RIXUBIS 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - RIXUBIS 2000 IU
Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom B (prirođeni nedostatak faktora IX). RIXUBIS je indiciran u bolesnika svih dobnih skupina.
Liječenje se mora provoditi pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije. Nadzor liječenja
Tijekom trajanja liječenja, odgovarajuće određivanje razina vrijednosti faktora IX savjetuje se kao
vodič za dozu koju treba primijeniti i učestalost ponavljanja infuzija. Pojedini bolesnici mogu se razlikovati u odgovoru na faktor IX, demonstrirajući različite poluvijekove i povrate. Doza koja se bazira na tjelesnoj težini može zahtijevati prilagodbu u bolesnika s premalenom ili prekomjernom težinom. Naročito u slučaju velikih kirurških zahvata nezamjenjivo je precizno praćenje nadomjesne terapije uz pomoć analize koagulacije (aktivnosti faktora IX u plazmi).
Kako bi se osiguralo postizanje željene razine aktivnosti faktora IX u plazmi, savjetuje se pažljivo praćenje pomoću odgovarajućeg testa aktivnosti faktora IX te, u slučaju potrebe, potrebno je izvršiti odgovarajuće prilagodbe doze i učestalosti ponovljenih infuzija. Pri korištenju in vitro jednofaznog testa zgrušavanja temeljenom na tromboplastinskom vremenu (aPTV) za određivanje aktivnosti faktora IX u uzorcima krvi bolesnika, na rezultate aktivnost faktora IX u plazmi mogu znatno utjecati vrsta aPTV reagensa i referentni standard koji se koristi u testu. To je naročito važno kada se mijenjaju laboratoriji i/ili reagensi upotrijebljeni u testu.
Doziranje
Doza i trajanje nadomjesne terapije ovisi o težini nedostatka faktora IX, o mjestu i opsegu krvarenja, i o kliničkom stanju bolesnika, dobi i farmakokinetičkim parametrima faktora IX, poput prirasta po jedinici doze i poluvijeka.
Broj primijenjenih jedinica faktora IX izražava se u internacionalnim jedinicama (IU), koje su povezane s važećim standardom Svjetske zdravstvene organizacije za lijekove s faktorom IX. Aktivnost faktora IX u plazmi izražava se ili kao postotak (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u internacionalnim jedinicama (u odnosu na međunarodni standard za faktor IX u plazmi).
Jedna internacionalna jedinica aktivnosti faktora IX odgovara količini faktora IX u jednom ml normalne ljudske plazme.
Odrasla populacija
Liječenje prema potrebi:
Izračun potrebne doze faktora IX temelji se na empirijskom nalazu da 1 internacionalna jedinica faktora IX po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora IX u plazmi za 0,9 IU/dl (raspon
od 0,5 do 1,4 IU/dl) ili 0,9% normalne aktivnosti u bolesnika od 12 godina i starijih (za dodatne informacije vidjeti dio 5.2).
Potrebna doza određuje se pomoću sljedeće formule:
Potrebne jedinice
= tjelesna težina (kg)
x željeni porast faktora IX (%) ili (IU/dl)
x recipročna vrijednost opaženog povrata (dl/kg)
Za prirast po jedinici doze od 0,9 IU/dl na IU/kg, doza se izračunava na sljedeći način:
Potrebne jedinice
= tjelesna težina (kg)
x željeni porast faktora IX (%) ili (IU/dl)
x 1,1 dl/kg
Količina koja će se primjenjivati i učestalost primjene uvijek moraju biti usmjerene na kliničku učinkovitost u pojedinom slučaju.
U slučaju sljedećih hemoragijskih događaja, aktivnost faktora IX ne smije pasti ispod zadane razine aktivnosti u plazmi (u % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem razdoblju. Sljedeća tablica može se koristiti za usmjeravanje doziranja pri epizodama krvarenja i operaciji:
| Stupanj krvarenja/vrsta kirurškog zahvata | Potrebna razinafaktora IX (%) ili (IU/dl) | Učestalost doza (sati)/trajanje terapije (dani) |
| KrvarenjeRana hemartroza, krvarenje u mišiću ili usnoj šupljini | 20 – 40 | Ponoviti svaka 24 sata.Najmanje 1 dan sve dok epizoda krvarenja, na koju upućuje bol, ne prestane ili se ne postigne cijeljenje. |
| Opsežnija hemartroza, krvarenje u mišiću ili hematom | 30 – 60 | Ponoviti infuziju svaka 24 sata tijekom3-4 dana ili dulje do prestanka boli i akutne onesposobljenosti. |
| Krvarenja opasna po život. | 60 – 100 | |
| Ponoviti infuziju svakih 8 do 24 satadok se ne ukloni opasnost. | ||
| Kirurški zahvat Manji kirurški zahvatuključujući vađenje zuba | 30 – 60 | Svaka 24 sata, tijekom najmanje jednog dana, dok se ne postigne cijeljenje. |
| Veliki kirurški zahvat | 80 – 100(prije i poslije operacije) | Ponoviti infuziju svakih 8 do 24 sata do odgovarajućeg cijeljenja rane,a zatim nastaviti terapiju još najmanje 7 dana da bi se aktivnost faktora IX održavala na raziniod 30% do 60% (IU/dl). |
Pažljivo praćenje nadomjesne terapije posebno je važno u slučajevima velikih kirurških zahvata ili krvarenja opasnog po život.
Profilaksa
Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom B uobičajene su
doze 40 do 60 IU faktora IX po kilogramu tjelesne težine u razmacima od 3 do 4 dana za bolesnike
u dobi od 12 godina i starije. U nekim slučajevima, ovisno o farmakokinetici, dobi, fenotipu krvarenja i fizičkoj aktivnosti pojedinog bolesnika, mogu biti potrebni kraći razmaci između doza ili veće doze.
Kontinuirana infuzija
Ne primjenjujte RIXUBIS kontinuiranom infuzijom.
Pedijatrijska populacija
Bolesnici u dobi od 12 do 17 godina:
doziranje je jednako u odraslih osoba i pedijatrijske populacije u dobi od 12 do 17 godina.
Bolesnici mlađi od 12 godina:
liječenje prema potrebi
Izračun potrebne doze faktora IX temelji se na empirijskom nalazu da 1 internacionalna jedinica faktora IX po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora IX u plazmi za 0,7 IU/dl (raspon
od 0,31 do 1,0 IU/dl) ili 0,7% normalne aktivnosti u bolesnika mlađih od 12 godina starosti (za dodatne informacije vidjeti dio 5.2).
Potrebna doza određuje se pomoću sljedeće formule: Bolesnici mlađi od 12 godina
Potrebne jedinice
= tjelesna težina (kg)
x željeni porast faktora IX (%) ili (IU/dl)
x recipročna vrijednost opaženog povrata (dl/kg)
Za prirast po jedinici doze od 0,7 IU/dl na IU/kg, doza se izračunava na sljedeći način:
Potrebne jedinice
= tjelesna težina (kg)
x željeni porast faktora IX (%) ili (IU/dl)
x 1,4 dl/kg
Ista tablica kao za odrasle osobe može se koristiti za usmjeravanje doziranja pri epizodama krvarenja i operaciji (vidjeti gore).
Profilaksa
Preporučeni raspon doza za pedijatrijske bolesnike mlađe od 12 godina je 40 do 80 IU/kg u razmacima od 3 do 4 dana. U nekim slučajevima, ovisno o farmakokinetici, dobi, fenotipu krvarenja i fizičkoj aktivnosti pojedinog bolesnika, mogu biti potrebni kraći razmaci između doza ili veće doze.
Način primjene Intravenska primjena.
U slučaju samostalne primjene ili primjene od strane njegovatelja potrebna je odgovarajuća obuka. RIXUBIS je potrebno primjenjivati brzinom koja osigurava udobnost bolesnika, do najviše 10 ml/min.
Nakon rekonstitucije otopina je bistra, bezbojna, bez stranih čestica i ima pH od 6,8 do 7,2. Osmolalnost je veća od 240 m osmol/kg.
Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Uz ovaj lijek moraju se koristiti samo plastične luer-lock štrcaljke.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Poznate alergijske reakcije na proteine hrčka.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Preosjetljivost
Prijavljene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa na RIXUBIS. Lijek sadrži tragove proteina hrčka. Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, bolesnicima ili njihovim njegovateljima potrebno je savjetovati da odmah prestanu uzimati lijek i obrate se svome liječniku. Bolesnici moraju biti informirani o ranim znakovima reakcija preosjetljivosti uključujući koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsištu, piskanje u plućima, hipotenziju i anafilaksiju.
Rizik je najveći tijekom ranih faza početnog izlaganja koncentratu faktora IX u prethodno neliječenih bolesnika, osobito u bolesnika s visokorizičnim genskim mutacijama. Postoje izvješća u literaturi koja pokazuju povezanost između pojave inhibitora faktora IX i alergijskih reakcija, osobito u bolesnika
s visokorizičnim genskim mutacijama. Stoga je kod bolesnika koji imaju alergijske reakcije potrebno provjeriti prisutnost inhibitora.
U slučaju šoka, potrebno je provesti standardno liječenje šoka.
Inhibitori
Nakon ponovljenog liječenja lijekovima koji sadrže koagulacijski faktor IX, ljudski (rDNA), potrebno je kod bolesnika nadzirati razvoj neutralizirajućih protutijela (inhibitora) koje bi trebalo izraziti
u Bethesda jedinicama (BU) pomoću odgovarajućega biološkog testiranja.
Postoje izvješća u literaturi koja pokazuju korelaciju između pojave inhibitora faktora IX i alergijskih reakcija. Stoga je kod bolesnika koji imaju alergijske reakcije potrebno provjeriti prisutnost inhibitora. Potrebno je napomenuti da bolesnici s inhibitorima faktora IX mogu biti pod povećanim rizikom od anafilaksije kod kasnijeg izlaganja faktoru IX.
Zbog rizika od alergijskih reakcija s koncentratima faktora IX, početnu primjenu faktora IX potrebno je, sukladno procjeni nadležnog liječnika, provoditi pod liječničkim nadzorom, na mjestu gdje bi mogla biti pružena odgovarajuća medicinska skrb u slučaju alergijskih reakcija.
Nefrotski sindrom
Nefrotski sindrom je prijavljen nakon pokušaja indukcije imunološke tolerancije u bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima faktora IX.
Tromboembolija
Prilikom primjene ovoga lijeka u bolesnika s bolešću jetre, bolesnika nakon operacije, novorođenčadi, ili bolesnika kod kojih postoji rizik od pojave trombotskih komplikacija ili diseminirane intravaskularne koagulacije, zbog potencijalnog rizika od trombotskih komplikacija potrebno je uvesti klinički nadzor ranih znakova trombotske i potrošne koagulopatije uz odgovarajuće biološko testiranje. U svakoj od tih situacija potrebno je odvagnuti korist od liječenja lijekom RIXUBIS i rizik od tih komplikacija.
Kardiovaskularni događaji
U bolesnika s postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika nadomjesna terapija u kojoj se koristi FIX može povećati kardiovaskularni rizik.
Komplikacije vezane za kateter
Ako je potreban centralni venski kateter, potrebno je uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom, uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mjestu uvođenja katetera.
Razmatranja povezana s pomoćnom tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici, tj. zanemarive količine natrija. Ovisno o tjelesnoj težini i doziranju lijeka RIXUBIS, bolesnici mogu primiti više od jedne bočice lijeka. To je potrebno uzeti u obzir ako je bolesnik na dijeti s kontroliranim unosom natrija.
Starije osobe
Klinička ispitivanja lijeka RIXUBIS ne uključuju ispitanike u dobi od 65 i više godina. Nije poznato reagiraju li oni drugačije od mlađih ispitanika. Kao i za sve bolesnike, odabir doze za starijeg bolesnika mora biti individualiziran.
Pedijatrijska populacija
Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se i na odrasle osobe i na djecu.
Nisu zabilježene interakcije lijekova koji sadrže koagulacijski faktor IX, ljudski (rDNA) s drugim lijekovima.
Trudnoća
Podaci o primjeni faktora IX u trudnica ne postoje ili su ograničeni. Nisu provedena reproduktivna ispitivanja faktora IX na životinjama.
Faktor IX se u trudnoći i tijekom dojenja smije primjenjivati samo ako za to postoji jasna indikacija.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se faktor IX/metaboliti u majčino mlijeko.
Plodnost
Nema informacija o učinku faktora IX na plodnost.
Sažetak sigurnosnog profila
Rijetko su opaženi preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, peckanje i probadanje na mjestu infuzije, zimicu, navale crvenila, osip, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsištu, trnce, povraćanje i piskanje u plućima) koje u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok). U nekim slučajevima te su reakcije napredovale do teške anafilaksije i dogodile se u bliskom vremenskom odnosu s razvojem inhibitora faktora IX (vidjeti također 4.4).
Nefrotski sindrom je prijavljen nakon pokušaja indukcije imunološke tolerancije u bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima faktora IX i povijesti alergijskih reakcija.
Vrlo je rijetko opažen razvoj protutijela na proteine hrčka uz povezane reakcije preosjetljivosti.
Bolesnici s hemofilijom B mogu razviti neutralizirajuća protutijela (inhibitore) na faktor IX. Ako se pojave takvi inhibitori, to će se stanje očitovati kao nedostatan klinički odgovor. U takvim slučajevima, preporučuje se kontaktirati specijalizirani centar za liječenje hemofilije.
Postoji potencijalni rizik od tromboembolijskih epizoda nakon primjene lijekova koji sadrže faktor IX, uz povećan rizik uz pripravke niske čistoće. Korištenje lijekova koji zadrže faktor IX niske čistoće povezano je s pojavama infarkta miokarda, diseminirane intravaskularne koagulacije, venske tromboze i plućne embolije. Korištenje faktora IX visoke čistoće rijetko se povezuje s takvim nuspojavama.
Tablični popis nuspojava
Klinička ispitivanja s lijekom RIXUBIS uključila su 99 ispitanika s najmanje jednim izlaganjem lijeku RIXUBIS uz prijavu ukupno 5 nuspojava. Sljedeća tablica prikazana je prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (SOC i razina preporučenog pojma).
Učestalost je procijenjena prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i spontanih izvješća | ||
| MedDRA standardna klasifikacija organskih sustava (SOC) | Nuspojave | Učestalost po bolesniku |
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost a) | nepoznato |
| Poremećaji živčanog sustava | disgeuzija | često |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustavai vezivnog tkiva | bol u udovima | često |
a) Nuspojava objašnjena u dijelu u nastavku.
Opis odabranih nuspojava
Preosjetljivost
Reakcije alergijskog tipa očitovale su se kao dispneja, svrbež, generalizirana urtikarija i osip.
Pedijatrijska populacija
Očekuje se da će učestalost, vrsta i ozbiljnost nuspojava u djece biti jednaki kao u odraslih osoba. Međutim, podaci o prethodno neliječenim bolesnicima nisu dostupni, jer su samo prethodno liječeni bolesnici bili uključeni u klinička ispitivanja; stoga istraživanje imunogenosti o razvoju inhibitora nije provedeno kod te rizične populacije.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - RIXUBIS 2000 IU
Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, faktor zgrušavanja krvi IX. ATK oznaka: B02BD04. Mehanizam djelovanja
RIXUBIS sadrži rekombinantni koagulacijski faktor IX (nonakog gama). Faktor IX je jednolančani
glikoprotein s molekularnom masom od otprilike 68 000 daltona. Radi se o koagulacijskom faktoru ovisnom o vitaminu K koji se sintetizira u jetri. Faktor IX se aktivira faktorom XIa u unutarnjem putu koagulacije i faktorom VII/kompleksom tkivnog faktora u vanjskom putu. Aktivirani faktor IX,
u kombinaciji s aktiviranim faktorom VIII, aktivira faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin zatim pretvara fibrinogen u fibrin te se stvara ugrušak.
Farmakodinamički učinci
Hemofilija B spolno je vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjenih razina faktora IX te dovodi do obilnog krvarenja u zglobovima, mišićima ili unutarnjim organima, bilo spontano ili uzrokovano slučajnom ili kirurškom traumom. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora IX u plazmi i tako omogućuje privremena korekcija nedostatka faktora te korekcija sklonosti krvarenju.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Profilaksa i kontrola krvarenja u prethodno liječenih bolesnika u dobi od 12 godina i starijih Djelotvornost lijeka RIXUBIS procijenjena je u otvorenom, nekontroliranom dijelu kombiniranog ispitivanja faze 1/3, u kojem je ukupno 73 muških, prethodno liječenih bolesnika u dobi
između 12 i 59 godina starosti dobilo RIXUBIS bilo za profilaksu i/ili za liječenje epizoda krvarenja temeljem iskazane potrebe. Svi su ispitanici imali tešku (razina faktora IX <1%) ili umjereno tešku (razina faktora IX ≤2%) hemofiliju B. Pedeset i devet prethodno liječenih bolesnika primilo je lijek RIXUBIS za profilaksu. Pedeset i šest od tih prethodno liječenih bolesnika koji su primali lijek RIXUBIS najmanje 3 mjeseca bili su uključeni u procjenu djelotvornosti za profilaksu.
Dodatnih 14 prethodno liječenih bolesnika dobilo je lijek RIXUBIS samo za liječenje epizoda krvarenja. Ispitanici u kohorti koja se liječila prema potrebi morali su imati barem 12 zabilježenih epizoda krvarenja koje zahtijevaju liječenje unutar 12 mjeseci prije uključivanja. Srednja vrijednost trajanja liječenja u kohorti koja se liječila prema potrebi bila je 3,5±1,00 mjeseci (medijan 3,4,
u rasponu od 1,2 do 5,1 mjeseci), srednja ukupna godišnja stopa krvarenja bila je 33,9±17,37 uz medijan 27,0, u rasponu od 12,9 do 73,1.
Medijan godišnje stope krvarenja s profilaksom uz RIXUBIS za sva krvarenja iznosio je 2,0,
za spontana krvarenja 0,0, a za krvarenja zglobova 0,0. 24 ispitanika (42,9%) nije imalo krvarenja.
Ukupno 249 epizoda krvarenja liječeno je lijekom RIXUBIS, od kojih su 197 bila krvarenja zglobova, a 52 krvarenja nije bilo u zglobovima (meko tkivo, mišić, tjelesna šupljina, intrakranijalno i drugo).
Od ukupno 249 epizoda krvarenja, 163 bila su umjerena; 71 manja, a 15 velika. Liječenje je bilo individualizirano na temelju težine, uzroka i mjesta krvarenja. Od 249 epizoda krvarenja, većina (211; 84,7%) je liječena 1-2 infuzijama. Hemostatska djelotvornost pri zaustavljanju krvarenja ocijenjena je izvrsno ili dobro u 96% svih liječenih epizoda krvarenja.
Profilaksa i kontrola krvarenja u prethodno liječenih bolesnika mlađih od 12 godina: Djelotvornost lijeka RIXUBIS procijenjena je u kombiniranom ispitivanju faze 2/3, u kojoj je ukupno 23 muških prethodno liječenih bolesnika u dobi između 1,8 i 11,8 godina (medijan
dobi 7,10 godina) uz 11 bolesnika < 6 godina, primilo RIXUBIS za profilaksu i kontrolu epizoda krvarenja. Svi ispitanici imali su tešku (razina faktora IX <1%) ili umjereno tešku (razina faktora IX
≤2%) hemofiliju B. Sva 23 ispitanika primila su profilaktičko liječenje lijekom RIXUBIS najmanje 3 mjeseca i bila su uključena u procjenu djelotvornosti za profilaksu.
Medijan godišnje stope krvarenja bio je 2,0, za spontana krvarenja 0,0, a za krvarenja zglobova 0,0. Devet ispitanika (39,1%) nije imalo krvarenja.
Ukupno 26 epizoda krvarenja liječeno je lijekom RIXUBIS, od kojih su 23 bila krvarenja uzrokovana ozljedom, 2 spontana i 1 nepoznatog podrijetla. 19 krvarenja nije bilo u zglobovima (meko tkivo, mišić, tjelesna šupljina, intrakranijalno i drugo), a 7 je bilo krvarenje zglobova, od kojih je 1 bilo krvarenje u ciljni zglob. Od 26 epizoda krvarenja, 15 su bila manja, 9 umjerena, a 2 velika. Liječenje je bilo individualizirano na temelju težine, uzroka i mjesta krvarenja. Većina (23; 88,5%) liječeno
je 1-2 infuzijama. Hemostatska djelotvornost pri zaustavljanju krvarenja ocijenjena je izvrsno ili dobro u 96,2% svih liječenih epizoda krvarenja.
Perioperativno zbrinjavanje:
Sigurnost i djelotvornost u perioperativnom okruženju procijenjene su u prospektivnom, otvorenom, nekontroliranom, multicentričnom ispitivanju faze 3 na muškim prethodno liječenim bolesnicima
s teškom ili umjereno teškom hemofilijom B koji uzimaju RIXUBIS. Analiza djelotvornosti prema planu ispitivanja uključuje 37 kirurških zahvata izvedenih na 27 bolesnika u dobi od 17 do 57 godina starosti koji su podvrgnuti velikim ili manjim kirurškim, zubarskim ili drugim kirurškim invazivnim postupcima. Dvadeset postupaka bilo je veliko, uključujući 13 ortopedskih i 3 dentalna zahvata.
Sedamnaest postupaka, uključujući 10 vađenja zuba, smatrali su se manjima. Bolesnici koji su se podvrgavali velikim kirurškim zahvatima morali su proći kroz farmakokinetičku (FK) procjenu. Svim bolesnicima doza je određena na temelju njihova najnovijeg individualnog prirasta po jedinici doze. Preporučena je početna udarna doza lijeka RIXUBIS kako bi se osiguralo da se tijekom zahvata
održavaju razine aktivnosti faktora IX od 80-100% za velike kirurške zahvate i 30-60% za manje kirurške zahvate. Lijek RIXUBIS primijenjen je bolusnom infuzijom.
Tijekom trajanja ispitivanja održavana je hemostaza. Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka RIXUBIS na prethodno neliječenim bolesnicima u liječenju i profilaksi krvarenja u hemofiliji B (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Prethodno liječeni bolesnici u dobi od 12 godina i stariji:
Randomizirano, slijepo, kontrolirano, ukriženo, farmakokinetičko ispitivanje lijeka RIXUBIS
i usporednog lijeka provedeno je na muškim ispitanicima koji ne krvare (≥15 godina starosti) kao dio kombiniranog pivotalnog ispitivanja faze 1/3. Ispitanici su primali jedan ili drugi lijek preko jednokratne intravenske infuzije. Srednja vrijednost (± SD) i medijan doze lijeka RIXUBIS
u obavljenoj analizi prema planu ispitivanja (n=25) iznosile su 74,69 ± 2,37, odnosno 74,25 IU/kg, uz raspon od 71,27 do 79,38 IU/kg. Farmakokinetički parametri su izračunati iz mjerenja aktivnosti faktora IX u krvnim uzorcima uzetima i do 72 sata nakon svake infuzije.
Farmakokinetička procjena ponovljena je za lijek RIXUBIS u otvorenom, nekontroliranom ispitivanju s lijekom RIXUBIS na muškim ispitanicima koji su sudjelovali u početnom farmakokinetičkom, ukriženom ispitivanju i koji su primili profilaksu s lijekom RIXUBIS tijekom 26±1 tjedna (srednja vrijednost ± SD) i prikupili barem 30 dana izloženosti lijeku RIXUBIS. Raspon doza lijeka RIXUBIS u ponovljenom farmakokinetičkom ispitivanju bio je 64,48 do 79,18 IU/kg (n=23).
Farmakokinetički parametri za ispitanike koji se mogu procijeniti (analiza prema planu ispitivanja) navedeni su u donjoj tablici.
| Parametar | RIXUBISPočetno ukriženo ispitivanje (N=25) | RIXUBISPonovljena procjena (N=23) |
| AUC0-72h (IU.h/dl)a | 1067,81±238,42 | 1156,15±259,44 |
| Srednja vrijednost±SD | 1108,35 (696,07-1571,16) | 1170,26 (753,85-1626,81) |
| Medijan (raspon) | ||
| Inkrementalni oporavak pri Cmaks | 0,87±0,22 | 0,95±0,25 |
| (IU/dl:IU/kg)b | 0,88 (0,53-1,35) | 0,93 (0,52-1,38) |
| Srednja vrijednost ±SD | ||
| Medijan (raspon) | ||
| Poluvijek (h) | 26,70±9,55 | 25,36±6,86 |
| Srednja vrijednost±SD | 24,58 (15,83-52,34) | 24,59 (16,24-42,20) |
| Medijan (raspon) | ||
| Cmaks (IU/dl) | 66,22±15,80 | 72,75±19,73 |
| Srednja vrijednost±SD | 68,10 (41,70-100,30) | 72,40 (38,50-106,30) |
| Medijan (raspon) | ||
| Srednje vrijeme zadržavanja (h) | 30,82±7,26 | 29,88±4,16 |
| Srednja vrijednost±SD | 28,93 (22,25-47,78) | 29,04 (21,32-37,52) |
| Medijan (raspon) | ||
| Vssc (dl/kg) | 2,02±0,77 | 1,79±0,45 |
| Srednja vrijednost±SD | 1,72 (1,10-3,94) | 1,74 (1,12-2,72) |
| Medijan (raspon) |
| Parametar | RIXUBISPočetno ukriženo ispitivanje (N=25) | RIXUBISPonovljena procjena (N=23) |
| Klirens (dl/(kg.h)) | 0,0644±0,0133 | 0,0602±0,0146 |
| Srednja vrijednost±SD | 0,0622 (0,0426-0,0912) | 0,0576 (0,0413-0,0945) |
| Medijan (raspon) |
a Površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme u razdoblju od 0 do 72 sata nakon infuzije.
b Izračunat kao (Cmaks faktora IX na početku) podijeljen s dozom u IU/kg, gdje je Cmaks maksimalno mjerenje vrijednosti faktora IX nakon infuzije.
c Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
Inkrementalni oporavak 30 minuta nakon infuzije određen je za sve ispitanike u kombiniranom ispitivanju faze 1/3 1. dana izloženosti, pri njihovim posjetima u 5., 13. i 26. tjednu, te u vrijeme završetka ili prekida ispitivanja, ako se ono nije poklopilo s posjetom u 26. tjednu. Podaci dokazuju da je prirast po jedinici doze dosljedan tijekom vremena (vidjeti donju tablicu).
| 1. dan izloženosti(N=73) | 5. tjedan (N=71) | 13. tjedan (N=68) | 26. tjedan (N=55) | Pri završetku/ prekidu ispitivanjab (N=23) | |
| Inkrementalni | 0,79±0,20 | 0,83±0,21 | 0,85±0,25 | 0,89±0,12 | 0,87±0,20 |
| oporavak 30 min | 0,78 | 0,79 | 0,83 | 0,88 | 0,89 |
| nakon infuzije | (0,26-1,35) | (0,46-1,48) | (0,14-1,47) | (0,52-1,29) | (0,52-1,32) |
| (IU/dl: IU/kg)a | |||||
| Srednja | |||||
| vrijednost±SD | |||||
| Medijan (raspon) |
a Izračunat kao (C30 min faktora IX na početku) podijeljen s dozom u IU/kg, gdje je C30 min mjerenje vrijednosti faktora IX 30 minuta nakon infuzije.
b Ako se ne poklapa s posjetom u 26. tjednu.
Pedijatrijska populacija (prethodno liječeni bolesnici mlađi od 12 godina)
Sva 23 muška ispitanika prošla su početnu farmakokinetičku procjenu lijeka RIXUBIS u stanju bez krvarenja kao dio kombiniranog pedijatrijskog ispitivanja faze 2/3. Ispitanici su randomizirani u jednu od dvije sekvence uzorkovanja krvi kako bi se smanjio teret čestog vađenja krvi pojedinim ispitanicima. Srednja vrijednost (± SD) i medijan doze lijeka RIXUBIS u obavljenoj cjelovitoj analizi (n=23) iznosili su 75,50 ± 3,016 odnosno 75,25 IU/kg, uz raspon od 70,0 do 83,6 IU/kg.
Farmakokinetički parametri su izračunati iz mjerenja aktivnosti faktora IX u krvnim uzorcima uzetima i do 72 sata nakon infuzije.
Farmakokinetički parametri za sve ispitanike (obavljena cjelovita analiza) navedeni su u donjoj tablici.
| Parametar | < 6 godina (N=11) | 6 - < 12 godina (N=12) | Svi (N=23) |
| AUCinf (IU.h/dl)a Srednja vrijednost±SDMedijan (raspon) | 723,7 ± 119,00717,2 (488-947) | 886,0 ± 133,66863,7 (730-1138) | 808,4 ± 149,14802,9 (488-1138) |
| Poluvijek (h)Srednja vrijednost±SD Medijan (raspon) | 27,67 ± 2,6627,28 (24,0-32,2) | 23,15 ± 1,5822,65 (21,8-27,4) | 25,31 ± 3,1324,48 (21,8-32,2) |
| Srednje vrijeme zadržavanja (h) Srednja vrijednost±SDMedijan (raspon) | 30,62 ±3,2730,08 (26,2-36,2) | 25,31 ± 1,8324,74 (23,7-30,3) | 27,85 ± 3,7326,77 (23,7-36,2) |
| Parametar | < 6 godina (N=11) | 6 - < 12 godina (N=12) | Svi (N=23) |
| Vssb (dl/kg)Srednja vrijednost±SD Medijan (raspon) | 3,22 ± 0,523,16 (2,65-4,42) | 2,21 ± 0,322,185 (1,70-2,70) | 2,7 ± 0,672,69 (1,70-4,42) |
| Klirens (dl/(kg.h)) Srednja vrijednost±SDMedijan (raspon) | 0,1058 ± 0,016500,1050 (0,081-0,144) | 0,0874 ± 0,012130,0863 (0,069-0,108) | 0,0962 ± 0,016890,0935 (0,069-0,144) |
a Površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme u razdoblju od 0 do beskonačnosti.
b Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
Inkrementalni oporavak 30 minuta nakon infuzije određen je za sve ispitanike u kombiniranom ispitivanju faze 2/3 pri početnoj farmakokinetičkoj procjeni (1. dan izloženosti), pri posjetima u 5., 13. i 26. tjednu, te u vrijeme završetka ili prekida ispitivanja, ako se ono nije poklopilo
s posjetom u 26. tjednu. Podaci dokazuju da je prirast po jedinici doze dosljedan tijekom vremena u svim pedijatrijskim dobnim skupinama. Vidjeti donje tablice.
Inkrementalni oporavak za RIXUBIS 30 minuta nakon infuzije, obje pedijatrijske dobne skupine:
| Inkrementalni oporavak 30 min nakon infuzije | FK (1. dan izloženosti)Svi (N=22) | 5. tjedan Svi(N=23) | 13. tjedan Svi(N=21) | 26. tjedan Svi(N=21) |
| (IU/dl: IU/kg)a | 0,67 ±0,16 | 0,68 ± 0,12 | 0,71 ± 0,13 | 0,72 ± 0,15 |
| Srednja | 0,69 (0,31 – 1,00) | 0,66 (0,48 – 0,92) | 0,66 (0,51-1,00) | 0,734 (0,51-1,01) |
| vrijednost±SD | ||||
| Medijan (raspon) |
a Izračunat kao (C30 min faktora IX na početku) podijeljen s dozom u IU/kg, gdje je C30 min mjerenje vrijednosti faktora IX 30 minuta nakon infuzije.
Inkrementalni oporavak za RIXUBIS 30 minuta nakon infuzije, pedijatrijski bolesnici < 6 godina:
| Inkrementalni oporavak 30 min nakon infuzije | FK (1. dan izloženosti)Svi (N=10) | 5. tjedan Svi(N=11) | 13. tjedan Svi(N=10) | 26. tjedan Svi(N=10) |
| (IU/dl: IU/kg)a | 0,59 ± 0,13 | 0,63 ± 0,10 | 0,68 ± 0,12 | 0,65 ± 0,13 |
| Srednja | 0,59 (0,31-0,75) | 0,6 (0,49-0,80) | 0,66 (0,51-0,84) | 0,61 (0,51-0,84) |
| vrijednost±SD | ||||
| Medijan (raspon) |
a Izračunat kao (C30 min faktora IX na početku) podijeljen s dozom u IU/kg, gdje je C30 min mjerenje vrijednosti faktora IX 30 minuta nakon infuzije.
Inkrementalni oporavak za RIXUBIS 30 minuta nakon infuzije, pedijatrijski bolesnici 6 do
< 12 godina:
| Inkrementalni oporavak 30 min nakon infuzije | FK (1. dan izloženosti)Svi (N=12) | 5. tjedan Svi(N=12) | 13. tjedan Svi(N=11) | 26. tjedan Svi(N=11) |
| (IU/dl: IU/kg)a | 0,73 ± 0,16 | 0,73 ± 0,13 | 0,73 ± 0,14 | 0,8 ± 0,14 |
| Srednja | 0,71 (0,51-1,00) | 0,70 (0,48-0,92) | 0,70 (0,54 – 1,00) | 0,78 (0,56-1,01) |
| vrijednost±SD | ||||
| Medijan (raspon) |
a Izračunat kao (C30 min faktora IX na početku) podijeljen s dozom u IU/kg, gdje je C30 min mjerenje vrijednosti faktora IX 30 minuta nakon infuzije.
