunavirom istodobno primijenjenim s niskom dozom ritonavira, to može izazvati velik porast koncentracija ovog benzodiazepina. Podaci iz istodobne primjene parenteralnog midazolama s drugim inhibitorima proteaza ukazuju na mogući porast razine midazolama u plazmi 3-4 puta.	Preporučuje se kliničko praćenje kada se darunavir primjenjuje istodobno s tim sedativima/hipnoticima i u obzir treba uzeti nižu dozu sedativa/hipnotika.Ako se parenteralni midazolam primjenjuje istodobno s darunavirom s niskom dozom ritonavira, primjena bi morala biti u jedinici intenzivnog liječenja ili sličnom odjelu gdje je osigurano pomno kliničko praćenje, te primjereno medicinsko zbrinjavanje u slučaju respiratorne depresije i/ili produljene sedacije. Mora se uzeti u obzir prilagodba doze midazolama, posebno u slučaju primjene više od jednokratne doze midazolama.Darunavir s niskom dozom ritonavira je kontraindiciran s triazolamom ilimidizolamom (vidjeti dio 4.3)
TERAPIJA PRIJEVREMENE EJAKULACIJE
Dapoksetin	Nije ispitano.	Istodobna primjena pojačanogdarunavira s dapoksetinom je kontraindicirana.
UROLOŠKI LIJEKOVI
Fesoterodin Solifenacin	Nije ispitano.	Primjenjivati s oprezom. Potrebno pratiti kako bi se uočile nuspojave fesoterodina ili solifenacina, može bitipotrebno smanjenje doze fesoterodina ili solifenacina.

# Ispitivanja su bila provedena s nižim dozama daruanvira od preporučanih ili s različitim režimom doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje).

† Djelotvornost i sigurnost primjene darunavira sa 100 mg ritonavira s bilo kojim drugim IP HIV-a (npr. (fos)amprenavir i tipranavir) nisu ustanovljene u HIV bolesnika. Prema postojećim smjernicama liječenja općenito se ne preporučuje dvojna terapija inhibitorima proteaze.

‡ Ispitivanje je provedeno s tenofovirdizoproksilfumaratom 300 mg jedanput na dan.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Općenito pravilo je da se, pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica i posljedično smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, u obzir uzmu podaci dobiveni na životinjama kao i kliničko iskustvo u trudnica.

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja o ishodu trudnoće s darunavirom u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se darunavir u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se darunavir izlučuje u mlijeko i u visokim razinama (1000 mg/kg/dan) dovodi do toksičnosti u mladunčadi.

Žene koje primaju darunavir mora se uputiti da ne doje zbog mogućih nuspojava u dojene dojenčadi. Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje. Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku darunavira na plodnost u ljudi. Liječenje darunavirom nije imalo učinak na parenje i plodnost u štakora (vidjeti dio 5.3).

Upravljanje vozila

Darunavir u kombinaciji s ritonavirom ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljena je omaglica kod nekih bolesnika tijekom liječenja režimima koji su sadržavali darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, što se mora imati na umu kada se procjenjuje bolesnikova sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima (vidjeti dio 4.8).

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom razvojnog kliničkog programa (N=2613 prethodno liječenih ispitanika kod kojih je započela terapija lijekovima darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan) 51,3% ispitanika doživjelo je najmanje jednu nuspojavu. Ukupna srednja vrijednost trajanja liječenja ispitanika bila je 95,3 tjedana. Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i spontano prijavljene su proljev, mučna, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne nuspojave su akutno zatajenje bubrega, infarkt miokarda, upalni sindrom imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, proljev, hepatitis i pireksija.

U 96 tjednoj analizi, sigurnosni profil primjene lijekova darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan u prethodno neliječenih ispitanika bio je sličan profilu primjene lijekova darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan u prethodno liječenih ispitanika, osim mučnine koja je češće opažena u prethodno neliječenih ispitanika. Radilo se o mučnini blagog intenziteta. U 192 tjednoj analizi nije bilo novih sigurnosnih nalaza u prethodno neliječenih ispitanika, a u kojih je srednja vrijednost trajanja liječenja lijekovima darunavir/ritonavir od 800/100 mg jednaput na dan bila 162,5 tjedna.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave zabilježene s darunavirom/ritonavirom u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju

Klasifikacija organskih sustava prema MEDRA-i Kategorija učestalosti	Nuspojava
Infekcije i infestacije
manje često	herpes simpleks
Poremećaji krvi i limfnog sustava
manje čestorijetko	trombocitopenija, neutropenija, anemija, leukopenijapovišen broj eozinofila
Poremećaji imunološkog sustava
manje često	upalni sindrom imunološke rekonstitucije, preosjetljivost (na lijek)
Endokrini poremećaji
manje često	hipotireoza, povišen tiroidni stimulirajući hormon u krvi
Poremećaji metabolizma i prehrane
čestomanje često	dijabetes melitus, hipertrigliceridemija, hiperkolesterolemija, hiperlipidemijagiht, anoreksija, smanjen apetit, smanjena tjelesna težina, povećana tjelesna težina, hiperglikemija, rezistencija na inzulin, sniženi lipoproteini visoke gustoće, povećan apetit, polidipsija, povišena laktat dehidrogenaza u krvi
Psihijatrijski poremećaji
čestomanje čestorijetko	nesanicadepresija, dezorijentiranost, anksioznost, poremećaj spavanja, nenormalni snovi, noćne more, smanjen libidostanje konfuzije, promijenjeno raspoloženje, nemir
Poremećaji živčanog sustava
čestomanje čestorijetko	glavobolja, periferna neuropatija, omaglicaletargija, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, poremećaj pažnje, oštećenje pamćenja, somnolencijasinkopa, konvulzija, ageuzija, poremećaj ritma faza spavanja
Poremećaji oka
manje čestorijetko	konjunktivalna hiperemija, suho okoporemećaj vida

Klasifikacija organskih sustava prema MEDRA-i Kategorija učestalosti	Nuspojava
Poremećaji uha i labirinta
manje često	vertigo
Srčani poremećaji
manje čestorijetko	infarkt miokarda, angina pektoris, produljeni QT interval na elektrokardiogramu, tahikardijaakutni infarkt miokarda, sinusna bradikardija, palpitacije
Krvožilni poremećaji
manje često	hipertenzija, navale crvenila
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
manje čestorijetko	dispneja, kašalj, epistaksa, nadraženost grlarinoreja
Poremećaji probavnog sustava
vrlo često čestomanje čestorijetko	proljevpovraćanje, mučnina, bol u abdomenu, povišene amilaze u krvi, dispepsija, distenzija abdomena, flatulencijapankreatitis, gastritis, gastroezofagealna refluksna bolest, aftozni stomatitis, dizanje želuca, suha usta, nelagoda u abdomenu, konstipacija, povišena lipaza, podrigivanje, oralna dizestezijastomatitis, hematemeza, heilitis, suhe usne, obložen jezik
Poremećaji jetre i žuči
čestomanje često	povišena alanin aminotransferazahepatitis, citolitički hepatitis, hepatička steatoza, hepatomegalija, povišene transaminaze, povišena aspartat aminotransferaza, povišen bilirubin u krvi, povišena alkalna fosfataza ukrvi, povišena gama-glutamiltransferaza
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
čestomanje čestorijetkonepoznato	osip (uključujući makularni, makulopapularni, papularni, eritematozni i osip koji svrbi), pruritusangioedem, generalizirani osip, alergijski dermatitis, urtikarija, ekcem, eritem, hiperhidroza, noćna znojenja, alopecija, akne, suha koža, pigmentacija noktijuDRESS, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, dermatitis, seboroični dermatitis, kožne lezije, kserodermatoksična epidermalna nekroliza, akutna generalizirana egzantematozna pustuloza

Klasifikacija organskih sustava prema MEDRA-i Kategorija učestalosti	Nuspojava
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
manje čestorijetko	mialgija, osteonekroza, mišićni spazmi, mišićna slabost, artralgija, bol u ekstremitetima, osteoporoza, povišena kreatin-fosfokinaza u krvimišićno-koštana ukočenost, artritis, ukočenostzglobova
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
manje čestorijetko	akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, nefrolitijaza, povišen kreatinin u krvi, proteinurija, bilirubinurija, dizurija, nokturija, polakizurijasnižen bubrežni klirens kreatinina
rijetko	kristalna nefropatija^§
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki
manje često	erektilna disfunkcija, ginekomastija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
čestomanje čestorijetko	astenija, umorpireksija, bol u prsištu, periferni edem, malaksalost, osjećaj vrućine, iritabilnost, bolzimica, nenormalno osjećanje, kseroza

§ Nuspojava utvrđena nakon stavljanja lijeka u promet. Prema smjernicama o Sažetku opisa svojstava lijeka

(2. revizija, rujan 2009.), učestalost ove nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet utvrđena je primjenom „trojnog pravila“ (razmjera).

Opis odabranih nuspojava

Osip

U kliničkim ispitivanjima osip je bio uglavnom blag do umjeren, a često se javljao unutar prva četiri tjedna liječenja i nestao je s nastavkom doziranja. U slučajevima teške kožne reakcije vidjeti upozorenje u dijelu 4.4.

Tijekom kliničkog razvojnog programa raltegravira, u prethodno liječenih bolesnika, opažen je osip, koji je, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, češće opažen s režimima primjene koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u usporedbi na režime koji su sadržavali samo darunavir/ritonavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavira/ritonavira. Osip koji je prema mišljenju ispitivača bio povezan s lijekom, pojavio se u sličnim stopama. Stope osipa prilagođene izloženosti (svih uzroka) bile su 10,9; 4,2 odnosno 3,8 na 100 bolesnik-godina, a za osip povezan s lijekom bile su 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina. Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blage do umjerene težine i i nisu rezultirali prekidom terapije (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Mišićno-koštani poremećaji

Povišeni CPK, mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza bili su prijavljeni uz primjenu inhibitora proteaze, osobito u kombinaciji s NRTI.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost ovog nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (KART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje u bolesnika s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje u bolesnika s hemofilijom koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika temelji se na 48-tjednoj analizi podataka o sigurnosti dobivenim u tri ispitivanja faze II. U nastavku je navedena populacija bolesnika koja je bila procijenjena (vidjeti dio 5.1):

80 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina i težine najmanje 20 kg, prethodno liječenih ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali tablete darunavira s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.
21 pedijatrijski bolesnik u dobi od 3 do < 6 godina i težine od 10 kg do < 20 kg (16 ispitanika imalo je od 15 kg do < 20 kg), prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali darunavir oralnu suspenziju s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.
12 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina i težine najmanje 40 kg, koji nisu prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali tablete darunavira s niskom dozom ritonavira jedanput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1).

Općenito, sigurnosni profil primjene u ovih pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onom opaženom u odrasloj populaciji.

Druge posebne populacije

Bolesnici istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Od 1968 prethodno liječenih bolesnika, a primali su darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom od 600/100 mg dva puta na dan, 236 bolesnika bilo je istodobno inficirano hepatitisom B ili C. Bolesnici s takvom koinfekcijom češće su imali povišene početne jetrene transaminaze i one neposredno uzrokovane liječenjem nego bolesnici bez kroničnog virusnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Iskustvo akutnog predoziranja kod ljudi darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira je ograničeno. Jednokratne doze do 3200 mg darunavira u obliku oralne otopine same i do 1600 mg darunavira u obliku tableta u kombinaciji s ritonavirom primjenjivale su se zdravim dobrovoljcima bez neželjenih simptomatskih učinaka.

Ne postoji poseban antidot za predoziranje darunavirom. Liječenje predoziranja darunavirom sastoji se od općenitih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika. S obzirom da darunavir ima visoki afinitet vezanja na proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila korisna pri značajnijem uklanjanju djelatne tvari.

Farmakološka svojstva - Darunavir 300 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE10.

Mehanizam djelovanja

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (K^D od 4,5 x 10^-12M). On selektivno inhibira cijepanje HIV-om kodiranih Gag-Pol poliproteina u stanicama inficiranim virusom, sprečavajući na taj način formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Antivirusna aktivnost in vitro

Darunavir pokazuje aktivnost protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 te laboratorijskih sojeva HIV-2 u akutno inficiranim linijama T-stanica, humanim mononuklearnim stanicama iz periferne krvi i humanim monocitima/makrofagima s medijanom vrijednosti EC⁵⁰ u rasponu od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog panela HIV-1 skupine M (A, B, C, D, E, F, G) i skupine O primarno izolata s EC⁵⁰ vrijednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nM.

Te vrijednosti EC⁵⁰ prilično su ispod 50% raspona koncentracija stanične toksičnosti od 87 µM do

> 100 µM.

Rezistencija

In vitro selekcija virusa rezistentnog na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 bila je dugotrajna (> 3 godine). Odabrani virusi nisu mogli rasti u prisutnosti darunavira u koncentracijama iznad 400 nM. Virusi odabrani u tim uvjetima, koji su pokazivali smanjenu osjetljivost na darunavir, (raspon: 23–50 puta) pohranili su 2 do 4 aminokiselinskih supstitucija u genu proteaze. Smanjena osjetljivost virusa koji nastaju na darunavir u pokusu selekcije ne može se objasniti nastankom tih mutacija proteaza.

Podaci kliničkog ispitivanja provedenog među bolesnicima prethodno liječenih ART-om (ispitivanje TITAN i objedinjena analiza ispitivanja POWER 1, 2 i 3 te DUET 1 i 2) pokazali su da je virološki odgovor na darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira bio smanjen kada su na početku ispitivanja bile prisutne ili su se razvile tijekom liječenja 3 ili više mutacija, povezane s rezistencijom na darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V i L89V).

Povišenje početne promjene vrijednosti (PV) EC⁵⁰ darunavira bilo je povezano sa smanjenim virološkim odgovorom. Kao kliničke granice identificirani su 10-struko i 40-struko povećanje. Izolati s početnim PV ≤ 10 puta su osjetljivi; izolati s PV > 10 puta do 40 puta imaju smanjenu osjetljivost; izolati s PV > 40 puta su rezistentni (vidjeti Kliničke rezultate).

Izolirani virusi u bolesnika na darunaviru/ritonaviru od 600/100 mg dva puta na dan u kojih je došlo virološkog neuspjeha zbog ponovnog porasta virusa u krvi, bili su osjetljivi na tipranavir na početku liječenja u velikoj većini su slučajeva ostali osjetljivi na tipranavir i nakon liječenja.

Najniže stope razvoja rezistentnog HIV virusa opažene su u bolesnika prethodno neliječenih ART-om i koji su prvi put liječeni darunavirom u kombinaciji s drugim ART-om.

Tablica ispod pokazuje razvoj mutacija HIV-1 proteaze i gubitak osjetljivosti na IP kod viroloških neuspjeha na ishodu ispitivanja ARTEMIS, ODIN i TITAN.

	ARTEMIS192. tjedan	ODIN48. tjedan		TITAN48. tjedan
	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedanput na dann=343	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedanput na dann=294	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta na dann=296	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta na dann=298
Ukupni broj	55 (16,0%)	65 (22,1%)	54 (18,2%)	31 (10,4%)
viroloških neuspjeha^a,
n (%)
Povratak na početno	39 (11,4%)	11 (3,7%)	11 (3,7%)	16 (5,4%)
stanje
Ispitanici u kojih	16 (4,7%)	54 (18,4%)	43 (14,5%)	15 (5,0%)
nikada nije bilo
supresije
Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i spareni genotip na početku/na kraju liječenja, koji su razvili mutacije^b na ishodu ispitivanja, n/N
Primarne (velike) IP mutacije	0/43	1/60	0/42	6/28
IP RAM	4/43	7/60	4/42	10/28
Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i odgovarajući fenotip na početku/na kraju liječenja koji pokazuju gubitak osjetljivosti na IP na ishodu u usporedbi s onim na početku liječenja, n/N
Inhibitori proteaze (IP)
darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
sakvinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

TLOVR ne-VF cenzoriran algoritam na temelju HIV-1 RNA < 50 kopija/ml, osim za ispitivanje TITAN (HIV-1 RNA

< 400 kopija/ml)
IAS-USA liste

Križna rezistencija

PV darunavira bila je manja od 10 puta za 90% od 3309 kliničkih izolata rezistentnih na amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i/ili tipranavir pokazujući da virusi rezistentni na većinu IP-a ostaju osjetljivi na darunavir.

Kod viroloških neuspjeha u kliničkom ispitivanju ARTEMIS nije uočena križna rezistencija s drugim IP.

Klinički rezultati

Odrasli bolesnici

Za rezultate kliničkog ispitivanja u odraslih bolesnika koji nisu prethodno liječeni ART-om, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 400 mg i 800 mg tablete.

Djelotvornost darunavira od 600 mg dva puta na dan primijenjenog istodobno sa 100 mg ritonavira dva puta na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om

Dokaz djelotvornosti darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) u bolesnika prethodno liječenih ART-om temelje se na analizi podataka dobivenih nakon 96 tjedana liječenja u ispitivanju TITAN faze III u bolesnika prethodno liječenih ART-om, a neliječenih

lopinavirom, na analizi podataka dobivenih nakon 48 tjedana liječenja u ispitivanju ODIN faze III u bolesnika prethodno liječenih ART-om bez DRV RAM, i analizama podataka dobivenih nakon

96 tjedana u ispitivanjima POWER 1 i 2, faze IIb u bolesnika prethodno liječenih ART-om koji imaju

visoki stupanj rezistencije na PI.

TITAN je randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje otvorenog tipa, faze III pri čemu je uspoređivan darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) naspram lopinavira/ritonavira (400/100 mg dva puta na dan) kod odraslih bolesnika inficiranih HIV-1 prethodno liječenih ART-om, ali neliječenih lopinavirom. Obje skupine bolesnika su primale optimizirani osnovni režim (OOR) liječenja koji se sastojao od najmanje 2 antiretrovirusna lijeka (NRTI sa ili bez NNRTI).

Tablica ispod prikazuje analizirane podatke djelotvornosti nakon 48. tjedna ispitivanja TITAN.

TITAN
Ishodi	Darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan+ OORn=298	Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan+ OORn=297	Razlika liječenja (95% CI razlike)
HIV-1 RNA< 50 kopija/ml^a	70,8% (211)	60,3% (179)	10,5% (2,9;18,1)^b
medijan promjene broja CD4+ stanica od početne vrijednosti(x 10⁶/l)^c	88	81

Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.
Na temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora.
Bolesnik koji nije završio ispitivanje = neuspjeh

U 48. tjednu, neinferiornost u virološkom odgovoru na liječenje darunavirom/ritonavirom, definiran kao postotak bolesnika s HIV-1 RNA razinom u plazmi < 400 i < 50 kopija/ml, pokazan je (uz prethodno definiranu 12% granicu neinferiornosti) za ITT i OP populaciju. Ti su rezultati potvrđeni analizom podataka u 96. tjednu liječenja u ispitivanju TITAN, sa 60,4% bolesnika u skupini liječenoj darunavirom/ritonavirom koji su imali HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u 96. tjednu u usporedbi s 55,2% u skupini liječenoj lopinavirom/ritonavirom [razlika: 5,2%, 95% CI (-2,8;13,1)].

ODIN je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III u kojem se darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan naspram darunavira/ritonavira od 600/100 mg dva puta na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om inficirani virusom HIV-1, a na probiru pri uključivanju u ispitivanje testiranje genotipa u tih bolesnika nije pokazalo mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), dok je probir HIV-1 RNA u plazmi bio

> 1000 kopija/ml. Analiza djelotvornosti temeljila se na liječenju od 48 tjedana (vidjeti sljedeću tablicu). U obje skupine primijenjen je optimizirani osnovni režim (OOR) od ≥ 2 NRTI.

ODIN
Ishodi	Darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan + OORn=294	Darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan + OORn=296	Razlika liječenja (95% CI razlike)
HIV-1 RNA	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)^b
< 50 kopija/ml^a
S početnom HIV-1 RNA
(kopija/ml)
< 100 000	77,6% (198/255)	73,2% (194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100 000	35,9% (14/39)	51,6% (16/31)	-15,7% (-39,2; 7,7)
S početnim brojem
CD4+ stanica (x 10⁶/l)
≥ 100	75,1% (184/245)	72,5% (187/258)	2,6% (-5,1; 10,3)
< 100	57,1% (28/49)	60,5% (23/38)	-3,4% (-24,5; 17,8)
S podtipom HIV-1
Tip B	70,4% (126/179)	64,3% (128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
Tip AE	90,5% (38/42)	91,2% (31/34)	-0,7% (-14,0; 12,6)
Tip C	72,7% (32/44)	78,8% (26/33)	-6,1% (-2,6; 13,7)
Drugo^c	55,2% (16/29)	83,3% (25/30)	-28,2% (-51,0; -5,3)
Srednja vrijednost promjene broja CD4+stanica u odnosu na početni (x 10⁶/l)^e	108	112	-5^d (-25; 16)

Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.
Na temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora.
Podtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX.
Razlika srednjih vrijednosti.
Prenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja.

Nakon 48 tjedana, pokazalo se da virološki odgovor definiran kao postotak bolesnika s razinom u plazmi HIV-1 RNA < 50 kopija/ml nije inferioran uz liječenje darunavirom/ritonavirom od

800/100 mg jedanput na dan (pri prethodno definiranoj granici neinferiornosti od 12%) u usporedbi s dozom darunavira/ritonavira od 600/100 mg dva puta na dan u ITT i OP populacijama.

Među bolesnicima prethodno liječenim ART-om, darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan ne smije se primjenjivati u bolesnika s jednom ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) ili s HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopija/ml ili brojem CD4+ stanica < 100 stanica x 10⁶/l (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Za bolesnike s podtipovima HIV-1, osim podtipa B, dostupni su ograničeni podaci.

U randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima POWER 1 i POWER 2 uspoređivao se darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) s kontrolnom skupinom koja je primala režim IP prema izboru ispitivača u bolesnika inficiranih s HIV-1 koji su se pokazali neuspjeh u više od 1 režima s IP. U oba ispitivanja primijenjen je OOR koji se sastojao od najmanje 2 NRTI sa ili bez enfuvirtida (ENF).

Tablica ispod prikazuje objedinjene podatke djelotvornosti nakon 48 i 96 tjedana u ispitivanjima

POWER 1 i POWER 2.

Objedinjeni podaci ispitivanja POWER 1 i POWER 2
	48. tjedan			96. tjedan
Ishodi	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta na dann=131	Kontrolna skupina n=124	Razlika liječenja	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta na dann=131	Kontrolna skupina n=124	Razlika liječenja
HIV RNA	45,0%	11,3%	33,7%	38,9%	8,9%	30,1%
< 50 kopija/ml^a	(59)	(14)	(23,4%; 44,1%)^c	(51)	(11)	(20,1; 40,0)^c
Srednja vrijednost	103	17	86	133	15	118
promjene broja			(57; 114)^c			(83,9; 153,4)^c
CD4+ stanica u
odnosu na
početni (x 10⁶/l)^b

Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.
Prenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja.
95% intervali pouzdanosti.

Analize podataka liječenja od 96 tjedana u ispitivanjima POWER pokazale su održanu antiretrovirusnu djelotvornost i imunološku korist.

Od 59 bolesnika koji su odgovorili potpunom virusnom supresijom (< 50 kopija/ml) u 48. tjednu,

47 bolesnika (80% odgovora u 48. tjednu) pokazalo je odgovor i u 96. tjednu.

Početni genotip ili fenotip i virološki ishod

Početni genotip i PV darunavira (promjena u osjetljivosti u odnosu na referentnu vrijednost) pokazali su se predikcijskim faktorima virološkog ishoda.

Udio (%) bolesnika s odgovorom (HIV-1 RNA< 50 kopija/ml u 24. tjednu) na darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom (600/100 mg dva puta na dan) po početnom genotipu^ai početnoj PV darunavira te prema primjeni enfuvirtida (ENF): analiza POWER i DUET ispitivanja prema realiziranom liječenju.

	Broj mutacija na početku liječenjaa				DRV PV na početku liječenjab
Odgovor (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u 24. tjednu)%, n/N	Svi rasponi	0-2	3	≥ 4	Svi rasponi	≤ 10	10-40	> 40
Svi bolesnici	45%455/1014	54%359/660	39%67/172	12%20/171	45%455/1014	55%364/659	29%59/203	8%9/118
Bolesnici koji još nisu uzimali/ne uzimaju prvi putENF^c	39%290/741	50%238/477	29%35/120	7%10/135	39%290/741	51%244/477	17%25/147	5%5/94
Bolesnici koji prije nisu liječeni s ENF^d	60%165/273	66%121/183	62%32/52	28%10/36	60%165/273	66%120/182	61%34/56	17%4/24

Broj mutacija s popisa mutacija povezanih sa smanjenim odgovorom na lijek darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V ili L89V)
promjena vrijednosti EC⁵⁰
„Bolesnici koji još nisu uzimali/ne uzimaju prvi put ENF“ uključuje bolesnike koji još nisu uzimali ENF ili su ga uzimali, ali ne prvi put.
„Bolesnici bez iskustva u liječenju s ENF“ uključuje bolesnike koji su u ispitivanju ENF uzeli prvi put.

Pedijatrijski bolesnici

Rezultate kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika koji nisu liječeni ART-om u dobi od 12 do

17 godina, pogledajte u Sažetku opisa svojstava lijeka za darunavir 400 mg i 800 mg tablete.

Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om u dobi od 6 do < 18 godina i težine najmanje 20 kg

DELPHI je otvoreno ispitivanje faze II, koje procjenjuje farmakokinetiku, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost darunavira s niskom dozom ritonavira kod 80 pedijatrijskih bolesnika prethodno liječenih ART-om inficiranih s HIV-1, u dobi od 6 do 17 godina i težine najmanje 20 kilograma. Ovi bolesnici primali su darunavir/ritonavir dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju prema tjelesnoj težini). Virološki odgovor bio je definiran kao sniženje HIV-1 RNA virusnog opterećenja u plazmi od najmanje 1,0 log¹⁰ naspram početnih vrijednosti.

U ispitivanju je bilo dozvoljeno bolesnicima koji su bili pod rizikom od prekida terapije zbog nepodnošenja ritonavir oralne otopine (npr. nepodnošenje okusa) prijeći na oblik u kapsulama. Od

44 bolesnika koji su uzimali ritonavir oralnu otopinu, njih 27 prešlo je na 100 mg kapsule i time prešlo preporučeno doziranje na temelju tjelesne težine, a da pri tome nisu opažene promjene u sigurnosti.

DELPHI
Ishodi u 48. tjednu	Darunavir/ritonavir n=80
HIV-1 RNA < 50 kopija/ml^a	47,5% (38)
Srednja vrijednost promjene broja CD4+ stanicau odnosu na početni^b	147

Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.
Bolesnik koji nije završio ispitivanje zabilježen je kao neuspjeh: bolesnicima koji su prijevremeno prekinuli ispitivanje pripisana je promjena jednaka 0.

Prema TLOVR cenzoriranom algoritmu nevirološkog neuspjeha 24 (30,0%) bolesnika je doživjelo virološki neuspjeh, od čega je 17 (21,3%) bolesnika bilo s povratnim virološkim neuspjehom i 7 (8,8%) bolesnika je bilo bez odgovora.

Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om u dobi od 3 do < 6 godina

Farmakokinetika, sigurnost, podnošljivost i djelotovornost darunavira/ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, procijenjene su u otvorenom ispitivanju ARIEL faze II, u 21 pedijatrijskog bolesnika prethodno liječenih ART-om inficiranih s HIV-1, u dobi od 3 do

< 6 godina i težine 10 kg do < 20 kg. Bolesnici su primili režim liječenja dva puta na dan ovisno o tjelesnoj težini, pri čemu su bolesnici tjelesne težine 10 kg do < 15 kg primili darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dva puta na dan, dok su bolesnici tjelesne težine 15 kg do < 20 kg primili

darunavir/ritonavir 375/50 mg dva puta na dan. U tjednu 48, virološki odgovor, definiran kao postotak bolesnika s potvrđenim virusnim opterećenjem u plazmi < 50 HIV-1 RNA kopija/ml, procijenjen je u 16 pedijatrijskih bolesnika u skupini 15 kg do < 20 kg i 5 pedijatrijskih bolesnika u skupini 10 kg do < 15 kg koji su primali darunavir/ritonavir u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju prema tjelesnoj težini).

ARIEL
Ishodi u 48. tjednu	Darunavir/ritonavir
	10 kg do < 15 kg N=5	15 kg do < 20 kg N=16
HIV-1 RNA < 50 kopija/ml^a	80,0% (4)	81,3% (13)
Postotak promjene CD4+ od početne vrijednosti^b	4	4
Srednja vrijednost promjenebroja CD4+ stanica u odnosu na početni^b	16	241

Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.
Bolesnik koji nije završio ispitivanje = neuspjeh

Dostupni su ograničeni podaci o djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika ispod 15 kg i nije moguće dati preporuke za doziranje.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

U kliničkom ispitivanju s 36 trudnica (po 18 u svakoj skupini), procijenjena je terapija darunavir/ritonavir (600/100 mg dva puta na dan ili 800/100 mg jedanput dnevno) u kombinaciji s osnovnim režimom liječenja tijekom drugog i trećeg trimestra, te postpartalno. Virološki odgovor je očuvan tijekom trajanja ispitivanja u obje skupine. Prijenos bolesti s majke na dijete nije zabilježen u novorođenčadi 31 ispitanice, koje su ostale na antiretrovirusnoj terapiji tijekom poroda. Nisu zabilježeni novi klinički značajni sigurnosni podaci u usporedbi s poznatim sigurnosnim profilom darunavira/ritonavira u HIV-1 inficiranih odraslih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Farmakokinetika

Farmakokinetička svojstva darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom, ispitivana su kod zdravih odraslih dobrovoljaca i kod bolesnika inficiranih s HIV-1. Izloženost darunaviru bila je viša kod bolesnika inficiranih s HIV-1 nego kod zdravih ispitanika. Povišena izloženost darunaviru kod bolesnika inficiranih s HIV-1 u usporedbi sa zdravim ispitanicima može se objasniti višim koncentracijama α¹-kiselog glikoproteina (AAG, od engl. α1-acid glycoprotein) kod bolesnika inficiranih s HIV-1, što može rezultirati višim vezivanjem darunavira na AAG u plazmi i stoga višim koncentracijama u plazmi.

Darunavir se primarno metabolizira putem CYP3A. Ritonavir inhibira CYP3A te na taj način značajno povećava koncentracije darunavira u plazmi.

Apsorpcija

Darunavir se apsorbirao brzo nakon peroralne primjene. Maksimalna koncentracija darunavira u plazmi uz prisustvo niske doze ritonavira općenito se postiže unutar 2,5–4,0 sata.

Apsolutna peroralna bioraspoloživost jednokratne doze od 600 mg samog darunavira bila je približno 37% i porasla na približno 82% u prisutnosti ritonavira od 100 mg dva puta na dan. Ukupni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom bio je približno 14 puta veća sistemska izloženost darunaviru, kad se jednokratna doza od 600 mg darunavira dala peroralno u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta na dan (vidjeti dio 4.4).

Kada se uzima bez hrane, relativna bioraspoloživost darunavira u prisutnosti niske doze ritonavira je 30% niža u usporedbi s uzimanjem s hranom. Stoga se darunavir tablete moraju uzimati s ritonavirom te uz hranu. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru.

Distribucija

Darunavir se približno 95% veže na proteine plazme. Darunavir se primarno veže na α¹-kiseli glikoprotein plazme.

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije samog darunavira bio je 88,1 ± 59,0 l (srednja vrijednost ± SD) i povećao se na 131 ± 49,91 (srednja vrijednost ± SD) u prisutnosti 100 mg ritonavira dva puta na dan.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja s humanim jetrenim mikrosomima pokazuju da darunavir primarno prolazi put oksidativnog metabolizma. Darunavir se ekstenzivno metabolira u jetrenom CYP sustavu, gotovo isključivo izoenzimom CYP3A4. Ispitivanje ¹⁴C-darunavir na zdravim dobrovoljcima pokazalo je da većinu radioaktivnosti u plazmi nakon jednostruke doze od 400/100 mg darunavira s ritonavirom treba pripisati osnovnoj djelatnoj tvari. Ustanovljena su najmanje 3 oksidativna metabolita darunavira kod ljudi; svi su pokazali aktivnost koja je bila najmanje 10 puta manja od aktivnosti darunavira protiv divljeg tipa HIV-a.

Eliminacija

Nakon doze od 400/100 mg ¹⁴C-darunavira s ritonavirom, približno 79,5% i 13,9% primijenjene doze ¹⁴C-darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći. 41,2% odnosno 7,7% primijenjene doze darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći u nepromjenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije darunavira bilo je približno 15 sati kad se kombinirao s ritonavirom.

Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) i u prisutnosti niske doze ritonavira bio je 32,8 l/h, odnosno 5,9 l/h.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dva puta na dan, kod 74 prethodno liječena pedijatrijska bolesnika u dobi 6 do 17 godina i težinom najmanje 20 kg, pokazala je da primjena darunavira/ritonavira s doziranjem ovisnim o tjelesnoj težini rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dva puta na dan, kod 14 prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika u dobi 3 do < 6 godina s težinom najmanje 15 kg do < 20 kg, pokazala je da doziranje ovisno o tjelesnoj težini rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, kod 12 pedijatrijskih bolesnika koji nisu prethodno liječeni, u dobi od 12 do < 18 godina s težinom najmanje 40 kg, pokazala je da darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan. Stoga se isto doziranje od jedanput na dan može primijeniti kod adolescenata koji su prethodno liječeni u dobi od 12 do < 18 godina s težinom najmanje 40 kg, koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNA < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 10⁶/l (vidjeti dio 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, kod 10 pedijatrijskih prethodno liječenih bolesnika, u dobi od 3 do < 6 godina i težine najmanje 14 kg do < 20 kg, pokazala je da je doziranje temeljeno na težini rezultiralo izloženošću darunaviru, sličnoj onoj postignutoj u odraslih koji su uzimali darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.2). Dodatno, farmakokinetičko modeliranje i simulacija izloženosti darunaviru u pedijatrijskih bolesnika u rasponu

dobi 3 do < 18 godina potvrdilo je izloženosti darunaviru kako je uočeno u kliničkim ispitivanjima, te je identificiralo režim doziranja za darunavir/ritonavir temeljen na težini jednaput na dan za pedijatrijske bolesnike težine najmanje 15 kg koji prethodno nisu liječeni ART-om ili za prethodno liječene pedijatrijske bolesnike koji nemaju DRV-RAM* a imaju plazmatsku HIV-1 RNA < 100

000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 10⁶/l (vidjeti dio 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Starije osobe

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka kod HIV-om inficiranih bolesnika (n=12, dob ≥ 65) pokazala je da farmakokinetika darunavira nije bitno različita u rasponu dobi (18 do 75 godina) (vidjeti dio 4.4). Međutim, za bolesnike iznad dobi od 65 godina bili su dostupni samo ograničeni podaci.

Spol

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je neznatno višu izloženost darunaviru (16,8%) kod HIV-om inficiranih žena u usporedbi s muškarcima. Ta razlika nije klinički značajna.

Oštećenje bubrega

Rezultati ispitivanja masene ravnoteže s ¹⁴C darunavirom s ritonavirom pokazali su da se približno 7,7% primijenjene doze darunavira izluči u mokraći u nepromijenjenom obliku.

Iako darunavir nije ispitivan kod bolesnika s oštećenjem bubrega, analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je da kod bolesnika inficiranih HIV-om s umjerenim oštećenjem bubrega nije bilo značajnog utjecaja na farmakokinetiku darunavira (CrCl između 30–60 ml/min, n=20) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Darunavir se primarno metabolizira i eliminira putem jetre. U ispitivanjima primjene višestrukih doza darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom (600/100 mg) dva puta na dan, pokazalo se da su ukupne koncentracije darunavira u plazmi kod ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A, n=8) i umjerenim (Child-Pugh stadij B, n=8) oštećenjem jetre usporediva s onom kod zdravih ispitanika.

Unatoč tome, koncentracije nevezanog darunavira bile su približno 55% (Child-Pugh stadij A) i 100% (Child-Pugh stadij B) više. Klinički značaj ovog povišenja nije poznat, stoga se darunavir mora primjenjivati s oprezom. Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku darunavira nije ispitivan (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Ukupna izloženost darunaviru i ritonaviru nakon primjene darunavira/ritonavira 600/100 mg dva puta na dan i darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput dnevno kao dio antiretrovirusnog liječenja bila je općenito niža tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Ipak, farmakokinetički parametri darunavira koji se nije vezao (tj. aktivnog), bili su manje sniženi tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem, zbog povišenja nevezane frakcije darunavira tijekom trudnoće u odnosu na postpartalno razdoblje.

Farmakokinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavira/ritonavira600/100 mg dva puta na dan, kao dijela antiretrovirusnog režima liječenja tijekom drugog trimestra trudnoće, trećeg trimestra trudnoće i postpartalnog razdoblja
Farmakokinetika ukupnog darunavira (srednja vrijednost ±SD)	Drugo tromjesečje trudnoće (n=12)a	Treće tromjesečje trudnoće (n=12)	Postpartalno razdoblje(6-12 tjedana) (n=12)
C^max, ng/ml	4668 ± 1097	5328 ± 1631	6659 ± 2364
AUC^12h, ng.h/ml	39 370 ± 9597	45 880 ± 17 360	56 890 ± 26 340
C^min, ng/ml	1922 ± 825	2661 ± 1269	2851 ± 2216

a n=11 za AUC12h

Farmakokinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput dnevno kao dijela antiretrovirusnog režima liječenja tijekom drugog trimestra trudnoće, trećeg trimestra trudnoće i postpartalnog razdoblja
Farmakokinetika ukupnog darunavira (srednja vrijednost ±SD)	Drugo tromjesečje trudnoće (n=17)	Treće tromjesečje trudnoće (n=15)	Postpartalno razdoblje(6-12 tjedana) (n=16)
C^max, ng/ml	4964 ± 1505	5132 ± 1198	7310 ± 1704
AUC^24h, ng.h/ml	62 289 ± 16 234	61 112 ± 13 790	92 116 ± 29 241
C^min, ng/ml	1248 ± 542	1075 ± 594	1473 ± 1141

U žena koje su primale darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir C^max, AUC^12h u C^min bile su 28%, 26% odnosno 26% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, ukupne vrijednosti za darunavir C^max, AUC^12h i C^min bile su 18%, 16% niže, odnosno 2% više, uspoređujući s postpartalnim razdobljem.

U žena koje su primale darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput dnevno tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir C^max, AUC^24h i C^min bile su C^max, 33%, 31% odnosno 30% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, ukupne vrijednosti za darunavir C^max, AUC^24h i C^min bile su 29%, 32% odnosno 50% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem.

Farmaceutski podaci - Darunavir 300 mg

Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

silicijev dioksid, koloidni bezvodni mikrokristalična celuloza krospovidon

natrijev škroboglikolat hipromeloza magnezijev stearat

Film ovojnica tablete

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)

makrogol talk

Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

Rok valjanosti

3 godine

Rok valjanosti nakon prvog otvaranja boce od polietilena visoke gustoće (HDPE): 100 dana

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Vrsta i sadržaj spremnika

Darunavir Viatris 75 mg filmom obložene tablete

PVC/PE/PVDC-Al blister pakiranje koje sadrži 480 tableta i 480x1 tabletu.

Hladno oblikovano PVC/Al/OPA-Al blister pakiranje koje sadrži 480 tableta i 480x1 tabletu. Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim čepom od polipropilena koja sadrži 480 tableta.

Darunavir Viatris 150 mg filmom obložene tablete

PVC/PE/PVDC-Al blister pakiranje koje sadrži 240 tableta i 240x1 tabletu.

Hladno oblikovano PVC/Al/OPA-Al blister pakiranje koje sadrži 240 tableta i 240x1 tabletu. Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim čepom od polipropilena koja sadrži 60 i 240 tableta.

Darunavir Viatris 300 mg filmom obložene tablete

PVC/PE/PVDC-Al blister pakiranje koje sadrži 30, 60 i 120 tableta i 120x1 tabletu.

Hladno oblikovano PVC/Al/OPA-Al blister pakiranje koje sadrži 30, 60 i 120 tableta i 120x1 tabletu. Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim čepom od polipropilena koja sadrži 30 i

120 tableta.

Darunavir Viatris 600 mg filmom obložene tablete

PVC/PE/PVDC-Al blister pakiranje koje sadrži 30 i 60 tableta i 60x1 tabletu.

Hladno oblikovano PVC/Al/OPA-Al blister pakiranje koje sadrži 30 i 60 tableta i 60x1 tabletu. Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim čepom od polipropilena koja sadrži 30, 60 i 90 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.