Afiveg 40 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Farmakoterapijska skupina: Oftalmici / lijekovi za liječenje neovaskularizacije, ATK oznaka: S01LA05

Afiveg je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.

Aflibercept je rekombinantni fuzijski protein koji se sastoji od dijelova izvanstaničnih domena 1 i 2 receptora ljudskog VEGF-a spojenih na Fc dio ljudskog IgG1.

Aflibercept se proizvodi u K1 stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNA.

Aflibercept djeluje kao topljivi lažni receptor koji veže vaskularni endotelni čimbenik rasta-A (VEGF-A) i placentni čimbenik rasta (engl. placental growth factor, PlGF) većim afinitetom nego njihovi prirodni receptori pa tako može inhibirati vezanje i aktivaciju ovih srodnih VEGF receptora.

Mehanizam djelovanja

Vaskularni endotelni čimbenik rasta-A (VEGF-A) i placentni čimbenik rasta (PlGF) članovi su VEGF obitelji angiogenih čimbenika koji mogu djelovati kao jaki mitogeni i kemotaktični čimbenici i čimbenici vaskularne permeabilnosti za endotelne stanice. VEGF djeluje putem dvije receptorske tirozin kinaze: VEGFR-1 i VEGFR-2, koje se nalaze na površini endotelnih stanica. PlGF se veže samo za VEGFR-1, koji se također nalazi na površini leukocita. Pretjerana aktivacija ovih receptora koju uzrokuje VEGF-A može dovesti do patološke neovaskularizacije i pojačane vaskularne permeabilnosti. PlGF može sinergistički djelovati s VEGF-A u ovim procesima, a zna se i da potiče infiltraciju leukocitima i upalu krvnih žila.

Farmakodinamički učinci

Vlažni AMD

Značajka vlažnog AMD-a je patološka neovaskularizacija žilnice. Curenje krvi i tekućine iz patološke neovaskularizacije žilnice može prouzročiti zadebljanje ili edem mrežnice i/ili subretinalno/intraretinalno krvarenje, dovodeći do gubitka oštrine vida.

U bolesnika liječenih afliberceptom (jedna injekcija mjesečno tijekom tri uzastopna mjeseca, nakon čega slijedi jedna injekcija svaka 2 mjeseca), centralna debljina mrežnice [engl. central retinal thickness, CRT] smanjila se ubrzo nakon početka liječenja, a srednja vrijednost veličine patološke neovaskularizacije žilnice bila je smanjena, što je u skladu s rezultatima opaženima uz primjenu ranibizumaba u dozi od 0,5 mg svakog mjeseca.

U ispitivanju VIEW1 opažene su srednje vrijednosti smanjenja CRT-a na optičkoj koherentnoj tomografiji (OCT) (-130 mikrometara u 52. tjednu u ispitnoj skupini koja je primala aflibercept u dozi od 2 mg svaka dva mjeseca i -129 mikrometara u ispitnoj skupini koja je primala ranibizumab u dozi od 0,5 mg svakog mjeseca). Također, u 52. tjednu ispitivanja VIEW2 opažene su srednje vrijednosti smanjenja CRT-a na OCT-u (-149 mikrometara u ispitnoj skupini koja je primala aflibercept u dozi od 2 mg svaka dva mjeseca i -139 mikrometara u ispitnoj skupini koja je primala ranibizumab u dozi od 0,5 mg svakog mjeseca). Smanjenje veličine patološke neovaskularizacije žilnice i smanjenje CRT-a općenito su bili održani u drugoj godini kliničkih ispitivanja.

Ispitivanje ALTAIR provedeno je u japanskih, prethodno neliječenih bolesnika s vlažnim AMD-om te je pokazalo slične ishode kao i VIEW ispitivanja uz primjenu 3 inicijalne aflibercept injekcije od 2 mg, po jednu svaki mjesec, potom jedna injekcija nakon sljedeća 2 mjeseca te nastavljeno režimom doziranja „liječi i produlji” s promjenjivim intervalima liječenja (uz 2-tjedne ili 4-tjedne prilagodbe) do intervala od najviše 16 tjedana između injekcija prema unaprijed određenim kriterijima. U 52. tjednu, srednje vrijednosti smanjenja CRT-a na OCT-u bile su -134,4 mikrometara za skupinu s 2-tjednom prilagodbom i –126,1 mikrometara za skupinu s 4-tjednom prilagodbom. Udio bolesnika bez tekućine na OCT-u u 52. tjednu bio je 68,3 % u skupini s 2-tjednom prilagodbom te 69,1 % u skupini s 4-tjednom prilagodbom. Smanjenje CRT-a se općenito zadržalo u obje liječene skupine u drugoj godini ispitivanja ALTAIR.

Ispitivanje ARIES istraživalo je neinferiornost režima doziranja „liječi i produlji” afliberceptom od 2 mg započetog odmah nakon primjene 3 početne injekcije jednom mjesečno i jedne dodatne injekcije nakon 2 mjeseca, a u odnosu na režim doziranja „liječi i produlji“ započet nakon godinu dana liječenja. Kod bolesnika kojima je bilo potrebno učestalije doziranje od svakih 8 tjedana barem jednom tijekom ispitivanja, CRT je ostao viši, ali je srednje smanjenje CRT vrijednosti od početka do 104.

tjedna iznosilo -160,4 mikrometra, slično kao kod bolesnika liječenih svakih 8 tjedana ili u rjeđim intervalima.

Makularni edem kao posljedica CRVO-a i BRVO-a

Kod CRVO-a i BRVO-a nastupa ishemija mrežnice što signalizira oslobađanje VEGF-a, koji destabilizira čvrste spojeve i potiče proliferaciju endotelnih stanica. Regulacija naviše VEGF-a povezana je s raspadom barijere između krvi i mrežnice, povećanom vaskularnom permeabilnošću, edemom mrežnice i komplikacijama neovaskularizacije.

U bolesnika liječenih sa šest uzastopnih mjesečnih injekcija aflibercepta 2 mg zabilježen je dosljedan, brz i robustan morfološki odgovor (mjeren kao poboljšanje srednjeg CRT-a). U 24. tjednu smanjenje CRT-a bilo je statistički superiorno u odnosu na kontrolne skupine u sva tri ispitivanja (COPERNICUS u CRVO: -457 naspram -145 mikrometara; GALILEO u CRVO: -449 naspram -169 mikrometara; VIBRANT u BRVO: -280 naspram -128 mikrometara).

To smanjenje od početne vrijednosti CRT-a zadržano je do kraja svakog ispitivanja, 100. tjedna u ispitivanju COPERNICUS, 76. tjedna u ispitivanju GALILEO te 52. tjedna u ispitivanju VIBRANT.

Dijabetički makularni edem

Dijabetički makularni edem posljedica je dijabetičke retinopatije i obilježen je povećanom vaskularnom permeabilnošću i oštećenjem kapilara mrežnice, što može dovesti do gubitka oštrine vida.

U bolesnika liječenih afliberceptom, od kojih je većina imala šećernu bolest tipa II, ubrzo je nakon početka liječenja opažen brz i robustan morfološki odgovor (vrijednosti CRT-a, DRSS-a).

U ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME, opažena je statistički značajno veća srednja vrijednost smanjenja CRT-a u odnosu na početne vrijednosti u bolesnika liječenih afliberceptom u odnosu na kontrolnu skupinu s laserom, -192,4 mikrometra i -183,1 mikrometar u 52. tjednu u skupinama liječenima afliberceptom primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana, odnosno -66,2 mikrometra i - 73,3 mikrometra u kontrolnim skupinama. U 100. tjednu, smanjenje je bilo održano uz vrijednost od - 195,8 mikrometara odnosno -191,1 mikrometar u skupinama liječenim afliberceptom primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana i -85,7 mikrometara odnosno -83,9 mikrometara u kontrolnim skupinama u ispitivanjima VIVID^DME odnosno VISTA^DME.

U ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME, procijenjeno je poboljšanje od ≥ 2 koraka u DRSS-u na unaprijed definirani način. Rezultat DRSS-a mogao se ocijeniti u 73,7 % bolesnika u ispitivanju VIVID^DME i 98,3 % bolesnika u ispitivanju VISTA^DME. U 52. tjednu, 27,7 % odnosno 29,1 % ispitanika u skupinama liječenim afliberceptom primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana te

7,5 % odnosno 14,3 % ispitanika u kontrolnim skupinama imalo je poboljšanje od ≥2 koraka u DRSS-

u. U 100. tjednu, odgovarajući postotci iznosili su 32,6 % odnosno 37,1 % u skupinama liječenim afliberceptom primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana te 8,2 % odnosno 15,6 % u kontrolnim skupinama.

Ispitivanje VIOLET uspoređivalo je tri različita režima doziranja aflibercepta od 2 mg u liječenju DME-a nakon najmanje jedne godine liječenja u fiksnim intervalima, kada je liječenje započeto s 5 uzastopnih mjesečnih doza nakon kojih su slijedile doze svaka 2 mjeseca. U 52. i 100. tjednu ispitivanja, odnosno drugoj i trećoj godini liječenja, srednje vrijednosti promjene CRT-a bile su klinički slične u režimu doziranja „liječi i produlji“ (2T&E), u režimu liječenja po potrebi (2PRN) i u režimu doziranja 2 mg svakih 8 tjedana (2Q8), odnosno -2,1, 2,2 i -18,8 mikrometara u 52. tjednu te

2,3, -13,9 i -15,5 mikrometara u 100. tjednu.

Neovaskularizacija žilnice kod kratkovidnosti

Neovaskularizacija žilnice kod kratkovidnosti (miopijski CNV) često je uzrok gubitka vida u odraslih s patološkom kratkovidnošću. Odvija se kao mehanizam zacijeljivanja ozljede nakon rupture Bruchove membrane i predstavlja događaj koji najviše ugrožava vid kod patološke kratkovidnosti.

U bolesnika liječenih afliberceptom u ispitivanju MYRROR (jedna injekcija dana na početku terapije, a dodatne injekcije dane u slučaju trajanja ili recidiva bolesti), CRT se smanjio ubrzo nakon početka liječenja, u korist aflibercepta u 24. tjednu (-79 mikrometara za skupinu liječenu afliberceptom 2 mg i

-4 mikrometra za kontrolnu skupinu), što je zadržano kroz 48. tjedan. Dodatno, prosječna veličina CNV lezije bila je smanjena.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Vlažni AMD

Sigurnost i djelotvornost aflibercepta bile su procijenjene u dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slijepa ispitivanja s aktivnom kontrolom u bolesnika s vlažnim AMD-om (VIEW1 i VIEW2) s ukupno 2412 liječenih bolesnika (1817 afliberceptom) u kojih se mogla procijeniti djelotvornost. Bolesnici su bili u dobi od 49 do 99 godina, uz prosječnu dob od 76 godina. U ovim kliničkim ispitivanjima, približno 89 % (1616/1817) bolesnika randomiziranih u skupinu koja je liječena afliberceptom bili su u dobi od 65 ili više godina, a približno 63 % (1139/1817) bilo je u dobi od 75 ili više godina. U svakom od ispitivanja, bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1:1 u skupine koje su primale 1 od 4 sljedeća režima doziranja:

1. aflibercept primijenjen u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 3 početne mjesečne doze (aflibercept 2Q8);

2. aflibercept primijenjen u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna (aflibercept 2Q4);

3. aflibercept primijenjen u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna (aflibercept 0,5Q4); i

4. ranibizumab primijenjen u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna (ranibizumab 0,5Q4).

U drugoj godini ispitivanja bolesnici su nastavili primati dozu koja im je bila nasumično dodijeljena na početku, ali prema prilagođenom rasporedu doziranja određenom prema vizualnim i anatomskim ishodima uz maksimalni interval doziranja od 12 tjedana definiran planom ispitivanja.

U oba ispitivanja, primarni ishod djelotvornosti bio je udio bolesnika liječenih prema protokolu u kojih se zadržao vid, tj. gubitak manje od 15 slova oštrine vida u 52. tjednu od početne vrijednosti.

U ispitivanju VIEW1, u 52. tjednu, 95,1 % bolesnika u skupini liječenoj afliberceptom u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana zadržalo je vid u usporedbi s 94,4 % bolesnika u skupini s ranibizumabom u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna. U ispitivanju VIEW2, u 52. tjednu, 95,6 % bolesnika u skupini liječenoj afliberceptom u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana zadržalo je vid u usporedbi s 94,4 % bolesnika u skupini liječenoj ranibizumabom u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna. U oba ispitivanja, pokazalo se da aflibercept nije inferioran i da je klinički ekvivalentan ranibizumabu u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna. Detaljni rezultati kombinirane analize oba ispitivanja prikazani su u Tablici 2 i Slici 1 ispod.

Tablica 2: Ishodi djelotvornosti u 52. tjednu (primarna analiza) i 96. tjednu; kombinirani podaci iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2^B)

A) BCVA: Najbolje korigirana oštrina vida

ETDRS (engl. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study): ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije LS srednja vrijednost (engl. least squares mean): srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih

kvadrata iz ANCOVA (analiza kovarijance [engl. Analysis of covariance]) modela PPS (engl. Per Protocol Set): skup bolesnika liječenih prema protokolu

^B) Potpuni skup podataka za analizu (engl. Full Analysis Set, FAS),

Zadnje mjerenje preneseno dalje (engl. Last Observation Carried Forward, LOCF) za sve analize osim udjela bolesnika s održanom oštrinom vida u 52. tjednu, što je bio skup bolesnika liječenih prema protokolu

C) Razlika je vrijednost u skupini liječenoj afliberceptom minus vrijednost u skupini liječenoj ranibizumabom. Pozitivna razlika govori u prilog afliberceptu.

^D) Interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) izračunat normalnom aproksimacijom.

E) Nakon početka liječenja uz tri mjesečne doze

F) Interval pouzdanosti koji je potpuno iznad -10 % pokazuje da aflibercept nije inferioran ranibizumabu

Slika 1. Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početne vrijednosti do 96. tjedna za kombinirane podatke iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2

U analizi kombiniranih podataka iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2, aflibercept je pokazao klinički značajne promjene u odnosu na početne vrijednosti u unaprijed određenom sekundarnom ishodu djelotvornosti prema Upitniku za ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči (engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25), bez klinički značajnih razlika u odnosu na ranibizumab. Opseg tih promjena bio je sličan onome u objavljenim ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova kod najbolje korigirane oštrine vida (BCVA).

U drugoj godini ispitivanja, djelotvornost se općenito održavala kroz zadnju procjenu u 96. tjednu, i za 2 – 4 % bolesnika bile su potrebne sve injekcije na mjesečnoj osnovi, dok je za trećinu bolesnika bila potrebna najmanje jedna injekcija s intervalom liječenja od samo jednog mjeseca.

Smanjenja srednje vrijednosti veličine područja patološke neovaskularizacije žilnice bila su očita u svim doznim skupinama u oba ispitivanja.

Rezultati ispitivanja djelotvornosti u svim podskupinama koje su se mogle procijeniti (npr. po dobi, spolu, rasi, početnoj oštrini vida, vrsti lezije, veličini lezije) u svakom od ispitivanja i u kombiniranoj analizi bili su u skladu s rezultatima u ukupnoj populaciji.

ALTAIR je bilo multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje u 247 japanskih, prethodno neliječenih bolesnika s vlažnim AMD-om koje je trajalo 96 tjedana, dizajnirano tako da se procijeni djelotvornost i sigurnost primjene aflibercepta koristeći dva različita intervala prilagodbe (2-tjedni i 4-tjedni) te „liječi i produlji” režim doziranja.

Svi bolesnici su primili mjesečne doze aflibercepta od 2 mg tijekom 3 mjeseca, te potom jednu injekciju nakon sljedeća 2 mjeseca. U 16. tjednu, bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 u dvije liječene skupine: 1) aflibercept „liječi i produlji” režim s 2-tjednim intervalom prilagodbe i 2) aflibercept „liječi i produlji“ režim s 4-tjednim intervalom prilagodbe. Za produljenje ili skraćenje intervala liječenja odlučilo se na temelju vizualnih i/ili anatomskih kriterija, definiranih protokolom, s intervalom liječenja od najviše 16 tjedana za obje skupine.

Primarni ishod djelotvornosti bio je srednja vrijednost promjene u BCVA u 52. tjednu u odnosu na početnu vrijednost. Sekundarni ishod djelotvornosti bio je udio bolesnika koji nisu izgubili ≥ 15 slova te udio bolesnika s povećanjem od najmanje 15 slova BCVA-e u 52. tjednu u odnosu na početnu vrijednost.

U 52. tjednu, u bolesnika u skupini s „liječi i produlji“ režimom s 2-tjednim intervalom prilagodbe došlo je do povećanja srednje vrijednosti od 9,0 slova u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi s 8,4 slova u skupini s 4-tjednim intervalom prilagodbe [srednja vrijednost promjena u slovima dobivena metodom najmanjih kvadrata (95 % CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Udio bolesnika koji nisu izgubili

≥ 15 slova u dvije liječene skupine bio je sličan (96,7 % u skupini s 2-tjednom te 95,9 % u skupini s 4-tjednom prilagodbom). Udio bolesnika s povećanjem od ≥ 15 slova u 52. tjednu bio je 32,5 % u skupini s 2-tjednom prilagodbom te 30,9 % u skupini s 4-tjednom prilagodbom. Udio bolesnika koji su produljili intervale liječenja do 12 ili više tjedana bio je 42,3 % u skupini s 2-tjednom prilagodbom i 49,6 % u skupini s 4-tjednom prilagodbom. Nadalje, u skupini s 4-tjednom prilagodbom za 40,7 % bolesnika intervali su produljeni na 16 tjedana. Na zadnjem pregledu do 52. tjedna, 56,8 % bolesnika u skupini s 2-tjednom prilagodbom i 57,8 % bolesnika u skupini s 4-tjednom prilagodbom, imali su zakazanu sljedeću injekciju u intervalima od 12 ili više tjedana.

U drugoj godini ispitivanja, djelotvornost je općenito održana do 96. tjedna, uključujući posljednju procjenu u,tom tjednu, s prosječnim poboljšanjem od 7,6 slova u odnosu na početnu vrijednost u skupini s 2-tjednim intervalom prilagodbe i 6,1 slova u skupini s 4-tjednim intervalom prilagodbe. Udio bolesnika koji su produljili svoj interval liječenja na 12 tjedana ili više bio je 56,9 % u skupini s 2 tjedna prilagodbe i 60,2 % u skupini s 4 tjedna prilagodbe. U posljednjem posjetu prije 96. tjedna, 64,9 % bolesnika u skupini s 2-tjednim i 61,2 % u skupini s 4-tjednim intervalima prilagodbe imali su planiranu sljedeću injekciju u razmaku od 12 tjedana ili nakon toga. Tijekom druge godine liječenja, bolesnici u 2-tjednom intervalu prilagodbe primili su prosječno 3,6 injekcija, a 4-tjednom intervalu prilagodbe 3,7 injekcija. Tijekom 2 godine liječenja bolesnici su primili u prosjeku 10,4 injekcija.

Okularni i sistemski sigurnosni profili bili su slični onima opaženim u pivotalnim ispitivanjima VIEW1 i VIEW2.

Ispitivanje ARIES bilo je multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje s aktivnom kontrolom, u 269 prethodno neliječenih bolesnika s vlažnim AMD-om koje je trajalo 104 tjedna, dizajnirano za procjenu neinferiornosti u djelotvornosti, kao i sigurnosti režima doziranja „liječi i produlji” započetog

nakon 3 uzastopne mjesečne doze nakon čega slijedi produljenje na dvomjesečni interval liječenja u odnosu na režim doziranja „liječi i produlji” koji se započinje nakon prve godine liječenja.

Ispitivanje ARIES također je istraživalo postotak bolesnika kojima je bilo potrebno učestalije liječenje od svakih 8 tjedana na temelju odluke ispitivača. Od 269 bolesnika, 62 bolesnika su primila dozu češće barem jednom tijekom ispitivanja. Ti su bolesnici ostali u ispitivanju i primali su liječenje prema najboljoj kliničkoj prosudbi ispivača, ali ne češće od svaka 4 tjedna, a njihovi su se intervali liječenja nakon toga mogli ponovno produljiti. Prosječni interval liječenja nakon odluke o češćem liječenju bio je 6,1 tjedan. BCVA u 104. tjednu bila je niža kod bolesnika kojima je bilo potrebno intenzivnije liječenje barem jednom tijekom ispitivanja u usporedbi s bolesnicima kojima nije, a srednja vrijednost promjene u BCVA od početka do kraja ispitivanja iznosila je +2,3 ± 15,6 slova. Među bolesnicima koji su se češće liječili, 85,5 % zadržalo je vid, tj. izgubilo manje od 15 slova, a 19,4 % dobilo je 15 ili više slova. Sigurnosni profil u bolesnika liječenih češće od svakih 8 tjedana bio je usporediv s podacima o sigurnosti iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2.

Makularni edem kao posljedica CRVO-a

Sigurnost i djelotvornost aflibercepta bile su procijenjene u dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slijepa ispitivanja kontrolirana placebo postupkom u bolesnika s makularnim edemom kao posljedicom CRVO (COPERNICUS i GALILEO), s ukupno 358 liječenih bolesnika (217 afliberceptom) u kojih se mogla procijeniti djelotvornost. Bolesnici su bili u dobi od 22 do 89 godina, uz prosječnu dob od 64 godine. U CRVO ispitivanjima, približno 52 % (112/217) bolesnika randomizirano u skupinu koja je liječena afliberceptom bilo je u dobi od 65 ili više godina, a približno 18 % (38/217) bilo je u dobi od 75 ili više godina. U oba su ispitivanja bolesnici randomizacijom bili podijeljeni u omjeru 3:2 u skupinu koja je primala 2 mg aflibercepta svaka 4 tjedna (2Q4) ili kontrolnu skupinu koja je primala placebo injekcije svaka 4 tjedna do ukupno 6 injekcija.

Nakon 6 uzastopnih mjesečnih injekcija, bolesnici su primili liječenje samo ako su zadovoljili unaprijed definirane kriterije za ponavljanje liječenja, osim bolesnika u kontrolnoj skupini u ispitivanju GALILEO koji su nastavili primati placebo (kontrola kontrole) do 52. tjedna. Nakon te vremenske točke, bolesnici su liječeni ako su bili zadovoljeni unaprijed definirani kriteriji.

U oba ispitivanja, primarni ishod djelotvornosti bio je udio bolesnika s povećanjem od najmanje 15 slova kod najbolje korigirane oštrine vida (BCVA) u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću. Sekundarna varijabla djelotvornosti bila je promjena u oštrini vida u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću.

Razlika između terapijskih skupina bila je statistički značajna u korist aflibercepta u oba ispitivanja. Maksimalno poboljšanje oštrine vida postignuto je nakon 3 mjeseca s kasnijom stabilizacijom oštrine vida i CRT-a do 6. mjeseca. Statistički značajna razlika održala se do 52. tjedna.

Detaljni rezultati analize u ta dva ispitivanja prikazani su u Tablici 3 i Slici 2 niže.

Tablica 3: Ishodi djelotvornosti u 24. tjednu, 52. tjednu i 76./100. tjednu (analiza svih podataka uz zadnje mjerenje preneseno dalje [LOCF]^C)) u ispitivanjima COPERNICUS i GALILEO

A) Razlika je aflibercept 2 mg svaka 4 tjedna minus kontrola

B) Razlika i interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa prilagođenog za regiju (Amerika naspram ostatka svijeta u ispitivanju COPERNICUS i Europa naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnu BCVA kategoriju (> 20/200 i ≤ 20/200)

C) BCVA: najbolje korigirana oštrina vida

ETDRS: ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije LOCF: zadnje mjerenje preneseno dalje SD: standardna devijacija

LS: srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata iz ANCOVA modela

D) Razlika u LS srednjoj vrijednosti i interval pouzdanosti na temelju ANCOVA modela s čimbenicima terapijske skupine, regijom (Amerika naspram ostatka svijeta u ispitivanju COPERNICUS i Europa naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤ 20/200)

E) U ispitivanju COPERNICUS, bolesnici u kontrolnoj skupini mogli su primiti aflibercept prema potrebi učestalošću od čak svaka 4 tjedna u razdoblju od 24. do 52. tjedna; bolesnici su dolazili na kontrolne preglede svaka 4 tjedna.

F) U ispitivanju COPERNICUS, i kontrolna skupina i bolesnici liječeni afliberceptom od 2 mg primali su aflibercept od 2 mg na temelju potrebe učestalošću od čak svaka 4 tjedna počevši od 52. do 96. tjedna; bolesnici su dolazili na obavezne kontrolne preglede jednom kvartalno, ali su u slučaju potrebe mogli imati češće kontrolne preglede čak svaka

4 tjedna.

G) U ispitivanju GALILEO, i kontrolna skupina i bolesnici liječeni afliberceptom od 2 mg primali su aflibercept od 2 mg na temelju potrebe svakih 8 tjedana počevši od 52. do 68. tjedna; bolesnici su dolazili na obavezne kontrolne preglede svakih 8 tjedana.

Slika 2:Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do 76./100. tjedna u oštrini vida po terapijskim skupinama u ispitivanju COPERNICUS i ispitivanju GALILEO (analiza svih podataka)

U ispitivanju GALILEO 86,4 % ispitanika (n = 89) u skupini s afliberceptom i 79,4 % ispitanika (n = 54) u skupini s placebo postupkom imali su perfuziju CRVO na početku liječenja. U 24. tjednu, to je iznosilo 91,8 % (n = 89) u skupini s afliberceptom i 85,5 % (n = 47) u skupini s placebo postupkom. Ovi udjeli održani su do 76. tjedna, s 84,3 % (n = 75) u skupini s afliberceptom i 84,0 % (n = 42) u skupini s placebo postupkom.

U ispitivanju COPERNICUS 67,5 % ispitanika (n = 77) u skupini s afliberceptom i 68,5 % ispitanika (n

= 50) u skupini s placebo postupkom imali su perfuziju CRVO na početku liječenja. U 24. tjednu, to je iznosilo 87,4 % (n = 90) u skupini s afliberceptom i 58,6 % (n = 34) u skupini s placebo postupkom. Ovi udjeli održani su do 100. tjedna, s 76,8 % (n = 76) u skupini s afliberceptom i 78 % (n = 39) u skupini s placebo postupkom. Bolesnici u skupini s placebo postupkom bili su pogodni za primanje aflibercepta od 24. tjedna.

Koristan učinak aflibercepta na funkciju vida bio je sličan u početnim podskupinama bolesnika sa i bez perfuzije. Učinci liječenja u svih procijenjenih podskupina (npr. po dobi, spolu, rasi, početnoj oštrini vida, trajanju CRVO) u svakom su ispitivanju općenito bili sukladni rezultatima ukupne populacije ispitanika.

U kombiniranoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja GALILEO i COPERNICUS, aflibercept je pokazao klinički značajne promjene u odnosu na početne vrijednosti u unaprijed određenom sekundarnom ishodu učinkovitosti prema Upitniku funkcije vida Nacionalnog zavoda za oči (engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Opseg tih promjena bio je sličan onome u objavljenim ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova kod najbolje korigirane oštrine vida (BCVA).

Makularni edem kao posljedica BRVO-a

Sigurnost i djelotvornost aflibercepta procijenjene su u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom u bolesnika s makularnim edemom kao posljedicom BRVO-a (VIBRANT), što je uključivalo hemi-retinalnu vensku okluziju. Liječen je ukupno 181 bolesnik u kojeg je procijenjena djelotvornost (91 bolesnik liječen afliberceptom). Bolesnici su bili u dobi između 42 do 94 godine, uz srednju dob od 65 godina. U BRVO ispitivanju, približno 58 % (53/91) bolesnika randomizirano na liječenje afliberceptom bilo je u dobi od 65 ili više godina, i približno 23 % (21/91) bilo je u dobi od 75 ili više godina. U tom ispitivanju bolesnici su nasumično u omjeru 1:1 primali ili aflibercept 2 mg svakih 8 tjedana nakon 6 početnih mjesečnih injekcija ili je na početku primijenjena laserska fotokoagulacija (kontrolna skupina s laserom). Bolesnici u kontrolnoj skupini s laserom mogli su primiti dodatnu lasersku fotokoagulaciju (zvanu „spasonosno lasersko liječenje“) s početkom u 12. tjednu, s najmanjim intervalom od 12 tjedana. Na temelju prethodno definiranih kriterija, bolesnici u skupini s laserom mogli su primiti spasonosno liječenje afliberceptom 2 mg od 24. tjedna, primijenjeno svaka 4 tjedna tijekom 3 mjeseca, a nakon toga svakih 8 tjedana.

U ispitivanju VIBRANT primarni je ishod djelotvornosti bio udio bolesnika koji su dobili najmanje 15 slova prema BCVA mjereno u 24. tjednu u odnosu na početnu vrijednost, a skupina koja je primala aflibercept bila je superiorna prema kontrolnoj skupini liječenoj primjenom lasera.

Sekundarni ishod djelotvornosti bila je promjena u oštrini vida u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću te je bila statistički značajna u korist aflibercepta u ispitivanju VIBRANT. Poboljšanje vida bilo je brzo, s vršnim poboljšanjem u 3. mjesecu i održavanjem tog učinka do 12. mjeseca.U skupini s laserom 67 bolesnika primilo je spasonosno liječenje afliberceptom početkom 24. tjedna (aktivna kontrola/skupina s afliberceptom 2 mg), što je rezultiralo poboljšanjem oštrine vida za otprilike 5 slova od 24. do 52. tjedna.

Detaljni rezultati analize ispitivanja VIBRANT prikazani su u Tablici 4 i Slici 3 ispod.

Tablica 4: Ishodi djelotvornosti u 24. tjednu i 52. tjednu (analiza svih podataka uz LOCF) u ispitivanju VIBRANT

A) Razlika je aflibercept 2 mg svaka 4 tjedna minus laserska kontrola

B) Razlika i 95 % interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću Mantel-Haenszel sheme ponderiranja prilagođenoj za regiju (Sjeverna Amerika naspram Japana) i početne BCVA kategorije (> 20/200 i ≤ 20/200)

C) Razlika u LS srednjoj vrijednosti i 95 % interval pouzdanosti na temelju ANCOVA modela s čimbenicima liječene skupine, početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤ 20/200) i regijom (Sjeverna Amerika naspram Japana) kao fiksnim učincima te početnom BCVA kao kovarijatom.

D) Od 24. tjedna nadalje interval liječenja u skupini liječenoj afliberceptom produljen je za sve ispitanike s 4 tjedna na 8 tjedana do 48. tjedna

E) S početkom u 24. tjednu ispitanici u skupini liječenoj laserom mogli su primiti spasonosno liječenje afliberceptom, ako su ispunili bar jedan od prethodno određenih kriterija podobnosti. Ukupno je 67 ispitanika u ovoj skupini primilo spasonosno liječenje afliberceptom. Utvrđeni režim za primjenu aflibercept spasonosnog liječenja bio je tri puta 2 mg aflibercepta svaka 4 tjedna nakon kojih su slijedile injekcije svakih 8 tjedana.

F) Nominalna p-vrijednost

Slika 3: Srednja vrijednost promjene u BCVA od početne vrijednosti mjereno pomoću ETDRS ljestvice za slova do 52. tjedna u ispitivanju VIBRANT.

Na početku je udio bolesnika s perfuzijom u skupini liječenoj afliberceptom i skupini liječenoj laserom bio 60 %, odnosno 68 %. U 24. tjednu ti su udjeli bili 80 %, odnosno 67 %. U skupini liječenoj afliberceptom udio bolesnika s perfuzijom zadržan je do 52. tjedna. U skupini liječenoj laserom, u kojoj su bolesnici bili pogodni za spasonosno liječenje afliberceptom od 24. tjedna, udio bolesnika s perfuzijom porastao je do 78 % do 52. tjedna.

Dijabetički makularni edem

Sigurnost i djelotvornost aflibercepta bile su procijenjene u dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slijepa ispitivanja s aktivnom kontrolom u bolesnika s DME (VIVID^DME i VISTA^DME). U ukupno 862 liječena bolesnika mogla se procijeniti djelotvornost, a njih 576 liječeno je afliberceptom. Bolesnici su bili u dobi od 23 do 87 godina, uz prosječnu dob od 63 godine. U DME ispitivanjima, približno 47 % (268/576) bolesnika randomiziranih u skupinu koja je liječena afliberceptom bili su u dobi od 65 godina ili više, a približno 9 % (52/576) bilo je u dobi od 75 ili više godina. Većina bolesnika u oba ispitivanja imala je šećernu bolest tipa II.

U oba ispitivanja bolesnici su bili nasumično raspodijeljeni u omjeru 1:1:1 na 1 od 3 režima doziranja:

1. aflibercept primijenjen u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno (aflibercept 2Q8);

2. aflibercept primijenjen u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna (aflibercept 2Q4); i

3. laserska fotokoagulacija makule (aktivna kontrola).

Počevši od 24. tjedna, bolesnici koji su zadovoljili prethodno određeni prag za gubitak vida bili su pogodni za primanje dodatnog liječenja: bolesnici u skupinama koje su primale aflibercept mogli su dobiti lasersko liječenje, a bolesnici u kontrolnoj skupini mogli su dobiti aflibercept.

U oba je ispitivanja primarni ishod djelotvornosti bio srednja vrijednost promjene BCVA u odnosu na početnu vrijednost mjereno u 52. tjednu i obje skupine, aflibercept primijenjen u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno i aflibercept primijenjen u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna, pokazale su statističku značajnost i bile su superiorne u odnosu na kontrolnu skupinu. To se poboljšanje održalo sve do 100. tjedna.

Detaljni rezultati analize u ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME prikazani su u Tablici 5 i Slici 4 ispod.

Tablica 5: Ishodi djelotvornosti u 52. i 100. tjednu (analiza svih podataka s LOCF) u ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME

A Nakon početka liječenja s 5 mjesečnih injekcija

B LS srednja vrijednost i CI temelje se na modelu ANCOVA s početnim mjerenjem BCVA kao kovarijata i čimbenikom u terapijskoj skupini. Osim toga, regija (Europa/Australija naspram Japana) je bila uključena kao čimbenik u VIVIDDME, a MI i/ili CVA u povijesti bolesti kao čimbenik u VISTADME.

C Razlika je skupina liječena afliberceptom minus skupina s aktivnom kontrolom (laser)

D Razlika s intervalom pouzdanosti (CI) i statistički test izračunata je pomoću Mantel-Haenszel sheme ponderiranja prilagođene prema regiji (Europa/Australija naspram Japana) u VIVIDDME i prema MI ili CVA u povijesti bolesti u VISTADME

E BCVA: najbolje korigirana oštrina vida

ETDRS: Ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije LOCF: zadnje mjerenje preneseno dalje

LS: srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata iz ANCOVA modela CI: interval pouzdanosti

Slika 4: Srednja vrijednost promjene BCVA mjereno pomoću ETDRS slovnog rezultata u 100. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME

Učinci liječenja u podskupinama koje su se mogle procijeniti (npr., dob, spol, rasa, početni HbA1c, početna oštrina vida, prethodna terapija anti-VEGF-om) u svakom od ispitivanja i u kombiniranoj analizi bili su općenito sukladni rezultatima za cjelokupnu populaciju.

U ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME, 36 (9 %) odnosno 197 (43 %) bolesnika prethodno je primalo anti-VEGF terapiju, uz razdoblje ispiranja lijeka iz organizma od 3 mjeseca ili dulje. Učinci liječenja u podskupinama bolesnika koji su prethodno bili liječeni inhibitorom VEGF-a bili su slični onima opaženima u bolesnika koji nikad nisu primali inhibitor VEGF-a.

Bolesnici s bilateralnom bolešću bili su pogodni za primanje anti-VEGF terapije za drugo oko, ako je liječnik procijenio da je to potrebno. U ispitivanju VISTA^DME, 217 (70,7 %) bolesnika liječenih afliberceptom bilateralno je primalo injekcije aflibercepta do 100. tjedna; u ispitivanju VIVID^DME, 97 (35,8 %) bolesnika liječenih afliberceptom primalo je različito anti-VEGF liječenje za drugo oko.

U neovisnom usporednom ispitivanju (DRCR.net Protocol T) koristio se fleksibilni režim doziranja koji se temeljio na strogim OCT i vizualnim kriterijima za ponovno liječenje. U skupini koja je liječena afliberceptom (n = 224) u 52. tjednu, ovaj režim liječenja rezultirao je u prosječnoj primjeni 9,2 injekcije u bolesnika, što je slično primijenjenom broju doza kada je aflibercept primijenjen u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno u ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME, dok je ukupna djelotvornost u skupini liječenoj afliberceptom u Protokolu T bila usporediva s afliberceptom primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno u ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME. U Protokolu T zabilježeno je prosječno povećanje od 13,3 slova, s 42 % bolesnika kojima se povećao broj vidljivih slova za najmanje 15 od početne vrijednosti. Sigurnosni ishodi pokazali su da je ukupna incidencija okularnih i neokularnih štetnih događaja (uključujući arterijske tromboembolijske događaje) bila usporediva u svim terapijskim skupinama u svakom ispitivanju te među ispitivanjima.

Ispitivanje VIOLET, 100-tjedno multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje s aktivnom kontrolom u bolesnika s DME-om, uspoređivalo je tri različita režima doziranja afliberceptom od 2 mg u liječenju DME-a nakon najmanje jedne godine liječenja u fiksnim intervalima, kada je liječenje započeto s 5 uzastopnih mjesečnih doza nakon kojih su slijedile doze svaka 2 mjeseca. Ispitivanje je ocjenjivalo neinferiornost aflibercepta od 2 mg u režimu doziranja „liječi i produlji“ (režim 2T&E, kod kojeg su intervali injekcija zadržani na minimalno 8 tjedana i postupno povećavani na temelju kliničkih i anatomskih ishoda) te aflibercepta od 2 mg doziranog prema potrebi (režim pro re nata, 2PRN kada su bolesnici promatrani svaka 4 tjedna i primili su injekciju kada je bilo potrebno prema kliničkim i anatomskim ishodima), u usporedbi s afliberceptom od 2 mg koji je doziran svakih 8 tjedana (režim 2Q8), u drugoj i trećoj godini liječenja.

Primarni ishod djelotvornosti (promjena u BCVA od početne do vrijednosti u 52. tjednu) bio je 0,5 ± 6,7 slova u skupini koja je liječena režimom doziranja “liječi i podulji” i 1,7 ± 6,8 slova u skupini koja je liječena režimom doziranja prema potrebi, u usporedbi s 0,4 ± 6,7 slova u skupini koja je primala lijek svakih 8 tjedana, postižući statističku neinferiornost (p < 0,0001 za obje usporedbe; NI granica 4 slova). Promjene u BCVA od početne do vrijednosti u 100. tjednu bile su dosljedne rezultatima iz 52. tjedna: -0,1 ± 9,1 slova u skupini koja je liječena režimom „liječi i podulji” i 1,8 ± 9,0 slova u skupini koja je liječena režimom doziranja prema potrebi, a u usporedbi s 0,1 ± 7,2 slova u skupini koja je primala lijek svakih 8 tjedana. Srednji broj injekcija tijekom 100 tjedana bio je 12,3 kada se lijek primao svakih 8 tjedana, 10,0 u režimu doziranja „liječi i podulji” te 11,5 kod primjene prema potrebi.

Okularni i sistemski profili sigurnosti u sve 3 liječene skupine bili su slični onima zamijećenim u pivotalnim ispitivanjima VIVID i VISTA.

U skupini koja je liječena režimom doziranja „liječi i podulji”, produljenja i skraćivanja razdoblja između injekcija temeljila su se na procjeni ispitivača; produljenja u koracima od 2 tjedna bila su preporučena u ispitivanju.

Neovaskularizacija žilnice kod kratkovidnosti

Sigurnost i djelotvornost aflibercepta bile su procijenjene u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom placebo postupkom u liječenju bolesnika azijatskog podrijetla s miopijskim CNV-om koji prethodno nisu bili liječeni. Ukupno 121 bolesnik se liječio i bio pogodan za procjenu djelotvornosti (90 afliberceptom). Bolesnici su bili u dobi od 27 do 83 godine, uz prosječnu dob od 58 godina. U miopijskim CNV ispitivanju, približno 36 % (33/91) bolesnika randomiziranih u skupinu koja je liječena afliberceptom bilo je u dobi od 65 ili više godina, a približno 10 % (9/91) bilo je u dobi od 75 ili više godina.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 3:1 u skupinu koja je primila 2 mg aflibercepta intravitrealno ili skupinu s placebo postupkom koja je primila placebo injekcije jednom na početku ispitivanja, a potom dodatne injekcije svakog mjeseca u slučaju trajanja ili recidiva bolesti do 24. tjedna, kada je procijenjen primarni ishod. U 24. tjednu, bolesnici prvobitno randomizirani u skupinu s placebo postupkom bili su pogodni za davanje prve doze aflibercepta. Nakon toga su bolesnici u obje skupine bili pogodni za dodatne injekcije u slučaju trajanja ili recidiva bolesti.

Razlika između terapijskih skupina bila je statistički značajna u korist aflibercepta u primarnom ishodu (promjena BCVA-a) i konfirmatornom sekundarnom ishodu djelotvornosti (udio bolesnika u kojih se BCVA povećao za 15 slova) u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću. Razlika u oba ishoda održala se do 48. tjedna.

Detaljni rezultati analize u ispitivanju MYRROR prikazani su u Tablici 6 i Slici 5 u nastavku.

Tablica 6: Ishodi djelotvornosti u 24. tjednu (primarna analiza) i 48. tjednu ispitivanja MYRROR (potpuni skup podataka za analizu s LOCF^A))

A) LOCF: zadnje mjerenje preneseno dalje

B) BCVA: najbolje korigirana oštrina vida

ETDRS: Ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije SD: standardna devijacija

C) LS srednja vrijednost: srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata iz ANCOVA modela

D) CI: interval pouzdanosti

E) Razlika u LS srednjoj vrijednosti i 95 % CI na temelju ANCOVA modela u kojem su terapijska skupina i zemlja (oznake zemalja) bile fiksni učinci, a početni BCVA kovarijanca.

F) Razlika i 95 % CI izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa prilagođenog za zemlju (oznaku zemlje)

Slika 5: Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početka do 48. tjedna po terapijskoj skupini u ispitivanju MYRROR (potpuni skup podataka za analizu, LOCF)

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži aflibercept u svim podskupinama pedijatrijske populacije za vlažni AMD, CRVO, BRVO, DME i populacijama s miopijskim CNV-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Afiveg se primjenjuje izravno u staklovinu kako bi mogao djelovati lokalno u oku. Apsorpcija/Distribucija

Aflibercept se nakon intravitrealne primjene polako apsorbira iz oka u sistemski krvotok i u

sistemskom se krvotoku pretežno nalazi kao inaktivan, stabilni kompleks s VEGF-om; međutim, samo se „slobodni aflibercept” može vezati za endogeni VEGF.

U farmakokinetičkom podispitivanju u 6 bolesnika s neovaskularnim vlažnim AMD-om i čestim uzimanjem uzoraka, najveća koncentracija slobodnog aflibercepta (sistemski Cmax) u plazmi bila je niska i srednja vrijednost je iznosila oko 0,02 mikrograma/ml (raspon od 0 do 0,054) unutar 1 do 3 dana nakon intravitrealne injekcije 2 mg, a dva tjedna nakon primjene doze nije se mogla otkriti gotovo niti u jednog bolesnika. Aflibercept se ne nakuplja u plazmi kad se primjenjuje intravitrealno svaka 4 tjedna.

Srednje vrijednosti najveće koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi približno su 50 do 500 puta niže od koncentracije aflibercepta potrebne da inhibira biološku aktivnost sistemskog VEGF-a za 50 % na životinjskim modelima, u kojih su bile opažene promjene krvnog tlaka nakon što su razine slobodnog aflibercepta u krvotoku postigle vrijednost od približno 10 mikrograma/ml i vratile se na početne vrijednosti nakon što su razine pale ispod približno 1 mikrogram/ml. Procjenjuje se da je nakon intravitrealne primjene 2 mg bolesnicima, srednja vrijednost najveće koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi više nego 100 puta niža od koncentracije aflibercepta potrebne da upola maksimalno veže sistemski VEGF (2,91 mikrograma/ml) u ispitivanju u zdravih dobrovoljaca. Stoga nije vjerojatno da će nastati sistemski farmakodinamički učinci poput promjena krvnog tlaka.

U farmakokinetičkim podispitivanjima u bolesnika s CRVO-om, BRVO-om, DME-om ili miopijskim CNV-om, srednje vrijednosti Cmax slobodnog aflibercepta u plazmi su bile slične vrijednostima raspona od 0,03 do 0,05 mikrograma/ml i individualne vrijednosti nisu prelazile 0,14 mikrograma/ml. Nakon toga, koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi su obično unutar tjedan dana pale do

vrijednosti koje su bile blizu ili niže od donje granice kvantifikacije; koncentracije koje nije moguće odrediti dostignute su prije iduće primjene nakon 4 tjedna u svih bolesnika.

Eliminacija

Budući da je lijek Afiveg proteinsko terapijsko sredstvo, nisu provedena ispitivanja njegovog metabolizma.

Slobodni aflibercept veže VEGF s kojim stvara stabilan, inertni kompleks. Kao i drugi veliki proteini, očekuje se da će i slobodni i vezani aflibercept biti eliminiran proteolitičkim katabolizmom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena posebna ispitivanja aflibercepta u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetička analiza u bolesnika u ispitivanju VIEW2, od kojih je 40 % imalo oštećenje funkcije bubrega (24 % blago, 15 % umjereno i 1 % teško), pokazala je da nema razlika s obzirom na koncentracije djelatnog lijeka u plazmi nakon intravitrealne primjene svakih 4 ili 8 tjedana.

Slični su rezultati bili opaženi u bolesnika s CRVO u ispitivanju GALILEO, u bolesnika s DME u ispitivanju VIVID^DME i u bolesnika s miopijskim CNV u ispitivanju MYRROR.

Histidin Histidinklorid hidrat Trehaloza dihidrat

Poloksamer 188 Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Neotvoreni blister može se čuvati van hladnjaka na temperaturi ispod 25 °C do 24 sata. Nakon otvaranja blistera, postupak treba nastaviti u aseptičkim uvjetima.

Otopina u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) označenoj doznom oznakom, s čepom klipa (elastomerna bromobutilna guma) i luer-lock nastavkom sa zatvaračem vrha (elastomerna guma). Jedna napunjena štrcaljka sadrži raspoloživi volumen od najmanje 0,09 ml. Veličina pakiranja je 1 napunjena štrcaljka.

i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka je namijenjena samo za jednokratnu primjenu u jedno oko. Ekstrakcija višekratnih doza iz napunjene štrcaljke može povećati rizik od kontaminacije i posljedične infekcije.

Ne otvarajte sterilni blister napunjene štrcaljke izvan čiste sobe za primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Napunjena štrcaljka sadrži više od preporučene doze za bolesnike koja iznosi 2 mg aflibercepta (što odgovara 0,05 ml). Vidjeti sljedeći dio „Upute za uporabu napunjene štrcaljke”.

Otopinu prije primjene treba vizualno pregledati da ne sadrži vidljive čestice i/ili da nije promijenila boju ili da nema promjene fizičkog izgleda. U slučaju da se opazi nešto od navedenog, lijek je potrebno baciti.

Za intravitrealnu injekciju potrebno je uportrijebiti iglu za injekciju od 30 G x 12,7 mm (½ inča).

Upute za uporabu napunjene štrcaljke:

Da biste napunjenu štrcaljku pripremili za primjenu, slijedite korake opisane u daljnjem tekstu.