Galafold 123 mg tvrde kapsule

Farmakoterapijska skupina: Drugi lijekovi za probavni sustav i metabolizam, različiti lijekovi za probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16AX14

Fabryjeva bolest je progresivni X-vezani poremećaj nakupljanja u lizosomima koji se javlja u muškaraca i žena. Mutacije u genu GLA koje uzrokuju Fabryjevu bolest dovode do nedostatka lizosomskog enzima α-galaktozidaze A (α-Gal A) koji je potreban za metabolizam supstrata ^{glikosfingolipida (npr. supstrata GL-3, lyso-Gb}3^{). Stoga se smanjena aktivnost enzima α-Gal A} povezuje s progresivnim nakupljanjem supstrata u podložnim organima i tkivima što dovodi do morbiditeta i mortaliteta povezanih s Fabryjevom bolešću.

Mehanizam djelovanja

Određene mutacije gena GLA mogu rezultirati stvaranjem abnormalno smotanih i nestabilnih mutiranih oblika enzima α-Gal A. Migalastat je farmakološki šaperon koji je osmišljen kako bi se selektivno i reverzibilno te s visokim afinitetom vezao za aktivna mjesta određenih mutiranih oblika enzima α-Gal A čiji genotipovi imaju mutacije koje omogućuju odgovor na liječenje. Vezivanje migalastata stabilizira te mutirane oblike enzima α-Gal A u endoplazmatskom retikulumu i olakšava njihov pravilan transport do lizosoma. Jednom kada je u lizosomima, odvajanje migalastata obnavlja aktivnost enzima α-Gal A, što dovodi do katabolizma supstrata GL-3 i srodnih supstrata.

Mutacije gena GLA koje omogućuju odgovor na liječenje lijekom Galafold navedene su u tablici 2. Mutacije gena GLA dostupne su također za pružatelje zdravstvene skrbi na adresi: www.galafoldamenabilitytable.com.

Navedene promjene nukleotida predstavljaju potencijalne promjene slijeda DNA koje rezultiraju mutacijom aminokiseline. Mutacija aminokiseline (promjena slijeda u proteinu) je najrelevantnija kod određivanja odgovora na lijek. Ako je dvostruka mutacija prisutna na istom kromosomu (i u muškaraca i u žena), takav će bolesnik odgovoriti na liječenje ako je dvostruka mutacija prisutna u jednom od unosa u tablici 2 (npr. D55V/Q57L). Ako je dvostruka mutacija prisutna na različitim kromosomima (samo u žena), takva će bolesnica odgovoriti na liječenje ako je bilo koja od pojedinačnih mutacija prisutna u tablici 2.

Farmakodinamički učinci

Liječenje lijekom Galafold u farmakodinamičkim ispitivanjima faze 2 u većine je bolesnika općenito dovelo do povećanja aktivnosti endogenog enzima α-Gal A u bijelim krvnim stanicama te u koži i bubrezima. U bolesnika s mutacijama koje omogućavaju odgovor na liječenje, razine GL-3 imale su tendenciju smanjenja u urinu te u intersticijskim kapilarama bubrega.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička djelotvornost i sigurnost lijeka Galafold ocijenjene su u dvama pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze 3 te u dva otvorena nastavka kliničkih ispitivanja. Svi bolesnici primili su preporučenu dozu lijeka Galafold od 123 mg svaki drugi dan.

Prvo kliničko ispitivanje faze 3 (ATTRACT) bilo je randomizirano otvoreno ispitivanje s aktivnim usporednim lijekom kojim su ocijenjene djelotvornost i sigurnost lijeka Galafold u usporedbi s enzimskom nadomjesnom terapijom (ERT) (agalzidaza beta, agalzidaza alfa) u 52 muških i ženskih bolesnika s Fabryjevom bolešću koji su primali ERT prije pridruživanja kliničkom ispitivanju te koji imaju mutacije koje omogućuju odgovor na liječenje (ispitivanje s bolesnicima koji su prethodno primali ERT). Kliničko ispitivanje je bilo strukturirano u dva razdoblja. Tijekom prvog razdoblja

(18-mjesečnog) bolesnici koji su prethodno primali ERT bili su randomizirani na prelazak s ERT-a na lijek Galafold ili na nastavak uzimanja ERT-a. Drugo je razdoblje bilo neobavezni 12-mjesečni otvoreni nastavak ispitivanja gdje su svi ispitanici primali Galafold.

Drugo kliničko ispitivanje faze 3 (FACETS) bilo je 6-mjesečno randomizirano, dvostruko slijepo i placebom kontrolirano ispitivanje (tijekom 6. mjeseca) s 18-mjesečnim otvorenim razdobljem radi ocjenjivanja djelotvornosti i sigurnosti lijeka Galafold u 50 muških i ženskih bolesnika s Fabryjevom bolešću koji nisu prethodno primali ERT ili koji su prethodno primali ERT i prekinuli su terapiju na najmanje šest mjeseci te koji imaju mutacije koje omogućuju odgovor na liječenje (ispitivanje s bolesnicima koji nisu prethodno primali ERT).

Prvi otvoreni nastavak kliničkog ispitivanja (AT1001-041) uključivao je bolesnike iz ispitivanja faze 2 i faze 3 i završen je. Srednja vrijednost duljine izloženosti dozi migalastata od 123 mg (koja se nalazi na tržištu) svakog drugog dana u bolesnika koji su završili ispitivanje AT1001-041 bila je 3,57 (±1,23) godina (n = 85). Maksimalna izloženost bila je 5,6 godina.

Drugi otvoreni nastavak kliničkog ispitivanja (AT1001-042) uključuje bolesnike koji su ili prešli iz nastavka ispitivanja AT1001-041 ili izravno iz ispitivanja faze 3, ATTRACT. Srednja vrijednost duljine izloženosti dozi lijeka Galafold od 123 mg (koja se nalazi na tržištu) svakog drugog dana u bolesnika u ovom ispitivanju bila je 32,3 (±12,3) mjeseca (n = 82). Maksimalna izloženost bila je 51,9 mjeseci.

Funkcija bubrega

U kliničkom ispitivanju s bolesnicima koji su prethodno primali ERT, funkcija bubrega ostala je ^{stabilna do 18 mjeseci terapije lijekom Galafold. Srednja godišnja stopa promjene u eGFR}CKD-EPI iznosila je -0,40 mL/min/1,73 m² (95 % CI: -2,272; 1,478; n = 34) u skupini koja je primala Galafold u usporedbi s -1,03 mL/min/1,73 m² (95 % CI: -3,636; 1,575; n = 18) u skupini koja je primala ERT. ^{Srednja godišnja stopa promjene od početne vrijednosti eGFR}CKD-EPI ^{u bolesnika liječenih lijekom} Galafold u trajanju od 30 mjeseci bila je -1,72 mL/min/1,73 m² (95 % CI: -2,653; -0,782; n = 31).

U kliničkom ispitivanju i otvorenom nastavku ispitivanja s bolesnicima koji nisu prethodno primali ERT, funkcija bubrega ostala je stabilna do 5 godina terapije lijekom Galafold. Nakon prosječnog razdoblja od 3,4 godine liječenja, srednja godišnja stopa promjene u eGFRCKD-EPI iznosila je

-0,74 mL/min/1,73 m² (95 % CI: -1,89; 0,40; n = 41). Nisu zabilježene klinički značajne razlike tijekom početnog 6-mjesečnog, placebom kontroliranog razdoblja.

Podaci o godišnjoj stopi promjene u eGFRCKD-EPI objedinjeni su za bolesnike s mutacijama koje omogućuju odgovor na liječenje koji prethodno nisu primali ERT i bolesnike koji su prethodno primali ERT; rezultati su pokazali trajnost bubrežne stabilizacije do 8,6 godina u godišnjoj stopi promjene.

Nakon srednjeg trajanja od 5,2 godine, bolesnici koji nisu prethodno primali ERT imali su srednju godišnju stopa promjene od početne vrijednosti od -1,71 mL/min/1,73 m² (95 % CI: -2,83; -0,60;

n = 47). Nakon prosječnog trajanja od 4,3 godine, bolesnici koji su prethodno primali ERT imali su srednju godišnju stopu promjene od početne vrijednosti od -1,78 mL/min/1,73 m² (95 % CI: -3,76; 0,20; n=49).

Indeks mase lijevog ventrikula (LVMi)

U kliničkom ispitivanju s bolesnicima koji su prethodno primali ERT, a nakon 18-mjesečnog liječenja lijekom Galafold, došlo je do statistički značajnog smanjenja LVMi (p < 0,05). Početne vrijednosti bile su 95,3 g/m² za skupinu koja je primala Galafold i 92,9 g/m² za skupinu koja je primala ERT, a srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u LVMi u 18. mjesecu bila je -6,6 (95 % Cl: -11,0;

-2,1; n = 31) za Galafold i -2,0 (95 % Cl: -11,0; 7,0; n = 13) za ERT. Promjena LVMi (g/m²) od početne vrijednosti do 18. mjeseca u bolesnika s hipertrofijom lijevog ventrikula (ženski bolesnici s početnom vrijednošću LVMi > 95 g/m² te muški bolesnici s početnom vrijednošću LVMi > 115 g/m²) iznosila je -8,4 (95 % CI: -15,7; 2,6; n = 13) za Galafold i 4,5 (95 % CI: -10,7; 18,4; n = 5) za ERT. Nakon 30 mjeseci liječenja lijekom Galafold, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u LVMi bila je -3,8 (95 % CI: -8,9; 1,3; n = 28), a srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u

LVMi u bolesnika s hipertrofijom lijevog ventrikula na početku bila je -10,0 (95 % CI: -16,6; -3,3; n = 10).

U kliničkom ispitivanju s bolesnicima koji nisu prethodno primali ERT, Galafold je doveo do statistički značajnog smanjenja LVMi (p < 0,05); srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost LVMi od 18. do 24. mjeseca iznosila je -7,7 (95 % CI: -15,4; -0,01; n = 27). Nakon praćenja u otvorenom nastavku ispitivanja, srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost LVMi u

36. mjesecu iznosila je -8,3 (95 % CI: -17,1; 0,4; n = 25), a u 48. mjesecu iznosila je -9,1 (95 %

CI: -20,3; 2,0; n = 18). Srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost LVMi od 18. do

24. mjeseca u bolesnika s hipertrofijom lijevog ventrikula na početku (ženski bolesnici s početnom vrijednošću LVMi > 95 g/m² ili muški bolesnici s početnom vrijednošću LVMi > 115 g/m²) iznosila je

-18,6 (95 % CI: -38,2; 1,0; n = 8). Nakon praćenja u otvorenom nastavku ispitivanju, srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost LVMi u 36. mjesecu u bolesnika s hipertrofijom lijevog ventrikula na početku iznosila je -30,0 (95 % CI: -57,9; -2,2; n = 4), a u 48. mjesecu iznosila je

-33,1 (95 % CI: -60,9; -5,4; n = 4). Nisu zabilježene klinički značajne razlike u pogledu LVMi tijekom početnog 6-mjesečnog, placebom kontroliranog razdoblja.

U kliničkim ispitivanjima s bolesnicima koji su prethodno primali ERT i s bolesnicima koji nisu prethodno primali ERT, nakon praćenja u otvorenom nastavku ispitivanja AT1001-042, srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost LVMi u ispitivanju AT1001-042 bila je 1,2 g/m² (95 % CI: -5,3; 7,7; n=15), odnosno -5,6 g/m² (95 % CI: -28,5; 17,2; n=4), u bolesnika koji su liječeni

lijekom Galafold prosječno 2,4 i 2,9 godina (do 4,0, odnosno 4,3 godine).

Supstrat bolesti

U kliničkom ispitivanju s bolesnicima koji su prethodno primali ERT, razine lyso-Gb3 u plazmi blago su se povećale, ali ostale su niske u bolesnika s mutacijama koje omogućuju odgovor na liječenje koji su liječeni lijekom Galafold u razdoblju od 30 mjeseci trajanja ispitivanja. Razine lyso-Gb3 u plazmi također su ostale niske u bolesnika koji su primali ERT u razdoblju do 18 mjeseci.

U kliničkom ispitivanju s bolesnicima koji nisu prethodno primali ERT, Galafold je pokazao statistički značajna smanjenja koncentracija lyso-Gb3 u plazmi te inkluzija GL-3 u intersticijskim bubrežnim kapilarama u bolesnika s mutacijama koje omogućuju odgovor na liječenje. Bolesnici koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala Galafold u 1. fazi pokazali su statistički značajno veće smanjenje (±SEM) srednjeg taloženja GL-3 u intersticijskim kapilarama (–0,25 ± 0,10; –39 %) u 6. mjesecu u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p = 0,008).

Bolesnici koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo u 1. fazi te koji su prešli na Galafold u 6. mjesecu (2.faza) također su pokazali statistički značajno smanjenje inkluzija GL-3 u intersticijskim kapilarama u 12. mjesecu (–0,33 ± 0,15; –58 %) (p = 0,014). Kvalitativna smanjenja razina GL-3 primijećena su u više vrsta bubrežnih stanica: podocitima, mezangijalnim stanicama, glomerularnim endotelnim stanicama, tijekom 12 mjeseci liječenja lijekom Galafold.

Kompozitni klinički ishod

U kliničkom ispitivanju s bolesnicima koji su prethodno primali ERT, analiza kompozitnog kliničkog ishoda koji se sastojao od bubrežnih, srčanih i cerebrovaskularnih događaja ili smrti, je pokazala kako je učestalost događaja primijećenih u skupini koja je primala Galafold iznosila 29 %, u usporedbi s 44 % u skupini koja je primala ERT tijekom 18 mjeseci. Učestalost događaja u bolesnika liječenih lijekom Galafold tijekom 30 mjeseci (32 %) bila je slična 18-mjesečnom razdoblju.

Ishod na temelju procjene bolesnika – ljestvica za ocjenu gastrointestinalnih simptoma

U kliničkom ispitivanju s bolesnicima koji prethodno nisu primali ERT, analize ljestvice za ocjenu gastrointestinalnih simptoma pokazale su da je liječenje lijekom Galafold bilo povezano sa statistički značajnim (p < 0,05) poboljšanjima u odnosu na skupinu koja je primala placebo od početka

ispitivanja do 6. mjeseca u području proljeva te refluksa za bolesnike koji su imali simptome na početku ispitivanja. Tijekom otvorenog nastavka ispitivanja statistički značajna poboljšanja (p < 0,05) u odnosu na početnu vrijednost primijećena su u području proljeva i probavnih tegoba, uz trend poboljšanja u području konstipacije.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju AT1001-020, otvorenom, nekontroliranom, multicentričnom ispitivanju faze 3b u trajanju od jedne godine, sigurnost, farmakokinetika, farmakodinamika i djelotvornost liječenja migalastatom procijenjene su u 21 adolescentnog ispitanika (u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 45 kg) s Fabryjevom bolešću i koji imaju mutacije gena koji kodira α-galaktozidazu A (GLA) koje omogućuju odgovor na liječenje. Ispitanici ili nisu bili podvrgnuti enzimskoj nadomjesnoj terapiji (ERT) ili su prekinuli ERT najmanje 14 dana prije probira. Srednja vrijednost broja godina od dijagnoze Fabryjeve bolesti bila je 9,6 (± 4,25) godine.

Nakon jedne godine rezultati djelotvornosti u adolescenata koji su primali isti režim doziranja kao i odrasli bili su ujednačeni u pogledu bubrežnih, srčanih i farmakodinamičkih rezultata, kao i odgovori na ishode na temelju procjene bolesnika. Ukupna srednja vrijednost (SD) promjene od početne vrijednosti u eGFR bila je -1,6 (15,4) mL/min/1,73 m² (n = 19). Ukupna srednja vrijednost (SD) promjene od početne vrijednosti za LVMi bila je -3,9 (13,5) g/m² (n = 18). LVMi se smanjio u 10 ispitanika, a povećao se u 8 ispitanika, ali je u svih ispitanika ostao unutar normalnih granica nakon 12 mjeseci. Početna vrijednost lyso-Gb3 u plazmi bila je 12,00 ng/mL, a ukupna srednja vrijednost (SD) promjene od početne vrijednosti lyso-Gb3 u plazmi bila je -0,06 (32,9) (n = 19). Smanjenje vrijednosti lyso-Gb3 u plazmi u odnosu na početnu vrijednost primijećeno je u ispitanika koji prethodno nisu primali ERT (medijan -2,23 ng/mL, n = 9), a razine su općenito ostale stabilne u ispitanika koji su prethodno primali ERT (medijan 0,54 ng/mL, n = 10). Nije bilo primjetnih promjena u ishodima na temelju procjene bolesnika.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Galafold u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju Fabryjeve bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost (AUC) za jednokratnu oralnu dozu migalastatklorida od 150 mg ili jednokratnu intravensku infuziju od 150 mg u trajanju od 2 sata iznosila je otprilike 75 %. Nakon jednokratne oralne doze otopine migalastatklorida od 150 mg, vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi iznosilo je otprilike 3 sata. Izloženost migalastatu u plazmi (AUC0-∞) i Cmax pokazali su povećanje proporcionalno dozi pri oralnim dozama migalastatklorida od 50 mg do 1250 mg u odraslih.

Migalastat primijenjen uz obrok s visokim udjelom masti ili sat vremena prije obroka s visokim udjelom masti ili laganog obroka ili sat vremena nakon laganog obroka doveo je do značajnih smanjenja srednje ukupne izloženosti migalastatu (AUC0-∞) od 37 % do 42 %, te do smanjenja srednje maksimalne izloženosti migalastatu (Cmax) od 15 do 40 % u usporedbi s primjenom natašte (vidjeti dio 4.2).

U usporedbi s unosom jedne doze migalastata s vodom, unos s kavom koja sadrži približno 190 mg kofeina rezultirao je značajnim smanjenjem sistemske izloženosti migalastatu (srednje smanjenje vrijednosti AUC0-∞-a za 55 % i srednje smanjenje vrijednosti Cmax-a za 60 %). Primjena kofeina nije utjecala na brzinu apsorpcije (tmax) migalastata u usporedbi s vodom. Nije primijećen nikakav učinak kad se migalastat uzimao s prirodnim (saharoza) i umjetnim (aspartam ili acesulfam K) sladilima (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Distribucija

U zdravih dobrovoljaca volumen distribucije (Vz/F) migalastata nakon povećavanja jednokratne oralne doze (25 do 675 mg migalastatklorida) kretao se u rasponu od 77 do 133 l, što je pokazalo dobru distribuciju lijeka u tkiva, te prelazi ukupnu količinu vode u tijelu (42 litre). Nije bilo primijećeno vezanje na proteine plazme nakon primjene [¹⁴C]-migalastatklorida u rasponu koncentracija između

1 i 100 µM.

Biotransformacija

Na temelju podataka in vivo zaključuje se da je migalastat supstrat za UGT enzim koji predstavlja manje značajan put eliminacije. Migalastat nije supstrat za P-glikoprotein (P-gp) in vitro i ne smatra se vjerojatnim da bi migalastat bio podložan interakciji lijekova s citokromima P450. Farmakokinetičko ispitivanje u zdravih muških dobrovoljaca s dozom od 150 mg [¹⁴C]-migalastatklorida pokazalo je da se 99 % radioaktivno označene doze nađene u plazmi sastojalo od neizmijenjenog migalastata (77 %) te od tri dehidrogenirana konjugirana metabolita O-glukuronida M1 do M3 (13 %). Otprilike 9 % ukupne radioaktivnosti bilo je nedodijeljeno.

Eliminacija

Farmakokinetičko ispitivanje u zdravih muških dobrovoljaca s dozom od 150 mg

[¹⁴C]-migalastatklorida pokazalo je da je otprilike 77 % radioaktivno označene doze pronađeno u urinu od kojih je 55 % bilo izlučeno kao neizmijenjeni migalastat, a 5 % kao kombinirani metaboliti M1, M2 i M3. Otprilike 3 % ukupne radioaktivnosti uzorka bilo je od nedodijeljenih komponenata. Otprilike 20 % ukupne radioaktivno označene doze izlučeno je u fecesu, a neizmijenjeni migalastat bio je jedina mjerena komponenta.

Nakon povećavanja jednokratnih oralnih doza (25 do 675 mg migalastatklorida) nije primijećen nikakav trend za klirens CL/F. Pri dozi od 150 mg CL/F je iznosio otprilike 11 do 14 l/sat. Nakon primjene istih doza srednje poluvrijeme eliminacije (t1/2) kretalo se u rasponu od otprilike 3 do 5 sati.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Galafold nije ispitivan u bolesnika s Fabryjevom bolešću koji imaju GFR manji od 30 mL/min/1,73 m². U ispitivanju koje je uključivalo davanje jedne doze Galafolda u ispitanika koji nisu imali Fabryjevu bolest s različitim stupnjevima bubrežne insuficijencije, izloženosti su se povećale 4,3 puta u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min/1,73 m²).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nisu provedena ispitivanja s ispitanicima s oštećenom funkcijom jetre. S obzirom na puteve metabolizma i izlučivanja, ne očekuje se da smanjena funkcija jetre može utjecati na farmakokinetiku migalastata.

Starije osobe (> 65 godina)

Klinička ispitivanja lijeka Galafold obuhvatila su mali broj bolesnika u dobi od 65 godina i starijih. U analizi populacijske farmakokinetike ocijenjen je učinak dobi na klirens migalastata iz plazme u populaciji bolesnika koji nisu prethodno primali ERT. Razlika u klirensu između bolesnika s Fabryjevom bolešću ≥ 65 godina i onih < 65 godina iznosila je 20 %, što se nije smatralo klinički značajnim.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika migalastata opisana je u 20 adolescenata (12 do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 45 kg) s Fabryjevom bolešću koji su primali isti režim doziranja kao i odrasli (kapsule od 123 mg migalastata svaki drugi dan) u otvorenom ispitivanju faze 3b (AT1001-020).

Ocjena bioekvivalencije izloženosti simulirana je u adolescenata (12 do < 18 godina) s tjelesnom težinom ≥ 45 kg i koji su primali 123 mg migalastata jednom svaki drugi dan u usporedbi s odraslima koji su primali isti režim doziranja. Vrijednosti AUCtau izvedene modelom u adolescentnih ispitanika (12 do < 18 godina) bile su slične izloženosti u odraslih.

Spol

Farmakokinetička svojstva migalastata nisu bila značajno različita između muškaraca i žena, neovisno o tome je li se radilo o zdravim dobrovoljcima ili osobama koje boluju od Fabryjeve bolesti.

Sadržaj kapsule

Škrob, prethodno geliran (kukuruzni) Magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

Želatina

Titanijev dioksid (E171) Indigo carmine (E132)

Tinta za označavanje

Šelak

Željezov oksid, crni Kalijev hidroksid

Nije primjenjivo.

4 godine

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

PVC / PCTFE / PVC/Al blister. Pakiranje od 14 kapsula.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.