Igzelym Duo 90 mg/50 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Igzelym 90 mg/50 mg
Igzelym Duo 90 mg/50 mg tvrde kapsule su indicirane za prevenciju aterotrombotičnih događaja kod odraslih bolesnika s akutnim koronarnim sindromima (ACS).
Doziranje
Liječenje treba početi s jednokratnom udarnom dozom tikagrelora/acetilsalicilatne kiseline od 180 mg/100 mg (dvije kapsule lijeka Igzelym Duo) i zatim nastaviti s jednom kapsulom lijeka Igzelym Duo dvaput na dan. Preporučeno trajanje liječenja lijekom Igzelym Duo je 12 mjeseci u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, osim ako je prestanak uzimanja klinički indiciran (vidjeti dio 5.1).
U bolesnika s ACS-om podvrgnutih perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) koji su izloženi povećanom riziku od krvarenja, nakon 3 mjeseca može se razmotriti prekid liječenja lijekom Igzelym Duo. U tom je slučaju potrebno nastaviti antitrombocitnu terapiju samo tikagrelorom tijekom 9 mjeseci (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Trebalo bi izbjegavati propuštanje uzimanja terapije. Bolesnik koji propusti uzeti dozu lijeka Igzelym Duo treba uzeti samo jednu kapsulu (svoju sljedeću dozu) u predviđeno vrijeme.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze kod starijih osoba (vidjeti dio 5.2). Općenito, Igzelym Duo treba primjenjivati uz oprez u starijih osoba jer su one podložnije nuspojavama. Preporučuje se redovno doziranje u odraslih osoba ako nije prisutno teško oštećenje funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.3 i 4.4). Liječenje treba ponovno odrediti u redovitim intervalima.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Igzelym Duo nije ispitan kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, stoga je uporaba kod ovih bolesnika kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagodba doze se ne preporučuje, ali Igzelym Duo treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Igzelym Duo kod djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Igzelym Duo se može uzimati s hranom ili bez nje.
Za bolesnike koji ne mogu progutati cijele kapsule, one se mogu otvoriti i sadržaj kapsule može se zdrobiti i pomiješati s pola čaše vode neposredno prije primjene kroz usta. Čaša se treba isprati s dodatnih pola čaše vode te sadržaj popiti.
-
Preosjetljivost na bilo koju djelatnu tvar, na salicilatne spojeve ili inhibitore sintetaze prostaglandina (npr. određeni bolesnici s astmom koji mogu dobiti napadaj ili nesvjesticu) ili na bilo koju pomoćnu tvar navedenu u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.8).
-
Aktivno patološko krvarenje.
-
Aktivni, ili anamneza rekurentnog peptičkog ulkusa i/ili želučanog/intestinalnog krvarenja ili druge vrste krvarenja kao što je cerebrovaskularno krvarenje (vidjeti dio 4.8).
-
Hemoragijska dijateza, poremećaj koagulacije kao što su hemofilija i trombocitopenija.
-
Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).
-
Teško oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).
-
Giht.
-
Istodobna primjena lijeka Igzelym Duo s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir), budući da istodobna primjena može dovesti do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (vidjeti dio 4.5).
-
Metotreksat primijenjen u dozama > 15 mg tjedno (vidjeti dio 4.5).
Rizik od krvarenja
Primjenu lijeka Igzelym Duo kod bolesnika s poznatim povećanim rizikom od krvarenja treba procijeniti u odnosu na korist u smislu prevencije aterotrombotskih događaja (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Ako postoje kliničke indikacije, Igzelym Duo treba koristiti s oprezom u sljedećim skupinama bolesnika:
-
Bolesnici sa sklonošću krvarenjima (npr. uslijed nedavne traume, operacije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog gastrointestinalnog krvarenja) ili koji su pod povećanim rizikom od traume. Primjena lijeka Igzelym Duo kontraindicirana je kod bolesnika s aktivnim patološkim krvarenjem, kod bolesnika s intrakranijalnim krvarenjem u anamnezi, te kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
-
Bolesnici tijekom ili nakon operativnih zahvata (čak i u slučajevima manjih zahvata, npr. vađenje zuba) jer postoji povećan rizik od krvarenja. Primjenjujte uz oprez prije kirurške operacije, uključujući vađenje zuba. Možda će biti potrebno privremeno prekinuti liječenje.
-
Bolesnici tijekom menoragije jer može pojačati menstrualno krvarenje.
-
Bolesnici koji istodobno uzimaju lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja (npr. ne-steroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od uzimanja
lijeka Igzelym Duo.
-
Ne preporučuje se istodobno liječenje lijekom Igzelym Duo i drugim lijekovima koji mijenjaju hemostazu (tj. antikoagulansi poput varfarina, trombolitici i antitrombocitni lijekovi, protuupalni lijekovi i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina) osim ako nije strogo indicirano, jer se može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5). Ako se ta kombinacija ne može izbjeći, preporučuje se pomno praćenje znakova krvarenja.
Dva randomizirana, kontrolirana ispitivanja tikagrelora (TICO i TWILIGHT) provedena u bolesnika s ACS-om podvrgnutih PCI-u uz ugradnju stenta koji otpušta lijek, pokazala su da prekid primjene acetilsalicilatne kiseline nakon 3 mjeseca dvojne antitrombocitne terapije tikagrelorom i acetilsalicilatnom kiselinom (engl. dual antiplatelet therapy, DAPT) i nastavak antitrombocitne terapije samo tikagrelorom (engl. single antiplatelet therapy, SAPT) tijekom 9 mjeseci odnosno 12 mjeseci smanjuje rizik od krvarenja bez opaženog povećanja rizika od velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) u odnosu na nastavak DAPT-a. Odluku o prekidu primjene lijeka Igzelym Duo nakon 3 mjeseca i nastavku antitrombocitne terapije samo tikagrelorom tijekom 9 mjeseci u bolesnika izloženih povećanom riziku od krvarenja treba donijeti na temelju kliničke prosudbe, uzimajući u obzir rizik od krvarenja u odnosu na rizik od trombotskih događaja (vidjeti dio 4.2).
Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko djelovanje tikagrelora u zdravih dobrovoljaca i malo je vjerojatno da će biti od kliničke koristi u bolesnika s krvarenjem. Budući da istodobna primjena tikagrelora s dezmopresinom nije smanjila vrijeme krvarenja, malo je vjerojatno da je dezmopresin učinkovit u zbrinjavanju slučajeva klinički značajnih krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Antifibrinolitička terapija (aminokaproična i traneksamična kiselina) i/ili terapija rekombinantnim faktorom VIIa mogu povećati hemostazu. S primjenom lijeka Igzelym Duo može se nastaviti nakon što se uzrok krvarenja otkrije i stavi pod kontrolu.
Bolesnici trebaju liječniku prijaviti sve neobične simptome krvarenja. Ako se javi krvarenje u probavnom traktu ili ulceracija, liječenje treba odmah prekinuti.
Kirurški zahvat
Bolesnike treba savjetovati da obavijeste liječnike i stomatologe da uzimaju Igzelym Duo prije bilo kakve operacije i prije uzimanja bilo kojeg novog lijeka.
U ispitivanju PLATO, kod bolesnika koji su bili podvrgnuti ugrađivanju aortokoronarne premosnice (engl. coronary artery bypass grafting, CABG), tikagrelor je pokazao više krvarenja nego klopidogrel kada se prestao primjenjivati 1 dan prije operacije, ali je broj velikih krvarenja u usporedbi s klopidogrelom bio sličan ako se prestao primjenjivati 2 ili više dana prije operacije (vidjeti dio 4.8). Ako bolesnika treba podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu i antiagregacijski učinak nije poželjan, Igzelym Duo treba prestati primjenjivati 5 dana prije operacije (vidjeti dio 5.1).
Bolesnici s prethodnim ishemijskim moždanim udarom
Bolesnike a akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali ishemijski moždani udar može se liječiti tikagrelorom tijekom najdulje 12 mjeseci (prema ispitivanju PLATO).
Oštećenje funkcije jetre
Primjena lijeka Igzelym Duo kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).
Iskustvo s lijekom Igzelym Duo u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2) je ograničeno, stoga Igzelym Duo treba primjenjivati u ovih bolesnika uz oprez. Testove funkcije jetre treba redovito provoditi u bolesnika koji pokazuju blagu ili umjerenu insuficijenciju jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Primjena lijeka Igzelym Duo kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).
Igzelym Duo treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili bolesnika koji su dehidrirani, budući da primjena NSAIL-a može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega.
Bolesnici s rizikom od bradikardijskih događaja
Praćenje EKG-a (engl. Holter ECG monitoring) pokazalo je povećanu učestalost pretežno asimptomatskih ventrikularnih pauza tijekom liječenja s tikagrelorom u usporedbi s klopidogrelom. Bolesnici s povećanim rizikom od bradikardijskih događaja (npr. bolesnici bez elektrostimulatora srca koji imaju sindrom bolesnog sinusa, AV blok 2. ili 3. stupnja ili sinkopu povezanu s bradikardijom) bili su isključeni iz glavnih ispitivanja u kojima se procjenjivala sigurnost primjene i djelotvornost tikagrelora. Stoga se kod ovih bolesnika Igzelym Duo treba koristiti s oprezom zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti dio 5.1).
Nadalje, potreban je oprez prilikom istodobne primjene lijeka Igzelym Duo s lijekovima za koje se zna da uzrokuju bradikardiju. Međutim, nisu primijećeni nikakvi dokazi za klinički značajne nuspojave u ispitivanju PLATO nakon istodobne primjene jednog ili više lijekova za koje se zna da uzrokuju bradikardiju (npr. 96 % beta blokatori, 33 % antagonisti kalcijevih kanala diltiazem i verapamil i 4 % digoksin) (vidjeti dio 4.5).
U podispitivanju Holter ispitivanja PLATO, više je bolesnika imalo ventrikularne pauze ≥ 3 sekunde s tikagrelorom nego s klopidogrelom za vrijeme akutne faze njihovih akutnih koronarnih sindroma. Povećanje ventrikularnih pauza detektiranih Holterom za vrijeme primjene tikagrelora je bilo veće kod bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca (KZS) nego u ukupnoj populaciji studije za vrijeme akutne faze akutnih koronarnih sindroma, ali ne i nakon mjesec dana primjene tikagrelora ili u usporedbi s klopidogrelom. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih s tim poremećajem (uključujući nesvjesticu ili ugradnju srčanog elektrostimulatora) u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.1).
Događaji bradiaritmije i AV bloka prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji uzimaju tikagrelor (vidjeti dio 4.8), prvenstveno u bolesnika s ACS-om, pri čemu su ishemija srca i istodobno primjenjivani lijekovi koji smanjuju srčanu frekvenciju ili utječu na provodljivost srca potencijalni ometajući čimbenici. Potrebno je procijeniti bolesnikovo kliničko stanje i istodobno primjenjivane lijekove kao moguće uzroke prije prilagodbe liječenja.
Bolesnici s hipertenzijom ili anamnezom želučanog, duodenalnog ulkusa ili epizodama krvarenja ili koji primaju terapiju antikoagulansima
Igzelym Duo se mora primjenjivati uz oprez u slučajevima hipertenzije i kad bolesnici u anamnezi imaju ulkus na želucu ili duodenumu ili epizode krvarenja ili primaju terapiju antikoagulansima.
Preosjetljivost
Acetilsalicilatna kiselina može potaknuti bronhospazam i napadaje astme ili druge reakcije preosjetljivosti. Faktori rizika jesu postojeća astma, peludna groznica, nosni polipi ili kronična respiratorna bolest. Isto se primjenjuje na bolesnike koji također pokazuju alergijsku reakciju na druge tvari (npr. kožne reakcije, svrbež ili urtikarija).
Kožne reakcije
Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, rijetko su prijavljene u vezi s primjenom acetilsalicilatne kiseline (vidjeti dio 4.8). Treba prekinuti primjenu lijeka Igzelym Duo pri prvoj pojavi osipa kože, mukoznih lezija ili drugih znakova preosjetljivosti.
Dispneja
Dispneja je prijavljena u ispitanika koji su primali tikagrelor. Dispneja je obično blagog do umjerenog intenziteta i često nestaje bez potrebe za prestankom liječenja. Bolesnici s astmom/kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB-om) mogu imati povećani apsolutni rizik od dispneje tijekom liječenja lijekom Igzelym Duo. Igzelym Duo treba koristiti s oprezom kod bolesnika koji imaju u anamnezi astmu i/ili KOPB. Mehanizam nije razjašnjen. Ako bolesnik prijavi novu, produljenu ili pogoršanu dispneju, to treba u potpunosti istražiti i ako ju ne podnosi, liječenje lijekom Igzelym Duo treba prekinuti. Za dodatne informacije vidjeti dio 4.8.
Centralna apneja u snu
U bolesnika liječenih tikagrelorom je u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena centralna apneja u snu, uključujući Cheyne-Stokesovo disanje. Ako se posumnja na centralnu apneju u snu, treba razmotriti dodatnu kliničku procjenu.
Povišene razine kreatinina
Tijekom liječenja tikagrelorom može doći do povišenja razina kreatinina. Mehanizam nije razjašnjen. Bubrežnu funkciju treba provjeriti u skladu s rutinskom medicinskom praksom. U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom preporučeno je da se bubrežna funkcija također provjeri mjesec dana nakon započinjanja liječenja lijekom Igzelym Duo, s posebnom pozornošću prema bolesnicima ≥ 75 godina, bolesnicima s umjerenim/teškim oštećenjem bubrega i onima koji istodobno primaju terapiju blokatorima angiotenzinskih receptora.
Povećanje razine mokraćne kiseline
Pri liječenju tikagrelorom i acetilsalicilatnom kiselinom može doći do hiperuricemije (vidjeti dio 4.8.). Preporučuje se oprez kod bolesnika s hiperuricemijom ili s uričnim artritisom u anamnezi. Kao mjera predostrožnosti, uporaba lijeka Igzelym Duo se ne preporučuje kod bolesnika s nefropatijom uzrokovanom povećanom koncentracijom mokraćne kiseline.
Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)
Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) zabilježena je vrlo rijetko nakon primjene tikagrelora. Karakteriziraju je trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička anemija kojima mogu biti pridruženi neurološki problemi, bubrežna disfunkcija ili vrućica. TTP je potencijalno fatalno stanje koje zahtijeva hitno liječenje uključujući i plazmaferezu.
Utjecaj na testove za određivanje funkcije trombocita koji se koriste za dijagnosticiranje heparinom inducirane trombocitopenije (HIT)
U testu aktivacije trombocita inducirane heparinom (engl. heparin induced platelet activation, HIPA), koji se koristi za dijagnosticiranje heparinom inducirane trombocitopenije (HIT), protutijela na kompleks trombocitnog faktora 4 i heparina u serumu bolesnika aktiviraju trombocite zdravih darivatelja u prisutnosti heparina. Kod bolesnika koji su primali tikagrelor prijavljeni su lažno negativni rezultati testa za određivanje funkcije trombocita (što uključuje, ali ne mora biti ograničeno samo na test HIPA) koji se koristi za dijagnosticiranje HIT-a. To je povezano s inhibicijom receptora P2Y12 na trombocitima zdravih darivatelja u testu uslijed djelovanja tikagrelora u serumu/plazmi bolesnika. Za tumačenje nalaza testova za određivanje funkcije trombocita koji se koriste za dijagnosticiranje HIT-a potrebna je informacija o istodobnom liječenju tikagrelorom.
Kod bolesnika u kojih se razvije HIT potrebno je ocijeniti omjer koristi i rizika nastavka liječenja lijekom Igzelym Duo, uzimajući u obzir i protrombotsko stanje kod HIT-a i povećan rizik od krvarenja kod istodobnog liječenja antikoagulansima i lijekom Igzelym Duo.
Stariji bolesnici
Stariji bolesnici posebno su podložni nuspojavama NSAIL-a, uključujući acetilsalicilatnu kiselinu, posebno krvarenju u probavnom traktu te perforaciji što može biti smrtonosno (vidjeti dio 4.2). Kad je potrebna produžena terapija, bolesnike treba redovito pregledavati.
Prijevremeni prekid terapije
Prijevremeni prestanak uzimanja antitrombocitne terapije, uključujući i Igzelym Duo, može rezultirati povećanim rizikom od smrti uslijed kardiovaskularnog zatajenja, infarkta miokarda ili moždanog udara zbog postojeće bolesti. Stoga treba izbjegavati prijevremeni prekid terapije.
Natrij
Igzelym Duo sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj, zanemarive količine natrija.
S lijekom Igzelym Duo nisu provedena ispitivanja interakcija. Budući da Igzelym Duo sadrži tikagrelor i acetilsalicilatnu kiselinu, sve interakcije koje su identificirane za svaki od ovih pojedinih lijekova mogu se javiti i s lijekom Igzelym Duo.
Tikagrelor je primarno supstrat i blagi inhibitor CYP3A4. Tikagrelor je također supstrat P-glikoproteina (P-gp) i slabi inhibitor P-gp-a, te može povećati izloženost supstratima P-gp-a. Tikagrelor je inhibitor proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Učinci lijekova i drugih proizvoda na tikagrelor
Inhibitori CYP3A4
-
Jaki inhibitori CYP3A4 – istodobna primjena ketokonazola s tikagrelorom je povećala Cmax i AUC tikagrelora za 2,4 puta, odnosno 7,3 puta. Cmax i AUC aktivnog metabolita smanjeni su za 89 %, odnosno 56 %. Očekuje se da bi drugi jaki inhibitori CYP3A4 (klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imali slične učinke i stoga je istodobna primjena jakih inhibitora CYP3A4 s tikagrelorom kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
-
Umjereni inhibitori CYP3A4 – istodobna primjena diltiazema s tikagrelorom je povećala Cmax tikagrelora za 69 % i AUC tikagrelora 2,7 puta, i smanjila Cmax aktivnog metabolita za 38 %, a AUC je ostao nepromijenjen. Nisu zabilježeni učinci tikagrelora na plazmatske razine diltiazema. Drugi umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) bi očekivano imali slične učinke i mogu se istodobno primjenjivati s tikagrelorom.
-
Primijećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon dnevnog unosa velikih količina soka od grejpa (3 x 200 ml). Ne očekuje se da je ova razina povećanog izlaganja klinički relevantna za većinu bolesnika.
Induktori CYP3A
Istodobna primjena rifampicina s tikagrelorom je smanjila Cmax i AUC tikagrelora za 73 %, odnosno za 86 %. Cmax aktivnog metabolita je bio nepromijenjen a AUC je smanjen za 46 %. Očekuje se da bi drugi induktori CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin i fenobarbital) također smanjili izloženost tikagreloru. Istodobna primjena tikagrelora s potentnim induktorima CYP3A može smanjiti izloženost tikagreloru i njegovu djelotvornost, pa se njihova istodobna primjena s tikagrelorom ne preporučuje.
Ciklosporin (inhibitor P-gp-a i CYP3A)
Istodobna primjena ciklosporina (600 mg) s tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora 2,3 puta, a njegov AUC 2,8 puta. Prisutnost ciklosporina povećala je AUC aktivnog metabolita za 32 % i smanjila njegov Cmax za 15 %.
Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni tikagrelora s drugim djelatnim tvarima koje su također potentni inhibitori P-gp-a i umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil i kinidin) koji također mogu povećati izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih lijekova ne može izbjeći, potreban je oprez prilikom njihove istodobne primjene.
Drugi lijekovi
Klinička farmakološka ispitivanja interakcija su pokazale da istodobna primjena tikagrelora s heparinom, enoksaparinom i acetilsalicilatnom kiselinom ili dezmopresinom nije imala nikakav učinak na farmakokinetiku tikagrelora ili aktivnog metabolita, kao ni na ADP-induciranu agregaciju
trombocita, u usporedbi sa samim tikagrelorom. Ako su klinički indicirani, lijekove koji mijenjaju hemostazu treba koristiti oprezno u kombinaciji s lijekom Igzelym Duo.
Odgođena i smanjena izloženost oralnim inhibitorima P2Y12 receptora, uključujući tikagrelor i njegove aktivne metabolite, zapažena je u bolesnika s ACS-om liječenih s morfinom (35 % smanjenje izloženosti tikagreloru). Ova interakcija može biti povezana sa smanjenim gastrointestinalnim motilitetom i vrijedi i za druge opioide. Klinički značaj je nepoznat, ali podaci pokazuju potencijal smanjenja djelotvornosti tikagrelora u bolesnika koji su istodobno uzimali tikagrelor i morfin. U bolesnika s ACS-om kod kojih se morfin ne može prekinuti i u kojih se brzi inhibitori P2Y12 receptora smatraju neophodnim, može se razmotriti uporaba parenteralnih inhibitora P2Y12 receptora.
Učinci tikagrelora na druge lijekove
Lijekovi koje metabolizira CYP3A4
-
Simvastatin – istodobna primjena tikagrelora sa simvastatinom je povećala Cmax simvastatina za 81 % i AUC simvastatina za 56 %, i povećala je Cmax simvastatinske kiseline za 64 % i AUC simvastatinske kiseline za 52 % s nekim pojedinačnim povećanjima od 2 do 3 puta. Istodobna primjena tikagrelora s dozama simvastatina koje prelaze 40 mg dnevno može uzrokovati nuspojave uzrokovane simvastatinom, što treba odvagati u odnosu na potencijalne prednosti. Nije bilo učinka simvastatina na plazmatsku razinu tikagrelora. Tikagrelor bi mogao imati sličan učinak na lovastatin. Istodobna primjena lijeka Igzelym Duo s dozama simvastatina ili lovastatina većima od 40 mg se ne preporučuje.
-
Atorvastatin – istodobna primjena atorvastatina i tikagrelora je povećala Cmax atorvastatinske
kiseline za 23 % i AUC atorvastatinske kiseline za 36 %. Slična su povećanja AUC-a i Cmax uočena za sve metabolite atorvastatinske kiseline. Ova povećanja ne smatraju se klinički značajnima.
-
Ne može se isključiti sličan učinak na druge statine koje metabolizira CYP3A4. Bolesnici u studiji PLATO koji su primali tikagrelor uzimali su različite statine, bez vođenja računa o povezanosti sa sigurnošću primjene statina u 93 % kohorte PLATO-a koja je uzimala ove lijekove.
Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Igzelym Duo i supstrata CYP3A4 s uskom terapijskom širinom (npr. cisaprid ili ergot alkaloidi), budući da tikagrelor može povećati izloženost ovim lijekovima.
Supstrati P-gp-a (uključujući digoksin, ciklosporin)
Istodobna primjena tikagrelora povećala je Cmax digoksina za 75 % i AUC digoksina za 28 %. Srednje vrijednosti najnižih razina digoksina bile su povećane oko 30 % kod istodobne primjene tikagrelora s pojedinim individualnim maksimalnim povećanjima do dva puta. Prisutnost digoksina nije imala učinka na Cmax i AUC tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Stoga se preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se lijekovi uske terapijske širine koji ovise o P-gp, kao što je digoksin, daju istodobno s tikagrelorom.
Nije bilo učinka tikagrelora na razine ciklosporina u krvi. Učinak tikagrelora na ostale supstrate P-gp nije proučavan.
Lijekovi koje metabolizira CYP2C9
Istodobna primjena tikagrelora s tolbutamidom je rezultirala u nepromijenjenim plazmatskim razinama oba lijeka, što upućuje na to da tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 te da je malo vjerojatno da mijenja metabolizam lijekova posredovan CYP2C9 kao npr. za varfarin ili tolbutamid.
Rosuvastatin (supstrat BCRP-a)
Pokazalo se da tikagrelor povećava koncentracije rosuvastatina što može dovesti do povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Potrebno je uzeti u obzir koristi od prevencije velikih kardiovaskularnih štetnih događaja primjenom rosuvastatina u odnosu na rizike zbog povećanih koncentracija rosuvastatina u plazmi.
Oralni kontraceptivi
Istodobna primjena tikagrelora i levonorgestrela i etinilestradiola je povećala izloženost etinilestradiolu za približno 20 %, ali nije promijenila farmakokinetiku levonorgestrela. Ne očekuje se klinički značajan učinak na djelotvornost oralnog kontraceptiva kada se levonorgestrel i etinilestradiol istodobno primjenjuju s tikagrelorom.
Lijekovi za koje je poznato da potiču bradikardiju
Budući da su primijećene većinom asimptomatske ventrikularne pauze i bradikardija, potreban je oprez pri primjeni lijeka Igzelym Duo istodobno s lijekovima za koje je poznato da potiču bradikardiju (vidjeti dio 4.4). Međutim, nisu uočeni dokazi o klinički značajnim nuspojavama tijekom studije PLATO nakon istodobne primjene s jednim ili više lijekova za koje se zna da potiču bradikardiju (npr. 96 % beta blokatori, 33 % blokatori kalcijevih kanala diltiazem i verapamil i 4 % digoksin).
Druge istodobne terapije
U kliničkim ispitivanjima, tikagrelor se obično primjenjivao s inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (engl. angiotensin converting enzyme, ACE) i blokatorima angiotenzinskih receptora koji su se primjenjivali dugoročno po potrebi za pridružena medicinska stanja, kao i s heparinom, heparinom niske molekularne mase i intravenskim inhibitorima GpIIb/IIIa koji su se primjenjivali kratkoročno (vidjeti dio 5.1). Nisu uočeni znakovi klinički značajnih štetnih interakcija s ovim lijekovima.
Istodobna primjena tikagrelora s heparinom, enoksaparinom ili dezmopresinom nije imala učinka na pretrage: aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV), aktivirano vrijeme zgrušavanja (engl. Activated coagulation time, ACT) ili faktor zgrušavanja Xa. Ipak, zbog mogućih farmakodinamskih interakcija potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lijeka Igzelym Duo s lijekovima za koje se zna da mijenjaju hemostazu.
Zbog prijavljenih kožnih krvarenja prilikom primjene lijekova iz skupine selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (npr. paroksetin, sertralin i citalopram), potreban je oprez pri primjeni ovih lijekova s tikagrelorom s obzirom da to može povećati rizik od krvarenja.
Učinci lijekova na acetilsalicilatnu kiselinu
Ibuprofen
Eksperimentalni podaci ukazuju na to da bi ibuprofen mogao inhibirati učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita kada se istodobno doziraju. Međutim, ograničenja tih podataka i nesigurnosti u vezi s ekstrapolacijom ex vivo podataka na kliničku situaciju upućuju na to da se ne mogu donijeti čvrsti zaključci o redovitoj primjeni ibuprofena te se ne smatra vjerojatnim da pri povremenoj primjeni ibuprofena dolazi do klinički značajnog učinka (vidjeti dio 5.1).
Metamizol
Metamizol može smanjiti učinak acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita kad se uzima istodobno. Stoga ovu kombinaciju treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji uzimaju niske doze acetilsalicilatne kiseline za zaštitu srca.
Antacidi
Izlučivanje acetilsalicilatne kiseline povećano je u alkalnom urinu do čega može doći nakon primjene nekih antacida.
Učinci acetilsalicilatne kiseline na druge lijekove
Metotreksat
(primjenjen u dozama > 15 mg/tjedno):
Istodobna primjena metotreksata i acetilsalicilatne kiseline pojačava hematološku toksičnost metotreksata zbog toga što acetilsalicilatna kiselina smanjuje bubrežni klirens metotreksata. Stoga je istodobna primjena metotreksata (u dozama > 15 mg/tjedno) s acetilsalicilatnom kiselinom kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
(primjenjuje se u dozama < 15 mg/tjedno):
Istodobna primjena metotreksata i acetilsalicilatne kiseline može povećati hematološku toksičnost metotreksata zbog toga što acetilsalicilatna kiselina smanjuje bubrežni klirens metotreksata. Tijekom prvih tjedana istodobne primjene lijekova treba provjeravati krvnu sliku na tjednoj bazi. U slučaju i blagog oštećenja bubrežne funkcije, potrebno je provoditi i pojačano praćenje, kao u starijih osoba.
Urikosurici, npr. probenecid
Salicilati poništavaju učinak probenecida. Tu kombinaciju treba izbjegavati.
Antikoagulansi, npr. kumarin, heparin, varfarin
Povećan rizik od krvarenja zbog inhibirane funkcije trombocita, ozljede sluznice dvanaesnika i odvajanja oralnih antikoagulansa od njihovih veznih mjesta na proteinima plazme. Potrebno je pratiti vrijeme krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Antitrombocitni lijekovi (npr. klopidogrel i dipiridamol) i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI, kao što su sertralin i paroksetin)
Povećan rizik od krvarenja u probavnom traktu (vidjeti dio 4.4).
Antidijabetici, npr. sulfonilureje
Salicilati mogu pojačati hipoglikemijski učinak sulfonilureja.
Digoksin i litij
Acetilsalicilatna kiselina oslabljuje izlučivanje digoksina i litija putem bubrega što dovodi do povećanih koncentracija u plazmi. Preporučuje se pratiti koncentracije digoksina i litija u plazmi kad se započinje i prekida liječenje acetilsalicilatnom kiselinom. Prilagodba doze može biti potrebna.
Diuretici i antihipertenzivi
NSAIL može smanjiti antihipertenzivni učinak diuretika i drugih antihipertenziva. Kao i kod drugih NSAIL-ova, istodobna primjena s ACE inhibitorima povećava rizik od akutne bubrežne insuficijencije.
Diuretici: Rizik od akutnog zatajenja bubrega zbog smanjene glomerularne filtracije uslijed smanjene sinteze bubrežnih prostaglandina. Preporučuje se hidriranje bolesnika i praćenje bubrežne funkcije na početku liječenja.
Inhibitori karboanhidraze (acetazolamid)
Može dovesti do teške acidoze i povećane toksičnosti za središnji živčani sustav.
Sistemski kortikosteroidi
Rizik od gastrointestinalne ulceracije i krvarenja može se povećati pri istodobnoj primjeni acetilsalicilatne kiseline i kortikosteroida (vidjeti dio 4.4).
Drugi NSAIL-ovi
Povećan rizik od ulceracija i krvarenja u probavnom traktu zbog sinergističkih učinaka.
Ciklosporin, takrolimus
Istodobna primjena NSAIL-ova i ciklosporina ili takrolimusa može povećati nefrotoksični učinak ciklosporina i takrolimusa. Bubrežnu funkciju treba pratiti u slučaju istodobne primjene tih lijekova i acetilsalicilatne kiseline.
Alkohol
Istodobna primjena alkohola i acetilsalicilatne kiseline povećava rizik od krvarenja u probavnom traktu.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi bi trebale koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere kako bi izbjegle trudnoću tijekom terapije lijekom Igzelym Duo.
Trudnoća
Sigurnost i djelotvornost lijeka Igzelym Duo nisu ustanovljene u trudnica.
Klinička ispitivanja pokazuju da su doze acetilsalicilatne kiseline do 100 mg/dnevno za ograničenu opstetričku primjenu uz specijalističko praćenje, sigurne. Nema podataka ili su podaci o primjeni tikagrelora u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost nakon primjene tikagrelora (vidjeti dio 5.3).
Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Igzelym Duo tijekom trudnoće. Dojenje
Sigurnost i djelotvornost lijeka Igzelym Duo nisu ustanovljeni u dojilja.
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se tikagrelor i acetilsalicilatna kiselina i njihovi aktivni metaboliti izlučuju u majčino mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Igzelym Duo uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu provedena posebna ispitivanja kojima se procjenjuje učinak lijeka Igzelym Duo na plodnost ljudi. Tikagrelor nije imao učinak na mušku ili žensku plodnost u životinja (vidjeti dio 5.3).
Igzelym Duo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja tikagrelorom prijavljene su omaglica i konfuzija. Stoga, bolesnici koji osjete ove simptome ne smiju upravljati vozilima ni raditi sa strojevima.
Nisu provedena klinička ispitivanja s lijekom Igzelym Duo, međutim bioekvivalencija lijeka Igzelym Duo s istodobno primijenjenim tikagrelorom i acetilsalicilatnom kiselinom dokazana je putem PK/PD kliničkog ispitivanja (kliničko ispitivanje PAO-P8-766) (vidjeti dio 5.1 i 5.2).
Sažetak sigurnosnog profila lijeka
Nuspojave prijavljene za Igzelym Duo tijekom kliničkog ispitivanja PAO-P8-766 bile su dosljedne s poznatim sigurnosnim profilima tikagrelora i acetilsalicilatne kiseline kada se daju kao zasebni lijekovi.
U ovom ispitivanju 74 zdrava ispitanika primila su Igzelym Duo, a najčešće prijavljena nuspojava bila je konstipacija (16,7 %), glavobolja (9,5 %) i epistaksa (9,5 %).
Tikagrelor
Sigurnosni profil tikagrelora procijenjen je u velikom ispitivanju ishoda faze 3 (PLATO), uključujući više od 18 000 bolesnika (vidjeti dio 5.1).
U ispitivanjuPLATO, incidencija prekida liječenja zbog nuspojava bila je viša u bolesnika koji su primali tikagrelor nego u onih koji su primali klopidogrel (7,4 % naprema 5,4 %). Najčešće prijavljivane nuspojave u bolesnika liječenih tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja (vidjeti dio 4.4).
Tablični popis nuspojava
Nakon provedenih studija, te nakon stavljanja tikagrelora i acetilsalicilatne kiseline u promet, bilo kao monoterapija ili kao kombinacija, uočene su sljedeće nuspojave (Tablica 1).
Nuspojave su navedene prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava (engl. System organ
class, SOC). Unutar svakog SOC-a, nuspojave su navedene prema kategoriji učestalosti i prikazane prema ozbiljnosti, padajućim redoslijedom. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do < 1/10), manje često (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (od
≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).
Tablica 1 – nuspojave prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava (SOC)
| Klasifikacija organskih | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato | ||
| sustava | |||||||
| Dobroćudne, zloćudne i | Krvarenja | ||||||
| nespecificirane novotvorine | tumoraa | ||||||
| (uključujući ciste i polipe) | |||||||
| Poremećaji krvi i limfnog | Krvarenja | Povećane | Trombocitopeni | Trombotična | |||
| sustava | povezana s | sklonosti | jan, | trombocitopenič | |||
| poremećajima | krvarenjun | granulocitozan, | na purpurac, | ||||
| krvib | aplastična | vrijeme | |||||
| anemijan | krvarenja | ||||||
| produženon, | |||||||
| anemija zbog | |||||||
| manjka željezan | |||||||
| Poremećaji imunološkog | Preosjetljivost, | Alergijski | |||||
| sustava | uključujući | edemn, | |||||
| angioedemc | anafilaktička | ||||||
| reakcija | |||||||
| uključujući šokn | |||||||
| Poremećaji metabolizma i | Hiperuricemijad | Giht/urični | |||||
| prehrane | artritis | ||||||
| Psihijatrijski poremećaji | Konfuzija | ||||||
| Poremećaji živčanog sustava | Omaglica, | Intrakranijalno | |||||
| sinkopa, | krvarenjem | ||||||
| glavobolja | |||||||
| Poremećaji oka | Krvarenje u | ||||||
| okoe | |||||||
| Poremećaji uha i labirinta | Vrtoglavica | Krvarenje uha | Oslabljen sluhn, | ||||
| tinitusn | |||||||
| Srčani poremećaji | Bradiaritmija, | ||||||
| AV blokc | |||||||
| Krvožilni poremećaji | Hipotenzija | Hemoragijski | |||||
| vaskulitisn | |||||||
| Poremećaji dišnog sustava, | Dispneja | Krvarenja u | Rinitisn | Bronhospazamn, | |||
| prsišta i sredoprsja | dišnom sustavuf | napadaji astmen | |||||
| Poremećaji probavnog | Krvarenja u | Retroperitoneal | Teško | Želučani ili | |||
| sustava | probavnom | no krvarenje | gastrointestinaln | duodenalni | |||
| sustavug, | o krvarenjen, | ulkusi i | |||||
| proljev, | povraćanjen | perforacijen | |||||
| mučnina, | |||||||
| dispepsija, | |||||||
| konstipacija | |||||||
| Poremećaji jetre i žuči | Insuficijencija | ||||||
| jetren | |||||||
| Poremećaji kože i potkožnog | Potkožno ili | Urtikarijan | Stevens- | ||||
| tkiva | kožno | Johnsonov | |||||
| krvarenjeh, osip, | sindromn, | ||||||
| pruritus | Lyellov | ||||||
| sindromn, | |||||||
| purpuran, | |||||||
| nodozni eritemn, | |||||||
| 11 | H A L M E D17 - 02 - 2026O D O B R E N O | ||||||
| multiformni eritemn | |||||
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | krvarenje umišići | ||||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Krvarenje u urinarnom traktuj | Oštećena funkcija bubregan, zadržavanjevode i solin | |||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Krvarenje u reproduktivnomsustavuk | Menoragijan | |||
| Pretrage | Povišenkreatinin u krvid | ||||
| Ozljede, trovanja iproceduralne komplikacije | Krvarenje nakon zahvata, traumatskokrvarenjel |
a npr. krvarenje raka mokraćnog mjehura, raka želuca ili raka debelog crijeva
b npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontanom hematomu, hemoragijskoj dijatezi
c Identificirano nakon stavljanja lijeka u promet za tikagrelor istodobno primijenjen s acetilsalicilatnom kiselinom
d Učestalosti dobivene iz laboratorijskih pretraga (razina mokraćne kiseline se povećava do > gornje granice normale u odnosu na početnu vrijednost koja je ispod ili unutar referentnog raspona. Razina kreatinina se povećava do > 50 % od početne vrijednosti), a ne učestalost prijave nuspojava.
e npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje
f npr. epistaksa, hemoptiza
g npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na želucu
h npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija
i npr. hemartroza, krvarenje mišića
j npr. hematurija, hemoragijski cistitis
k npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno krvarenje
l npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje
m tj. spontano, povezano s postupkom ili traumatsko intrakranijalno krvarenje
n opaženo s acetilsalicilatnom kiselinom kao monoterapijom
Opis odabranih nuspojava
Krvarenje
Zaključci o krvarenju iz ispitivanja PLATO
Ukupni ishod učestalosti krvarenja u ispitivanju PLATO je prikazan u Tablici 2.
Tablica 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meierova procjena nakon 12 mjeseci (PLATO)
| Tikagrelor 90 mg dvaput dnevno N=9235 | Klopidogrel N=9186 | p-vrijednost* | |
| PLATO ukupno velika | 11,6 | 11,2 | 0,4336 |
| PLATO velika fatalna / opasna po život | 5,8 | 5,8 | 0,6988 |
| Ne-CABG PLATO velika | 4,5 | 3,8 | 0,0264 |
| Ne-proceduralna PLATO velika | 3,1 | 2,3 | 0,0058 |
| PLATO ukupna velika + manja | 16,1 | 14,6 | 0,0084 |
| Ne-proceduralna PLATO velika + manja | 5,9 | 4,3 | < 0,0001 |
| Definirana po TIMI kao velika | 7,9 | 7,7 | 0,5669 |
| Definirana po TIMI kao velika + manja | 11,4 | 10,9 | 0,3272 |
Velika fatalna / krvarenja opasna po život: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina > 50 g/l ili transfuzijom ≥ 4 jedinice eritrocita; ili fatalna; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom tamponadom; ili s hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja zahtijeva lijekove za povišenje krvnog tlaka ili
operaciju.
Ostala velika: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30 – 50 g/l ili transfuzijom 2 – 3 jedinice eritrocita; ili značajno onesposobljenje osobe.
Manje krvarenje: Zahtijeva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili liječenje krvarenja. Veliko TIMI (engl. Thrombolysis in Myocardial Infarction) krvarenje: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina > 50 g/l ili intrakranijalnim krvarenjem. Manje TIMI krvarenje: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30 – 50 g/l.*p-vrijednost izračunata iz Coxovog modela proporcionalnih hazarda s terapijskom skupinom kao jedinom eksplanatornom varijablom
Tikagrelor i klopidogrel se nisu razlikovali u pogledu učestalosti krvarenja za PLATO velika fatalna/krvarenja opasna po život, PLATO ukupna velika krvarenja, TIMI velika krvarenja, ili TIMI manja krvarenja (Tablica 2). Međutim, više se PLATO kombiniranih velikih + manjih krvarenja dogodilo s tikagrelorom u usporedbi s klopidogrelom. Nekoliko bolesnika u PLATO studiji je imalo fatalna krvarenja: 20 (0,2 %) s tikagrelorom i 23 (0,3 %) s klopidogrelom (vidjeti dio 4.4).
Dob, spol, tjelesna težina, rasa, zemljopisna regija, komorbiditeti, istodobna terapija i povijest bolesti, uključujući prethodni moždani udar i tranzitornu ishemijsku ataku, ništa od navedenog nije moglo predvidjeti ukupno ili ne-proceduralno krvarenje u ispitivanju PLATO. Stoga nije izdvojena niti jedna skupina kao rizična za neku od podskupina krvarenja.
Krvarenje povezano s CABG:
U ispitivanju PLATO, 42 % od 1584 bolesnika (12 % kohorte) koji su bili podvrgnuti operaciji aortokoronarne premosnice (CABG) imali su PLATO veliko fatalno/krvarenje koje ugrožava život bez razlike između liječenih skupina. Do fatalnog krvarenja u ispitanika s CABG-om došlo je u po 6 ispitanika u svakoj liječenoj skupini (vidjeti dio 4.4).
Krvarenje koje nije povezano s CABG i krvarenje koje nije povezano s procedurama:
Tikagrelor i klopidogrel se nisu razlikovali u pogledu ne-CABG PLATO-definiranih velikih fatalnih/opasnih po život krvarenja, ali su PLATO-definirana ukupna velika, TIMI velika i TIMI velika
+ manja krvarenja bila češća s tikagrelorom. Slično tome, kad se otklone sva krvarenje povezana s postupcima, više krvarenja se dogodilo s tikagrelorom nego s klopidogrelom (Tablica 2). Prekid liječenja zbog neproceduralnog krvarenja je bio češći za tikagrelor (2,9 %) nego za klopidogrel (1,2 %; p < 0,001).
Intrakranijalno krvarenje:
Zabilježeno je više neproceduralnih intrakranijalnih krvarenja s tikagrelorom (n=27 krvarenja u 26 ispitanika, 0,3 %) u odnosu na klopidogrel (n=14 krvarenja, 0,2 %) od čega je 11 krvarenja s tikagrelorom i jedno s klopidogrelom bilo fatalno. Nije bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.
Dispneja
Dispneju, osjećaj nedostatka zraka, su prijavili bolesnici liječeni s tikagrelorom. U ispitivanju PLATO, štetni događaj dispneju (dispneja, dispneja u mirovanju, dispneja uslijed fizičkog napora, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja), sve zajedno, je prijavilo 13,8 % bolesnika liječenih tikagrelorom i 7,8 % bolesnika liječenih klopidogrelom. Kod 2,2 % bolesnika koji su primali tikagrelor i kod 0,6 % koji su primali klopidogrel ispitivači su smatrali da je dispneja uzročno povezana s terapijom u studiji PLATO, a nekoliko dispneja je bilo ozbiljno (0,14 % tikagrelor; 0,02 % klopidogrel), (vidjeti dio 4.4). Većina prijavljenih simptoma dispneje bila je blage do umjerene jačine i većina je prijavljena kao jedna epizoda rano nakon početka liječenja.
U usporedbi s klopidogrelom, bolesnici s astmom/KOPB-om liječeni tikagrelorom mogu imati povećani rizik od pojave dispneje koja nije ozbiljna (3,29 % tikagrelor u odnosu na 0,53 % klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0,38 % tikagrelor u odnosu na 0,00 % s klopidogrelom). Sveukupno, ovaj je rizik bio veći nego kod ukupne populacije u ispitivanju PLATO. Tikagrelor treba koristiti s oprezom kod bolesnika koji imaju u anamnezi astmu i/ili KOPB (vidjeti dio 4.4).
Oko 30 % epizoda je razriješeno unutar 7 dana. Ispitivanje PLATO je uključivala bolesnike s kongestivnim zatajenjem srca, KOPB-om ili astmom; ovi bolesnici kao i stariji ispitanici su
vjerojatnije prijavljivati dispneju. Za tikagrelor, 0,9 % bolesnika je prestalo s uzimanjem ispitivane djelatne tvari zbog dispneje u usporedbi s 0,1 % bolesnika koji su uzimali klopidogrel. Veća učestalost dispneje s tikagrelorom nije povezana s novom ili pogoršanom srčanom ili plućnom bolešću (vidjeti dio 4.4). Tikagrelor ne utječe na testove plućne funkcije.
Pretrage
Povišenje razine mokraćne kiseline: u ispitivanju PLATO, serumska razina urične kiseline povećana je iznad normalne gornje granice u 22 % bolesnika koji su primali tikagrelor u odnosu na 13 % bolesnika koji su primali klopidogrel. U studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2 % za tikagrelor u odnosu na 0,1 % za klopidogrel. U studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2 % za tikagrelor u odnosu na 0,1 % za klopidogrel.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Tikagrelor
Tikagrelor je dobro podnošljiv u jednokratnim dozama do 900 mg. Gastrointestinalna toksičnost je bila ograničavajuća za dozu u ispitivanju povećavanja jednokratne doze. Druge klinički značajne nuspojave koje se mogu dogoditi pri predoziranju uključuju dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti dio 4.8).
U slučaju predoziranja, mogu se pojaviti gore navedene nuspojave, pa treba razmisliti o praćenju EKG-a.
Trenutno nema poznatog antidota koji može poništiti učinke tikagrelora i tikagrelor se ne može dijalizirati (vidjeti dio 5.2). Terapija u slučaju predoziranja treba slijediti standardnu lokalnu medicinsku praksu. Očekivani učinak prekomjerne doze tikagrelora je produljeno trajanje rizika od krvarenja povezano s inhibicijom trombocita. Malo je vjerojatno da će transfuzija trombocita biti od kliničke koristi u bolesnika s krvarenjem (vidjeti dio 4.4). Ako dođe do krvarenja treba poduzeti druge odgovarajuće potporne mjere.
Acetilsalicilatna kiselina
Unatoč značajnim međusobnim varijacijama, smatra se da je toksična doza oko 200 mg/kg u odraslih i 100 mg/kg u djece. Smrtonosna doza acetilsalicilatne kiseline je 25 – 30 grama. Koncentracije salicilata u plazmi iznad 300 mg/l ukazuju na intoksikaciju. Koncentracije u plazmi iznad 500 mg/l u odraslih i 300 mg/l u djece općenito uzrokuju tešku toksičnost. Predoziranje može biti štetno za starije bolesnike i osobito za malu djecu (terapijsko predoziranje ili česte nenamjerne intoksikacije mogu biti smrtonosne).
Simptomi umjerene intoksikacije
Tinitus, poremećaji sluha, glavobolja, vrtoglavica, konfuzija i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje i bol u abdomenu).
Simptomi teške intoksikacije
Simptomi povezani s teškim poremećajem acido-bazne ravnoteže. U početku se javlja hiperventilacija koja rezultira respiratornom alkalozom. Zatim slijedi respiratorna acidoza zbog supresije respiratornog centra. Nadalje, metabolička acidoza javlja se kao rezultat prisutnosti salicilata.
Budući da mlađa djeca često dolaze na pregled kad su već u kasnom stadiju intoksikacije, obično su u stadiju acidoze.
Nadalje, mogu se javiti sljedeći simptomi: hipertermija i znojenje što rezultira dehidracijom: osjećaj
nemira, konvulzije, halucinacije i hipoglikemija. Depresija živčanog sustava može dovesti do kome, kardiovaskularnog kolapsa ili respiratornog aresta.
Terapija u slučaju predoziranja
Ako je progutana toksična doza, potrebno je bolesnika zaprimiti u bolnicu. U slučaju umjerene intoksikacije, treba pokušati izazvati povraćanje u bolesnika.
Ako to ne uspije, može se pokušati ispiranje želuca tijekom prvog sata nakon gutanja značajne količine lijeka. Nakon toga primijenite aktivirani ugljen (adsorbent) i natrijev sulfat (laksativ).
Aktivirani ugljen može se primijeniti kao jedna doza (50 g za odraslu osobu, 1 g/kg tjelesne težine za dijete do 12 godina).
Alkalizacija urina (250 mmol NaHCO3, tijekom tri sata) uz provjeru razina pH mokraće. U slučaju teške intoksikacije, prednost treba dati hemodijalizi. Druge simptome treba liječiti simptomatski.
Farmakološka svojstva - Igzelym 90 mg/50 mg
Farmakoterapijska skupina: Inhibitori agregacije trombocita isključujući heparin, ATK oznaka: B01AC30
Igzelym Duo kombinira dva antitrombotika za prevenciju aterotrombotskih događaja. Mehanizam djelovanja
Tikagrelor
Tikagrelor pripada kemijskoj skupini ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP), peroralni je, direktno djelujući, selektivni antagonist P2Y12 receptora koji se reverzibilno veže i sprječava ADP-om posredovanu, o P2Y12 ovisnu aktivaciju i agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprječava vezanje ADP-a, ali kada je vezan na P2Y12 receptore sprječava prijenos signala izazvan ADP-om. Budući da trombociti sudjeluju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih komplikacija aterosklerotske bolesti, pokazalo se da inhibicija funkcije trombocita smanjuje rizik za kardiovaskularne događaje kao što su smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.
Tikagrelor također podiže lokalne endogene razine adenozina inhibicijom uravnotežujućeg transportera nukleozida-1 (ENT-1).
Zabilježeno je da tikagrelor, kod zdravih ispitanika i kod bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, pospješuje sljedeće adenozinom inducirane učinke: vazodilataciju (mjereno kao povećanje koronarnog protoka krvi kod zdravih ispitanika i kod bolesnika s akutnim koronarnim sindromom; glavobolja), inhibiciju funkcije trombocita (mjereno in vitro u ljudskoj punoj krvi) i dispneju. Međutim, veza između primijećenog porasta razine adenozina i kliničkih ishoda (npr. morbiditet-mortalitet) nije potpuno razjašnjena.
Acetilsalicilatna kiselina
Acetilsalicilatna kiselina inhibira aktivaciju trombocita: blokiranjem ciklooksigenaze trombocita acetilacijom, inhibira sintezu tromboksana A2, fiziološke tvari koja aktivira trombocite i koja bi mogla igrati ulogu u komplikacijama ateromatoznih lezija.
Inhibicija sinteze TXA2 je nepovratna budući da trombociti nemaju nukleus i nisu sposobni (zbog nemogućnosti sinteze proteina) sintetizirati novu ciklooksigenazu koju je acetilirala acetilsalicilatna kiselina.
Ponovljena doza od 20 do 325 mg uključuje inhibiciju enzimatske aktivnosti od 30 do 95 %. Zbog nepovratne prirode vezanja, učinak je trajan tijekom životnog vijeka trombocita (7 – 10 dana). Inhibicijski učinak ne slabi tijekom dugotrajnih liječenja, a enzimska aktivnost postupno ponovno počinje nakon obnove trombocita, 24 do 48 sati nakon prekida liječenja.
Acetilsalicilatna kiselina produžava vrijeme krvarenja u prosjeku za približno 50 do 100 %, ali mogu se opaziti pojedinačne varijacije.
Farmakodinamički učinci
Nastup djelovanja
U bolesnika sa stabilnom bolesti koronarnih arterija na acetilsalicilatnoj kiselini, tikagrelor pokazuje brz nastup farmakološkog učinka kako je pokazano srednjom vrijednošću inhibicije agregacije trombocita (engl. Inhibition of Platelet Aggregation, IPA) od oko 41 % za tikagrelor 0,5 sata nakon 180 mg udarne doze, s maksimalnim IPA učinkom od 89 % za 2 – 4 sata nakon uzimanja doze, koji je održan između 2 – 8 sati. 90 % bolesnika imalo je konačnu razinu IPA > 70 % do 2 sata nakon uzimanja doze.
Prestanak djelovanja
Ako se planira ugradnja aortokoronarne premosnice, povećan je rizik od krvarenja zbog tikagrelora u odnosu na klopidogrel ako se prestane s uzimanjem u roku kraćem od 96 sati prije postupka.
Podaci o promjeni lijeka
Prebacivanje s klopidogrela od 75 mg na tikagrelor od 90 mg dvaput dnevno rezultira apsolutnim povećanjem IPA od 26,4 % i prebacivanje s tikagrelora na klopidogrel rezultira apsolutnim smanjenjem IPA od 24,5 %. Bolesnici se mogu prebaciti s klopidogrela na tikagrelor bez ikakvog prekidanja antitrombocitnog učinka (vidjeti dio 4.2).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Nisu provedena klinička ispitivanja s lijekom Igzelym Duo, međutim dokazana je bioekvivalencija lijeka Igzelym Duo s istodobno primijenjenim tikagrelorom i acetilsalicilatnom kiselinom (kliničko ispitivanje PAO-P8-766) (za PK parametre vidjeti dio 5.2). Dokazivanje farmakodinamičkog učinka lijeka Igzelym Duo temeljilo se na surogatnom markeru, tj. na inhibiciji sinteze tromboksana B2 (TxB2) koja se smatra široko prihvaćenim surogatom za agregaciju trombocita kao i za djelotvornost u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih događaja.
PD ekvivalencija lijeka Igzelym Duo kad se tikagrelor primjenjuje istodobno s tabletama acetilsalicilatne kiseline (kliničko ispitivanje PAO-P8-766)
Primarni farmakodinamički (PD) cilj ovog ispitivanja bio je dokazati ekvivalenciju nakon više primjena oralnih doza između lijeka Igzelym Duo i pojedinačne tablete acetilsalicilatne kiseline koja se primjenjuje istodobno s tikagrelorom na temelju razina surogatnog markera tromboksana B2 (TxB2). U ovom ispitivanju, 42 zdrava ispitanika liječena su ispitivanim lijekom (1 x Igzelym Duo 90 mg/50 mg tvrde kapsule primijenjene dvaput dnevno [u razmaku od približno 12 sati] tijekom 8 uzastopnih dana [ukupno 16 primjena]). 42 zdrava ispitanika (uključujući 10 pretilih) liječeno je lijekom Referenca-1 (1 × 90 mg Ticagrelor [Brilique®] filmom obložena tableta) primijenjenim dva puta dnevno tijekom 8 uzastopnih dana, ujutro i navečer (u razmaku od približno 12 sati) za ukupno 16 primjena i Referenca-2 (1 × 100 mg acetilsalicilatna kiselina [Aspirin®] tableta) primijenjenim jednom dnevno ujutro tijekom 8 uzastopnih dana za ukupno 8 primjena. Za primjenu lijeka ujutro, lijekovi Referenca-1 i Referenca-2 primijenjeni su istodobno.
Sljedeći farmakodinamički parametri procijenjeni su nakon 8 uzastopnih dana primjene kako bi se pokazala terapijska ekvivalencija:
-
koncentracija TxB2 nakon 24 sata (C24) (Tablica 3)
-
površina ispod krivulje za koncentraciju TxB2 tijekom vremena od 0 do 24 sata (AUC0-24) (Tablica 3)
-
odgovor ispitanika na liječenje (test ili referenca) (Tablica 4)
Tablica 3 – Usporedba statističkih rezultata za TxB2 nakon 8 dana uzastopne primjene (PAO P8-766)
Parametar Geometrijski LSmeansa 95 % interval pouzdanosti (%) Liječenje-3(Test)N=41 Liječenje-4(Referenca)N=41 Omjer (%) Donji Gornji C24 1,88 3,30 57,10 50,99 63,94 AUC0-24 26,20 34,48 75,99 69,98 82,52 a jedinice su ng/ml za C24 i ng·h/ml za AUC24
Procjena granice ekvivalencije temeljila se na ciljnom terapijskom rasponu surogatnog markera TxB2 (od 1 ng/ml do 10 ng/ml), što odgovara inhibiciji TxB2 > 97 %. Nakon 8 dana uzastopne primjene, gornje granice 95 % intervala pouzdanosti (CI) izračunate iz eksponencijalne funkcije logaritamske transformacije parametara C24 u testnoj i referentnoj skupini bile su unutar terapijskog cilja (< 10 ng/ml) s vrijednostima od 2,04 ng/ml odnosno 3,58 ng/ml.
Nakon 8 dana uzastopne primjene omjeri testa/reference (95 % CI) su 57,10 % (50,99 – 63,94 %) za C24 i 75,99 % (69,98 – 82,52 %) za AUC24. Statistički rezultati pokazuju da su omjeri testa/reference geometrijske LSmeans i 95 % CI za vrijednosti C24 i AUC0-24 bili unutar margina ekvivalencije (vidjeti Tablicu 3). Na temelju usporednih rezultata razina surogatnog markera TxB2 prosuđuje se da je testni lijek terapijski ekvivalentan referentnom lijeku primijenjenom natašte zdravim odraslim ispitanicima i pretilim ispitanicima.
Odgovor ispitanika na liječenje (test ili referenca) također je procijenjen i kategoriziran. Ispitanici su bili kategorizirani kao oni koji su odgovorili na liječenje (inhibicija kao uspješno liječenje: I24 > 97 %, oni koji su odgovorili na liječenje s nepotpunom inhibicijom: I24 ≥ 95 % i ≤ 97 %) ili oni koji nisu odgovorili na liječenje (inhibicija kao neuspjeh liječenja: I24 < 95 %) (Tablica 4).
U Tablici 4 naveden je sažetak odgovora ispitanika na ASA nakon 8-dnevne primjene peroralne doze lijeka FDC (test – primijenjen dvaput dnevno) i istodobne primjene lijeka Brilique® (dvaput dnevno) i Aspirin® (100 mg jednom dnevno) na temelju kategorija inhibicije surogatnog markera TxB2.
Tablica 4 – Sažetak odgovora ispitanika na 8. dan nakon višestruke doze Primjena – farmakodinamička populacija (PAO P8-766)
Liječenje Liječenje-3 (test)(N=40) Liječenje-4 (Referenca) (N=42) Odgovor n (%) n (%) S odgovorom (I24 > 97 %) 39 97,50 41* 100,00 Bolesnik s nepotpunim odgovorom (I24 ≥ 95 % i ≤ 97 %) 0 0,00 0 0,00 Bez odgovora (I24 < 95 %) 1 2,50 0 0,00 Nakon 8 dana primjene liječenja svi ispitanici (100 %) odgovorili su na referentni lijek (I24> 97 %), a
39 od 40 ispitanika (97,50 %) odgovorilo je i na ispitivani lijek (I24> 97 %), što upućuje na ekvivalentan stupanj inhibicije između testne i referentne formulacije (vidjeti Tablicu 4).
Pokazalo se da Igzelym Duo pruža sličan terapijski učinak u pogledu sprječavanja aterotrombotskih događaja (putem surogatnog markera TxB2) u usporedbi sa standardnim liječenjem, tj. istodobnom primjenom tikagrelora i acetilsalicilatne kiseline, unatoč razlikama u doziranju sastojka acetilsalicilatne kiseline (dvaput dnevno naspram jednom dnevno).
Tikagrelor
Klinički dokazi o djelotvornosti i sigurnosti tikagrelora dobiveni su iz kliničkog ispitivanja faze 3:
-
Studija PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], usporedba tikagrelora i klopidogrela, oba primijenjena u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.
Ispitivanje PLATO (akutni koronarni sindromi)
U ispitivanju PLATO uključeno je 18 624 bolesnika u roku od 24 sata od pojave simptoma nestabilne angine, infarkta miokarda bez ST elevacije (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa ST elevacijom (STEMI), te su inicijalno bili zbrinuti medikamentozno, ili liječeni perkutanom koronarnom intervencijom (PCI), ili CABG-om.
Klinička djelotvornost
Tikagrelor od 90 mg dvaput na dan, uz svakodnevno uzimanje acetilsalicilatne kiseline, pokazao je superiornost u odnosu na klopidogrel od 75 mg dnevno u sprječavanju složene mjere ishoda koja se sastojala od KV smrti, infarkta miokarda [IM] ili moždanog udara, što se najviše pokazalo kod KV smrti i IM. Bolesnici su primili 300 mg udarne doze klopidogrela (moguće i 600 mg ako su imali PCI) ili 180 mg tikagrelora.
Rezultati su se rano pojavili (smanjenje apsolutnog rizika (engl. absolute risk reduction [ARR]) 0,6 % i smanjenje relativnog rizika (engl. Relative Risk Reduction [RRR]) od 12 % nakon 30 dana), s trajnim učinkom liječenja tijekom cijelog razdoblja od 12 mjeseci, rezultirajući smanjenjem apsolutnog rizika (ARR) od 1,9 % godišnje i relativnog rizika (RRR) od 16 %. Ovo ukazuje da je prikladno liječiti bolesnike tikagrelorom u dozi od 90 mg dvaput dnevno tijekom 12 mjeseci (vidjeti dio 4.2). Liječenje 54 bolesnika s akutnim koronarnim sindromom tikagrelorom umjesto klopidogrelom spriječit će 1 aterotrombotični događaj; liječenje 91 bolesnika spriječit će 1 KV smrt (vidjeti Sliku 1 i Tablicu 3).
Terapijski učinak tikagrelora nad klopidogrelom je konzistentan u mnogim podskupinama, uključujući tjelesnu težinu; spol; šećernu bolest, prolazne ishemijske napade ili ne-hemoragični moždani udar ili ponovnu vaskularizaciju u anamnezi; istodobnu terapiju uključujući heparine, inhibitore GpIIb/IIIa i inhibitore protonske pumpe (vidjeti dio 4.5); konačni indeks događaja po dijagnozi (STEMI, NSTEMI ili nestabilna angina); i smjer liječenja predviđen pri randomizaciji (invazivni ili medikamentozni).
Slabo signifikantna terapijska interakcija uočena je unutar zemljopisnih regija, gdje omjer hazarda (engl. Hazard Ratio, HR) za primarnu mjeru ishoda studije ide u korist tikagrelora u cijelom svijetu, osim u Sjevernoj Americi, koja je predstavljala približno 10 % ukupne populacije u studiji, gdje ide u korist klopidogrela (p-vrijednost interakcije = 0,045). Istraživačke analize ukazuju na moguću povezanost s dozama acetilsalicilatne kiseline na način da je primijećena smanjena djelotvornost tikagrelora s povećanjem doze acetilsalicilatne kiseline. Kronične dnevne doze acetilsalicilatne kiseline uz tikagrelor trebale bi iznositi 75 – 150 mg (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Slika 1 prikazuje procjenu rizika za prvo pojavljivanje bilo kojeg događaja složene mjere ishoda djelotvornosti.
Slika 1 – Analiza primarne kliničke kompozitne mjere ishoda KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO) Tikagrelor (T)
| 0 | 6 0 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 |
Tikagrelor (T)
[864/9333]
Klopidogrel (C) [1014/9291]
HR
T naspram C 0,84
95 % CI
0,77 , 0,92
p - vrijednost
< 0,001
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
11,67
9,80 %
Kaplan-Meierov postotak (%)
Broj dana od randomizacije
N pod rizikom
| T | 9333 | 8628 | 8460 | 8219 | 6743 | 5161 | 4147 |
| C | 9291 | 8521 | 8362 | 8124 | 6650 | 5096 | 4074 |
Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarne složene mjere ishoda u usporedbi s klopidogrelom u obje populacije nestabilne angine/NSTEMI i STEMI (Tablica 5). Prema tome, tikagrelor od 90 mg dvaput dnevno primijenjen zajedno s niskom dozom acetilsalicilatne kiseline može se primjenjivati u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI] ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući bolesnike koji su liječeni lijekovima kao i one koji su liječeni perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) ili aortokoronarnom premosnicom (CABG).
Tablica 5 – Analiza primarnih i sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti (PLATO)
| Tikagrelor 90 mg dvaput dnevno (% bolesnika s događajem) N=9333 | Klopidogrel 75 mg jedanput dnevno (% bolesnika s događajem)N=9291 | ARRa(%/god) | RRRa (%) (95 % CI) | p-vrijednost | ||
| Kardiovaskularna (KV) smrt, infarkt miokarda (IM) (isklj.tihi IM) ili moždani udar | 9,3 | 10,9 | 1,9 | 16 (8, 23) | 0,0003 | |
| Bolesnici predviđeni zainvazivno liječenje | 8,5 | 10,0 | 1,7 | 16 (6, 25) | 0,0025 | |
| Bolesnici predviđeni zamedikamentozno liječenje | 11,3 | 13,2 | 2,3 | 15 (0,3, 27) | 0,0444d | |
| KV smrt | 3,8 | 4,8 | 1,1 | 21 (9, 31) | 0,0013 | |
| IM (isklj. tihi IM)b | 5,4 | 6,4 | 1,1 | 16 (5, 25) | 0,0045 | |
| Moždani udar | 1,3 | 1,1 | -0,2 | -17 (-52, 9) | 0,2249 | |
| Ukupna smrtnost, IM (isklj.tihi IM) ili moždani udar | 9,7 | 11,5 | 2,1 | 16 (8, 23) | 0,0001 | |
| KV smrt, ukupni IM, moždani udar, SRI, RI, TIA,ili drugih ATEc | 13,8 | 15,7 | 2,1 | 12 (5, 19) | 0,0006 | |
| 19 | H A L M E D17 - 02 - 2026O D O B R E N O | |||||
| Smrt zbog bilo kojeg uzroka | 4,3 | 5,4 | 1,4 | 22 (11, 31) | 0,0003d |
| Definitivna tromboza stenta | 1,2 | 1,7 | 0,6 | 32 (8, 49) | 0,0123d |
a ARR = smanjenje apsolutnog rizika; RRR = smanjenje relativnog rizika = (1-omjer hazarda) x 100 %. Negativni RRR ukazuje na povećanje relativnog rizika.
b isključuje tihi IM.
c SRI = ozbiljna ponovljena ishemija; RI = ponovljena ishemija; TIA = tranzitorna ishemijska ataka; ATE = arterijski trombotični događaj. Ukupni IM uključuje tihi (subklinički) IM, a za datum događaja uzima se datum otkrivanja događaja.
d nominalna vrijednost značaja; svi drugi su formalno statistički značajni u prethodno definiranom hijerarhijskom testiranju.
Genetičko podispitivanje PLATO
Genotipizacija CYP2C19 i ABCB1 kod 10 285 bolesnika u studiji PLATO je dala povezanost genotipskih skupina s ishodima studije PLATO. Na superiornost tikagrelora nad klopidogrelom u smanjenju velikih KV događaja genotip CYP2C19 i ABCB1 bolesnika nije značajno utjecao. Slično kao i u ukupnoj studiji PLATO, ukupno veliko krvarenje u studiji PLATO se nije razlikovalo između tikagrelora i klopidogrela, bez obzira na genotip CYP2C19 i ABCB1. Ne-CABG veliko PLATO krvarenje je bilo povećano s tikagrelorom u usporedbi s klopidogrelom kod bolesnika koji imaju gubitak jednog ili više funkcionalnih alela CYP2C19, ali je slično klopidogrelu kod bolesnika bez gubitka funkcionalnih alela.
Kombinacija djelotvornosti i sigurnosti primjene
Rezultati djelotvornosti i sigurnosti primjene koji se odnose na kombinacije događaja (KV smrti, IM, moždanog udara ili PLATO definiranih „ukupnih velikih“ krvarenja) pokazuju da se prednosti u djelotvornosti tikagrelora u odnosu na klopidogrel ne smanjuju zbog incidencije većih krvarenja (ARR 1,4 %, RRR 8 %, HR 0,92; p=0,0257) tijekom razdoblja od 12 mjeseci nakon ACS-a.
Klinička sigurnost
Podispitivanje Holter:
Kako bi proučili pojavljivanje ventrikularnih stanki i drugih aritmijskih epizoda tijekom studije PLATO, istraživači su izvršili promatranje Holterom na podskupini od skoro 3000 bolesnika od kojih je približno 2000 imalo očitanja i u akutnoj fazi njihovog akutnog koronarnog sindroma i nakon jednog mjeseca. Primarna varijabla od interesa bila je pojava ventrikularnih stanki ≥ 3 sekunde. Više bolesnika imalo je ventrikularne pauze s tikagrelorom (6,0 %) nego s klopidogrelom (3,5 %) u akutnoj fazi; i 2,2 % odnosno 1,6 % nakon mjesec dana (vidjeti dio 4.4). Povećanje u ventrikularnim stankama u akutnoj fazi akutnog koronarnog sindroma bilo je izraženije kod bolesnika koji su primali tikagrelor s kroničnim zatajivanjem srca (KZS) u anamnezi (9,2 % u odnosu na 5,4 % kod bolesnika bez anamneze KZS; za ispitanike s klopidogrelom 4,0 % u onih koji su imali anamnezu KZS u odnosu na 3,6 % onih koji je nisu imali). Ova se neravnoteža nije pojavila u roku jednog mjeseca: 2,0 % u odnosu na 2,1 % za ispitanike s tikagrelorom s anamnezom KZS i bez nje; te 3,8 % u odnosu na 1,4 % za ispitanike s klopidogrelom. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih s ovom neravnotežom (uključujući ugradnju elektrostimulatora) u ovoj populaciji bolesnika.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Igzelym Duo u svim podskupinama pedijatrijske populacije s akutnim koronarnim sindromom (ACS) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Acetilsalicilatna kiselina
Eksperimentalni podaci ukazuju na to da bi ibuprofen mogao inhibirati učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita kada se istodobno doziraju.
H A L M E D
U jednom ispitivanjuuočen je smanjeni učinak acetilsalicilatne kiseline na stvaranje tromboksana ili agregaciju trombocita kada je jedna doza ibuprofena od 400 mg uzeta unutar 8 sati prije ili unutar 30 minuta nakon doze acetilsalicilatne kiseline s trenutnim otpuštanjem (81 mg). Međutim, ograničenja tih podataka i nesigurnosti u vezi s ekstrapolacijom ex vivo podataka na kliničku situaciju upućuju na to da se ne mogu donijeti čvrsti zaključci o redovitoj primjeni ibuprofena te se ne smatra vjerojatnim da pri povremenoj primjeni ibuprofena dolazi do klinički značajnog učinka.
U ukriženoj studiji s jednokratnim i višekratnim doziranjem procijenjene su farmakokinetika i farmakodinamika lijeka Igzelym Duo primijenjenog dvaput dnevno, naspram pojedinačnih tableta tikagrelora od 90 mg primijenjenih dvaput dnevno i acetilsalicilatne kiseline od 100 mg primijenjene jednom dnevno u zdravih ispitanika i pretilih ispitanika (vidjeti dio 5.1).
Studija je pokazala da je farmakokinetika jednokratne doze tikagrelora kao sastojka lijeka Igzelym Duo bioekvivalentna onoj tikagrelora primijenjenog istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom (ASA) kao zasebnim lijekovima. Farmakodinamička ekvivalencija između lijeka Igzelym Duo i pojedinačne tablete acetilsalicilatne kiseline istodobno primijenjene s tikagrelorom navedena je u odjeljku 5.1.
Sljedeće informacije odražavaju farmakokinetička svojstva pojedinačnih djelatnih tvari lijeka Igzelym Duo.
Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) je približno proporcionalna dozi do 1260 mg.
Apsorpcija
Tikagrelor
Apsorpcija tikagrelora je brza, s medijanom tmax od približno 1,5 sat. Stvaranje glavnog cirkulirajućeg metabolita AR-C124910XX (također aktivnog) iz tikagrelora odvija se brzo s medijanom tmax od približno 2,5 sata. Nakon peroralne primjene jednokratne doze tikagrelora od 90 mg na prazan želudac u zdravih ispitanika, Cmax je 529 ng/ml, a AUC je 3451 ng*h/ml. Omjeri metabolita i polazne tvari su 0,28 za Cmax i 0,42 za AUC. Farmakokinetika tikagrelora i AR-C124910XX u bolesnika s infarktom miokarda u anamnezi bila je uglavnom slična onoj u populaciji bolesnika s akutnim koronarnim sindromom.
Srednja apsolutna bioraspoloživost tikagrelora procijenjena je na 36 %. Unos obroka s visokim udjelom masti je rezultirao povećanjem AUC-a tikagrelora za 21 % i smanjenjem Cmax aktivnog metabolita za 22 %, ali nije imao nikakav učinak na Cmax tikagrelora ili AUC aktivnog metabolita. Za ove male promjene smatra se da imaju minimalni klinički značaj; stoga se tikagrelor može davati s hranom ili bez nje. Tikagrelor, kao i aktivni metabolit, je supstrat P-glikoproteina.
Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta promiješanih u vodi, primijenjenih kroz usta ili kroz nazogastričnu cijev u želudac, ima usporedivu bioraspoloživost cijelim tabletama s obzirom na AUC i Cmax za tikagrelor i aktivni metabolit. Početna izloženost (0,5 i 1 sat nakon primjene doze) smrvljenih tikagrelor tableta promiješanih u vodi bila je viša u usporedbi s cijelim tabletama, s općenito identičnim profilom koncentracije nakon toga (2 do 48 sati).
Acetilsalicilatna kiselina
Nakon peroralne primjene acetilsalicilatna kiselina brzo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Međutim, značajan dio doze već je hidroliziran u salicilnu kiselinu u stijenci crijeva tijekom postupka apsorpcije.
Distribucija
Tikagrelor
Volumen distribucije tikagrelora u stanju dinamičke ravnoteže je 87,5 l. Tikagrelor i aktivni metabolit se opsežno vežu za proteine ljudske plazme (> 99,0 %).
Acetilsalicilatna kiselina
Acetilsalicilatna kiselina kao i glavni metabolit, salicilna kiselina, u velikoj se mjeri vežu na proteine plazme, primarno na albumin i brzo se distribuiraju u sve dijelove tijela. Maksimalna koncentracija
plazme postiže se nakon 0,3 – 2 sata (ukupni salicilat). Volumen distribucije acetilsalicilatne kiseline je približno 0,16 l/kg tjelesne težine.
Biotransformacija
Tikagrelor
CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i formiranje aktivnog metabolita, i njihove interakcije s drugim supstratima CYP3A variraju od aktivacije do inhibicije.
Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je također aktivan kada se procjenjuje in vitro vezanjem za P2Y12 ADP-receptor trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno 30 – 40 % od one dobivene za tikagrelor.
Acetilsalicilatna kiselina
Acetilsalicilatna kiselina brzo se metabolizira u salicilnu kiselinu s poluvijekom od 15 do 30 minuta. Salicilna kiselina zatim se pretežito pretvara u konjugate glicina i glukuronske kiseline.
Kinetika eliminacije salicilatne kiseline ovisna je o dozi jer je metabolizam ograničen kapacitetom enzima jetre. Stoga poluvrijeme eliminacije varira i iznosi 2 – 3 sata nakon niskih doza (75 mg – 160 mg).
Eliminacija
Tikagrelor
Primarni put eliminacije tikagrelora je putem jetrenog metabolizma. Kada se daje radioobilježeni tikagrelor, prosječna vrijednost izlučene radioaktivnosti je približno 84 % (57,8 % u fecesu i 26,5 % u urinu). Količina izlučenog tikagrelora i aktivnog metabolita u urinu je za obje tvari manja od 1 % doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je najvjerojatnije izlučivanje preko žuči. Srednji t1/2 je bio približno 7 sati za tikagrelor i 8,5 sati za aktivni metabolit.
Acetilsalicilatna kiselina
Salicilatna kiselina i njezini metaboliti primarno se izlučuju putem bubrega. Posebne populacije
Starije osobe
Populacijskom farmakokinetičkom analizom primijećene su veće izloženosti tikagreloru (približno 25 % za Cmax i AUC) i aktivnom metabolitu kod bolesnika s akutnim koronarnim sindromom starije dobi (≥ 75 godina) u odnosu na mlađe bolesnike. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnima (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Nema podataka o djeci s aktivnim koronarnim sindromom ili anamnezom infarkta miokarda koja su uzimala Igzelym Duo ili tikagrelor.
Spol
Veća je izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu uočena u žena nego u muškaraca. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima.
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost tikagreloru bila je približno 20 % manja, a izloženost aktivnom metabolitu približno 17 % veća kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) u usporedbi s osobama s normalnom funkcijom bubrega.
U bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti na hemodijalizi, AUC i Cmax tikagrelora u dozi od 90 mg primijenjenog u danu bez dijalize bili su 38 % i 51 % viši u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Slično povećanje izloženosti opaženo je kada se tikagrelor primijenio neposredno prije dijalize (49 % i 61 %), što pokazuje da se tikagrelor ne može dijalizirati. Izloženost aktivnom metabolitu povećana je u manjoj mjeri (AUC 13 – 14 % i Cmax 17 – 36 %). Učinak tikagrelora na inhibiciju agregacije trombocita (engl. inhibition of platelet aggregation, IPA) bio je
neovisan o dijalizi u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti i sličan kao u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Cmax i AUC za tikagrelor bili su 12 % i 23 % viši u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s odgovarajućim zdravim ispitanicima, međutim IPA učinak tikagrelora bio je sličan između dvije skupine. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre.
Tikagrelor nije proučavan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre te ne postoje podaci o farmakokinetici u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika koji su na početku studije imali umjereno ili teško povišenje za jednu ili više pretraga jetrene funkcije, koncentracije tikagrelora u plazmi bile su u prosjeku slične ili više od onih u bolesnika bez početnog povišenja. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Etnička pripadnost
Bolesnici azijskog podrijetla imaju 39 % veću srednju bioraspoloživost u odnosu na bolesnike bijele rase. Bolesnici koji se smatraju crncima imaju 18 % manju bioraspoloživost tikagrelora u usporedbi s bolesnicima bijele rase. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, izloženost (Cmax i AUC) tikagreloru kod ispitanika japanskog podrijetla bila je približno 40 % (20 % nakon prilagodbe tjelesne težine) viša u usporedbi s onom kod bijelaca. Izloženost u bolesnika koji se smatraju hispanskog ili latino podrijetla bila je slična onoj u bijelaca.
Farmaceutski podaci - Igzelym 90 mg/50 mg
Sadržaj kapsule manitol (E421)
kalcijev hidrogenfosfat dihidrat kukuruzni škrob
škrob, prethodno geliran (kukuruzni)
talk (E553b)
natrijev stearilfumarat
Ovojnica kapsule titanijev dioksid (E171) voda, pročišćena želatina
Tinta za označavanje, crna šelak (E904)
crni željezov oksid (E172) kalijev hidroksid (E525)
Aluminij-OPA/Alu/PVC i blisteri: 21 mjesec
HDPE bočice:
21 mjesec
Rok valjanosti nakon prvog otvaranja
Ovaj lijek treba upotrijebiti unutar 6 mjeseci od prvog otvaranja bočice.
Aluminij-OPA/Alu/PVC blisteri:
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.
HDPE bočice:
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.
Kutija s 30, 56, 60, višestruka pakiranja od 168 (3 pakiranja od 56) ili višestruka pakiranja od 200 (4 pakiranja od 50) tvrdih kapsula u aluminij-OPA/Alu/PVC blisterima.
Kutije s 28 × 1 tvrdom kapsulom, 56 × 1 tvrdom kapsulom ili višestruko pakiranje od 168 × 1
(3 pakiranja od 56 × 1) tvrdom kapsulom u aluminij-OPA/Alu/PVC perforiranim blisterima s jediničnim dozama.
HDPE bočice sa 180 tvrdih kapsula, sa spremnikom za upijanje vlage u kojem se nalazi silikagel, zatvorene polipropilenskim (PP) zatvaračem sigurnim za djecu.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
Kapsulu treba oprezno izvaditi iz ležišta u blisteru nakon odvajanja aluminijske folije u blizini ruba ležišta na donjoj strani blistera kako je prikazano na slikama u nastavku.