Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Gardasil 9 suspenzija
Gardasil 9 je incidiran za aktivnu imunizaciju osoba od 9. godine starosti protiv sljedećih bolesti
uzrokovanih HPV-om:
-
premalignih lezija i raka koji zahvaćaju cerviks, vulvu, vaginu i anus, uzrokovanih tipovima HPV-a u cjepivu.
-
genitalnih bradavica (Condyloma acuminata) uzrokovanih određenim tipovima HPV-a.
Za važne informacije o podacima na kojima se temelje ove indikacije, vidjeti dijelove 4.4 i 5.1. Gardasil 9 mora se primjenjivati sukladno službenim preporukama.
Doziranje
Pojedinci u dobi od 9 do uključujući i 14 godina u vrijeme prve injekcije
Gardasil 9 se može primijeniti prema rasporedu za 2 doze (0, 6-12 mjeseci) (vidjeti dio 5.1). Drugu dozu treba primjeniti između 5 i 13 mjeseci nakon prve doze. Ako se druga doza cjepiva primjenjuje nakon manje od 5 mjeseci od primjene prve doze, uvijek se mora primijeniti i treća doza cjepiva.
Gardasil 9 se može primijeniti prema rasporedu za 3 doze (0, 2, 6 mjeseci). Drugu dozu treba primijeniti najmanje mjesec dana nakon prve doze, a treću dozu treba primijeniti najmanje 3 mjeseca nakon druge doze. Sve tri doze moraju se primijeniti unutar razdoblja od godine dana.
Pojedinci u dobi od 15 godina i stariji u vrijeme prve injekcije
Gardasil 9 teba primijeniti prema rasporedu za 3 doze (0, 2, 6 mjeseci).
Drugu dozu treba primijeniti najmanje mjesec dana nakon prve doze, a treću dozu treba primijeniti najmanje 3 mjeseca nakon druge doze. Sve tri doze moraju se primijeniti unutar razdoblja od godine dana.
Gardasil 9 treba primijeniti sukladno službenim preporukama.
Preporučuje se da osobe koje prime prvu dozu cjepiva Gardasil 9 završe cijepljenje sa cjepivom Gardasil 9 (vidjeti dio 4.4).
Nije ustanovljeno je li potrebna doza za docjepljivanje.
Za Gardasil 9 nisu provedena ispitivanja koja koriste miješani režim primjene cjepiva (međusobno zamjenjivih) protiv HPV-a.
Ispitanici koji su prethodno bili cijepljeni prema 3-doznom režimu kvadrivalentnog cjepiva protiv tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a (Gardasil), u daljnjem tekstu qHPV cjepivom, mogu primiti 3 doze cjepiva Gardasil 9 (vidjeti dio 5.1). Kvadrivalentno cjepivo u nekim je zemljama također bilo poznato pod nazivom Silgard.
Pedijatrijska populacija (djeca <9 godina)
Sigurnost i djelotvornost cjepiva Gardasil 9 u djece mlađe od 9 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Cjepivo treba primijeniti intramuskularnom injekcijom. Poželjno mjesto je deltoidno područje
nadlaktice ili gornje anterolateralno područje bedra.
Gardasil 9 se ne smije injicirati intravaskularno, supkutano ili intradermalno. Cjepivo se ne smije miješati u istoj štrcaljki s drugim cjepivima i otopinama.
Za upute o rukovanju cjepivom prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Osobe s preosjetljivošću nakon prethodne primjene cjepiva Gardasil 9 ili cjepiva Gardasil/Silgard ne smiju primiti Gardasil 9.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Prilikom odlučivanja o cijepljenju pojedinaca potrebno je uzeti u obzir rizik od prethodnog kontakta s HPV-om i moguću korist od cijepljenja.
Kao i sa svim cjepivima koja se injiciraju uvijek je potrebno imati na raspolaganju odgovarajuće medicinsko liječenje i nadzor u slučaju rijetkih anafilaktičkih reakcija nakon primjene cjepiva.
Sinkopa (nesvjestica), ponekad popraćena s padom, može uslijediti nakon ili čak i prije svakog cijepljenja, osobito u adolescenata, kao psihogeni odgovor na ubod injekcijskom iglom. Može biti popraćena s nekoliko neuroloških znakova kao što su prolazni poremećaj vida, parestezija i toničko-klonički pokreti udova tijekom oporavka. Stoga je cijepljenu osobu potrebno pažljivo
nadgledati otprilike 15 minuta nakon primjene cjepiva. Važno je osigurati odgovarajuće mjere zaštite
kako bi se izbjegle ozljede prilikom nesvjestice.
Cijepljenje treba odgoditi u osoba koje boluju od teške, akutne febrilne bolesti. Međutim, prisutnost manje infekcije, kao što je blaga infekcija gornjeg dijela dišnog sustava ili subfebrilna tjelesna temperatura, nisu kontraindikacije za imunizaciju.
Kao i sa bilo kojim cjepivom, cijepljenje cjepivom Gardasil 9 ne mora pružiti zaštitu svima koji su primili cjepivo.
Cjepivo će zaštititi samo od onih bolesti koje su uzrokovane tipovima HPV-a protiv kojih je cjepivo usmjereno (vidjeti dio 5.1). Stoga treba nastaviti primjenjivati odgovarajuću zaštitu od spolno prenosivih bolesti.
Cjepivo je samo za profilaktičku primjenu i ne djeluje na aktivne HPV infekcije ili klinički razvijenu bolest. Nije utvrđeno da cjepivo ima terapijski učinak. Stoga ovo cjepivo nije indicirano za liječenje raka cerviksa, vulve, vagine ili anusa, displastičkih lezija visokog stupnja na cerviksu, vulvi, vagini i anusu ili genitalnih bradavica. Također nije namijenjeno sprječavanju progresije drugih, već postojećih lezija povezanih s HPV-om.
Gardasil 9 neće spriječiti lezije uzrokovane tipom HPV-a koji je sadržan u cjepivu u osoba koje su u vrijeme cijepljenja zaražene tim tipom HPV-a.
Cijepljenje nije zamjena za rutinski pregled cerviksa. Budući da nijedno cjepivo nije 100 % učinkovito i da Gardasil 9 neće pružiti zaštitu od svih tipova HPV-a ili infekcija HPV-om koje su prisutne u vrijeme cijepljenja, rutinski pregled cerviksa i dalje je od ključne važnosti i treba ga provoditi u skladu
s lokalnim preporukama.
Nema podataka o primjeni cjepiva Gardasil 9 u osoba s narušenim imunološkim odgovorom. Sigurnost i imunogenost qHPV cjepiva ocijenjena je u osoba u dobi od 7 do 12 godina u kojih je potvrđena infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV) (vidjeti dio 5.1).
Osobe s narušenim imunološkim odgovorom zbog primjene jake imunosupresivne terapije, genetskog
oštećenja, infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili drugih uzroka možda neće
odgovoriti na cjepivo.
Cjepivo se mora davati s oprezom osobama s trombocitopenijom ili bilo kojim poremećajem zgrušavanja krvi jer intramuskularna primjena cjepiva u ovih osoba može dovesti do krvarenja.
Trenutno su u tijeku ispitivanja s dugotrajnim praćenjem kako bi se odredilo trajanje zaštite (vidjeti dio 5.1).
Nema podataka o sigurnosti, imunogenosti ili djelotvornosti koji bi govorili u prilog zamjenjivosti cjepiva Gardasil 9 bivalentnim ili kvadrivalentnim cjepivima protiv HPV-a.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
U kliničkim ispitivanjima nisu ispitane sigurnost i imunogenost u osoba koje su primile imunoglobulin ili pripravke dobivene iz krvi u razdoblju od 3 mjeseca prije cijepljenja.
Primjena s ostalim cjepivima
Gardasil 9 može se istodobno primijeniti kod docjepljivanja kombiniranim cjepivom koje sadrži difteriju (d) i tetanus (T) zajedno s pertusisom [acelularni, komponentni] (ap) i/ili poliomijelitisom [inaktivirani] (IPV) (dTap, dT-IPV i dTap-IPV cjepiva), pri čemu odgovor protutijela ni na jednu
komponentu jednog ili drugog cjepiva neće biti značajno promijenjen. Nalaz se temelji na rezultatima
kliničkog ispitivanja u kojem se kombinirano cjepivo dTap-IPV primijenilo istodobno s prvom dozom cjepiva Gardasil 9 (vidjeti dio 4.8).
Primjena s hormonskim kontraceptivima
U kliničkim ispitivanjima, 60,2 % žena u dobi od 16 do 26 godina koje su primile Gardasil 9 uzimalo je hormonske kontraceptive tijekom razdoblja cijepljenja u kliničkim ispitivanjima. Čini se da
primjena hormonskih kontraceptiva nije utjecala na specifični imunološki odgovor na tipove virusa u cjepivu Gardasil 9.
Trudnoća
Podaci o trudnicama nakon stavljanja cjepiva u promet ne ukazuju na malformativne niti
feto/neonatalne toksične učinke kada se Gardasil 9 primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
U šestogodišnjem registru trudnoća za Gardasil 9 prospektivno je praćeno 180 žena među kojima je
bilo 69 trudnoća s poznatim ishodom. Učestalosti pobačaja i velikih (major) kongenitalnih mana iznosile su 4,3 % za trudnoće (3/69), odnosno 4,5 % za živorođenu dojenčad (3/67). Ove učestalosti bile su sukladne procijenjenim učestalostima u općoj populaciji. Ovi podaci podupiru slične nalaze iz petogodišnjeg registra trudnoća za qHPV cjepivo u koji je bilo uključeno 1640 trudnoća s poznatim
ishodom.
Međutim, smatra se da ti podaci nisu dovoljni kako bi se preporučila primjena cjepiva Gardasil 9
tijekom trudnoće. Cijepljenje treba odgoditi nakon završetka trudnoće (vidjeti dio 5.1). Dojenje
Gardasil 9 može se primijeniti tijekom dojenja.
Ukupno 92 žene dojile su u razdoblju cijepljenja tijekom kliničkih ispitivanja cjepiva Gardasil 9 u
žena u dobi od 16 do 26 godina. U ispitivanjima, imunogenost cjepiva bila je usporediva između
dojilja i žena koje nisu dojile. Osim toga, profil nuspojava u dojilja bio je usporediv s onim u žena u cjelokupnoj populaciji u ispitivanjima sigurnosti. Nije bilo ozbiljnih nuspojava povezanih s cjepivom prijavljenih u dojenčadi dojene u razdoblju cijepljenja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku cjepiva Gardasil 9 na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama
ne ukazuju na štetan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Gardasil 9 ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, neki od učinaka navedenih u dijelu 4.8 "Nuspojave" mogu privremeno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U 7 kliničkih ispitivanja, osobe su primile Gardasil 9 na dan uključenja u ispitivanje i približno 2 i 6 mjeseci nakon toga. Sigurnost je procijenjena pomoću kartice za izvještavanje o cijepljenju kroz
14 dana nakon svake injekcije cjepiva Gardasil 9. Ukupno je 15 776 osoba (10 495 ispitanika u dobi od 16 do 26 godina i 5281 adolescent u dobi od 9 do 15 godina u trenutku uključenja) primilo Gardasil 9. Nekoliko osoba (0,1 %) prekinulo je ispitivanje zbog nuspojava.
U jednom od tih kliničkih ispitivanja, u koje su bila uključena 1053 zdrava adolescenta u dobi od 11 do 15 godina, prijavljeno je više reakcija na mjestu primjene (oticanje, eritem), glavobolja i pireksija
nakon primjene prve doze cjepiva Gardasil 9 istodobno s docjepljivanjem kombiniranim cjepivom protiv difterije, tetanusa, pertusisa [nestanično, komponentno] i poliomijelitisa [inaktivirano]. Opažene razlike iznosile su < 10 % i u većine su ispitanika prijavljene nuspojave bile blagog do umjerenog
intenziteta (vidjeti dio 4.5).
U kliničkom ispitivanju koje je uključilo 640 osoba u dobi od 27 do 45 godina i 570 osoba u dobi od 16 do 26 godina koje su primile Gardasil 9, sigurnosni profil cjepiva Gardasil 9 bio je usporediv
između dvije dobne skupine.
Najčešće nuspojave opažene s cjepivom Gardasil 9 bile su reakcije na mjestu primjene injekcije (u 84,8 % cijepljenih osoba unutar 5 dana nakon bilo kojeg posjeta zbog cijepljenja) i glavobolja (13,2 % cijepljenih osoba unutar 15 dana nakon bilo kojeg posjeta zbog cijepljenja). Ove su nuspojave obično bile blagog do umjerenog intenziteta.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su kategorizirane prema učestalosti na sljedeći način:
- vrlo česte (≥1/10)
- česte (≥1/100 i <1/10)
- manje česte (≥1/1000 i <1/100)
- rijetke (≥1/10 000 i <1/1000)
- nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Klinička ispitivanja
U Tablici 1 navedene su nuspojave za koje se smatralo da postoji barem mogućnost da su povezane s cijepljenjem i koje su opažene u primatelja cjepiva Gardasil 9 uz učestalost od najmanje 1,0 % u
7 kliničkih ispitivanja (PN 001, 002, 003, 005, 006, 007 i 009, N=15 776 osoba) (vidjeti dio 5.1 za
opis kliničkih ispitivanja).
Iskustvo nakon stavljanja cjepiva u promet
U Tablicu 1 uključeni su i štetni događaji prijavljeni spontano nakon stavljanja cjepiva Gardasil 9 u promet diljem svijeta. Njihova učestalost procijenjena je na temelju relevantnih kliničkih ispitivanja.
Tablica 1: Nuspojave nakon primjene cjepiva Gardasil 9 iz kliničkih ispitivanja i štetni događaji iz
podataka prikupljenih nakon stavljanja u promet
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | manje često | limfadenopatija* |
| Poremećaji imunološkog sustava | rijetko | preosjetljivost* |
| nepoznato | anafilaktičke reakcije* | |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | glavobolja |
| često | omaglica | |
| manje često | sinkopa, ponekad praćena toničko-kloničkimkretnjama* | |
| Poremećaji probavnog sustava | često | mučnina |
| manje često | povraćanje* | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | manje često | urtikarija* |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | manje često | artralgija*, mijalgija* |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | vrlo često | na mjestu injiciranja: bol, oticanje, eritem |
| često | pireksija, umor,na mjestu injiciranja: pruritus, hematom | |
| manje često | astenija*, zimica*, malaksalost*, čvorić namjestu injiciranja* |
*Štetni događaji prijavljeni nakon stavljanja u promet cjepiva Gardasil 9. Učestalost je procijenjena na temelju relevatnih kliničkih
ispitivanja. Za događaje koji nisu opaženi u kliničkim ispitivanjima učestalost je naznačena kao "nepoznata".
qHPV cjepivo
Tablica 2 uključuje nuspojave koje su prijavljene spontano tijekom primjene cjepiva qHPV nakon odobrenja za stavljanje u promet. Iskustvo u pogledu sigurnosti primjene nakon stavljanja u promet cjepiva qHPV relevantno je i za Gardasil 9 jer oba cjepiva sadrže L1 proteine ista 4 tipa HPV-a.
Budući da su prijave tih događaja bile dobrovoljne i zaprimljene iz populacije nepoznate veličine, nije moguće pouzdano ocijeniti njihovu učestalost ili ustanoviti, za sve događaje, uzročno-posljedični
odnos s izloženosti cjepivu.
Tablica 2: Nuspojave prijavljene nakon stavljanja u promet cjepiva qHPV
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | nepoznato | celulitis na mjestu primjene injekcije |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | nepoznato | idiopatska trombocitopenična purpura |
| Poremećaji imunološkog sustava | nepoznato | anafilaktoidne reakcije, bronhospazam |
| Poremećaji živčanog sustava | nepoznato | akutni diseminirani encefalomijelitis, Guillain-Barréov sindrom |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Gardasil 9 suspenzija
Farmakoterapijska skupina: cjepiva, cjepiva protiv papilomavirusa, ATK oznaka: J07BM03 Mehanizam djelovanja
Gardasil 9 je adjuvantno neinfektivno 9-valentno rekombinantno cjepivo. Pripremljeno je od visokopročišćenih čestica nalik virusu glavnog L1 proteina kapside četiri tipa HPV-a (6, 11, 16 i 18) kakva sadrže cjepiva qHPV i 5 dodatnih tipova HPV-a (31, 33, 45, 52 i 58). U njemu se koristi isti adjuvans od amorfnog aluminijevog hidroksifosfat sulfata kao i u cjepivu qHPV. Čestice nalik virusu
ne mogu inficirati stanice niti se reproducirati ili izazvati bolest. Smatra se da je djelotvornost L1
čestica nalik virusu sadržanih u cjepivu posredovana razvojem humoralnog imunološkog odgovora.
Genotipovi HPV-a koji se nalaze u cjepivu (tj. 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58) u nastavku se nazivaju tipovima HPV-a sadržanima u cjepivu.
Na temelju epidemioloških ispitivanja očekuje se da će Gardasil 9 štititi protiv tipova HPV-a koji uzrokuju približno 90 % raka cerviksa, više od 95 % adenokarcinoma in situ (AIS); 75-85 % cervikalnih intraepitelnih neoplazija visokoga stupnja (CIN 2/3); 85-90 % raka vulve povezanih s
HPV-om; 90-95 % vulvarnih intraepitelnih neoplazija visokoga stupnja povezanih s HPV-om
(VIN 2/3), 80-85 % raka vagine povezanih s HPV-om, 75-85 % vaginalnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja povezanih s HPV-om (VaIN 2/3), 90-95 % raka anusa povezanih s HPV-om, 85-90 % analnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja povezanih s HPV-om (AIN 2/3) i 90 % genitalnih bradavica.
Indikacija za Gardasil 9 temelji se na:
-
dokazanoj djelotvornosti cjepiva qHPV u sprječavanju perzistentne infekcije i bolesti povezane s tipovima 6, 11, 16 i 18 HPV-a u žena u dobi od 16 do 45 godina i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina.
-
dokazanoj neinferiornoj imunogenosti između cjepiva Gardasil 9 i cjepiva qHPV protiv tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a u djevojčica u dobi od 9 do 15 godina, žena i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina; posljedično se može zaključiti da je djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv
perzistentne infekcije i bolesti povezane s tipovima 6, 11, 16 ili 18 HPV-a usporediva s onom cjepiva qHPV.
-
dokazanoj djelotvornosti protiv perzistentne infekcije i bolesti povezane s tipovima 31, 33, 45,
52 i 58 HPV-a u djevojaka i žena u dobi od 16 do 26 godina; i
-
dokazanoj neinferiornoj imunogenosti protiv tipova HPV-a u cjepivu Gardasil 9 u dječaka i djevojčica u dobi od 9 do 15 godina, muškaraca u dobi od 16 do 26 godina i žena u dobi od 27
do 45 godina, u usporedbi s djevojkama i ženama u dobi od 16 do 26 godina.
Klinička ispitivanja cjepiva Gardasil 9
Djelotvornost i/ili imunogenost cjepiva Gardasil 9 bile su ocijenjene u deset kliničkih ispitivanja. Klinička ispitivanja koja su ocjenjivala djelotvornost cjepiva Gardasil 9 u odnosu na placebo nisu bila prihvatljiva jer se cijepljenje protiv HPV-a preporučuje i provodi u mnogim zemljama zbog zaštite od
infekcije HPV-om i bolesti uzrokovane tim virusom.
Stoga se u pivotalnom kliničkom ispitivanju (Protokol 001) ocjenjivala djelotvornost cjepiva Gardasil 9 koristeći cjepivo qHPV kao komparator.
Djelotvornost protiv tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a primarno se ocijenila pomoću strategije ekstenzije (engl. bridging strategy) koja je pokazala da je imunogenost (mjerena geometrijskim srednjim titrom [engl. Geometric Mean Titres, GMT]) cjepiva Gardasil 9 usporediva s imunogenošću cjepiva qHPV (Protokol 001, GDS01C/Protokol 009 i GDS07C/Protokol 020).
U pivotalnom ispitivanju Protokol 001, djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv tipova 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a ocijenjena je u usporedbi s cjepivom qHPV u žena u dobi od 16 do 26 godina (N=14 204: 7099 primilo je Gardasil 9; 7105 primilo je cjepivo qHPV).
U Protokolu 002 ocijenjena je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u djevojčica i dječaka u dobi od 9 do 15 godina i žena u dobi od 16 do 26 godina (N=3066: 1932 djevojčica, 666 dječaka i 468 žena primilo je Gardasil 9).
U Protokolu 003 ocijenjena je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u muškaraca u dobi od 16 do 26 godina i žena u dobi od 16 do 26 godina (N=2515:1103 heteroseksualna muškarca [HM], 313 muškaraca koji imaju spolne odnose s drugim muškarcima [MSM] i 1099 žena primilo je Gardasil 9).
U Protokolu 004 ocijenjena je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u žena u dobi od 16 do 45 godina (N=1210: 640 žena u dobi od 27 do 45 godina i 570 žena u dobi od 16 do 26 godina).
U Protokolima 005 i 007 ocijenio se Gardasil 9 primijenjen istovremeno s cjepivima koja se rutinski
preporučuju za djevojčice i dječake u dobi od 11 do 15 godina (N=2295).
U Protokolu 006 ocijenjena je primjena cjepiva Gardasil 9 u djevojčica i žena u dobi od 12 do
26 godina koje su prethodno bile cijepljene cjepivom qHPV (N=921; 615 je primilo Gardasil 9, a 306 je primilo placebo).
GDS01C/Protokol 009 ocijenio je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u djevojčica u dobi od 9 do 15 godina (N=600; 300 je primilo Gardasil 9, a 300 je primilo cjepivo qHPV).
GDS07C/Protokol 020 ocijenio je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u muškaraca u dobi od 16 do
26 godina (N=500; 249 je primilo Gardasil 9, a 251 je primilo cjepivo qHPV).
U Protokolu 010 ocijenjena je imunogenost 2 doze cjepiva Gardasil 9 u djevojčica i dječaka u dobi od 9 do 14 godina i 3 doze cjepiva Gardasil 9 u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina te žena u dobi od 16 do 26 godina (N = 1518; 753 djevojčica, 451 dječak i 314 žena).
Ispitivanja koja podupiru djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a Djelotvornost cjepiva qHPV protiv tipova 6, 11, 16, 18Klinička ispitivanja u PPE (engl. Per Protocol Efficacy) populaciji dokazala su djelotvornost i dugotrajnu učinkovitost cjepiva qHPV protiv bolesti povezanih s tipovima 6, 11, 16 i 18 postavljenih kao mjere ishoda. PPE populacija sastojala se od osoba koje su primile sve 3 doze qHPV cjepiva u temeljnom ispitivanju unutar 1 godine od uključivanja bez velikih odstupanja od plana ispitivanja, koje su prije 1. doze imale seronegativan nalaz za relevantne HPV tipove (tipovi 6, 11, 16 i 18), koje su, ukoliko su u vrijeme uključivanja u temeljno ispitivanje bile u dobi od 16 godina i starije, imale
negativan PCR nalaz za relevantne HPV tipove u razdoblju prije 1. doze do mjesec dana nakon 3. doze (7. mjesec).
Na temelju praćenja u trajanju od 4 godine (medijan trajanja praćenja 3,6 godina) u žena u dobi od 16
do 26 godina (N=20 541), djelotvornost protiv CIN-a 2/3, AIS-a ili raka cerviksa povezanih s HPV tipovima 16 i 18 iznosila je 98,2 % (95 % CI: 93,5; 99,8); djelotvornost protiv bolesti povezanih s
HPV tipovima 6, 11, 16 ili 18 iznosila je 96,0 % (95 % CI: 92,3; 98,2) za CIN ili AIS, 100 %
(95 % CI: 67,2; 100) za VIN2/3, 100 % (95 % CI: 55,4; 100) za VaIN2/3 i 99,0 % (95 % CI: 96,2;
99,9) za genitalne bradavice.
U žena u dobi od 24 to 45 godina (N=3817), djelotvornost protiv perzistentne infekcije, genitalnih bradavica, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN-a bilo kojeg stupnja, AIS-a i raka cerviksa povezanih s HPV tipovima 6, 11, 16 i 18 iznosila je 88,7 % (95 % CI: 78,1; 94,8).
U muškaraca u dobi od 16 do 26 godina (N=4055) djelotvornost protiv bolesti povezanih s HPV tipovima 6, 11, 16 ili 18 iznosila je 74,9 % (95 % CI: 8,8; 95,4) za AIN2/3 (medijan trajanja praćenja
2,15 godina), 100 % (95 % CI: -52,1; 100) za penilnu/perinealnu/perianalnu intraepitelnu neoplaziju (PIN) 1/2/3 i 89,3 % (95 % CI: 65,3; 97,9) za genitalne bradavice (medijan trajanja praćenja 4 godine).
U dugotrajnom nastavku ispitivanja na temelju registra u žena u dobi od 16-23 godine (N=2121), nije opažen niti jedan slučaj CIN-a visokog stupnja u razdoblju do približno 14 godina. U ovom je ispitivanju statistički dokazana zaštita u trajanju od približno 12 godina.
U dugotrajnim nastavcima kliničkih ispitivanja, nisu opaženi slučajevi intraepitelnih neoplazija visokog stupnja ili genitalnih bradavica:
-
tijekom 10,7 godina u djevojčica (n=369) i 10,6 godina u dječaka (n=326), koji su u vrijeme
cijepljenja bili u dobi od 9 do 15 godina (medijan praćenja 10,0 godina u djevojčica odnosno
9,9 godina u dječaka);
-
tijekom 11,5 godina u muškaraca (n=917), koji su u vrijeme cijepljenja bili u dobi od 16 do 26 godina (medijan trajanja praćenja 9,5 godina) i tijekom 10,1 godine u žena (n=685) koje su u vrijeme cijepljenja bile u dobi od 24 do 45 godina (medijan trajanja praćenja 8,7
godina).
Ekstenzija podataka o imunogenosti s qHPV cjepiva na Gardasil 9 za tipove 6, 11, 16, 18Usporedba između cjepiva Gardasil 9 i cjepiva qHPV u pogledu tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a provedena je u populaciji žena u dobi od 16 do 26 godina iz Protokola 001, djevojčica u dobi od 9 do 15 godina iz GDS01C/Protokola 009 te muškaraca u dobi od 16 do 26 godina iz GDS07C/Protokola
020.
Statističkom analizom neinferiornosti provedenom u 7. mjesecu usporedili su se geometrijski srednji titri cLIA anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 i anti-HPV 18 u osoba kojima je bio primijenjen Gardasil 9 i osoba kojima je bio primjenjen Gardasil. Imunološki odgovori, mjereni geometrijskim srednjim titrom, na Gardasil 9 bili su neinferiorni imunološkom odgovoru na Gardasil (Tablica 3). U
kliničkim je ispitivanjima 98,2 % do 100 % onih koji su primili Gardasil 9 postalo seropozitivno u
pogledu protutijela na svih 9 tipova HPV-a sadržanih u cjepivu do 7. mjeseca u svim ispitanim skupinama. U Protokolu 001, geometrijski srednji titri za HPV tipove 6, 11, 16 i 18 bili su usporedivi u ispitanika koji su primili qHPV cjepivo ili Gardasil 9 tijekom najmanje 3,5 godine.
Tablica 3: Usporedba imunoloških odgovora (na temelju cLIA) na Gardasil 9 i cjepivo qHPV za tipove 6, 11, 16 i 18 HPV-a u PPI (engl. Per Protocol Immunigenicity)* populaciji djevojčica u dobi od 9 do 15 godina te žena i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina
| POPULACIJA | Gardasil 9 | Cjepivo qHPV | Gardasil 9/ cjepivo qHPV | |||
| N(n) | GMT (95 % CI)mMU§/ml | N(n) | GMT (95 % CI)mMU§/ml | GMTomjer | (95 % CI)# | |
| Anti-HPV 6 | ||||||
| Djevojčice u dobi od 9 do 15 godina | 300(273) | 1679,4(1518,9; 1856,9) | 300(261) | 1565,9(1412,2; 1736,3) | 1,07 | (0,93; 1,23) |
| Žene u dobi od 16 do 26 godina | 6792(3993) | 893,1(871,7; 915,1) | 6795(3975) | 875,2(854,2; 896,8) | 1,02 | (0,99; 1,06)¶ |
| Muškarci u dobi od 16 do 26 godina | 249(228) | 758,3(665,9; 863,4) | 251(226) | 618,4(554,0; 690,3) | 1,23 | (1,04; 1,45)¶ |
| Anti-HPV 11 | ||||||
| Djevojčice u dobi od 9 do 15 godina | 300(273) | 1315,6(1183,8; 1462,0) | 300(261) | 1417,3(1274,2; 1576,5) | 0,93 | (0,80; 1,08) |
| Žene u dobi od 16do 26 godina | 6792(3995) | 666,3(649,6; 683,4) | 6795(3982) | 830,0(809,2; 851,4) | 0,80 | (0,77; 0,83)¶ |
| Muškarci u dobi od 16 do 26 godina | 249(228) | 681,7(608,9; 763,4) | 251(226) | 769,1(683,5; 865,3) | 0,89 | (0,76; 1,04)¶ |
| Anti-HPV 16 | ||||||
| Djevojčice u dobi od 9 do 15 godina | 300(276) | 6739,5(6134,5; 7404,1) | 300(270) | 6887,4(6220,8; 7625,5) | 0,97 | (0,85; 1,11)¶ |
| Žene u dobi od 16 do 26 godina | 6792(4032) | 3131,1(3057,1; 3206,9) | 6795(4062) | 3156,6(3082,3; 3232,7) | 0,99 | (0,96; 1,03)¶ |
| Muškarci u dobi od 16 do 26 godina | 249(234) | 3924,1(3513,8; 4382,3) | 251(237) | 3787,9(3378,4; 4247,0) | 1,04 | (0,89; 1,21)¶ |
| Anti-HPV 18 | ||||||
| Djevojčice u dobi od 9 do 15 godina | 300(276) | 1956,6(1737,3; 2203,7) | 300(269) | 1795,6(1567,2; 2057,3) | 1,08 | (0,91; 1,29)¶ |
| Žene u dobi od 16do 26 godina | 6792(4539) | 804,6(782,7; 827,1) | 6795(4541) | 678,7(660,2; 697,7) | 1,19 | (1,14; 1,23)¶ |
| Muškarci u dobi od 16 do 26 godina | 249(234) | 884,3(766,4; 1020,4) | 251(236) | 790,9(683,0; 915,7) | 1,12 | (0,91; 1,37)¶ |
*PPI populacija (engl. per-protocol immunogenicity population) sastojala se od osoba koje su primile sve tri doze cjepiva unutar prethodno definiranih raspona dana, nisu imale velikih odstupanja od plana ispitivanja, dostigle su prethodno definirane kriterije za interval između 6. i 7. mjeseca posjeta, bile su seronegativne za
relevantni(e) tip(ove) HPV-a (tipovi 6, 11, 16 i 18) prije 1. doze, i među ženama u dobi od 16 do 26 godina koje su imale negativan PCR nalaz za relevantni(e) tip(ove) HPV-a prije 1. doze i do mjesec dana nakon 3. doze
(7. mjesec).
§mMU=mili-Merck jedinice.
¶p-vrijednost <0,001.
#Dokaz neinferiornosti zahtijevao je da niža granica 95 % CI-a omjera GMT-a bude viša od 0,67.
CI=interval pouzdanosti. GMT=geometrijski srednji titar.
cLIA=kompetitivni Luminex imunološki test.
N=broj osoba randomiziranih u tu skupinu koje su primile najmanje jednu injekciju cjepiva. n=broj osoba uključenih u analizu.
Ispitivanja koja podupiru djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv tipova 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-aDjelotvornost cjepiva Gardasil 9 u žena u dobi od 16 do 26 godina bila je ocijenjena u dvostruko
slijepom, randomiziranom, kliničkom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom
(Protokol 001) koje je uključilo ukupno 14 204 žena (Gardasil 9=7099; cjepivo qHPV=7105).
Ispitanici su bili praćeni do 67 mjeseci nakon 3. doze uz medijan trajanja od 43 mjeseca nakon
3. doze.
Gardasil 9 je bio djelotvoran u sprječavanju perzistentne infekcije i bolesti povezanih s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a (Tablica 4). Gardasil 9 je također smanjio incidenciju abnormalnih nalaza Papa- testa povezanih s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a, postupaka na cerviksu i vanjskim spolnim organima (tj, biopsija) i konačnih terapijskih postupaka na cerviksu (Tablica 4).
Tablica 4: Analiza djelotvornosti cjepiva Gardasil 9 protiv tipova 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a u PPE‡ populaciji žena u dobi od 16 do 26 godina
| Ishod bolesti | Gardasil 9N=7099 | Cjepivo qHPVN=7105 | % Djelotvornosti** (95 % CI) | ||
| n | Brojslučajeva* | n | Brojslučajeva* | ||
| CIN 2/3, AIS, rak cerviksa, VIN 2/3, VaIN 2/3, rak vulve i rak vagine povezan s tipovima 31, 33, 45, 52 i58 HPV-aα | 6016 | 1 | 6017 | 38 | 97,4(85,0; 99,9) |
| CIN 2/3 ili AIS povezan s tipovima | 5949 | 1 | 5943 | 35 | 97,1 |
| 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-aα | (83,5; 99,9) | ||||
| CIN2 povezan s tipovima 31, 33, 45, | 5949 | 1 | 5943 | 32 | 96,9 |
| 52 i 58 HPV-a | (81,5; 99,8) | ||||
| CIN3 povezan s tipovima 31, 33, 45, | 5949 | 0 | 5943 | 7 | 100 |
| 52 i 58 HPV-a | (39,4; 100) | ||||
| VIN 2/3, VaIN 2/3 povezan stipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a | 6009 | 0 | 6012 | 3 | 100,0(-71,5; 100,0) |
| Perzistentna infekcija ≥6 mjesecipovezana s tipovima 31, 33, 45, 52 i58 HPV-a§ | 5941 | 41 | 5955 | 946 | 96,0(94,6; 97,1) |
| Perzistentna infekcija ≥12 mjesecipovezana s tipovima 31, 33, 45, 52 i58 HPV-a¶ | 5941 | 23 | 5955 | 657 | 96,7(95,1; 97,9) |
| Abnormalni nalaz Papa-testa# pozitivan na ASC-US HR-HPV ililošiji povezano s tipovima 31, 33, 45,52 i 58 HPV-a | 5883 | 37 | 5882 | 506 | 92,9(90,2; 95,1) |
| Konačni terapijski postupci nacerviksu povezani s tipovima 31, 33,45, 52 i 58 HPV-a† | 6013 | 4 | 6014 | 41 | 90,2(75,0; 96,8) |
‡PPE populacija (engl. per-protocol effectiveness population) sastojala se od osoba koje su primile sve 3 doze
cjepiva u roku od 1 godine od uključenja u ispitivanje, nisu imale velikih odstupanja od plana ispitivanja i nisu bile prethodno izložene (negativan PCR nalaz i seronegativnost) relevantnim tipovima HPV-a (tipovi 31, 33, 45,
52 i 58) prije 1. doze, te su i tijekom 1 mjeseca nakon 3. doze (7. mjesec) ostale PCR negativne na relevantne tipove HPV-a.
N=broj osoba randomiziranih u tu skupinu koje su primile najmanje jednu injekciju cjepiva. n=broj osoba uključenih u analizu.
§Perzistentna infekcija otkrivena u uzorcima prilikom dva ili više uzastopnih posjeta u razmaku od 6 mjeseci (±1
mjesec).
¶Perzistentna infekcija otkrivena u uzorcima prilikom tri ili više uzastopnih posjeta u razmaku od 6 mjeseci (±1 mjesec).
#Papanicolaou test. CI=interval pouzdanosti.
ASC-US=atipične skvamozne stanice neodređene značajnosti.
HR=visoki rizik.
*Broj osoba s najmanje jednim kontrolnim posjetom zbog praćenja nakon 7. mjeseca.
**Ispitanici su bili praćeni do 67 mjeseci nakon 3. doze (medijan 43 mjeseca nakon 3. doze).
αNije bilo dijagnosticiranih slučajeva raka cerviksa, VIN2/3, raka vulve i vagine u PPE populaciji.†Elektrokirurška ekscizija petljom (LEEP) ili konizacija.
Dodatna procjena djelotvornosti cjepiva Gardasil 9 protiv tipova HPV-a sadržanih u cjepivuBudući da se djelotvornost cjepiva Gardasil 9 nije mogla ocijeniti u odnosu na placebo, provedene su
sljedeće eksplorativne analize.
Ocjena djelotvornosti cjepiva Gardasil 9 protiv bolesti cerviksa visokog stupnja uzrokovanih tipovima HPV-a sadržanima u cjepivu u PPE populacijiDjelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv CIN 2 i lošijeg povezanog s tipovima HPV-a sadržanima u
cjepivu u usporedbi s cjepivom qHPV iznosila je 94,4 % (95 % CI 78,8; 99,0) uz 2/5952 naspram 36/5947 slučajeva. Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv CIN 3 povezanog s tipovima HPV-a sadržanima u cjepivu u usporedbi s cjepivom qHPV iznosila je 100 % (95 % CI 46,3; 100,0) uz 0/5952 naspram 8/5947 slučajeva.
Učinak cjepiva Gardasil 9 na smanjenje broja biopsija i konačnih terapijskih postupaka na
cerviksu povezanih s tipovima HPV-a sadržanima u cjepivu u PPE populaciji
Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 na smanjenje broja biopsija cerviksa povezanih s tipovima HPV-a sadržanima u cjepivu u usporedbi s cjepivom qHPV iznosila je 95,9 % (95 % CI 92,7; 97,9) uz 11/6016 naspram 262/6018 slučajeva. Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 na broj konačnih terapijskih postupaka na cerviksu (uključujući postupak elektrokiruške ekscizije petljom [LEEP] ili konizacije) povezanih s tipovima HPV-a sadržanima u cjepivu u usporedbi s cjepivom qHPV iznosila je 90,7 % (95 % CI 76,3; 97,0) uz 4/6016 naspram 43/6018 slučajeva.
Ispitivanja dugotrajne učinkovitostiPodskupina ispitanika cijepljenih cjepivom Gardasil 9 prati se tijekom 10 do 14 godina radi ocjene sigurnosti, imunogenosti i učinkovitosti protiv kliničkih bolesti povezanih s tipovima HPV-a sadržanima u cjepivu.
U dugotrajnim nastavcima kliničkih ispitivanja Protokol 001 i 002 opažena je učinkovitost u PPE populaciji. PPE populacija sastojala se od osoba:
-
koje su primile sve 3 doze cjepiva u roku od 1 godine od uključenja u ispitivanje i nisu imale
velikih odstupanja od plana ispitivanja,
-
koje su imale seronegativan nalaz prije 1. doze za jedan ili više relevantnih tipova HPV-a sadržanih u cjepivu, a ako su bile žene u dobi od 16 do 26 godina, i negativan PCR nalaz prije 1. doze i do mjesec dana nakon 3. doze (7. mjesec) za jedan ili više relevantnih tipova HPV-a sadržanih u cjepivu.
U registarskom ispitivanju Protokol 001, tijekom 13,6 godina nakon 3. doze (medijan praćenja
10,4 godine) nije opažen nijedan slučaj CIN-a visokog stupnja povezanog s tipovima HPV-a sadržanim u cjepivu u žena (n=1628) koje su u vrijeme cijepljenja cjepivom Gardasil 9 bile u dobi od 16 do 26 godina.
U nastavku ispitivanja Protokol 002, tijekom 11,0 godina nakon 3. doze (medijan praćenja
10,0 godina) nije opažen nijedan slučaj intraepitelnih neoplazija visokog stupnja ni genitalnih bradavica u djevojčica (n=872) te tijekom 10,6 godina nakon 3. doze (medijan praćenja 9,9 godina) u dječaka (n=262) koji su u vrijeme cijepljenja cjepivom Gardasil 9 bili u dobi od 9 do 15 godina. Stope incidencije perzistentnih 6-mjesečnih infekcija povezanih s tipovima HPV-a sadržanim u cjepivu opažene tijekom ispitivanja iznosile su 52,4 na 10 000 osoba-godina u djevojčica, odnosno 54,6 na
10 000 osoba-godina u dječaka, i bile su unutar očekivanog raspona stopa incidencija u cijepljenim kohortama slične dobi (temeljem rezultata ranijih ispitivanja djelotvornosti cjepiva Gardasil 9 i qHPV cjepiva).
Imunogenost
Minimalni anti-HPV titar koji osigurava djelotvornu zaštitnu nije utvrđen.
Za ocjenu imunogenosti na svaki od tipova HPV-a sadržanih u cjepivu koristili su se tipsko-specifični
imunološki testovi s tipsko-specifičnim kriterijima. Ti su testovi mjerili protutijela na neutralizirajuće
epitope kod svakog od tipova HPV-a u cjepivu. Ljestvice za ove testove jedinstvene su za svaki tip HPV-a; stoga nisu prikladne usporedbe između tipova ili s drugim testovima.
Imunološki odgovor na Gardasil 9 u 7. mjesecu
Imunogenost je mjerena (1) postotkom osoba koje su imale seropozitivni nalaz za protutijela na relevantne tipove HPV-a sadržane u cjepivu i (2) geometrijskim srednjim titrom.
Gardasil 9 izazvao je jaki odgovor anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31,
anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 i anti-HPV 58 izmjeren u 7. mjesecu, u Protokolima 001,
002, 004, 005, 007 i GDS01C/Protokol 009. U kliničkim ispitivanjima je 99,2 % do 100 % onih koji su primili Gardasil 9 postalo seropozitivno za protutijela na svih 9 tipova sadržanih u cjepivu do
7. mjeseca u svim testiranim skupinama. GMT-ovi su bili viši u djevojčica i dječaka nego u žena u dobi od 16 do 26 godina i viši u dječaka nego u djevojčica i žena. Kao što je i očekivano, opaženi GMT-ovi u žena u dobi od 27 do 45 godina (Protokol 004) bili su niži nego oni u žena u dobi od 16 do
26 godina.
Odgovori protutijela na HPV u 7. mjesecu u djevojčica/dječaka u dobi od 9 do 15 godina bili su usporedivi s odgovorima protutijela na HPV u žena u dobi od 16 do 26 godina u kombiniranoj bazi podataka ispitivanja imunogenosti cjepiva Gardasil 9.
Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 u djevojčica i dječaka u dobi od 9 do 15 godina izvedena je na temelju te ekstenzije podataka o imunogenosti.
U Protokolu 003, GMT-ovi protutijela na HPV u 7. mjesecu u dječaka i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina (HM) bili su usporedivi s GMT-ovima protutijela na HPV u djevojaka i žena u dobi od 16 do 26 godina za tipove HPV-a sadržane u cjepivu. Također je opažena visoka imunogenost u MSM u dobi od 16 do 26 godina, iako niža nego u HM, slično kao kod cjepiva qHPV. U Protokolu 020/GDS07C, GMT-ovi protutijela na HPV u 7. mjesecu u dječaka i muškaraca u dobi od 16 do
26 godina (HM) bili su usporedivi s GMT-ovima protutijela na HPV u dječaka i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina (HM) u kojih je primijenjeno cjepivo qHPV, za tipove 6, 11, 16 i 18 HPV-a. Ovi rezultati podupiru djelotvornost cjepiva Gardasil 9 u muške populacije.
U Protokolu 004, GMT-ovi protutijela na HPV u 7. mjesecu u žena u dobi od 27 do 45 godina nisu bili inferiorni u odnosu na GMT-ove protutijela na HPV u djevojčica i žena u dobi od 16 do 26 godina za tipove 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a, pri čemu su omjeri GMT-ova bili između 0,66 i 0,73. U post
hoc analizi za HPV tipove 6 i 11, omjeri GMT-ova bili su 0,81 za tip 6 i 0,76 za tip 11. Ovi rezultati podupiru djelotvornost cjepiva Gardasil 9 u žena u dobi od 27 do 45 godina.
Trajnost imunološkog odgovora na Gardasil 9
U dugotrajnom nastavku ispitivanja s ciljem praćenja, Protokol 001 i 002, opažena je trajnost
odgovora protutijela:
-
tijekom najmanje 5 godina u žena koje su u vrijeme cijepljenja cjepivom Gardasil 9 bile u dobi
od 16 do 26 godina; ovisno o tipu HPV-a, 78 do 100 % ispitanica bilo je seropozitivno, međutim, djelotvornost je bila održana u svih ispitanica bez obzira na seropozitivnost na bilo koji od tipova HPV-a sadržanih u cjepivu sve do završetka ispitivanja (do 67 mjeseci nakon 3. doze; medijan trajanja praćenja od 43 mjeseca nakon 3. doze),
-
tijekom najmanje 10 godina u djevojčica i dječaka koji su u vrijeme cijepljenja cjepivom
Gardasil 9 bili u dobi od 9 do 15 godina; ovisno o tipu HPV-a, 81 do 98 % ispitanika bilo je seropozitivno.
Dokazi anamnestičkog odgovora (imunološkog pamćenja)Dokazi anamnestičkog odgovora opaženi su u cijepljenih žena koje su bile seropozitivne na jedan ili više relevantnih tipova HPV-a prije cijepljenja. Osim toga, žene (n=150) koje su primile 3 doze
cjepiva Gardasil 9 u Protokolu 001 i dodatnu dozu 5 godina kasnije pokazale su brz i snažan anamnestički odgovor koji je premašio GMT-ove protutijela na HPV zabilježene mjesec dana nakon
3. doze.
Primjena cjepiva Gardasil 9 u osoba koje su prethodno cijepljene cjepivom qHPVU Protokolu 006 ocijenjena je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u 921 djevojaka i žena (u dobi od 12 do 26 godina) koje su prethodno bile cijepljene cjepivom qHPV. Za ispitanike koji su primili Gardasil 9 nakon primanja 3 doze cjepiva qHPV postojao je vremenski razmak od najmanje 12 mjeseci između završetka cijepljenja cjepivom qHPV i početka cijepljenja cjepivom Gardasil 9 prema režimu sa 3
doze (vremenski razmak bio je u rasponu od približno 12 do 36 mjeseci).
Seropozitivnost na tipove HPV-a sadržane u cjepivu u populaciji cijepljenoj prema protokolu bila je u rasponu od 98,3 do 100 % do 7. mjeseca u osoba koje su primile Gardasil 9. Geometrijski srednji titar za tipove 6, 11, 16 i 18 HPV-a bio je viši nego u populaciji koja prethodno, u drugim ispitivanjima, nije primila cjepivo qHPV, dok je geometrijski srednji titar za tipove 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a bio
niži. Kliničko značenje ovog opažanja nije poznato.
Imunogenost u osoba zaraženih HIV-om
Nisu provedena klinička isptivanja cjepiva Gardasil 9 u osoba zaraženih HIV-om.
Ispitivanje u kojem se dokumentirala sigurnost i imunogenost cjepiva qHPV provedeno je u
126 ispitanika u dobi od 7 do 12 godina zaraženih virusom HIV-a s početnim CD4 % ≥15 i najmanje 3 mjeseca visokoaktivne antiretrovirusne terapije (HAART) u ispitanika s CD4 % <25 (od kojih je 96 primilo cjepivo qHPV). Serokonverzija za sva četiri antigena dogodila se u više od 96 % ispitanika. Geometrijski srednji titri bili su nešto niži od onih prijavljenih u drugim ispitivanjima u ispitanika iste
dobi koji nisu bili zaraženi HIV-om. Klinički značaj nižeg odgovora nije poznat. Sigurnosni profil bio
je sličan onome zabilježenom u drugim ispitivanjima u osoba koje nisu bile zaražene HIV-om.
Cijepljenje nije utjecalo na CD4 % ili RNK HIV-a u plazmi.
Imunološki odgovor na Gardasil 9 prema rasporedu za 2 doze u pojedinaca u dobi od 9 do 14 godina
U protokolu 010 mjeren je odgovor protutijela na 9 tipova HPV-a nakon cijepljenja cjepivom Gardasil 9 u sljedećim kohortama: djevojčice i dječaci u dobi od 9 do 14 godina koji su primili 2 doze
u vremenskom razmaku od 6 ili 12 mjeseci (+/- 1 mjesec); djevojčice u dobi od 9 do 14 godina koje su
primile 3 doze (u 0., 2., 6. mjesecu); žene u dobi od 16 do 26 godina koje su primile 3 doze (u 0., 2.,
mjesecu).
Mjesec dana nakon posljednje doze dodijeljenog režima cijepljenja, između 97,9 % i 100 % ispitanika u svim skupinama postalo je seropozitivno na protutijela na 9 tipova HPV-a u cjepivu. GMT-ovi su bili viši u djevojčica i dječaka koji su primili 2 doze cjepiva Gardasil 9 (bilo u 0., 6. mjesecu ili 0.,
12. mjesecu) nego u djevojčica i žena u dobi od 16 do 26 godina koje su primile 3 doze cjepiva
Gardasil 9 (u 0., 2., 6. mjesecu) za svaki od 9 tipova HPV-a u cjepivu. Djelotvornost režima za 2 doze cjepiva Gardasil 9 u djevojčica i dječaka u dobi 9 do 14 godina izvedena je na temelju te ekstenzije podataka o imunogenosti.
U tom istom ispitivanju, u djevojčica i dječaka u dobi od 9 do 14 godina GMT-ovi su mjesec dana nakon posljednje doze cjepiva bili brojčano niži za neke tipove virusa u cjepivu nakon cijepljenja prema rasporedu za 2 doze nego nakon cijepljenja prema rasporedu za 3 doze (tj. tipovi HPV-a 18, 31,
45 i 52 nakon 0, 6 mjeseci i tip HPV-a 45 nakon 0, 12 mjeseci). Nije poznata klinička značajnost ovih nalaza.
U djevojčica i dječaka koji su primili 2 doze u razmaku od 6 ili 12 mjeseci (+/- 1 mjesec) dokazano je trajanje odgovora protutijela tijekom 36 mjeseci; ovisno o tipu HPV-a, seropozitivno je bilo
81 do 99 % djevojčica i dječaka koji su primili 2 doze u razmaku od 6 mjeseci te 88 do 100 %
djevojčica i dječaka koji su primili 2 doze u razmaku od 12 mjeseci. GMT-ovi u 36. mjesecu u
djevojčica i dječaka u dobi od 9 do 14 godina koji su primili 2 doze u razmaku od 6 mjeseci (+/-
1 mjesec) i dalje su bili neinferiorni GMT-ovima zabilježenima u žena u dobi od 16 do 26 godina koje su primile 3 doze cjepiva Gardasil 9.
U kliničkom je ispitivanju dokazano da odgovor protutijela u djevojčica u dobi od 9 do 13 godina koje su primile 2 doze cjepiva qHPV traje najmanje 10 godina.
Trajanje zaštite cijepljenja sa 2 doze cjepiva Gardasil 9 nije ustanovljeno.
Trudnoća
Nisu provedena posebna ispitivanja cjepiva Gardasil 9 u trudnica. Cjepivo qHPV koristilo se kao
aktivna kontrola tijekom programa kliničkog razvoja cjepiva Gardasil 9.
Tijekom kliničkog razvoja cjepiva Gardasil 9, 2586 žena (1347 u skupini koja je primila Gardasil 9
naspram 1239 žena u skupini koja je primila cjepivo qHPV) prijavilo je najmanje jednu trudnoću.
Vrste anomalija ili udio trudnoća s nepovoljnim ishodom u pojedinih žena koje su primile Gardasil 9
ili cjepivo qHPV bile su usporedive i sukladne onima u općoj populaciji (vidjeti dio 4.6).
Prevencija juvenilnog oblika rekurentne respiratorne papilomatoze (engl. juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis, JoRRP) cijepljenjem djevojčica i žena reproduktivne dobiJoRRP je uzrokovana infekcijom gornjih dišnih putova prvenstveno tipovima 6 i 11 HPV-a, stečenih vertikalnim prijenosom (s majke na dijete) tijekom poroda. Opservacijska ispitivanja provedena u SAD-u i Australiji pokazala su da je uvođenje cjepiva qHPV od 2006. godine smanjilo incidenciju JoRRP-a na razini cjelokupne populacije.
