Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EL01. Mehanizam djelovanja

Ibrutinib je potentna, mala molekula, inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK). Ibrutinib stvara kovalentnu vezu s cisteinskim ostatkom (Cys-481) na aktivnom mjestu BTK-a, dovodeći do neprekidne inhibicije enzimatske aktivnosti BTK-a. BTK, koja pripada obitelji Tec kinaza, važna je molekula signalnih puteva B-staničnih receptora za antigene (engl. B-cell antigen receptor, BCR) i receptora za citokine. Put BCR uključen je u patogenezu nekoliko zloćudnih bolesti B-stanica, uključujući MCL, difuzni limfom velikih B-stanica, folikularni limfom i KLL. Ključna uloga BTK u signaliziranju putem površinskih receptora B-stanica rezultira aktivacijom puteva neophodnih za migraciju, kemotaksiju i adheziju B-stanica. Neklinička ispitivanja pokazala su da ibrutinib učinkovito inhibira proliferaciju i preživljenje malignih B-stanica in vivo kao i migraciju stanica i adheziju na supstrat in vitro.

U nekliničkim tumorskim modelima kombinacija ibrutiniba i venetoklaksa dovela je do povećane apoptoze stanica i protutumorske aktivnosti u usporedbi s primjenom svakog od tih lijekova zasebno. Inhibicija BTK-a ibrutinibom povećava ovisnost stanica KLL-a o BCL-2, putu staničnog preživljenja, dok venetoklaks inhibira BCL-2 i dovodi do apoptoze.

Limfocitoza

Po uvođenju liječenja kod otprilike tri četvrtine bolesnika s KLL-om liječenih lijekom IMBRUVICA bio je uočen reverzibilan porast broja limfocita (tj. ≥ 50% porast u odnosu na početnu vrijednost i

apsolutni broj > 5000/μl), često udružen sa smanjenjem limfadenopatije. Ovaj učinak je također bio uočen kod otprilike jedne trećine bolesnika s relapsnim ili refraktornim MCL-om koji su liječeni lijekom IMBRUVICA. Ova zabilježena limfocitoza je farmakodinamički učinak i ne smije se smatrati progresijom bolesti u odsutnosti drugih kliničkih nalaza. U obje vrste bolesti, limfocitoza se tipično pojavljuje tijekom prvog mjeseca liječenja lijekom IMBRUVICA i isto tako se obično povlači tijekom medijana od 8,0 tjedana u bolesnika s MCL-om te 14 tjedana u bolesnika s KLL-om. U nekih bolesnika je uočen veliki porast broja limfocita u cirkulaciji (tj. > 400 000/μl).

Limfocitoza nije zabilježena u bolesnika s WM-om liječenih lijekom IMBRUVICA.

In vitro agregacija trombocita

U in vitro ispitivanju, ibrutinib je pokazao inhibiciju kolagenom inducirane agregacije trombocita. Ibrutinib nije pokazao značajnu inhibiciju agregacije trombocita uz korištenje drugih agonista agregacije trombocita.

Učinak na QT/QTc interval i elektrofiziologija srca

Učinak ibrutiniba na QTc interval bio je procijenjen u 20 zdravih muških i ženskih ispitanika u randomiziranom, dvostruko slijepom temeljitom ispitivanju QT-intervala s placebom i pozitivnim kontrolama. Pri supraterapijskoj dozi od 1680 mg, ibrutinib nije produljio QTc interval u bilo kojoj klinički značajnoj mjeri. Najveća gornja granica dvostranog 90%-tnog CI za početne prilagođene srednje vrijednosti razlika između ibrutiniba i placeba bila je ispod 10 ms. U tom istom ispitivanju, ^{bilo je opaženo skraćenje QTc intervala ovisno o koncentraciji (-5,3 ms [90% CI: -9,4; -1,1] pri C}max od 719 ng/ml nakon supraterapijske doze od 1680 mg).

Klinička djelotvornost i sigurnost

MCL

Kombinirano liječenje u bolesnika s prethodno neliječenim MCL-om prikladnih za autolognu transplantaciju matičnih stanica (ASCT)

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA u bolesnika s prethodno neliječenim MCL-om prikladnih za autolognu transplantaciju matičnih stanica (ASCT) ocjenjivale su se u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 s trima skupinama (TRIANGLE). U ispitivanje TRIANGLE randomizirano je 870 bolesnika u omjeru 1:1:1 za primanje jednog od sljedećih protokola:

• Skupina liječena lijekom IMBRUVICA: IMBRUVICA u dozi od 560 mg na dan (1. - 19. dan) u kombinaciji s protokolom R-CHOP tijekom tri 21-dnevna ciklusa (1., 3., 5. ciklus) koja su se izmjenjivala s tri 21-dnevna ciklusa protokola R-DHAP (2., 4., 6. ciklus) kao uvodno liječenje, nakon kojega je slijedilo 2 godine liječenja lijekom IMBRUVICA u dozi od 560 mg na dan;

• Skupina liječena kombinacijom IMBRUVICA + ASCT: IMBRUVICA u dozi od 560 mg na dan (1. ‒ 19. dan) u kombinaciji s protokolom R-CHOP tijekom tri 21-dnevna ciklusa (1., 3.,

  5. ciklus) koja su se izmjenjivala s tri 21-dnevna ciklusa protokola R-DHAP (2., 4., 6. ciklus) kao uvodno liječenje, nakon kojega su slijedili visokodozna kemoterapija i ASCT, a zatim 2 godine liječenja lijekom IMBRUVICA u dozi od 560 mg na dan;

• Skupina liječena ASCT-om: R-CHOP tijekom tri 21-dnevna ciklusa (1., 3., 5. ciklus) koja su se izmjenjivala s tri 21-dnevna ciklusa protokola R-DHAP (2., 4., 6. ciklus) kao uvodno liječenje, nakon kojega su slijedili visokodozna kemoterapija i ASCT (kontrolna skupina).

Analize djelotvornosti temeljile su se na podacima o 809 bolesnika iz populacije koja je činila potpuni skup podataka za analizu (engl. full analysis set, FAS) i uključivale su 3 usporedbe u parovima između 3 liječene skupine: IMBRUVICA + ASCT u odnosu na ASCT, IMBRUVICA u odnosu na ASCT te IMBRUVICA + ASCT u odnosu na lijek IMBRUVICA. FAS populacija uključivala je bolesnike koji su dali izričitu suglasnost za korištenje svojih podataka u skladu s Općom uredbom EU-a o zaštiti podataka ili koji su preminuli. Prikazani rezultati odnose se isključivo na skupinu liječenu samo lijekom IMBRUVICA (N=265) i skupinu liječenu samo ASCT-om (N=268).

Uvodno liječenje bilo je isto u svim trima liječenim skupinama, a uključivalo je R-CHOP (rituksimab 375 mg/m² 0. ili 1. dana, ciklofosfamid 750 mg/m² 1. dana, doksorubicin 50 mg/m² 1. dana, vinkristin od 1,4 mg/m² do najviše 2 mg 1. dana i prednizon 100 mg od 1. do 5. dana), koji se primjenjivao naizmjenično s protokolom R-DHAP (rituksimab 375 mg/m² 0. ili 1. dana, deksametazon 40 mg od

1. do 4. dana, citarabin [Ara-C] 2 x 2 g/m² svakih 12 sati 2. dana, cisplatin 100 mg/m² [ili oksaliplatin 130 mg/m²] 1. dana i faktor stimulacije rasta granulocita [G-CSF] 5 µg/kg od 6. dana do oporavka broja bijelih krvih stanica). Terapija održavanja rituksimabom bila je dozvoljena u svim liječenim skupinama (59,7% u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA; 62,5% u skupini liječenoj ASCT-om) u skladu s nacionalnim smjernicama za liječenje.

Medijan dobi iznosio je 57 godina (raspon: 27 do 65 godina), 78% bolesnika bili su muškarci, a 99% bijelci. U 98% bolesnika funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 ili 1. Na početku ispitivanja 86% bolesnika imalo je bolest stadija IV prema Ann Arbor klasifikaciji, dok je

prema Internacionalnom prognostičkom indeksu za MCL (engl. MCL International Prognostic Index, MIPI) 57% bolesnika imalo bolest niskog rizika, 28% bolest umjerenog rizika, a 15% bolest visokog rizika. Prema histološkim je značajkama 11,6% bolesnika imalo blastoidni ili pleomorfni oblik bolesti. Ekspresija P53 ocijenjena je u 64,6% bolesnika, među kojima je njih 14,1% imalo ekspresiju > 50%. Indeks proliferacije Ki-67 ocijenjen je u 88,3% bolesnika, među kojima je njih 32,9% imalo indeks proliferacije > 30%.

Odgovor tumora procjenjivao se prema revidiranim kriterijima Međunarodne radne skupine

(engl. International Working Group, IWG) za ne-Hodgkinov limfom (NHL) (2007.). Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez terapijskog neuspjeha (engl. failure-free survival, FFS), koje se definiralo kao vrijeme od randomizacije do stabilne bolesti na završetku uvodnog liječenja kemoimunoterapijom, progresije bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god je nastupilo prvo.

Rezultati za djelotvornost u ispitivanju TRIANGLE nakon medijana praćenja od 54,9 mjeseci prikazani su u Tablici 4. Kaplan-Meierove krivulje za FFS i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) prikazane su na Slikama 1 odnosno 2.

Tablica 4: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s prethodno neliječenim MCL-om (TRIANGLE) (FAS populacija)

FFS = preživljenje bez terapijskog neuspjeha; NP = ne može se procijeniti; HR (engl. hazard ratio) = omjer hazarda (na temelju nestratificiranog Coxovog regresijskog modela); CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti;

FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za analizu

±Rezultati za FFS nisu kontrolirani za pogrešku tipa 1 jer su ove analize izvedene iz dopunskih analiza provedenih u svrhu dobivanja odobrenja lijeka.

*Dvostrane p-vrijednosti temelje se na nestratificiranom log-rang testu; p-vrijednosti testirale su se u odnosu na p < 0,0167

§Prikazani rezultati dobiveni su iz deskriptivnih analiza

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez terapijskog neuspjeha prema ocjeni Europske mreže za MCL u ispitivanju TRIANGLE (FAS populacija)^*

*I=IMBRUVICA; A=ASCT

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja OS-a^§ u ispitivanju TRIANGLE (FAS populacija)*

*I=IMBRUVICA; A=ASCT

§Prikazani rezultati dobiveni su iz deskriptivnih analiza

Bolesnici s MCL-om koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju Monoterapija

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA u bolesnika s relapsnim ili refraktornim MCL-om bile su procijenjene u jednom otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 2 (PCYC-1104-CA) na

111 bolesnika. Medijan dobi bio je 68 godina (raspon: 40 do 84 godina), 77% bili su muškarci, a 92% bijele rase. Bolesnici s ECOG funkcionalnim statusom jednakim 3 ili većim nisu bili uključeni u ispitivanje. Medijan vremena od dijagnoze bio je 42 mjeseca, a medijan broja prethodnih liječenja bio je 3 (raspon: 1 do 5 liječenja), uključujući 35% s prethodnim liječenjem kemoterapijom visoke doze, 43% s prethodnim bortezomibom, 24% s prethodnim lenalidomidom, i 11% s prethodnom autolognom ili alogenom transplantacijom matičnih stanica. Na početku, 39% bolesnika imalo je veliku tumorsku masu (engl. bulky disease) (≥ 5 cm), 49% imalo je skor visokog rizika prema Pojednostavljenom internacionalnom prognostičkom indeksu za MCL (MIPI), a 72% imalo je uznapredovalu bolest (ekstranodalno širenje i/ili zahvaćenost koštane srži) pri probiru.

IMBRUVICA je bila primijenjena peroralno, u dozi od 560 mg jedanput dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Odgovor tumora je bio procijenjen prema revidiranim kriterijima Međunarodne radne skupine (IWG) za ne-Hodgkinov limfom (NHL). Primarna mjera ishoda u ovom ispitivanju bila je ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema procjeni ispitivača. Odgovori na lijek IMBRUVICA prikazani su u Tablici 5.

Tablica 5: ORR i DOR u bolesnika s relapsnim ili refraktornim MCL-om (Ispitivanje PCYC-1104-CA)

CI = interval pouzdanosti; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; DOR (engl. duration of response) = trajanje odgovora; ORR = ukupna stopa odgovora; PR (engl. partial response) = djelomični odgovor; ND = nije dostignuto

Podatke o djelotvornosti dalje je procijenilo nezavisno povjerenstvo za procjenu (engl. Independent Review Committee, IRC), te je pokazalo ukupnu stopu odgovora od 69%, sa stopom potpunog odgovora od 21% i sa stopom djelomičnog odgovora od 48%. Nezavisno povjerenstvo za procjenu procijenilo je medijan trajanja odgovora na 19,6 mjeseci.

Ukupni odgovor na lijek IMBRUVICA bio je neovisan o prethodnom liječenju uključujući bortezomib i lenalidomid ili o postojećim čimbenicima rizika/prognostičkim čimbenicima, prisutnosti velike tumorske mase, spolu ili dobi.

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA bile su dokazane u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 3 koje je uključilo 280 bolesnika s MCL-om koji su prethodno primili barem jednu terapiju (Ispitivanje MCL3001). Bolesnici su bili randomizirani 1:1 kako bi primili ili 560 mg lijeka IMBRUVICA peroralno jedanput dnevno tijekom perioda od 21 dana ili 175 mg temsirolimusa intravenski 1., 8., 15. dan u prvom ciklusu nakon čega je slijedilo 75 mg 1., 8., 15. dan svakog sljedećeg 21-dnevnog ciklusa. Liječenje se u obje skupine nastavilo do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijan dobi bio je 68 godina (raspon, 34; 88 godina), 74% bili su muškarci, a 87% bilo je bijele rase. Medijan vremena od dijagnoze bio je 43 mjeseca i medijan broja prethodnih liječenja bio je 2 (raspon: 1 do 9 liječenja), uključujući 51% s prethodnom kemoterapijom u visokoj dozi, 18% s prethodnim liječenjem bortezomibom, 5% s prethodnim liječenjem lenalidomidom i 24% s prethodnom transplantacijom matičnih stanica. Na početku, 53% bolesnika imalo je veliku tumorsku masu (≥ 5 cm), 21% imalo je skor visokog rizika prema Pojednostavljenom MIPI indeksu, 60% imalo je ekstranodalnu bolest i 54% imalo je zahvaćenost koštane srži pri probiru.

Preživljenje bez progresije (engl. progression free survival, PFS) bilo je procijenjeno od strane IRC-a prema revidiranim kriterijima Međunarodne radne skupine za non-Hodgkinov limfom (NHL).

Rezultati djelotvornosti iz Ispitivanja MCL3001 prikazani su u Tablici 6 i Kaplan-Meierovoj krivulji za PFS na Slici 3.

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s relapsnim ili refraktornim MCL-om (Ispitivanje MCL3001)

NP = nije procjenjivo; HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti; ORR = ukupna stopa odgovora; PFS = preživljenje bez progresije

a Procijenjeno od strane IRC-a.

Manji udio bolesnika liječenih s ibrutinibom doživjelo je klinički značajno pogoršanje simptoma limfoma naspram temsirolimusa (27% naspram 52%) i vrijeme do pogoršanja simptoma pojavilo se sporije s ibrutinibom naspram temsirolimusa (HR 0,27; p < 0,0001).

% Preživjeli bez progresije

Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a (ITT populacija) u ispitivanju MCL3001

KLL

Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni za KLL Monoterapija

Randomizirano, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 3 (PCYC-1115-CA) s lijekom IMBRUVICA naspram klorambucila provedeno je u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih koji prehodno nisu bili liječeni za KLL. Zahtjev za bolesnike u dobi između 65 i 70 godina bio je prisutnost barem

jednog komorbiditeta koji je onemogućavao primjenu prve linije kemoimunoterapije s fludarabinom, ciklofosfamidom i rituksimabom. Bolesnici (n = 269) su bili randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primila ili lijek IMBRUVICA 420 mg dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, ili klorambucil u početnoj dozi od 0,5 mg/kg, 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa do maksimalno 12 ciklusa, uz dopuštenje za porast doze u bolesnika do 0,8 mg/kg ovisno o podnošljivosti. Nakon potvrđene progresije bolesti, bolesnici na klorambucilu mogli su prijeći na ibrutinib.

Medijan dobi bio je 73 godine (raspon 65 do 90 godina), 63% su bili muškarci, i 91% su bili bijele rase. Devedest i jedan posto bolesnika imalo je na početku ECOG funkcionalni status 0 ili 1, a 9% bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status 2. Ispitivanje je uključivalo 269 bolesnika s KLL. Na početku, 45% bolesnika imalo je uznapredovali klinički stadij (Rai stadij III ili IV), 35% bolesnika imalo je najmanje jedan tumor ≥ 5 cm, 39% imalo je anemiju na početku, 23% imalo je tromboctopeniju na početku, 65% imalo je povišen β2 mikroglobulin > 3500 µg/l, 47% imalo je CrCL < 60 ml/min, 20% bolesnika imalo je del11q, njih 6% imalo je deleciju 17p/mutaciju gena za tumorski protein 53 (TP53), dok je 44% bolesnika imalo nemutiran varijabilni dio teškog lanca imunoglobulina (engl. immunoglobulin heavy chain variable region, IGHV).

Preživljenje bez progresije (engl. progression free survival, PFS) procijenjeno od strane IRC-a prema kriterijima Međunarodne radionice o KLL-u (engl. International Workshop on CLL, IWCLL) pokazalo je statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije od 84% u skupini koja je primala lijek IMBRUVICA. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje PCYC-1115-CA prikazani su u Tablici 7 i Kaplan-Meierove krivulje za PFS i OS prikazane su na Slikama 4 odnosno 5.

Postojalo je statistički značajno održano poboljšanje vrijednosti trombocita ili hemoglobina u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent to treat, ITT) u korist ibrutiniba naspram klorambucila. U bolesnika koji su na početku imali citopeniju, održano hematološko poboljšanje bilo je: trombociti 77,1% naspram 42,9%; hemoglobin 84,3% naspram 45,5% za ibrutinib odnosno klorambucil.

Tablica 7: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju PCYC-1115-CA

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; CR = potpuni odgovor; ORR = ukupna stopa odgovora; OS = ukupno preživljenje; PFS = preživljenje bez progresije; PR = djelomični odgovor

1. Procijenjeno od strane IRC-a, medijan praćenja 18,4 mjeseci.

2. Medijan OS nije dostignut za obje skupine. p < 0,005 za OS

Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a (ITT populacija) u ispitivanju PCYC-1115-CA

Slika 5: Kaplan-Meierova krivulja OS-a (ITT populacija) u ispitivanju PCYC-1115-CA

Učinak liječenja ibrutinibom u ispitivanju PCYC-1115-CA bio je dosljedan u svih visokorizičnih bolesnika s delecijom 17p/mutacijom TP53, delecijom 11q i/ili nemutiranim IGHV-om.

Završna analiza nakon medijana praćenja od > 9 godina (115 mjeseci)

Nakon medijana praćenja od 115 mjeseci u sklopu ispitivanja PCYC-1115-CA i njegova produžetka, u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA opaženo je smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti za 85% prema ocjeni ispitivača. Medijan PFS-a prema ocjeni ispitivača u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA iznosio je 107 mjeseci, dok je u skupini liječenoj klorambucilom iznosio 15 mjeseci; HR = 0,155 [95% CI (0,110; 0,220)]. Na Slici 6 prikazana je ažurirana Kaplan-Meierova krivulja

PFS-a. Poboljšanje ukupne stope odgovora (ORR) održano je u skupini liječenoj ibrutinibom (91,2%) u usporedbi sa skupinom liječenom klorambucilom (36,8%). Stopa potpunog odgovora (CR i CRi) se u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA između primarne analize i završetka ispitivanja povećala s 11% na 36%. U skupini koja je primala lijek IMBRUVICA procijenjeni OS prema Kaplan-Meieru u

108. mjesecu kao ključnoj vremenskoj točki iznosio je 68,0%.

Slika 6: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a (ITT populacija) u ispitivanju PCYC-1115-CA uz 115-mjesečno praćenje

Kombinirano liječenje

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA dodatno su se ocjenjivale u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (PCYC-1130-CA) provedenom u prethodno neliječenih bolesnika s KLL-om/LMS-om koji su primali lijek IMBRUVICA u kombinaciji s obinutuzumabom ili klorambucil u kombinaciji s obinutuzumabom. U ispitivanje su bili uključeni bolesnici u dobi od 65 i više godina ili oni mlađi od 65 godina koji su imali popratne bolesti, smanjenu bubrežnu funkciju (klirens kreatinina < 70 ml/min) ili prisutnost delecije 17p/mutacije TP53. Bolesnici (n = 229) su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje lijeka IMBRUVICA u dozi od 420 mg na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili klorambucila u dozi od 0,5 mg/kg 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tijekom 6 ciklusa. Bolesnici iz obje skupine primili su 1000 mg obinutuzumaba 1.,

8. i 15. dana prvog ciklusa liječenja, a zatim su ga primali prvoga dana svakog od sljedećih 5 ciklusa (ukupno šest 28-dnevnih ciklusa). Prva je doza obinutuzumaba bila podijeljena u dvije doze, od kojih je jedna primijenjena 1. dana (100 mg), a druga 2. dana (900 mg).

Medijan dobi iznosio je 71 godinu (raspon: 40 do 87 godina), 64% ispitanika bili su muškarci, a 96% bijelci. Svi su bolesnici na početku ispitivanja imali ECOG funkcionalni status 0 (48%) ili 1 – 2 (52%). Na početku ispitivanja 52% bolesnika imalo je uznapredovali klinički stadij bolesti (Rai stadij III ili IV), 32% bolesnika imalo je veliku tumorsku masu (≥ 5 cm), njih 44% je na početku ispitivanja imalo anemiju, a 22% trombocitopeniju, 28% bolesnika imalo je CrCL < 60 ml/min, a medijan rezultata na ljestvici za kumulativnu ocjenu bolesti u starijih bolesnika (engl. Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics, CIRS-G) iznosio je 4 (raspon: 0 do 12). Na početku ispitivanja 65% bolesnika imalo je KLL/LMS s faktorima visokog rizika (delecijom 17p/mutacijom TP53 [18%], delecijom 11q [15%] ili nemutiranim IGHV-om [54%]).

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema ocjeni IRC-a na temelju kriterija IWCLL-a ukazalo je na statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti za 77% u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA. Uz medijan od 31 mjeseca praćenja u sklopu ispitivanja, medijan PFS-a u skupini koja je primala lijek IMBRUVICA plus obinutuzumab nije dostignut, dok je u onoj liječenoj klorambucilom plus obinutuzumabom iznosio 19 mjeseci. Rezultati za djelotvornost iz ispitivanja PCYC-1130-CA navedeni su u Tablici 8, dok je Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prikazana na Slici 7.

Tablica 8: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju PCYC-1130-CA

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; CR = potpuni odgovor; PR = djelomični odgovor.

1. Prema ocjeni IRC-a.

2. Uključuje 1 bolesnika u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA u kombinaciji s obinutuzumabom koji je postigao potpun odgovor uz nepotpun oporavak koštane srži (CRi).

3. Djelomičan odgovor = djelomičan odgovor + djelomičan odgovor u limfnim čvorovima

Slika 7: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a (ITT populacija) u ispitivanju PCYC-1130-CA

Učinak liječenja ibrutinibom bio je dosljedan u cijeloj populaciji visokorizičnih bolesnika s

KLL-om/LMS-om (delecija 17p/mutacija TP53, delecija 11q ili nemutirani IGHV), pri čemu je HR za PFS iznosio 0,15 [95% CI (0,09; 0,27)], kao što je prikazano u Tablici 9. Procijenjena stopa

2-godišnjeg PFS-a za populaciju visokorizičnih bolesnika s KLL-om/LMS-om iznosila je 78,8% [95% CI (67,3; 86,7)] u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA u kombinaciji s obinutuzumabom te 15,5% [95% CI (8,1; 25,2)] u skupini koja je primala klorambucil plus obinutuzumab.

Tablica 9: Analiza PFS-a u podskupinama (ispitivanje PCYC-1130-CA)

Omjer hazarda na temelju nestratificirane analize

Reakcije na infuziju bilo kojeg stupnja težine opažene su u 25% bolesnika liječenih lijekom IMBRUVICA u kombinaciji s obinutuzumabom te u 58% onih koji su primali klorambucil plus obinutuzumab. Reakcije na infuziju 3. i višeg stupnja težine ili ozbiljne reakcije na infuziju opažene su u 3% bolesnika liječenih lijekom IMBRUVICA u kombinaciji s obinutuzumabom te u 9% onih koji su primali klorambucil plus obinutuzumab.

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA u bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om ili

SLL-om bile su dalje procijenjene u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (E1912) lijeka IMBRUVICA u kombinaciji s rituksimabom (IR) naspram standardne kemoimunoterapije s fludarabinom, ciklofosfamidom i rituksimabom (FCR). Ispitivanje je uključilo prethodno neliječene bolesnike s KLL-om ili SLL-om koji su imali 70 ili manje godina. Bolesnici s del17p bili su isključeni iz ispitivanja. Bolesnici (n = 529) su bili randomizirani 2:1 kako bi primali IR ili FCR. IMBRUVICA je bila primijenjena u dozi od 420 mg na dan do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Fludarabin je bio primijenjen u dozi od 25 mg/m², a ciklofosfamid je bio primijenjen u dozi od 250 mg/m², oboje 1., 2. i 3. dan 1.-6. ciklusa. Rituksimab je uveden u 2. ciklusu u IR skupini te u 1. ciklusu u FCR skupini, a bio je primijenjen u dozi od 50 mg/m² 1. dan prvog ciklusa, 325 mg/m² 2. dan prvog ciklusa i 500 mg/m² 1. dan 5 ciklusa koji su uslijedili, u ukupno

6 ciklusa. Jedan ciklus je trajao 28 dana.

Medijan dobi bio je 58 godina (raspon, 28 do 70 godina), 67% bili su muškarci i 90% bijele rase. Svi bolesnici su imali funkcionalni ECOG status na početku 0 ili 1 (98%) ili 2 (2%). Na početku,

43% bolesnika pokazivalo je Rai stadij III ili IV, a 59% bolesnika pokazivalo je KLL/SLL s visokim faktorima rizika (TP53 mutacija [6%], del11q [22%], ili nemutirane IGHV [53%]).

S medijanom vremena praćenja u ispitivanju od 37 mjeseci, rezultati djelotvornosti za E1912 prikazani su u Tablici 10. Kaplan-Meierove krivulje za PFS, ocijenjen prema IWCLL kriterijima, i ukupno preživljenje prikazane su na Slikama 8 odnosno 9.

Tablica 10: Rezultati djelotvornosti u Ispitivanju E1912

1. P-vrijednost je iz nestratificiranog log-rang testa.

2. Prema procjeni ispitivača.

HR = omjer hazarda; NP = ne može se procijeniti

Slika 8: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a (ITT populacija) u ispitivanju E1912

Učinak liječenja ibrutinibom je bio konzistentan u populaciji visokog rizika s KLL-om/SLL-om (TP53 mutacija, del11q, ili nemutirani IGHV), s omjerom hazarda PFS-a od 0,23 [95% CI (0,13; 0,40)],

p < 0,0001, kako je prikazano u Tablici 11. Trogodišnje stope PFS-a procijenjene za populaciju visokog rizika s KLL-om/SLL-om bile su 90,4% [95% CI (85,4; 93,7)] u IR skupini i 60,3% [95% CI

(46,2; 71,8)] u FCR skupini.

Tablica 11: Analiza PFS-a u podskupinama (Ispitivanje E1912)

Omjer hazarda temeljeno na nestratificiranoj analizi

Slika 9: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (ITT populacija) u ispitivanju E1912

Kombinirano liječenje fiksnog trajanja

Sigurnost i djelotvornost liječenja u fiksnom trajanju lijekom IMBRUVICA u kombinaciji s venetoklaksom naspram klorambucila u kombinaciji s obinutuzumabom u bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om ocjenjivale su se u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CLL3011). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici s prethodno neliječenim KLL-om u dobi od 65 ili više godina te odrasli bolesnici mlađi od 65 godina koji su imali CIRS rezultat > 6 ili CrCl ≥ 30 i < 70 ml/min. U

ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s delecijom 17p ili poznatim mutacijama TP53. Bolesnici (n = 211) su randomizirani u omjeru 1:1 za primanje lijeka IMBRUVICA u kombinaciji s venetoklaksom ili klorambucila u kombinaciji s obinutuzumabom. Bolesnici u skupini liječenoj

kombinacijom IMBRUVICA plus venetoklaks primali su monoterapiju lijekom IMBRUVICA tijekom 3 ciklusa, nakon čega se IMBRUVICA primjenjivala u kombinaciji s venetoklaksom tijekom

12 ciklusa (uključujući 5-tjedni raspored titracije doze). Svaki ciklus trajao je 28 dana. IMBRUVICA se primjenjivala u dozi od 420 mg na dan. Venetoklaks se primjenjivao svakodnevno, počevši s dozom od 20 mg tijekom 1 tjedna, nakon kojega su se po 1 tjedan primjenjivale doze od 50 mg, 100 mg odnosno 200 mg, a zatim preporučena dnevna doza od 400 mg. Bolesnici randomizirani u skupinu liječenu klorambucilom plus obinutuzumabom primali su liječenje tijekom 6 ciklusa. Obinutuzumab se primjenjivao u dozi od 1000 mg 1., 8. i 15. dana 1. ciklusa. Od 2. do 6. ciklusa primjenjivalo se 1000 mg obinutuzumaba 1. dana. Klorambucil se primjenjivao u dozi od 0,5 mg/kg tjelesne težine 1. i

15. dana od 1. do 6. ciklusa. Bolesnici s potvrđenom progresijom bolesti prema IWCLL kriterijima nakon završetka bilo kojeg protokola s fiksnim trajanjem mogli su primati liječenje lijekom IMBRUVICA u monoterapiji.

Medijan dobi iznosio je 71 godinu (raspon: 47 do 93 godine), 58% bolesnika bili su muškarci, a 96% bijelci. Svi su bolesnici imali početni ECOG funkcionalni status 0 (35%), 1 (53%) ili 2 (12%). Na početku ispitivanja 18% bolesnika imalo je KLL s delecijom 11q, a 52% njih s nemutiranim

IGHV-om.

Pri početnoj ocjeni rizika od sindroma lize tumora 25% bolesnika imalo je veliko tumorsko opterećenje. Nakon 3 ciklusa uvodne monoterapije lijekom IMBRUVICA veliko tumorsko opterećenje imalo je 2% bolesnika. Veliko tumorsko opterećenje definiralo se kao bilo koji limfni čvor

≥ 10 cm ili kao bilo koji limfni čvor ≥ 5 cm i apsolutni broj limfocita ≥ 25×10⁹/l.

Nakon medijana praćenja u ispitivanju od 28 mjeseci, rezultati za djelotvornost u ispitivanju CLL3011 prema ocjeni IRC-a na temelju IWCLL kriterija prikazani su u Tablici 12, Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prikazana je na Slici 10, a stope negativnog nalaza na minimalnu rezidualnu bolest

(engl. minimal residual disease, MRD) u Tablici 13.

Tablica 12: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju CLL3011

1. Prema ocjeni IRC-a

2. P-vrijednost je iz stratificiranog log-rang testa

3. Uključuje 3 bolesnika u skupini liječenoj kombinacijom IMBRUVICA + venetoklaks koja su imala potpun odgovor uz nepotpun oporavak koštane srži (CRi)

4. P-vrijednost je iz Cochran-Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa

5. Ukupan odgovor = CR+CRi+nPR+PR

CR = potpun odgovor; CRi = potpun odgovor uz nepotpun oporavak koštane srži; HR = omjer hazarda; NP = ne može se procijeniti; nPR = nodularni djelomičan odgovor; PR = djelomičan odgovor

Slika 10: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (ITT populacija) u bolesnika s KLL-om u ispitivanju CLL3011

Učinak liječenja lijekom IMBRUVICA plus venetoklaksom bio je dosljedan u svim visokorizičnim populacijama s KLL-om (mutacija TP53, delecija 11q ili nemutirani IGHV), uz HR za PFS od 0,23 [95% CI (0,13; 0,41)].

Podaci za ukupno preživljenje nisu bili zreli. Nakon medijana praćenja od 28 mjeseci nije bilo značajne razlike između terapijskih skupina uz ukupno zabilježena 23 smrtna ishoda: 11 (10,4%) u skupini liječenoj kombinacijom IMBRUVICA plus venetoklaks te 12 (11,4%) u skupini liječenoj klorambucilom plus obinutuzumabom, pri čemu je HR za OS iznosio 1,048 [95% CI (0,454; 2,419)]. Nakon 6 mjeseci dodatnog praćenja prijavljeno je 11 (10,4%) smrtnih ishoda u skupini liječenoj kombinacijom IMBRUVICA plus venetoklaks te 16 (15,2%) u skupini liječenoj klorambucilom plus obinutuzumabom, a procijenjeni HR za OS iznosio je 0,760 [95% CI (0,352; 1,642]).

Tablica 13: Stope negativnog nalaza na minimalnu rezidualnu bolest u ispitivanju CLL3011

P-vrijednosti su iz Cochran-Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa. P-vrijednost za stopu negativnog nalaza na MRD u koštanoj srži metodom sekvenciranja nove genereacije bila je primarna analiza MRD-a.

1. Na temelju granične vrijednosti od 10^-4 primjenom testa sekvenciranja nove generacije (clonoSEQ)

2. MRD se ocjenjivao protočnom citometrijom na uzorku periferne krvi ili koštane srži u centralnom laboratoriju.

Negativan status definirao se kao < 1 stanice KLL-a na 10 000 leukocita (< 1×10⁴).

CI = interval pouzdanosti

Dvanaest mjeseci nakon završetka liječenja stope negativnog nalaza na MRD u perifernoj krvi iznosile su 49,1% (52/106) u testu sekvenciranja nove generacije te 54,7% (58/106) mjereno protočnom citometrijom u bolesnika liječenih lijekom IMBRUVICA plus venetoklaksom, dok su u odgovarajućoj vremenskoj točki u bolesnika liječenih klorambucilom plus obinutuzumabom iznosile 12,4% (13/105) u testu sekvenciranja nove generacije te 16,2% (17/105) mjereno protočnom citometrijom.

TLS je prijavljen u 6 bolesnika liječenih klorambucilom plus obinutuzumabom, dok u bolesnika liječenih lijekom IMBRUVICA u kombinaciji s venetoklaksom nije prijavljen nijedan slučaj TLS-a.

Medijan praćenja od 64 mjeseca

Uz medijan praćenja u sklopu ispitivanja od 64,0 mjeseca u ispitivanju CLL3011, u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA opaženo je smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti za 73%, prema ocjeni ispitivača. Omjer hazarda za PFS bio je 0,267 [95% CI (0,182; 0,393), nominalni p < 0,0001, nije kontroliran za pogrešku tipa 1]. U skupini liječenoj kombinacijom IMBRUVICA plus venetoklaks bilo je 20 (18,9%) smrtnih ishoda te 40 (38,1%) u skupini liječenoj kombinacijom klorambucil plus obinutuzumab, što odgovara HR-u od 0,462 (95% CI: 0,269; 0,791, nominalni p = 0,0039, nije kontroliran za pogrešku tipa 1). Medijan vremena do sljedeće terapije nije dostignut u skupini liječenoj kombinacijom IMBRUVICA plus venetoklaks, dok je u skupini liječenoj kombinacijom klorambucil plus obinutuzumab iznosio 65 mjeseci (HR = 0,233; 95% CI: 0,130; 0,416) pri čemu je 15,1% ispitanika u skupini koja je primala kombinaciju IMBRUVICA plus venetoklaks i 43,8% ispitanika u skupini koja je primala kombinaciju klorambucil plus obinutuzumab započelo sljedeću antitumorsku terapiju.

Kaplan Meierova krivulja za ukupno preživljenje (OS) prikazana je na Slici 11.

Slika 11: Kaplan Meierova krivulja ukupnog preživljenja (ITT populacija) u bolesnika s KLL/SLL u ispitivanju CLL3011 nakon 64 mjeseca praćenja

Sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom IMBRUVICA u kombinaciji s venetoklaksom u fiksnom trajanju u bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om dodatno se ocjenjivala u jednoj kohorti u multicentričnom ispitivanju faze 2 s dvije kohorte (PCYC-1142-CA). U ispitivanje su bili uključeni prethodno neliječeni bolesnici s KLL-om u dobi od 70 ili manje godina. U ispitivanje su bila uključena 323 bolesnika, od kojih je njih 159 bilo raspodijeljeno na liječenje u fiksnom trajanju, koje se sastojalo od 3 ciklusa monoterapije lijekom IMBRUVICA, iza kojih je slijedilo liječenje lijekom IMBRUVICA u kombinaciji s venetoklaksom tijekom 12 ciklusa (uključujući 5-tjedni raspored titracije doze). Svaki ciklus trajao je 28 dana. IMBRUVICA se primjenjivala u dozi od 420 mg na dan. Venetoklaks se primjenjivao svakodnevno, počevši s dozom od 20 mg tijekom 1 tjedna, nakon kojega su se po

1 tjedan primjenjivale doze od 50 mg, 100 mg odnosno 200 mg, a zatim preporučena dnevna doza od 400 mg. Bolesnici s potvrđenom progresijom bolesti prema IWCLL kriterijima nakon dovršetka protokola s fiksnim trajanjem mogli su ponovno primati liječenje lijekom IMBRUVICA u monoterapiji.

Medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 33 do 71 godinu), 67% bolesnika bili su muškarci, a 92% bijelci. Svi su bolesnici imali početni ECOG funkcionalni status 0 (69%) ili 1 (31%). Na početku ispitivanja 13% bolesnika imalo je deleciju 17p, 18% deleciju 11q, 17% deleciju 17p/mutaciju gena TP53, 56% nemutirani IGHV, a 19% složeni kariotip. Pri početnoj ocjeni rizika od sindroma lize tumora 21% bolesnika imalo je veliko tumorsko opterećenje.

Nakon 3 ciklusa uvodne monoterapije lijekom IMBRUVICA veliko tumorsko opterećenje imalo je 1% bolesnika. Veliko tumorsko opterećenje definiralo se kao bilo koji limfni čvor ≥ 10 cm ili kao bilo koji limfni čvor ≥ 5 cm i apsolutni broj limfocita ≥ 25×10⁹/l.

Nakon medijana praćenja u ispitivanju od 28 mjeseci, rezultati za djelotvornost u ispitivanju PCYC-1142-CA prema ocjeni IRC-a na temelju IWCLL kriterija prikazani su u Tablici 14, a stope negativnog nalaza na minimalnu rezidualnu bolest (MRD) u Tablici 15.

Tablica 14: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju PCYC-1142-CA (kohorta s fiksnim trajanjem liječenja)

1. Prema ocjeni IRC-a

2. Ukupan odgovor = CR + CRi + nPR + PR

3. Uključuje 3 bolesnika s potpunim odgovorom uz nepotpun oporavak koštane srži (CRi)

4. ‘+’ označava cenzurirano opažanje

CR = potpun odgovor; CRi = potpun odgovor uz nepotpun oporavak koštane srži; nPR = nodularni djelomičan odgovor; PR = djelomičan odgovor; NP = ne može se procijeniti

Tablica 15: Stope negativnog nalaza na minimalnu rezidualnu bolest u ispitivanju PCYC-1142-CA (kohorta s fiksnim trajanjem liječenja)

MRD se ocjenjivao protočnom citometrijom na uzorku periferne krvi ili koštane srži u centralnom laboratoriju. Negativan status definirao se kao < 1 stanice KLL-a na 10 000 leukocita (< 1×10⁴).

CI = interval pouzdanosti

U bolesnika s delecijom 17p/mutacijom gena TP53 (n = 27) u ispitivanju PCYC-1142-CA ukupna stopa odgovora prema procjeni IRC-a bila je 96,3%, stopa potpunog odgovora bila je 55,6%, a medijan trajanja potpunog odgovora nije dosegnut (raspon: 4,3 do 22,6 mjeseci). Stopa negativnog nalaza na MRD u bolesnika s delecijom 17p/mutacijom TP53 tri mjeseca nakon završetka liječenja iznosila je 40,7% u koštanoj srži odnosno 59,3% u perifernoj krvi.

U bolesnika liječenih lijekom IMBRUVICA u kombinaciji s venetoklaksom nije prijavljen nijedan slučaj TLS-a.

Bolesnici s KLL koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju Monoterapija

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA u bolesnika s KLL-om dokazane su u jednom nekontroliranom ispitivanju i u jednom randomiziranom, kontroliranom ispitivanju. Otvoreno, multicentrično ispitivanje (PCYC-1102-CA) uključivalo je 51 bolesnika s relapsnim ili refraktornim KLL-om, koji su primili 420 mg jedanput dnevno. Lijek IMBRUVICA bio je primjenjivan do progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. Medijan dobi bio je 68 godina (raspon: 37 do

82 godine), medijan vremena od dijagnoze bio je 80 mjeseci, a medijan broja prethodnih liječenja bio

je 4 (raspon: 1 do 12 liječenja), uključujući 92,2% s prethodnim nukleozidnim analogom, 98,0% s prethodnim rituksimabom, 86,3% s prethodnim alkilirajućim lijekom, 39,2% s prethodnim bendamustinom i 19,6% s prethodnim ofatumumabom. Na početku je 39,2% bolesnika imalo Rai stadij IV, 45,1% imalo je veliku tumorsku masu (≥ 5 cm), 35,3% imalo je deleciju 17p i 31,4% imalo je deleciju 11q.

Ukupnu stopu odgovora procijenili su prema kriterijima IWCLL-a iz 2008. ispitivači i IRC. Pri medijanu trajanja praćenja od 16,4 mjeseci, ukupna stopa odgovora prema IRC-u u 51 bolesnika s relapsnim ili refraktornim oblikom bolesti bila je 64,7% (95% CI: 50,1%; 77,6%), sve djelomični odgovori. Ukupna stopa odgovora uključujući djelomični odgovor s limfocitozom bila je 70,6%. Medijan vremena do odgovora bio je 1,9 mjeseci. Trajanje odgovora bilo je u rasponu od 3,9 do 24,2 i više mjeseci. Medijan trajanja odgovora nije dostignut.

Randomizirano, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 3 lijeka IMBRUVICA naspram ofatumumaba (PCYC-1112-CA) bilo je provedeno u bolesnika s relapsnim ili refraktornim KLL-om. Bolesnici (n = 391) su bili randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primili ili lijek IMBRUVICA u dozi od 420 mg dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, ili ofatumumab do najviše 12 doza (300/2000 mg). Pedeset i sedam bolesnika randomiziranih da primaju ofatumumab, nakon progresije prešlo je na lijek IMBRUVICA. Medijan dobi bio je 67 godina (raspon: 30 do 88 godina), 68% ih je bilo muškog spola i 90% ih je bilo bijele rase. Svi bolesnici imali su ECOG funkcionalni status na početku 0 ili 1. Medijan vremena od dijagnoze bio je 91 mjesec, a medijan broja prethodnih liječenja bio je 2 (raspon: 1 do 13 liječenja). Na početku, 58% bolesnika imalo je barem jedan tumor ≥ 5 cm.

Trideset i dva posto bolesnika imalo je deleciju 17p (50% njih imalo je deleciju 17p/mutaciju TP53), 24% imalo je deleciju 11q, dok je 47% bolesnika imalo nemutiran IGHV.

Preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema procjeni IRC-a prema kriterijima IWCLL-a ukazalo je na 78% statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti za bolesnike u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA. OS analiza pokazala je 57% statistički značajno smanjenje rizika od smrti za bolesnike u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje PCYC-1112-CA su prikazani u Tablici 16.

Tablica 16: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s KLL-om (Ispitivanje PCYC-1112-CA)

HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti; ORR = ukupna stopa odgovora; OS = ukupno preživljenje; PFS = preživljenje bez progresije; PR = djelomični odgovor

1. Medijan ukupnog preživljenja nije dostignut za obje skupine. p < 0,005 za ukupno preživljenje.

2. Bolesnici randomizirani na ofatumumab nisu se uzeli u obzir ako su započinjali liječenje lijekom IMBRUVICA.

3. Analiza osjetljivosti u kojoj su se bolesnici koji su prešli iz skupine s ofatumumabom uzeli u obzir, u vrijeme prve doze lijeka IMBRUVICA.

4. Prema nezavisnom povjerenstvu za procjenu. Ponovljeni CT skenovi radi potvrde odgovora.

5. Svi postignuti djelomični odgovori; p < 0,0001 za ukupnu stopu odgovora. Medijan trajanja praćenja u sklopu ispitivanja = 9 mjeseci

Djelotvornost je bila slična za sve ispitivane podskupine, uključujući bolesnike sa ili bez delecije 17p, unaprijed određenog čimbenika stratifikacije (Tablica 17).

Tablica 17: PFS analiza bolesti u podskupinama (Ispitivanje PCYC-1112-CA)

Omjer hazarda na temelju nestratificirane analize

Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prikazana je na Slici 12.

Slika 12: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a (ITT populacija) u ispitivanju PCYC-1112- CA

100

90

80

70

60

////////

/ ^/ /

/

/

///

/

/ // ///////////

///////// ///////////

/

/ // /

///

///////

////^////

// ^/

/^///////////

/^//

/ / ////

/

/

/

/

/////^/////

///

///// /////////

// /

/

///////

/////

////// //// / / / /// // /

IMBRUVICA

PFS (%)

//^//

50 ^//

/////

//

///

40

30

/

// ^/

//

/

/ /

/ /

20

10 P < 0,0001

0

ofatumumab

//

/

0 3 6 9 12 15

N bolesnika s rizikom

IMBRUVICA: 195 183 116 38 7

Ofatumumab: 196 161 83 15 1 0

(Mjesec)

Završna analiza u 65-mjesečnom praćenju

Uz medijan od 65 mjeseci praćenja u sklopu ispitivanja PCYC-1112-CA, u skupini koja je primala lijek IMBRUVICA opaženo je smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti za 85% prema ocjeni ispitivača. Medijan PFS-a prema ocjeni ispitivača na temelju kriterija IWCLL-a iznosio je 44,1 mjesec [95% CI (38,47; 56,18)] u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA te 8,1 mjesec [95% CI (7,79; 8,25)] u onoj liječenoj ofatumumabom; HR=0,15 [95% CI (0,11; 0,20)]. Na Slici 13 prikazana je ažurirana Kaplan-Meierova krivulja PFS-a. Ukupna stopa odgovora prema ocjeni ispitivača iznosila je 87,7% u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA te 22,4% u onoj koja je primala ofatumumab. U vrijeme

završne analize, 133 (67,9%) od 196 ispitanika koji su prvobitno bili randomizirani za liječenje ofatumumabom prešlo je na liječenje ibrutinibom. Medijan PFS2 prema ocjeni ispitivača (vrijeme od randomizacije do PFS događaja nakon prve sljedeće terapije antineoplasticima) na temelju kriterija IWCLL-a iznosio je 65,4 mjeseca [95% CI (51,61; nije procjenjivo)] u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA i 38,5 mjeseci [95% CI (19,98; 47,24)] u onoj liječenoj ofatumumabom; HR=0,54 [95%

CI (0,41; 0,71)]. Medijan OS-a iznosio je 67,7 mjeseci [95% CI (61,0; nije procjenjivo)] u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA.

Učinak liječenja ibrutinibom u ispitivanju PCYC-1112-CA bio je dosljedan u svih visokorizičnih bolesnika s delecijom 17p/mutacijom TP53, delecijom 11q i/ili nemutiranim IGHV-om.

Slika 13: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a (ITT populacija) u ispitivanju PCYC-1112-CA u završnoj analizi s 65-mjesečnim praćenjem

Kombinirano liječenje

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA u bolesnika u kojih je kronična limfocitna leukemija prethodno liječena bile su dalje procijenjene u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 lijeka IMBRUVICA u kombinaciji s bendamustinom i rituksimabom (BR) naspram placeba + BR (Ispitivanje CLL3001). Bolesnici (n = 578) su bili randomizirani 1:1 kako bi primili ili lijek IMBRUVICA 420 mg dnevno ili placebo u kombinaciji s BR do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Svi bolesnici su primili BR od najviše šest 28-dnevnih ciklusa.

Bendamustin je u dozi 70 mg/m² primijenjen kao i.v. infuzija tijekom 30 minuta u 1. ciklusu na 1. i 3. dan, a u 2.-6. ciklusu,na 1. i 2. dan, do 6 ciklusa. Rituksimab je bio primijenjen u dozi od 375 mg/m² 1. dana u prvom ciklusu i 500 mg/m² 1. dana u 2.-6. ciklusu. Devedeset bolesnika randomiziranih na placebo + BR prešlo je na uzimanje lijeka IMBRUVICA nakon što je nezavisno IRC potvrdio progresiju. Medijan dobi bio je 64 godine (raspon, 31 do 86 godina), 66% bili su muškarci i 91% bili su bijele rase. Svi bolesnici imali su ECOG funkcionalni status na početku 0 ili 1. Medijan vremena od dijagnoze bio je 6 godina, a medijan broja prethodnih liječenja bio je 2 (raspon, 1 do 11 liječenja). Na početku, 56% bolesnika imalo je barem jedan tumor ≥ 5 cm, 26% imalo je del11q.

Preživljenje bez progresije (PFS) procijenjeno je od strane IRC-a prema IWCLL kriterijima. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje CLL3001 prikazani su u Tablici 18.

Tablica 18: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s KLL-om (Ispitivanje CLL3001)

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; ORR = ukupna stopa odgovora; OS = ukupno preživljenje; PFS = preživljenje bez progresije

1. Procijenjeno od strane IRC-a.

2. Procijenjeno od strane IRC-a, ORR (potpuni odgovor, potpuni odgovor s nepotpunim oporavkom koštane srži, nodularni djelomični odgovor, djelomični odgovor).

3. Medijan OS nije postignut za obje skupine.

WM

Monoterapija

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA u WM-u (limfoplazmocitoidni limfom s IgM ekskrecijom ) su procijenjene u otvorenom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom od 63 prethodno liječenih bolesnika. Medijan dobi bio je 63 godine (raspon: 44 do 86 godina), 76% bili su muškarci, i 95% su bili bijele rase. Svi su bolesnici na početku imali ECOG funkcionalni status 0 ili 1. Medijan vremena od dijagnoze bio je 74 mjeseca, i medijan broja prethodnih liječenja bio je 2 (raspon: 1 do 11 liječenja). Na početku, medijan vrijednosti serumskog IgM bio je 3,5 g/dl i 60% bolesnika imalo je anemiju (hemoglobin ≤ 11 g/dl ili 6,8 mmol/l).

Lijek IMBRUVICA je bio primjenjivan peroralno u dozi od 420 mg jedanput dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni ishod u ovom ispitivanju bio je stopa ukupnog odgovora (ORR) prema procjeni ispitivača. ORR i DOR (engl. duration of response, trajanje odgovora) bili su procijenjeni uz korištenje kriterija usvojenih na trećoj internacionalnoj radionici o WM (engl. the Third International Workshop of Waldenström’s macroglobulinaemia). Odgovori na lijek IMBRUVICA prikazani su u Tablici 19.

Tablica 19: ORR i DOR u bolesnika s WM-om

CI = interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; ND = nije dostignuto; MR = slab odgovor; PR = djelomičan odgovor; VGPR = jako dobar djelomičan odgovor; ORR = MR + PR + VGPR

Medijan trajanja praćenja u sklopu ispitivanja = 14,8 mjeseci

Medijan vremena do odgovora iznosio je 1,0 mjesec (raspon: 0,7 ‒ 13,4 mjeseci).

Rezultati djelotvornosti bili su također ocijenjeni od strane IRC-a pokazujući ORR od 83%, sa stopom jako dobrog djelomičnog odgovora od 11% i stopom djelomičnog odgovora od 51%.

Kombinirano liječenje

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA kod WM-a dodatno su se ocjenjivale u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 u kojem su prethodno neliječeni ili prethodno liječeni bolesnici s WM-om primali lijek IMBRUVICA u kombinaciji s rituksimabom ili placebo u kombinaciji s rituksimabom (PCYC-1127-CA). Bolesnici (n = 150) su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje lijeka IMBRUVICA u dozi od 420 mg na dan ili placeba u kombinaciji s rituksimabom, a liječenje se primjenjivalo do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Rituksimab se primjenjivao jednom tjedno u dozi od 375 mg/m² tijekom 4 uzastopna tjedna (1. - 4. tjedan), nakon čega je uslijedio drugi ciklus tjedne primjene rituksimaba tijekom 4 uzastopna tjedna (17. - 20. tjedan).

Medijan dobi iznosio je 69 godina (raspon: 36 do 89 godina), 66% ispitanika bili su muškarci, a 79% bijelci. Na početku ispitivanja 93% bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status 0 ili 1, dok je njih 7% imalo ECOG funkcionalni status 2. Četrdeset i pet posto (45%) bolesnika prethodno nije primalo liječenje, dok je njih 55% bilo prethodno liječeno. Medijan vremena od dijagnoze iznosio je

52,6 mjeseci (prethodno neliječeni bolesnici = 6,5 mjeseci; prethodno liječeni bolesnici =

94,3 mjeseca). Među prethodno liječenim bolesnicima medijan broja prethodnih terapija iznosio je 2 (raspon: 1 do 6 terapija). Na početku ispitivanja medijan serumske vrijednosti IgM iznosio je 3,2 g/dl (raspon: 0,6 do 8,3 g/dl), 63% bolesnika imalo je anemiju (hemoglobin ≤ 11 g/dl ili 6,8 mmol/L), 77% bolesnika imalo je mutacije L265P u genu MYD88, njih 13% nije imalo navedene mutacije, dok 9% bolesnika nije bilo pogodno za ocjenu mutacijskog statusa.

Kod primarne analize, s medijanom praćenja od 26,5 mjeseci, omjeri hazarda za PFS prema ocjeni IRC-a su bili 0,20 [95% CI (0,11; 0,38)]. Omjeri hazarda za PFS u prethodno neliječenih i prethodno liječenih bolesnika te u bolesnika s mutacijama L265P u genu MYD88 i bolesnika bez navedenih mutacija odgovarali su omjeru hazarda za PFS u ITT populaciji.

Reakcije na infuziju 3. ili 4. stupnja težine opažene su u 1% bolesnika koji su primali lijek IMBRUVICA plus rituksimab te u 16% onih koji su primali placebo plus rituksimab.

Razbuktavanje tumora koje se očitovalo kao povećanje vrijednosti IgM javilo se u 8,0% ispitanika koji su primali lijek IMBRUVICA plus rituksimab te u 46,7% onih koji su primali placebo plus rituksimab.

Završna analiza praćenja kroz 63 mjeseca

Tijekom ukupnog praćenja tijekom 63 mjeseca, rezultati djelotvornosti procijenjeni prema IRC-u u vrijeme završne analize za PCYC-1127-CA prikazani su u Tablici 20 i na Kaplan-Meierovoj krivulji za preživljenje bez progresije što je prikazano na Slici 14. Omjeri hazarda za preživljenje bez progresije za bolesnike koji su prethodno bili liječeni (0,31 [95% CI (0,14; 0,69)]) te za prethodno liječene bolesnike (0,22 [95% CI (0,11; 0,43)]) bili su konzistentni s omjerima hazarda za preživljenje bez progresije za ITT populaciju.

Tablica 20: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju PCYC-1127-CA (Završna analiza^*)

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = omjer hazarda; MR = slabi odgovor; PR = djelomični odgovor; R = rituksimab; VGPR = jako dobar djelomični odgovor

* Medijan trajanja praćenja u sklopu ispitivanja = 49,7 mjeseci.

1. Prema ocjeni IRC-a.

2. 4-godišnje procjene preživljenja bez progresije bolesti bile su 70,6% [95% CI (58,1; 80,0)] u skupini IMBRUVICA + R naspram 25,3% [95% CI (15,3; 36,6)] u placebo + R skupini.

3. p-vrijednost povezana sa stopom odgovora iznosila je < 0,0001.

4. Stopa odgovora bila je 76% naspram 41% u bolesnika koji prethodno nisu liječeni odnosno 76% naspram 22% kod prethodno liječenih bolesnika za IMBRUVICA + R skupinu naspram placebo + R skupine.

5. Definiralo se kao povećanje za ≥ 2 g/dl u odnosu na početnu vrijednost, neovisno o tome koliko je ona iznosila, ili povećanje do > 11 g/dl, uz poboljšanje od ≥ 0,5 g/dl ako je početna vrijednost bila ≤ 11 g/dl.

Slika 14: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a (ITT populacija) u ispitivanju PCYC-1127-CA (Završna analiza)

U ispitivanju PCYC-1127-CA postojala je posebna skupina ispitanika koji su primali monoterapiju. Obuhvaćala je 31 bolesnika s prethodno liječenim WM-om koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju koja je sadržavala rituksimab i koji su primali lijek IMBRUVICA u monoterapiji. Medijan dobi iznosio je 67 godina (raspon: 47 do 90 godina). Na početku ispitivanja 81% bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status 0 ili 1, dok je njih 19% imalo ECOG funkcionalni status 2. Medijan broja prethodnih terapija iznosio je 4 (raspon: 1 do 7 terapija). Uz ukupno praćenje kroz 61 mjesec, stopa odgovora uočena u ispitivanju PCYC-1127-CA prema ocjeni IRC-a u skupini s monoterapijom bila je 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR). Medijan trajanja odgovora bio je 33 mjeseca (raspon, 2,4 do 60,2+ mjeseca). Ukupna stopa odgovora prema IRC-u uočena u skupini s monoterapijom bila je 87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR). Medijan trajanja ukupnog odgovora bio je 39 mjeseci

(raspon, 2,07 do 60,2+ mjeseci).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka IMBRUVICA u pedijatrijskih i mladih odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim ne-Hodgkinovim limfomom zrelih B-stanica ocjenjivale su se u dvodijelnom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (LYM3003) lijeka IMBRUVICA u kombinaciji s protokolom rituksimab, ifosfamid, karboplatin, etopozid i deksametazon (RICE) ili protokolom rituksimab, vinkristin, ifosfamid, karboplatin, idarubicin i deksametazon (RVICI) kao osnovnom terapijom.

U 1. dijelu ispitivanja (21 bolesnik u dobi od 3 do 17 godina) utvrđivala se doza koja će se primjenjivati u 2. dijelu (51 bolesnik u dobi od 3 do 19 godina) (vidjeti dio 5.2).

U 2. dijelu bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 za primanje lijeka IMBRUVICA u dozi od 440 mg/m² (bolesnici mlađi od 12 godina) ili 329 mg/m² na dan (bolesnici u dobi od 12 i više godina) uz osnovnu terapiju ili za primanje samo osnovne terapije do završetka 3 ciklusa liječenja, transplantacije, progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda - superiornost s obzirom na preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) nije postignuta, što ukazuje na to da dodavanje ibrutiniba protokolu RICE ili RVICI ne donosi dodatne korisne učinke (vidjeti dio 4.2).

Apsorpcija

Ibrutinib se brzo apsorbira nakon peroralne primjene uz medijan Tmax od 1 do 2 sata. Apsolutna bioraspoloživost natašte (n = 8) bila je 2,9% (90% CI = 2,1 – 3,9), a udvostručila se kada je kombiniran s obrokom. Farmakokinetika ibrutiniba ne razlikuje se značajno u bolesnika s različitim zloćudnim bolestima B-stanica. Izloženost ibrutinibu raste s dozama do 840 mg. AUC u stanju dinamičke ravnoteže uočen u bolesnika pri 560 mg je 953 ± 705 ng h/ml (srednja vrijednost ± standardna devijacija). Primjena ibrutiniba natašte rezultirala je s oko 60% izloženosti (AUClast) u usporedbi s bilo 30 minuta prije, 30 minuta nakon (stanje sitosti), ili 2 sata nakon unosa doručka s visokim udjelom masti.

Ibrutinib ima topljivost ovisnu o pH vrijednosti, s nižom topljivosti pri višem pH. U zdravih ispitanika kojima je primijenjena jedna doza ibrutiniba od 560 mg natašte nakon uzimanja 40 mg omeprazola jedanput na dan tijekom 5 dana u usporedbi sa samim ibrutinibom, omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti (90% CI) bili su 83% (68 – 102%), 92% (78 – 110%) i 38% (26 – 53%) za AUC0-24,

AUCposljednji, odnosno Cmax.

Distribucija

Reverzibilno vezanje ibrutiniba na proteine plazme u ljudi in vitro je bilo 97,3%, bez ovisnosti o koncentraciji u rasponu od 50 do 1000 ng/ml. Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ^{ravnoteže (V}d, ss^{/F) bio je otprilike 10 000 l.}

Biotransformacija

Ibrutinib se metabolizira prvenstveno putem CYP3A4 te nastaje dihidrodiolni metabolit s inhibitornom aktivnošću prema BTK otprilike 15 puta nižom od one ibrutiniba. Čini se da je sudjelovanje CYP2D6 u metabolizmu ibrutiniba minimalno.

Stoga, nisu nužne mjere opreza u bolesnika s različitim genotipom CYP2D6. Eliminacija

Prividni klirens (CL/F) je otprilike 1000 l/h. Poluvijek ibrutiniba je 4 do 13 sati.

Nakon jednokratne peroralne primjene radioaktivno označenog [¹⁴C]-ibrutiniba u zdravih ispitanika, otprilike 90% radioaktivnosti izlučilo se unutar 168 sati, većim dijelom (80%) izlučilo se fecesom, a

< 10% mokraćom. Nepromijenjeni ibrutinib činio je oko 1% radioaktivno označenog lijeka u fecesu i ništa u mokraći.

Posebne populacije

Starije osobe

Populacijska farmakokinetika ukazuje da dob ne utječe značajno na klirens ibrutiniba iz cirkulacije.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci pokazuju da su razine izloženosti ibrutinibu u djece s relapsnim ili refraktornim ne-Hodgkinovim limfomom zrelih B-stanica u dobi od 12 ili više godina liječene dozom od 329 mg/m2 na dan i one u dobi od 3 do < 12 godina liječene dozom od 440 mg/m2 na dan u načelu bile unutar raspona izloženosti opaženog u odraslih bolesnika koji su primali dozu od 560 mg na dan

Spol

Podaci populacijske farmakokinetike ukazuju da spol ne utječe značajno na klirens ibrutiniba iz cirkulacije.

Rasa

Nema dovoljno podataka koji bi procijenili potencijalni učinak rase na farmakokinetiku ibrutiniba.

Tjelesna težina

Podaci populacijske farmakokinetike ukazuju da je tjelesna težina (raspon: 41-146 kg; srednja vrijednost [SD]: 83 [19 kg]) imala zanemariv utjecaj na klirens ibrutiniba.

Oštećenje funkcije bubrega

Ibrutinib ima minimalni bubrežni klirens; izlučivanje metabolita mokraćom je < 10% doze. Do danas nisu provedena specifična ispitivanja na ispitanicima s oštećenom funkcijom bubrega. Nema podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ibrutinib se metabolizira u jetri. Ispitivanje kod oštećenja funkcije jetre provedeno je u ispitanika koji nemaju rak, pri čemu je lijek primijenjen u jednokratnoj dozi od 140 mg natašte. Učinak oštećenja funkcije jetre bitno je varirao među pojedincima, ali u prosjeku je bio zabilježen porast izloženosti ibrutinibu (AUClast) od 2,7 puta u ispitanika s blagim (n = 6, Child-Pugh stadij A), 8,2 puta u ispitanika s umjerenim (n = 10, Child-Pugh stadij B) odnosno 9,8 puta u ispitanika s teškim (n = 8, Child-Pugh stadij C) oštećenjem funkcije jetre. Slobodna frakcija ibrutiniba se također povećala sa stupnjem oštećenja, 3,0% u ispitanika s blagim, 3,8% u ispitanika s umjerenim i 4,8% u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre, u usporedbi s 3,3% u plazmi iz odgovarajuće kontrole zdravih ispitanika u ovom ispitivanju. Odgovarajuće povećanje izloženosti nevezanom ibrutinibu (AUCnevezani, last) procijenjeno je na 4,1 puta u ispitanika s blagim, 9,8 puta u ispitanika s umjerenim i 13 puta u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena sa supstratima/inhibitorima prijenosnika

In vitro ispitivanja su pokazala da ibrutinib nije supstrat P-gp-a, niti drugih glavnih prijenosnika, osim OCT2. Dihidrodiolni metabolit i drugi metaboliti su supstrati P-gp-a. Ibrutinib je in vitro inhibitor P- gp-a i BCRP-a (vidjeti dio 4.5).