Eurartesim je indiciran za liječenje nekomplicirane malarije uzrokovane Plasmodium falciparum u odraslih, adolescenata, djece i dojenčadi u dobi od 6 ili više mjeseci i tjelesne težine 5 ili više kilograma.

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice za odgovarajuću primjenu antimalarika, uključujući informacije o prevalenciji rezistencije na artenimol/piperakin u zemljopisnom području u kojem se infekcija pojavila (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Eurartesim treba primijeniti tijekom tri uzastopna dana u ukupno tri doze koje se uzimaju svakog dana

u isto vrijeme.

Doziranje treba temeljiti na tjelesnoj težini kako je prikazano u sljedećoj tablici:

* vidjeti dio 5.1

Ako bolesnik povrati unutar 30 minuta nakon uzimanja Eurartesima, potrebno je ponovno primijeniti cijelu dozu; ako bolesnik povrati unutar 30 – 60 minuta, potrebno je ponovno primijeniti polovicu doze. Ponovna primjena doze Eurartesima ne smije se pokušati više od jedanput. Ako i druga doza bude povraćena, potrebno je uvesti terapiju drugim antimalarikom.

Ako se propusti doza, potrebno ju je uzeti čim se to primijeti, a zatim nastaviti s preporučenim režimom sve dok se ne završi cijela kura liječenja.

Nema podataka o drugoj kuri liječenja.

U razdoblju od 12 mjeseci ne smije se dati više od dvije kure Eurartesima (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Druga kura Eurartesima ne smije se dati unutar 2 mjeseca nakon prve kure zbog dugog poluvijeka eliminacije piperakina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Posebne populacije

Starije osobe

Klinička ispitivanja Eurartesima nisu uključila bolesnike u dobi od 65 ili više godina, pa se stoga ne može dati preporuka za doziranje. S obzirom na mogućnost smanjene funkcije jetre i bubrega povezane s dobi, kao i na mogućnost srčanih poremećaja (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4), potreban je oprez kad se ovaj lijek primjenjuje u starijih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Eurartesim nije procijenjen u ispitanika s umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega ili jetre. Stoga se savjetuje oprez kad se Eurartesim primjenjuje u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Eurartesima u dojenčadi u dobi manjoj od 6 mjeseci i djece tjelesne težine manje od 5 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka za ove pedijatrijske podskupine.

Način primjene

Za bolesnike koji ne mogu progutati tablete, kao što su dojenčad i mala djeca, Eurartesim se može zdrobiti i pomiješati s vodom. Mješavina se mora primijeniti odmah nakon pripreme.

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Teška malarija prema definiciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO).

• Iznenadna smrt u obiteljskoj anamnezi ili urođeno produljenje QTc intervala.

• Poznato urođeno produljenje QTc intervala ili bilo koje kliničko stanje za koje se zna da produljuje QTc interval.

• Simptomatske srčane aritmije u anamnezi ili s klinički značajnom bradikardijom.

• Sklonost aritmiji zbog bilo kojeg srčanog stanja, kao što su teška hipertenzija, hipertrofija lijeve srčane klijetke (uključujući hipertrofičnu kardiomiopatiju) ili kongestivno zatajenje srca praćeno smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve srčane klijetke.

• Poremećaj elektrolita, osobito hipokalijemija, hipokalcijemija ili hipomagnezijemija.

• Uzimanje lijekova za koje se zna da produljuju QTc interval. Tu pripadaju (ali popis nije ograničen samo na njih):

  • antiaritmici (npr. amiodaron, dizopiramid, dofetilid, ibutilid, prokainamid, kinidin, hidrokinidin, sotalol)

  • neuroleptici (npr. fenotiazini, sertindol, sultoprid, klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, pimozid ili tioridazin), antidepresivi

  • određeni antimikrobni lijekovi, uključujući lijekove iz sljedećih skupina:

    • makrolidi (npr. eritromicin, klaritromicin)

    • fluorokinoloni (npr. moksifloksacin, sparfloksacin)

    • imidazolni i triazolni antimikotici

    • te također pentamidin i sakvinavir

  • određeni antihistaminici bez sedativnog djelovanja (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin)

  • cisaprid, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probukol, levometadil, metadon, vinka alkaloidi, arsen trioksid

• Nedavno liječenje lijekovima za koje se zna da produljuju QTc interval i koji još uvijek mogu biti prisutni u krvotoku u vrijeme kad se započne s Eurartesimom (npr. meflokin, halofantrin, lumefantrin, klorokin, kinin i drugi antimalarici) s obzirom na njihov poluvijek eliminacije.

Eurartesim se ne smije primjenjivati za liječenje teške malarije uzrokovane Plasmodium falciparum (vidjeti dio 4.3) te se, zbog nedostatnih podataka, ne smije primjenjivati za liječenje malarije uzrokovane Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ili Plasmodium ovale.

Potrebno je imati na umu dugi poluvijek piperakina (oko 22 dana) u slučaju da se, zbog neuspješnog liječenja ili nove malarične infekcije, započne drugi antimalarik (vidjeti u nastavku, kao i dijelove 4.3 i 4.5).

Piperakin je blagi inhibitor CYP3A4. Preporučuje se oprez kad se Eurartesim primjenjuje istovremeno s lijekovima koji pokazuju različite obrasce inhibicije, indukcije ili kompeticije za CYP3A4, jer terapijski i/ili toksični učinci nekih istovremeno primijenjenih lijekova mogu biti promijenjeni.

Piperakin je također supstrat za CYP3A4. Umjereno povećanje koncentracija piperakina u plazmi (< 2 puta) opaženo je kada se primjenjivao istovremeno s jakim inhibitorima CYP3A4, što je rezultiralo mogućim pogoršanjem učinka na produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.5).

Izloženost piperakinu može se također povećati kada se primjenjuje istovremeno s blagim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. oralnim kontraceptivima). Stoga je potreban oprez kada se Eurartesim primjenjuje istovremeno s bilo kojim inhibitorom CYP3A4 te je potrebno razmotriti praćenje EKG-a.

Zbog nedostatka farmakokinetičkih podataka o primjeni višestrukih doza piperakina, ne savjetuje se primjena bilo kojeg jakog inhibitora CYP3A4 nakon uvođenja (tj. prve doze) Eurartesima (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Eurartesim se ne smije primjenjivati tijekom prvoga tromjesečja trudnoće u situacijama kad su dostupni drugi pogodni i učinkoviti antimalarici (vidjeti dio 4.6).

U odsutnosti podataka ispitivanja kancerogenosti, a zbog nedostatka kliničkog iskustva s ponavljanjem kura liječenja u ljudi, ne smije se dati više od dvije kure Eurartesima u razdoblju od 12 mjeseci (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

Učinci na repolarizaciju srca

U kliničkim ispitivanjima Eurartesima učinjeni su EKG-i tijekom liječenja. Pokazano je da se produljenje QTc intervala javljalo češće i u većoj mjeri s terapijom Eurartesimom nego s usporednom terapijom (vidjeti dio 5.1 za podatke o usporednoj terapiji). Analiza srčanih nuspojava u kliničkim ispitivanjima pokazala je da su češće bile zabilježene kod bolesnika liječenih Eurartesimom nego u onih koji su primali usporedni antimalarik (vidjeti dio 4.8). Prije treće doze Eurartesima, u jednom od dva ispitivanja faze III, zabilježeno je da je 3/767 bolesnika (0,4%) imalo vrijednost QTcF > 500 ms naspram nijednog bolesnika u usporednoj skupini.

Mogućnost da Eurartesim produlji QTc interval bila je ispitana na usporednim skupinama zdravih dobrovoljaca koji su svaku dozu uzimali s visokomasnim visokokaloričnim (~ 1000 Kcal) ili niskomasnim niskokaloričnim (~ 400 Kcal) obrocima ili natašte. U usporedbi s placebom, najveće prosječno povećanje QTcF 3. dana doziranja Eurartesima iznosilo je 45,2, 35,5 odnosno 21,0 ms u navedenim uvjetima doziranja. Produljenje QTcF intervala opaženo natašte trajalo je između 4 i 11 sati nakon primjene zadnje doze 3. dana. Prosječno produljenje QTcF intervala u usporedbi s placebom smanjilo se na 11,8 ms nakon 24 sata i na 7,5 ms nakon 48 sati. Ni u jednog zdravog

ispitanika koji je primio dozu natašte nije se pokazao QTcF dulji od 480 ms ili povećanje u odnosu na početnu vrijednost veće od 60 ms. Tri od 64 ispitanika imalo je QTcF dulji od 480 ms nakon uzimanja doze s niskomasnim obrocima, dok je 10 od 64 imalo vrijednosti QTcF veće od ovog praga nakon uzimanja doze s visokomasnim obrocima. Niti jedan ispitanik nije imao vrijednost QTcF veću od

500 ms niti kod jednog načina doziranja.

EKG je potrebno napraviti što ranije tijekom liječenja Eurartesimom, a praćenje EKG-om potrebno je provoditi u svih bolesnika koji mogu imati povišen rizik od razvoja aritmije povezane s produljenjem QTc intervala (vidjeti u nastavku).

Kad je to klinički primjereno, potrebno je razmotriti pregled EKG-om u svih bolesnika prije uzimanja zadnje od tri dnevne doze i približno 4 – 6 sati nakon zadnje doze, budući da rizik od produljenja QTc intervala može biti najveći upravo tijekom tog razdoblja (vidjeti dio 5.2). QTc intervali dulji od

500 ms povezani su s izrazitim rizikom od mogućih životno opasnih ventrikularnih tahiaritmija. Stoga je potreban EKG nadzor tijekom sljedećih 24 – 48 sati kod svih bolesnika u kojih se pronađe ovako veliko produljenje. Ovi bolesnici ne smiju primiti drugu dozu Eurartesima i potrebno je uvesti terapiju drugim antimalarikom.

U usporedbi s odraslim muškarcima, žene i stariji bolesnici imaju dulje QTc intervale. Stoga mogu biti osjetljiviji na učinke lijekova koji produljuju QTc, kao što je Eurartesim, pa je potreban poseban oprez.

Odgođena hemolitička anemija

Odgođena hemolitička anemija, opažena do mjesec dana nakon intravenske primjene artezunata i peroralne primjene kombinirane terapije na bazi artemizinina uključujući Eurartesim, katkad je bila toliko teška da je zahtijevala transfuziju. Čimbenici rizika mogu uključivati mlađu dječju dob (djeca mlađa od 5 godina) i prethodnu intravensku terapiju artezunatom.

Bolesnicima i njihovim njegovateljima treba savjetovati da pozorno paze na moguću pojavu znakova i simptoma hemolize koja se može razviti poslije terapije, kao što su bljedilo, žutica, tamna boja urina, vrućica, umor, nedostatak zraka, omaglica i konfuzija.

Nadalje, budući da podskupina bolesnika s odgođenom hemolitičkom anemijom nakon primjene Eurartesima pokazuje znakove autoimune hemolitičke anemije, potrebno je razmotriti provođenje direktnog antiglobulinskog testa kako bi se utvrdilo je li potrebna terapija, npr. kortikosteroidima.

Pedijatrijska populacija

Savjetuje se poseban oprez u mlađe djece kad povraćaju, jer će vjerojatno razviti poremećaj elektrolita. To može pojačati učinak Eurartesima na produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Eurartesim nije procijenjen u bolesnika s umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.2). Zbog mogućnosti povišenja koncentracija piperakina u plazmi, savjetuje se oprez ako se Eurartesim primjenjuje bolesnicima sa žuticom i/ili umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega ili jetre te se savjetuje EKG nadzor i praćenje kalija u krvi.

Rezistencija na lijek ovisno o zemljopisnom području

Rezistencija P. falciparum na lijek može se razlikovati ovisno o zemljopisnom području. Veća rezistencija P. falciparum na artemizinine i/ili piperakin zabilježena je pretežno u Jugoistočnoj Aziji. U slučaju dokaza ili sumnje na ponovno izbijanje malarije nakon liječenja artenimolom/piperakinom, bolesnike je potrebno liječiti nekim drugim antimalarikom.

Eurartesim je kontraindiciran u bolesnika koji već uzimaju druge lijekove za koje se zna da produljuju QTc interval zbog rizika od farmakodinamičke interakcije koja dovodi do aditivnog učinka na QTc interval (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Proveden je ograničeni broj ispitivanja farmakokinetičkih interakcija lijekova s Eurartesimom u zdravih odraslih ispitanika. Stoga se procjena mogućnosti pojave interakcija lijekova temelji na ili in vivo ili in vitro ispitivanjima.

Učinak Eurartesima na istovremeno primijenjene lijekove

Piperakin je inhibitor CYP3A4, koji ga i metabolizira. Istovremena primjena oralnog Eurartesima sa 7,5 mg oralnog midazolama, probnog supstrata CYP3A4, dovela je u zdravih odraslih ispitanika do malog povećanja izloženosti (≤ 2 puta) midazolamu i njegovim metabolitima. Taj inhibicijski učinak više nije bio vidljiv tjedan dana nakon posljednje primjene Eurartesima. Stoga je potreban osobit oprez kad se istovremeno s Eurartesimom primjenjuju lijekovi s uskim terapijskim indeksom (npr. antiretrovirusni lijekovi i ciklosporin).

Prema podacima dobivenim in vitro, piperakin se u maloj mjeri metabolizira putem CYP2C19 i također inhibira taj enzim. Postoji mogućnost smanjenja brzine metabolizma drugih supstrata ovog enzima, kao što je omeprazol, s posljedičnim povećanjem njihovih koncentracija u plazmi, a time i njihove toksičnosti.

Piperakin može povećati brzinu metabolizma supstrata CYP2E1, što dovodi do smanjenja koncentracije u plazmi tih supstrata, kao što su paracetamol ili teofilin i anestetički plinovi enfluran, halotan i izofluran. Glavna posljedica ove interakcije mogla bi biti smanjenje djelotvornosti istovremeno primijenjenih lijekova.

Primjena artenimola može dovesti do blagog smanjenja aktivnosti CYP1A2. Stoga se savjetuje oprez kad se Eurartesim primjenjuje istovremeno s lijekovima koje taj enzim metabolizira, a koji imaju uzak terapijski indeks, kao što je teofilin. Dvadeset četiri sata nakon zadnjeg uzimanja artenimola najvjerojatnije više neće biti nikakvih učinaka.

Učinak istovremeno primijenjenih lijekova na Eurartesim

CYP3A4 metabolizira piperakin in vitro. Istovremena primjena jedne peroralne doze klaritromicina (jakog probnog inhibitora CYP3A4) i jedne peroralne doze Eurartesima dovela je u zdravih odraslih ispitanika do malog povećanja (≤ 2 puta) izloženosti piperakinu. To povećanje izloženosti kombinaciji koja djeluje protiv malarije može rezultirati pogoršanim učinkom na QTc (vidjeti dio 4.4). Stoga je potreban poseban oprez ako se Eurartesim primjenjuje bolesnicima koji uzimaju jake inhibitore

CYP3A4 (npr. neki inhibitori HIV proteaze [atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, ritonavir] ili verapamil) i potrebno je razmotriti EKG nadzor zbog rizika od povišenih koncentracija piperakina u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji induciraju enzime, kao što su rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, gospina trava (Hypericum perforatum), vjerojatno će dovesti do sniženja koncentracije piperakina u plazmi. Koncentracija artenimola također može biti snižena.

Kada se piperakin primijenio s efavirenzom, njegova koncentracija u plazmi smanjila se za 43%. Smanjena koncentracija piperakina i/ili artenimola u plazmi može dovesti da terapijskog neuspjeha. Stoga se ne preporučuje istovremeno liječenje takvim lijekovima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija lijekova provedena su samo u odraslih. Opseg interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Prethodno spomenute interakcije u odraslih te upozorenja u dijelu 4.4 treba uzeti u obzir i za pedijatrijsku populaciju.

Oralni kontraceptivi

Kada se istovremeno primjenjivao u zdravih žena, Eurartesim je imao samo minimalni učinak na kombinaciju oralnih kontraceptiva estrogen/progestin s tim da je povećao brzinu apsorpcije etinilestradiola (izraženo kao geometrijska sredina Cmax) za oko 28%. Međutim, Eurartesim nije značajno promijenio izloženost etinilestradiolu i levonorgestrelu i nije utjecao na kontracepcijsko djelovanje, što su pokazale slične koncentracije u plazmi folikul-stimulirajućeg hormona (FSH), luteinizirajućeg hormona (LH) i progesterona opažene nakon uzimanja oralnih kontraceptiva uz istovremenu primjenu Eurartesima te bez njega.

Interakcije s hranom

Apsorpcija piperakina povećana je u prisutnosti masnih kiselina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2), što može pojačati njegov učinak na QTc interval. Stoga Eurartesim treba uzimati samo s vodom kako je opisano u dijelu 4.2. Eurartesim se ne smije uzimati sa sokom od grejpa, jer će to najvjerojatnije povećati koncentracije piperakina u plazmi.

Trudnoća

Postoje samo ograničeni podaci (n = 3) o primjeni artenimola/piperakina u prvom tromjesečju trudnoće.

Na temelju podataka prikupljenih na životinjama, sumnja se da Eurartesim uzrokuje ozbiljne urođene mane kad se primjenjuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Ispitivanja učinka derivata artemizinina na reprodukciju pokazala su teratogeni potencijal, uz povećani rizik tijekom rane gestacije (vidjeti dio 5.3). Piperakin nije bio teratogen u štakora i kunića.

Stoga se Eurartesim ne smije primjenjivati tijekom prvog tromjesječja trudnoće u situacijama kad su

dostupni drugi pogodni i učinkoviti antimalarici (vidjeti dio 4.4).

Opsežni podaci (više od 3000 izloženih trudnoća) o primjeni artenimola/piperakina tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće ne ukazuju na fetotoksičnost. U perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima u štakora, piperakin je bio povezan s komplikacijama pri okotu. Međutim, nije bilo zaostajanja u neonatalnom razvoju nakon izloženosti in utero ili putem mlijeka (vidjeti dio 5.3).

Posljedično tomu, ako je Eurartesim za pojedinu trudnicu prikladniji nego druge kombinirane terapije na bazi artemizinina za koje postoji više iskustva (ili sulfadoksin-pirimetamin), Eurartesim se može primjenjivati u drugom i trećem tromjesečju trudnoće.

Dojenje

Podaci u životinja pokazuju da se piperakin izlučuje u mlijeko, ali nema dostupnih podataka za ljude. Žene koje uzimaju Eurartesim ne smiju dojiti za vrijeme liječenja.

Plodnost

Nema posebnih podataka koji se odnose na učinke piperakina na plodnost; međutim, do danas nisu zabilježeni štetni događaji tijekom kliničke primjene. Nadalje, podaci dobiveni ispitivanjima na životinjama pokazuju da artenimol ne utječe na plodnost niti ženki niti mužjaka.

Podaci o štetnim događajima prikupljeni u kliničkim ispitivanjima pokazuju da Eurartesim ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nakon što se bolesnik oporavi od akutne infekcije.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene Eurartesima procijenjena je u dva otvorena ispitivanja faze III koja su uključila 1239 pedijatrijskih bolesnika u dobi do 18 godina i 566 odraslih bolesnika u dobi > 18 godina liječenih Eurartesimom.

U randomiziranom kliničkom ispitivanju u kojem je 767 odraslih i djece s nekompliciranom malarijom uzrokovanom P. falciparum primalo Eurartesim, procijenjeno je da je 25% ispitanika imalo nuspojavu. Ni za jedan tip nuspojava incidencija nije bila ≥ 5%. Najčešće opažene nuspojave s incidencijom od ≥ 1,0% bile su: glavobolja (3,9%), produljeni QTc na elektrokardiogramu (3,4%), infekcija P. falciparum (3,0%), anemija (2,8%), eozinofilija (1,7%), sniženi hemoglobin (1,7%),

sinusna tahikardija (1,7%), astenija (1,6%), hematokrit [sniženi] (1,6%), pireksija (1,5%), smanjeni broj crvenih krvnih stanica (1,4%). Ukupno je 6 (0,8%) ispitanika u ovom ispitivanju imalo ozbiljnu nuspojavu.

U drugom randomiziranom kliničkom ispitivanju, 1038 djece u dobi između 6 mjeseci i 5 godina primalo je Eurartesim i procijenjeno je da je 71% imalo neku nuspojavu. Sljedeće opažene nuspojave imale su incidenciju od ≥ 5,0%: kašalj (32%), pireksija (22,4%), influenca (16,0%), infekcija P. falciparum (14,1%), proljev (9,4%), povraćanje (5,5%) i anoreksija (5,2%). Ukupno je 15 (1,5%) ispitanika u ovom ispitivanju imalo ozbiljne nuspojave.

Tablični popis nuspojava

U tablici u nastavku nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategorizirane prema učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti, prema sljedećem dogovoru: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Tablica u ovom dijelu odnosi se samo na odrasle bolesnike. Odgovarajuća tablica za pedijatrijske bolesnike prikazana je u nastavku u posebnom dijelu.

Učestalost nuspojava u odraslih bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima Eurartesima i

na temelju podataka nakon stavljanja lijeka u promet:

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave zabilježene za Eurartesim bile su uglavnom blage po težini, a većina ih nije bila ozbiljna. Reakcije kao što su kašalj, pireksija, glavobolja, infekcija P. falciparum, anemija, astenija, anoreksija i opažene promjene parametara krvnih stanica sukladne su onima koje se očekuju u bolesnika s akutnom malarijom. Učinak na produljenje QTc intervala bio je opažen 2. dana i povukao se 7. dana (sljedeća vremenska točka u kojoj je učinjen EKG).

Pedijatrijska populacija

Tablični popis učestalosti nuspojava u pedijatrijskih bolesnika prikazan je u nastavku. Pedijatrijsko iskustvo većinom je stečeno kod afričke djece u dobi od 6 mjeseci do 5 godina.

Učestalost nuspojava u pedijatrijskih bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima

Eurartesima i na temelju podataka nakon stavljanja lijeka u promet:

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U kliničkim ispitivanjima, 9 je bolesnika primilo dvostruko veću dozu od kumulativne planirane doze Eurartesima. Sigurnosni profil ovih bolesnika nije se razlikovao od profila bolesnika koji su primili preporučenu dozu, s time da niti jedan bolesnik nije prijavio ozbiljnu nuspojavu.

U slučajevima sumnje na predoziranje, potrebno je primijeniti odgovarajuću simptomatsku i potpornu terapiju, uključujući EKG nadzor zbog mogućnosti produljenja QTc intervala (vidjeti dio 4.4).