Xybaid 500 mg tvrde kapsule

Hidroksikarbamid je indiciran u liječenju kronične mijeloične leukemije u kroničnoj fazi bolesti i u bolesnika koji nisu odgovorili na druge oblike liječenja.

Hidroksikarbamid primijenjen istovremeno s radioterapijom indiciran je u liječenju primarnog karcinoma skvamoznih stanica (epidermoidnog) glave i vrata (isključujući usne) i karcinoma grlića maternice.

Hidroksikarbamid je indiciran za liječenje policitemije vere i esencijalne trombocitemije u bolesnika s visokim rizikom tromboembolijskih komplikacija.

Doziranje

Svaki režim doziranja hidroksikarbamida mora se temeljiti na stvarnoj ili idealnoj tjelesnoj težini bolesnika, ovisno o tome koja je manja.

Ukoliko se hidroksikarbamid primjenjuje istovremeno s drugim mijelosupresivnim lijekovima možda će biti potrebno prilagoditi doze tih lijekova (vidjeti dio 4.5).

KARCINOM GLAVE I VRATA KARCINOM GRLIĆA MATERNICE

Primjena za vrijeme terapije zračenjem

Primjenjuje se jednokratna doza od 80 mg/kg kroz usta svaki treći dan.

Primjena hidroksikarbamida mora započeti najmanje sedam dana prije početka zračenja te nastaviti tijekom zračenja i nastaviti se neodređeno vrijeme nakon zračenja, pod uvjetom da bolesnik bude pod odgovarajućim nadzorom i da nema nikakvih znakova neobične ili ozbiljne toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

KRONIĈNA MIJELOIĈNA LEUKEMIJA

Kontinuirana terapija

Primjenjuje se jednokratna doza od 20 do 30 mg/kg kroz usta dnevno.

Da bi se odredila djelotvornost hidroksikarbamida, probno razdoblje treba trajati šest tjedana. Ukoliko je klinički odgovor prihvatljiv, liječenje treba nastaviti kroz neodređeno vrijeme. Liječenje se mora prekinuti ako broj bijelih krvnih stanica padne ispod 2,5 x 10⁹/l ili broj trombocita padne ispod 100 x 10⁹/l (vidjeti dio 4.4). U tom se slučaju broj krvnih stanica mora ponovno provjeriti nakon tri dana, a s liječenjem se može nastaviti ako se njihove vrijednosti vrate na prihvatljivu razinu. Krvotvorna funkcija obično se vrlo brzo oporavi. Ukoliko ne nastupi brzi oporavak za vrijeme trajanja kombiniranog liječenja hidroksikarbamidom i zračenjem, zračenje se također može prekinuti. Anemija se, čak i ako je teška, može riješiti bez prekida liječenja hidroksikarbamidom.

ESENCIJALNA TROMBOCITEMIJA

Preporučuje se početna doza od 15 mg/kg jednom dnevno. Doza se potom mora prilagoditi kako bi se zadržala povoljna krvna slika.

Liječenje hidroksikarbamidom se mora nastaviti dok se god broj trombocita i/ili broj leukocita može kontrolirati i dok se ne pojave znakovi rezistencije ili intolerancije na lijek.

POLICITEMIJA VERA

Preporučuje se početna doza od 15 do 20 mg/kg jednom dnevno. Doza se mora prilagođavati sve dok se ne postigne povoljna krvna slika. U većine bolesnika to se može postići primjenom prosječne dnevne doze hidroksikarbamida od 500 do 1000 mg.

Liječenje hidroksikarbamidom mora se nastaviti osim ako se broj trombocita i/ili broj leukocita više ne bude mogao odgovarajuće kontrolirati ili se pojavi dokaz rezistencije ili intolerancije.

Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike svakih 6 do 8 tjedana.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nema podataka koji bi ukazali na potrebu za izradom posebne smjernice za prilagodbu doze u

bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Savjetuje se pomno praćenje hematoloških parametara (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Hidroksikarbamid se mora upotrebljavati s oprezom u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega. Budući da se hidroksikarbamid eliminira izlučivanjem putem bubrega, potrebno je razmotriti smanjenje doze hidroksikarbamida u ove populacije bolesnika. Savjetuje se pomno praćenje hematoloških parametara (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici

Stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na učinke hidroksikarbamida pa u njih može biti potrebno provoditi terapijski režim s nižim dozama.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost hidroksikarbamida u djece nije utvrđena. Način primjene

Ovaj lijek se primjenjuje kroz usta.

Sadržaj kapsule može se isprazniti u čašu vode i odmah popiti, ako bolesnik želi na taj način uzimati lijek ili ne može progutati kapsule. Nešto inertnog materijala iz kapsule koji se koristi kao nosač za lijek može ostati neotopljen i plutati na površini vode u čaši.

Za mjere opreza pri rukovanju lijekom vidjeti dio 6.6.

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku pomoćnu tvar navedenu u dijelu 6.1.

• depresija koštane srži tj. leukopenija (<2,5 x10⁹ leukocita/l), trombocitopenija (<100 x 10⁹ trombocita/l) ili teška anemija.

• trudnoća.

Liječenje hidroksikarbamidom ne smije se započeti ukoliko postoji depresija funkcije koštane srži, tj. leukopenija (< 2,5 x 10⁹ leukocita/l), trombocitopenija (< 100 x 10⁹ trombocita/l) ili teška anemija.

Hidroksikarbamid može izazvati supresiju koštane srži; leukopenija je općenito prvi i najčešći pokazatelj. Trombocitopenija i anemija nastaju manje često i rijetko se vide bez prethodne leukopenije. Vjerojatnost depresije koštane srži veća je u bolesnika koji su prethodno liječeni zračenjem ili citostatskom terapijom zbog karcinoma; u tih bolesnika hidroksikarbamid se mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Oporavak od mijelosupresije je brz ukoliko se liječenje hidroksikarbamidom brzo prekine. Teška anemija mora se ispraviti prije početka liječenja hidroksikarbamidom.

Zabilježeni su slučajevi hemolitičke anemije u bolesnika liječenih hidroksikarbamidom zbog mijeloproliferativnih bolesti. U bolesnika u kojih se razvila teška anemija potrebno je evaluirati laboratorijske hemolitičke pretrage. Ukoliko se postavi dijagnoza hemolitičke anemije, primjena lijeka hidroksikarbamid mora se prekinuti.

Poremećaji eritrocita: megaloblastična eritropoeza, koja je samoograničavajuća, često se vidi u samom početku liječenja hidroksikarbamidom. Morfološka promjena nalikuje onoj kakva se vidi kod perniciozne anemije, ali nije povezana s nedostatkom vitamina B¹² ili folne kiseline. Makrocitoza može prikriti slučajni istovremeni razvoj nedostatka folne kiseline, pa se preporučuje redovito određivanje folne kiseline u serumu.

Hidroksikarbamid može također usporiti klirens željeza iz plazme i smanjiti brzinu iskorištenja željeza za eritrocite, ali čini se da ne mijenja duljinu života eritrocita.

Bolesnici koji su u prošlosti liječeni zračenjem mogu imati pogoršanje eritema nakon zračenja ukoliko uzimaju hidroksikarbamid.

Teški gastrointestinalni simptomi, kao što su mučnina, povraćanje i anoreksija, zbog kombiniranog liječenja obično se mogu kontrolirati privremenim prekidom primjene hidroksikarbamida.

Bol ili nelagoda zbog upale sluznica na mjestu zračenja (mukozitis) obično se mogu kontrolirati primjenom topikalnih anestetika i analgetika koji se primjenjuju kroz usta. U slučaju teške reakcije, liječenje hidroksikarbamidom može se privremeno prekinuti; ako je reakcija krajnje teška, dodatno se može privremeno odgoditi zračenje.

U bolesnika s mijeloproliferativnim poremećajima tijekom liječenja hidroksikarbamidom javili su se toksični učinci na krvne žile kože, uključujući ulceracije i gangrenu zbog vaskulitisa. Ovi toksični učinci na krvne žile bili su zabilježeni najčešće u bolesnika koji su prethodno ili trenutno liječeni interferonom. Zbog potencijalno teških kliničkih ishoda kožnih ulceracija zbog vaskulitisa zabilježenih u bolesnika s mijeloproliferativnom bolešću, primjenu hidroksikarbamida potrebno je prekinuti ukoliko se razviju kožne ulceracije zbog vaskulitisa i potrebno je uvesti alternativne citoreduktivne lijekove, ako postoji indikacija.

Hidroksikarbamid je genotoksičan i smatra se kancerogenim za sve vrste organizama, uključujući ljude, pa stoga povećava rizik od karcinoma u ljudi. U bolesnika koji dugotrajno uzimaju hidroksikarbamid zbog mijeloproliferativnih poremećaja, kao što su policitemija vera ili trombocitemija, zabilježena je pojava sekundarne leukemije; nije poznato je li ovaj leukemogenički učinak sekundaran djelovanju hidroksikarbamida ili posljedica postojeće bolesti.

U bolesnika dugotrajno liječenih hidroksikarbamidom prijavljena je pojava raka kože. Bolesnicima je potrebno savjetovati da zaštite kožu od izlaganja suncu. Uz to, bolesnici moraju tijekom i nakon prekida liječenja hidroksikarbamidom provoditi samopregled kože, a tijekom redovitih kontrola je potrebno provjeriti imaju li sekundarnih zloćudnih bolesti. Ako se postavi dijagnoza karcinoma kože ili displazije epitela, potrebno je razmotriti druge oblike liječenja. U takvim je slučajevima nakon prekida liječenja hidroksikarbamidom potrebno nastaviti praćenje kod dermatologa.

Istovremena primjena hidroksikarbamida sa živim virusnim cjepivom može pojačati replikaciju virusa u cjepivu i/ili povećati nuspojave virusnog cjepiva jer su normalni mehanizmi obrane potisnuti hidroksikarbamidom. Cijepljenje bolesnika koji uzimaju hidroksikarbamid živim virusnim cjepivom može dovesti do ozbiljne infekcije. Bolesnikov odgovor antitijelima na cjepivo može biti smanjen. Primjena živih cjepiva mora se izbjeći i potražiti savjet liječnika specijaliste (vidjeti dio 4.5).

Poremećaji dišnog sustava:

U bolesnika liječenih zbog mijeloproliferativnih novotvorina zabilježena je intersticijska plućna bolest uključujući plućnu fibrozu, plućne infiltrate, upalu pluća i alveolitis/alergijski alveolitis i oni mogu biti povezani sa smrtnim ishodom. Bolesnike koji razviju pireksiju, kašalj, dispneju ili druge respiratorne simptome potrebno je pomno pratiti, raditi pretrage i liječiti ih. Čini se da nagli prekid uzimanja hidroksikarbamida i liječenje kortikosteroidima utječe na nestanak plućnih tegoba (vidjeti dio 4.8).

Interferencija sa sustavima za kontinuirano mjerenje glukoze (CGM):

Hidroksikarbamid može lažno povećati rezultate senzora glukoze određenih sustava za kontinuirano mjerenje glukoze (engl. Continuous Glucose Monitoring System, CGM), što može dovesti do hipoglikemije ako se doziranje inzulina temelji na rezultatima senzora glukoze.

Ako se sustavi za CGM primjenjuju istodobno s liječenjem hidroksikarbamidom, potrebno je savjetovati se s liječnikom koji propisuje CGM o potrebi razmatranja zamjenskih metoda mjerenja glukoze.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre:

Tijekom liječenja se moraju provoditi redovite kontrole krvne slike te funkcije jetre i bubrega. Iskustva s liječenjem bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i/ili bubrega su ograničena te je stoga potreban oprez, osobito na početku liječenja (vidjeti dio 4.2).

Nedostatak limbalnih matičnih stanica:

Tijekom liječenja hidroksikarbamidom zabilježeni su slučajevi nedostatka limbalnih matičnih stanica. U nekim se slučajevima nedostatak limbalnih matičnih stanica poboljšao nakon prekida liječenja.

Bolesnike kod kojih se pojave odgovarajući znakovi i simptomi (smanjen/oslabljen vid, fotofobija, crvenilo i bol) treba uputiti oftalmologu. Ako se potvrdi nedostatak limbalnih matičnih stanica, treba razmotriti prekid liječenja.

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Bolesnicima valja savjetovati da uzimaju odgovarajuću količinu tekućine tijekom liječenja hidroksikarbamidom. U slučaju da bolesnik propusti uzeti dozu mora potražiti savjet liječnika.

Istodobna primjena hidroksikarbamida i drugih mijelosupresiva ili radioterapije može povećati vjerojatnost pojave oštećenja koštane srži i drugih nuspojava (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Istovremena primjena hidroksikarbamida i drugih mijelosupresivnih lijekova ili zračenja može

povećati vjerojatnost razvoja depresije koštane srži ili drugih nuspojava (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.). Gotovo svi bolesnici koji su liječeni hidroksikarbamidom u kombinaciji sa zračenjem razvili su leukopeniju. Trombocitopenija se rijetko javljala (< 100 x 10⁹ trombocita/l), obično ako je bila prisutna izrazita leukopenija. Hidroksikarbamid može pojačati neke nuspojave koje se vide uz primjenu zračenja, kao što su želučane tegobe i mukozitis.

Hidroksikarbamid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu, pa može biti potrebno prilagoditi dozu urikozurika.

In vitro ispitivanja pokazala su značajno povećanje citotoksičnog djelovanja citarabina u stanicama izloženima hidroksikarbamidu. Nije utvrđeno hoće li ova interakcija dovesti do sinergističke toksičnosti u kliničkoj primjeni ili do potrebe da se promijeni doza citarabina.

Upala gušterače s ili bez smrtnog ishoda zabilježena je u bolesnika zaraženih virusom humane imunodeficijencije (HIV) tijekom liječenja hidroksikarbamidom i didanozinom, s ili bez stavudina. Hepatotoksičnost i zatajenje jetre sa smrtnim ishodom zabilježeni su u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika zaraženih HIV-om koji su se liječili hidroksikarbamidom i drugim antiretrovirusnim lijekovima. Jetrene promjene sa smrtnim ishodom najčešće su bile zabilježene u bolesnika liječenih kombinacijom hidroksikarbamida, didanozina i stavudina. Ova se kombinacija mora izbjegavati. Periferna neuropatija, koja je u nekim slučajevima bila teška, zabilježena je u bolesnika zaraženih HIV-om koji su primali hidroksikarbamid u kombinaciji s antiretrovirusnim lijekovima, uključujući didanozin s ili bez stavudina (vidjeti dio 4.8).

Postoji povećan rizik fatalne sistemske bolesti cijepljenja kod istovremene primjene živih cjepiva. Živa cjepiva se ne preporučuju u imunosuprimiranih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanja su pokazala da postoji međusobni analitički utjecaj hidroksikarbamida s enzimima (ureaza, urikaza i laktatna dehidrogenaza) korištenim u određivanju uree, urične kiseline i laktatne kiseline prikazujući pogrešno evaluirane rezultate u ovih bolesnika liječenih hidroksikarbamidom.

Trudnoća

Primjena hidroksikarbamida kontraindicirana je tijekom cijele trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Pokazalo se da hidroksikarbamid ima jako teratogeno djelovanje kod različitih životinjskih vrsta. Hidroksikarbamid prelazi placentarnu barijeru i može prouzročiti oštećenje ploda kad se primjenjuje u trudnica.

Ako se hidroksikarbamid koristi tijekom trudnoće ili bolesnica zatrudni za vrijeme liječenja hidroksikarbamidom, potrebno je izvršiti obradu kako bi se utvrdio mogući rizik za fetus.

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja hidroksikarbamidom (vidjeti Plodnost).

Dojenje

Hidroksikarbamid se izlučuje majčinim mlijekom. Kako postoji mogućnost ozbiljnih nuspojava koje hidroksikarbamid može izazvati u dojenčadi, potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili liječenje hidroksikarbamidom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Azoospermija i oligospermija (oligozoospermija), ponekad reverzibilna, primijećena je u muškaraca. Muške bolesnike mora se informirati o mogućnosti pohrane sperme prije početka terapije.

Muškarcima na liječenju savjetuje se da tijekom liječenja i najmanje tri mjeseca nakon prestanka liječenja primjenjuju sigurne mjere kontracepcije.

Hidroksikarbamid može biti mutagen i tu mogućnost liječnik mora pažljivo razmotriti prije uvođenja lijeka u muških i ženskih bolesnika koji razmišljaju o začeću.

Bolesnicama u reproduktivnoj dobi mora se savjetovati primjena učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Utjecaj hidroksikarbamida na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima nije se ispitivala. Budući da hidroksikarbamid može izazvati omamljenost i druge neurološke učinke (vidjeti dio 4.8), budnost može biti narušena.

Sljedeći popis uključuje nuspojave prikazane prema klasi organskih sustava i učestalosti. Učestalost se navodi primjenom sljedeće konvencije: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i < 1/10), rijetko (≥1/10000 i

<1/1000), vrlo rijetko (< 1/10000), i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1Pankreatitis sa ili bez smrtnog ishoda i hepatotoksičnost zabilježeni su u bolesnika zaraženih HIV infekcijom koji su primali hidroksikarbamid u kombinaciji s antiretrovirusnim lijekovima, osobito kombinacijom didanozina i stavudina (vidjeti dio 4.5). U bolesnika liječenih hidroksikarbamidom u kombinaciji s didanozinom, stavudinom i indinavirom u ispitivanju ACTG 5025 pokazalo se srednje smanjenje broja CD4 stanica za približno 100/mm3.

Bolesnici koji su u prošlosti primali radioterapiju mogu imati pogoršanje eritema nakon zračenja kada se daje hidroksikarbamid.

Reakcije preosjetljivosti (vrućica uzrokovana lijekom)

U pojedinim slučajevima prijavljena je vrućica (>39°C) koja zahtijeva hospitalizaciju popraćena gastrointestinalnim, plućnim, muskuloskeletalnim, jetrenim, hepatobilijarnim, kožnim ili kardiovaskularnim događajima. Vrućica se javila unutar 6 tjedana nakon početka liječenja, a nakon

prestanka liječenja hidroksikarbamidom odmah prestala. Nastavkom liječenja, vrućica se pojavila ponovno nakon 24 sata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Akutna mukokutana toksičnost zabilježena je u bolesnika koji su primali hidroksikarbamid pri

dozama nekoliko puta većima od terapijske doze. Opaženi su bolnost, ljubičasti eritem, edem dlanova i tabana praćen ljuštenjem šaka i stopala, teškom generaliziranom hiperpigmentacijom kože i stomatitisom.

Liječenje predoziranja uključuje ispiranje želuca (lavaža) te simptomatsku terapiju, nakon čega slijede, ako je potrebno, odgovarajuće mjere za potporu kardiopulmonalnom sustavu, kao i kontrola funkcije koštane srži.