Ziagen 300 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF06. Mehanizam djelovanja

Abakavir je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI). On je snažni selektivni inhibitor HIV-1 i HIV-2. Abakavir se metabolizira unutar stanice u aktivni metabolit, karbovir 5'-trifosfat (TP). Studije in vitro pokazuju da je njegov mehanizam djelovanja prema HIV-u inhibicija enzima reverzne transkriptaze HIV-a, koja dovodi do terminacije lanca i prekida replikacije virusnog ciklusa.

Antivirusna aktivnost abakavira u kulturi stanica nije bila antagonizirana kad se primjenjivao u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom ili zidovudinom, s nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ili inhibitorom proteaze (PI) amprenavirom.

Rezistencija

Rezistencija in vitro

In vitro su izdvojeni HIV-1 izolati rezistentni na abakavir koji su povezani sa specifičnim promjenama na genotipu kodne regije reverzne transkriptaze (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115F). Virusna rezistencija na abakavir razvija se relativno sporo in vitro, te zahtijeva višestruke mutacije za klinički^{relevantan porast u EC}50^{u odnosu na divlji soj virusa.}

Rezistencija in vivo (prethodno neliječeni bolesnici)

Izolati većine bolesnika iz ključnih kliničkih ispitivanja, u kojih je uz terapiju koja sadržava abakavir izostao virološki odgovor, pokazali su ili nikakav pomak od početnih vrijednosti povezan s NRTI (45%) ili samo selekciju M184V ili M184I (45%). Ukupna učestalost selekcije M184V ili M184I je bila visoka (54%), dok su manje česte bile selekcije L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%).

Ustanovljeno je da uključenje zidovudina u terapiju smanjuje učestalost selekcije L74V i K65R u

prisustvu abakavira (sa zidovudinom: 0/40, bez zidovudina: 15/192, 8%).

1. Combivir je fiksna kombinacija lamivudina i zidovudina

2. Uključujući 3 neuspjeha nevirusnog karaktera i 4 nepotvrđena izostanka virološkog odgovora

3. Broj ispitanika s ≥1 mutacijom analoga timidina (TAMs, "Thymidine Analogue Mutations")

IP – inhibitor proteaze

Do selekcije mutacije analoga timidina može doći kad su analozi timidina povezani s abakavirom. U metaanalizi 6 kliničkih ispitivanja, selekcije mutacija analoga timidina nisu utvrđene u režimima liječenja koji su uključivali abakavir bez zidovudina (0/127), ali jesu u režimima liječenja koji su uključivali abakavir i analog timidina zidovudin (22/86, 26%).

Rezistencija in vivo (prethodno liječeni bolesnici)

U kliničkim izolatima bolesnika s nekontroliranom replikacijom virusa koji su prethodno liječeni drugim inhibitorima nukleozida i rezistentni su na njih, zabilježeno je klinički značajno smanjenje osjetljivosti na abakavir. U metaanalizi 5 kliničkih ispitivanja u kojima je abakavir dodan kako bi se pojačala terapija, od 166 ispitanika, 123 (74%) je imalo M184V/I, 50 (30%) je imalo T215Y/F, 45 (27%) je imalo M41L, 30 (18%) je imalo K70R, a 25 (15%) je imalo D67N. Nije ustanovljen K65R, dok su se L74V i Y115F javili manje često (≤3%). Model logističke regresije prediktivne vrijednosti za genotip (prilagođen za početnu plazmatsku vrijednost HIV-1RNA [vRNA], broj CD4+ stanica, broj i trajanje prethodnih antiretrovirusnih terapija) pokazao je da je prisustvo 3 ili više mutacija povezanih s rezistencijom na NRTI povezano sa smanjenim odgovorom u 4. tjednu liječenja (p=0,015), a prisustvo 4 ili više mutacija prosječno u 24. tjednu (p≤0,012). Osim toga, insercijski kompleks na mjestu 69 ili mutacija Q151M, koja se obično nalazi u kombinaciji s A62V, V75I, F77L i F116Y, uzrokuju visoku razinu rezistencije na abakavir.

Fenotipska rezistencija i križna rezistencija

Za fenotipsku rezistenciju na abakavir potrebna je mutacija M184V uz najmanje još jednu abakavirom uzrokovanu mutaciju, ili mutacija M184V s višestrukim mutacijama analoga timidina. Fenotipska križna rezistencija s drugim NRTI u prisustvu samo M184V ili samo M184I je ograničena. Zidovudin, didanozin, stavudin i tenofovir održavaju antiretrovirusnu aktivnost protiv takvih varijanti HIV-1.

Prisustvo M184V s K65R uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina, a prisustvo M184V s L74V uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira, didanozina i lamivudina. Prisustvo M184V s Y115F uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira i lamivudina. Za pravilnu primjenu abakavira potrebno je slijediti važeće algoritme rezistencije.

Križna rezistencija između abakavira i antiretrovirusnih lijekova iz drugih skupina (npr. IP ili NNRTI) nije vjerojatna.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prikaz koristi lijeka Ziagen uglavnom se temelji na rezultatima studija provedenih u odraslih prethodno neliječenih bolesnika pri režimu doziranja od 300 mg lijeka Ziagen dvaput na dan u kombinaciji sa zidovudinom i lamivudinom.

Primjena dvaput na dan (300 mg):

• Prethodno neliječeni bolesnici

  U odraslih bolesnika liječenih abakavirom u kombinaciji s lamivudinom i zidovudinom, udio bolesnika s virusnim opterećenjem ispod razine detekcije (<400 kopija/ml) bio je oko 70% (analiza bolesnika s namjerom liječenja nakon 48 tjedana), uz odgovarajući porast broja CD4 stanica.

  U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u odraslih, uspoređivala se kombinacija abakavira, lamivudina i zidovudina s kombinacijom indinavira, lamivudina i zidovudina. Zbog visokog udjela bolesnika koji su prijevremeno prekinuli liječenje (42% bolesnika prekinulo je randomizirano liječenje do 48. tjedna), ne mogu se izvući konačni zaključci što se tiče ekvivalencije ispitivanih režima liječenja do 48. tjedna. Iako je zabilježen sličan protuvirusni učinak u režimima s abakavirom, odnosno indinavirom, mjeren udjelom broja bolesnika s virusnim opterećenjem ispod razine detekcije (≤400 kopija/ml; 47% za kombinacije s abakavirom naspram 49% za kombinacije s indinavirom u analizi bolesnika s namjerom liječenja (ITT, engl. intention to treat); 86% za kombinacije s abakavirom naspram 94% za kombinacije s indinavirom u analizi liječenih

  bolesnika (AT, engl. as treated)), rezultati su pokazali da je kombinacija s indinavirom učinkovitija, osobito u podskupini bolesnika s visokim virusnim opterećenjem (>100 000 kopija/ml na početku; 46% za abakavir naspram 55% za indinavir u analizi bolesnika s namjerom liječenja; 84% za abakavir naspram 93% za indinavir u analizi liječenih bolesnika).

  U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, kontroliranoj studiji (CNA30024), 654 bolesnika zaraženih virusom HIV, koji još nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, randomizirano je tako da su primali ili abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan, ili zidovudin u dozi od 300 mg dvaput na dan. U oba slučaja su još uzimali i lamivudin u dozi od 150 mg dvaput na dan i efavirenz u dozi od 600 mg jedanput na dan. Dvostruko slijepo liječenje trajalo je najmanje 48 tjedana. U populaciji s namjerom liječenja, 70% bolesnika, koji su uzimali abakavir te 69% bolesnika, koji su uzimali zidovudin postigli su virološki odgovor s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA ≤50 kopija/ml u 48. tjednu (ocijenjena razlika liječenja: 0,8; 95% CI -6,3; 7,9). U analizi svih liječenih bolesnika razlika između dva režima liječenja bila je još izraženija (88% bolesnika koji su uzimali abakavir, te 95% bolesnika koji su uzimali zidovudin (ocijenjena razlika liječenja: -6,8; 95% CI -11,8; -1,7). Međutim, obje analize su sukladne zaključku da su oba režima liječenja jednako vrijedna.

  ACTG5095 je bilo randomizirano (1:1:1), dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje, provedeno na 1147 bolesnika zaraženih virusom HIV-1, koji još nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima. Uspoređivana su 3 režima liječenja: zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), abakavir (ABC), efavirenz (EFV) naspram ZDV/3TC/EFV, te naspram ZDV/3TC/ABC. Nakon medijana praćenja od 32 tjedna pokazalo se da je liječenje s tri nukleozida ZDV/3TC/ABC virološki manje uspješno nego liječenje u druge dvije skupine, bez obzira na početno virusno opterećenje (< ili > 100 000 kopija/ml). Izostanak virološkog odgovora (HIV RNA > 200 kopija/ml) zabilježen je u 26% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/ABC, 16% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/EFV, te u 13% bolesnika koji su uzimali 4 lijeka. U 48. tjednu je HIV RNA < 50 kopija/ml imalo 63% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/ABC, 80% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/EFV, te 86% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/ABC/EFV. U tom trenutku je studijski odbor za prikupljanje podataka o sigurnosti primjene prekinuo liječenje u skupini koja je uzimala ZDV/3TC/ABC zbog višeg udjela bolesnika s virološkim neuspjehom. Preostale dvije skupine su nastavile sa slijepim liječenjem. Nakon medijana praćenja od 144 tjedna izostanak virološkog odgovora zabilježen je u 25% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/ABC/EFV, te u 26% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/EFV. Vrijeme do prve pojave virološkog neuspjeha se nije značajnije razlikovalo među skupinama (p = 0,73, log-rank test). U toj studiji dodatak ABC shemi ZDV/3TC/EFV nije značajno poboljšao djelotvornost.

  		ZDV/3TC/ ABC	ZDV/3TC/EFV	ZDV/3TC/ABC/EFV
  Virološki neuspjeh (HIV RNA >200kopija/ml)	32tjedna	26%	16%	13%
  	144tjedna	-	26%	25%
  Virološki uspjeh (48tjedana HIV RNA < 50 kopija/ml)		63%	80%	86%

• Prethodno liječene odrasle osobe

  U odraslih bolesnika umjereno izloženih antiretrovirusnim lijekovima dodavanje abakavira u kombinaciju za antiretrovirusnu terapiju pruža umjerenu korist u smanjenju virusnog opterećenja (medijan promjene 0,44 log10 kopija/ml u 16. tjednu).

  U bolesnika koji su prethodno intenzivno liječeni NRTI-ma, djelotvornost abakavira je vrlo mala. Stupanj koristi kao dijela nove kombinacije ovisi o prirodi i trajanju prethodnog liječenja, koje je moglo izabrati HIV-1 varijante s križnom rezistencijom na abakavir.

  Primjena jedanput na dan (600 mg):

• Prethodno neliječeni odrasli bolesnici

  Režim doziranja abakavira jedanput na dan podupire multicentrična, dvostruko slijepa, kontrolirana studija (CNA30021), provedena na 770 prethodno neliječenih odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV tijekom 48 tjedana. To su bili pretežno bili asimptomatski bolesnici s HIV infekcijom –Centar za kontrolu bolesti i prevenciju (CDC) stupanj A. Oni su bili randomizirani u dvije skupine koje su primale ili abakavir 600 mg jedanput na dan ili abakavir 300 mg dvaput na dan, u kombinaciji s efavirenzom i lamivudinom jedanput na dan. U oba režima liječenja zabilježen je sličan klinički uspjeh (ocijenjena razlika liječenja: -1,7; 95% CI –8,4; 4,9). Iz tih rezultata može se zaključiti s 95% pouzdanošću da stvarna razlika nije veća od 8,4% u korist doziranja dvaput na dan. Ta potencijalna razlika je dovoljno mala da se može donijeti konačan zaključak kako je doziranje abakavira jedanput na dan jednako vrijedno doziranju dvaput na dan.

  Zabilježena je mala ukupna incidencija izostanka virološkog odgovora (virusno opterećenje > 50 kopija/ml), slična u obje skupine (10% u skupini liječenoj jedanput na dan i 8% u skupini liječenoj dvaput na dan). U malom uzorku za genotipsku analizu zabilježen je trend prema većoj stopi mutacija povezanih s NRTI pri doziranju abakavira jedanput na dan u odnosu na doziranje dvaput na dan. Zbog ograničenih podataka iz ove studije ne mogu se izvući čvrsti zaključci. Zasad nema dovoljno podataka o dugoročnoj primjeni abakavira u doziranju jedanput na dan (dulje od 48 tjedana).

• Prethodno liječene odrasle osobe

U studiji CAL30001, 182 bolesnika koji pri prethodnom liječenju nisu imali virološki odgovor, randomizirani su tako da su tijekom 48 tjedana dobivali ili fiksnu kombinaciju abakavira i lamivudina jedanput na dan ili abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan uz lamivudin 300 mg jedanput na dan, u oba slučaja u kombinaciji s tenofovirom i nekim inhibitorom proteaze ili nekim nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Rezultati, temeljeni na usporedivom smanjenju HIV-1 RNA, određenom prema prosječnoj površini pod krivuljom umanjenoj za početne vrijednosti, pokazuju da je skupina koja je primala fiksnu kombinaciju jednako vrijedna kao skupina koja je primala abakavir dvaput na dan (AAUCMB; -1,65 log10 kopija/ml naspram -1,83 log10 kopija/ml, 95% CI; -0,13; 0,38). U obje skupine (populacija s namjerom liječenja) bio je sličan i udio bolesnika s HIV-1 RNA < 50 kopija/ml (50% naspram 47%), te onih s < 400 kopija/ml (54% naspram 57%). Međutim, budući da su u studiju bili uključeni bolesnici koji su prethodno samo umjereno liječeni, te da početno virusno opterećenje u dvije ispitivane skupine nije bilo uravnoteženo, pri interpretaciji ovih rezultata potreban je oprez.

U studiji ESS30008, 260 bolesnika u kojih je u prvoj liniji liječenja režimom abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan i lamivudin u dozi od 150 mg dvaput na dan uz inhibitor proteaze ili

nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze došlo do supresije virusa, randomizirano je tako da su 48 tjedana ili nastavili s tim režimom ili prešli na liječenje fiksnom kombinacijom abakavira i lamivudina uz inhibitor proteaze ili nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze.

Rezultati pokazuju da je u skupini koja je primala fiksnu kombinaciju virološki odgovor bio usporediv (jednako vrijedan) odgovoru u skupini koja je primala abakavir i lamivudin, na temelju udjela osoba s HIV-1 RNA < 50 kopija/ml (90%, odnosno 85%, 95% CI; -2,7; 13,5).

Dodatne informacije:

Još nije u potpunosti ocijenjena sigurnost i djelotvornost lijeka Ziagen u brojnim kombinacijama s različitim lijekovima (osobito u kombinaciji s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, NNRTI).

Abakavir prodire u cerebrospinalnu tekućinu (CSF) (vidjeti dio 5.2), te je dokazano da smanjuje količinu RNA HIV-1 u cerebrospinalnoj tekućini. Međutim, nije uočen učinak na neuropsihološka svojstva kad je primijenjen bolesnicima s demencijom povezanom s AIDS-om.

Pedijatrijska populacija:

U sklopu randomiziranog, multicentričnog, kontroliranog ispitivanja s pedijatrijskim bolesnicima zaraženima HIV-om provedena je randomizirana usporedba režima primjene abakavira i lamivudina jedanput na dan u odnosu na režim primjene dvaput na dan. U ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina, kojima su se lijekovi dozirali sukladno preporukama za doziranje prema tjelesnoj težini, objavljenima u smjernicama za liječenje Svjetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija za dojenčad i djecu zaraženu HIV-om, 2006.). Nakon 36 tjedana liječenja režimom koji je uključivao primjenu abakavira i lamivudina dvaput na dan, 669 za to prikladnih ispitanika bilo je randomizirano ili za nastavak liječenja uz doziranje dvaput na dan ili za prelazak na liječenje abakavirom i lamivudinom jedanput na dan tijekom najmanje 96 tjedana. Važno je napomenuti da iz tog ispitivanja nisu bili dostupni klinički podaci za djecu mlađu od 1 godine. Rezultati su sažeto prikazani u sljedećoj tablici:

Virološki odgovor na temelju plazmatske razine HIV-1 RNA manje od 80 kopija/ml u 48. tjednu i 96. tjednu nakon randomizacije za primjenu abakavira + lamivudina jedanput na dan naspram dvaput na dan u ispitivanju ARROW (analiza prema opaženome)

Prema unaprijed određenoj granici neinferiornosti od -12%, pokazalo se da je skupina koja je primala abakavir + lamivudin jedanput na dan bila neinferiorna skupini koja je primala te lijekove dvaput na dan, s obzirom na primarnu mjeru ishoda od <80 kopija/ml u 48. tjednu, ali i u 96. tjednu (sekundarna mjera ishoda), kao i sve druge ispitivane granične vrijednosti (<200 kopija/ml, <400 kopija/ml,

<1000 kopija/ml), koje su se sve nalazile značajno unutar spomenute granice neinferiornosti. Analize podskupina u kojima se ispitivala heterogenost doziranja jedanput na dan naspram doziranja dvaput na dan nije ukazala na značajan učinak spola, dobi ni virusnog opterećenja pri randomizaciji. Zaključci su potvrđivali neinferiornost neovisno o metodi analize.

U zasebnom ispitivanju, u kojem su se uspoređivale otvorene kombinacije NRTI-ja (sa slijepim nelfinavirom ili bez njega) u djece, veći udio bolesnika liječenih abakavirom i lamivudinom (71%) ili abakavirom i zidovudinom (60%) imalo je razinu HIV-1 RNA ≤ 400 kopija/ml nakon 48 tjedana u

usporedbi s onima koji su primali kombinaciju lamivudina i zidovudina (47%) [p=0,09, u analizi bolesnika s namjerom liječenja]. Slično tome, veći udjeli djece liječene kombinacijama koje su sadržavale abakavir imali su HIV-1 RNA ≤50 kopija/ml u 48. tjednu (53%, 42% odnosno 28%, p=0,07).

U jednom je farmakokinetičkom ispitivanju (PENTA 15) četvero ispitanika mlađih od 12 mjeseci s kontroliranim virusnim opterećenjem bilo prebačeno s oralne otopine abakavir plus lamivudin dvaput na dan na režim doziranja jedanput na dan. Tri su ispitanika imala nemjerljivo virusno opterećenje, a jedan je imao plazmatsku razinu HIV-RNA od 900 kopija/ml u 48. tjednu. U tih ispitanika nisu primijećeni nikakvi sigurnosni problemi.

Apsorpcija

Abakavir se brzo i dobro apsorbira prilikom peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost oralnog oblika abakavira u odraslih iznosi oko 83%. Nakon peroralne primjene, srednje vrijeme (tmax) u kojem se postiže maksimalna koncentracija abakavira u serumu je oko 1,5 sati za lijek u obliku tablete te približno 1,0 sat za lijek u obliku otopine.

Pri terapijskim dozama i doziranju od 300 mg dvaput na dan, srednja vrijednost Cmax abakavira u stanju dinamičke ravnoteže je otprilike 3 ^µg/ml (koeficijent varijacije 30%), a Cmin 0,01^µg/ml (koeficijent varijacije 99%). Srednja vrijednost AUC-a tijekom intervala doziranja od 12 sati iznosi 6,02 µg.h/ml (koeficijent varijacije 29%), što odgovara dnevnom AUC-u od oko 12 µg.h/ml.

Vrijednost Cmax za oralnu otopinu je nešto viša nego za tablete. Nakon pojedinačne doze od 600 mg abakavira, srednja vrijednost Cmax abakavira iznosi približno 4,26 µg/ml (koeficijent varijacije 28%), a srednja vrijednost AUC∞ ^{11,95 µg.h/ml (koeficijent varijacije 21%).}

Hrana odgađa apsorpciju i smanjuje Cmax, ali ne utječe na sveukupnu koncentraciju u plazmi (AUC). Stoga se Ziagen može uzimati sa ili bez hrane.

Primjena drobljene tablete s malom količinom kašaste hrane ili tekućine, ne bi trebala utjecati na farmaceutsku kakvoću, pa se ne očekuje niti promjena kliničkog učinka. Ovi se zaključci temelje na fizikalno-kemijskim i farmakokinetičkim podacima pod pretpostavkom da je bolesnik izdrobio te odmah uzeo 100 % tablete.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, prividni volumen raspodjele je oko 0,8 l/kg, što pokazuje da abakavir

slobodno ulazi u tjelesna tkiva.

Ispitivanja na bolesnicima zaraženim HIV-om pokazala su dobro prodiranje abakavira u CSF, s omjerom AUC-a u CSF u odnosu na plazmu između 30 do 44%. Opažene vrijednosti vršnih koncentracija su 9 puta veće nego IC50 abakavira od 0,08 ^µg/ml ili 0,26 ^µM, kad se abakavir daje u dozi od 600 mg dvaput na dan.

Studije o vezanju na proteine plazme in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama veže slabo do umjereno (~49%) na ljudske proteine plazme. To ukazuje na nisku vjerojatnost interakcije lijekova putem kompetitivnog vezanja na proteine plazme.

Biotransformacija

Abakavir se primarno metabolizira u jetri, a približno 2% od primijenjene doze se eliminira nepromijenjeno renalnom ekskrecijom. Glavni put metabolizma u čovjeka odvija se pomoću alkohol dehidrogenaze i glukuronidacije, te se pri tome stvara 5’-karboksilna kiselina i 5’-glukuronid koji čine oko 66% primijenjene doze. Metaboliti se izlučuju u urin.

Eliminacija

Srednje poluvrijeme abakavira je oko 1,5 sati. Nakon davanja višekratnih oralnih doza abakavira od 300 mg dvaput na dan nije bilo značajnog nakupljanja abakavira. Eliminacija abakavira ide putem metabolizma u jetri s kasnijom ekskrecijom metabolita primarno putem urina. Metaboliti i nepromijenjeni abakavir čine oko 83% primijenjene doze abakavira koja se izlučuje urinom. Ostatak se eliminira fecesom.

Unutarstanična farmakokinetika

U ispitivanju 20 bolesnika zaraženih virusom HIV, koji su primali abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan, pri čemu su jednu dozu od 300 mg uzeli prije 24-satnog razdoblja uzimanja uzoraka, geometrijsko srednje terminalno unutarstanično poluvrijeme karbovir-TP-a u stanju dinamičke ravnoteže iznosilo je 20,6 sati, u usporedbi s geometrijskim srednjim poluvremenom abakavira u plazmi od 2,6 sati. U križnoj studiji 27 bolesnika zaraženih virusom HIV unutarstanična izloženost karbovir-TP-u bila je veća pri doziranju od 600 mg abakavira jedanput na dan (AUC24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% i Ctrough + 18%) u usporedbi s 300 mg dvaput na dan. Općenito, ovi podaci podupiru primjenu abakavira u dozi od 600 mg jedanput na dan u liječenju bolesnika s HIV infekcijom. Osim toga, djelotvornost i sigurnost abakavira primijenjenog jedanput na dan dokazana je i u pivotalnoj kliničkoj studiji (CNA30021- vidjeti dio 5.1.Kliničko iskustvo).

Posebne populacije bolesnika

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Abakavir se primarno metabolizira u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je u bolesnika s

blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 5-6) koji su primili jednokratnu dozu od

600 mg; medijan (raspon) AUC vrijednosti bio je 24,1 (10,4 do 54,8) ug.h/ml. Rezultati su pokazali prosječan (90% CI) porast AUC-a abakavira za 1,89 puta [1,32; 2,70], te produljenje poluvremena za 1,58 puta [1,22; 2,04]. Ne može se dati konačna preporuka za redukciju doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre zbog znatnih varijacija u izloženosti abakaviru.

Abakavir se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Abakavir se primarno metabolizira putem jetre, a približno 2% abakavira se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Farmakokinetika abakavira u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti jednaka je kao u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Stoga nije potrebno smanjenje doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Zbog ograničenog iskustva, treba izbjegavati primjenu lijeka Ziagen u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti.

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja provedena s djecom pokazala su da se abakavir brzo i dobro apsorbira nakon primjene oralne otopine i tablete u djece. Pokazalo se da je izloženost abakaviru jednaka uz obje formulacije kada se one primjenjuju u istoj dozi. Djeca koja primaju oralnu otopinu abakavira sukladno preporučenom režimu doziranja postižu sličnu razinu izloženosti abakaviru kao i odrasli. Djeca koja primaju tablete abakavira za peroralnu primjenu sukladno preporučenom režimu doziranja postižu više razine izloženosti abakaviru u plazmi nego djeca koja primaju oralnu otopinu jer se tabletama primjenuju veće doze u mg/kg.

Nema dovoljno podataka o sigurnosti primjene da bi se mogla preporučiti uporaba lijeka Ziagen u

dojenčadi mlađe od tri mjeseca. Ograničeni dostupni podaci ukazuju da doza oralne otopine od

2 mg/kg u novorođenčadi mlađe od 30 dana omogućuje sličan ili veći AUC u usporedbi s dozom

oralne otopine od 8 mg/kg koja se daje starijoj djeci.

Farmakokinetički podaci dobiveni su u 3 farmakokinetička ispitivanja (PENTA 13, PENTA 15 i farmakokinetičko podispitivanje u sklopu ispitivanja ARROW), u kojima su sudjelovala djeca mlađa od 12 godina. Ti su podaci prikazani u tablici u nastavku:

Sažetak plazmatske vrijednosti AUC(0-24) (µg.h/ml) abakavira u stanju dinamičke ravnoteže i statističke usporedbe peroralne primjene jedanput na dan u odnosu na primjenu dvaput na dan u svim ispitivanjima

U ispitivanju PENTA 15, geometrijska srednja vrijednost AUC(0-24) abakavira u plazmi (95% CI) u četiri ispitanika mlađa od 12 mjeseci koja su s režima primjene dvaput na dan prešla na režim primjene jedanput na dan (vidjeti dio 5.1) iznosila je 15,9 (8,86; 28,5) µg.h/ml uz doziranje jedanput na dan te 12,7 (6,52; 24,6) µg.h/ml uz doziranje dvaput na dan.

Starije osobe

Farmakokinetika abakavira nije ispitivana u bolesnika starijih od 65 godina.

Jezgra

celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica

triacetin metilhidroksipropilceluloza titanijev dioksid

polisorbat 80

željezov oksid, žuti

Nije primjenjivo.

3 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Blister pakiranja sa folijom sigurnom za djecu (polivinilklorid/aluminij/papir) koja sadrže 60 tableta.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.