Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, kombinacije oralnih lijekova za snižavanje glukoze u krvi, ATK oznaka: A10BD19

Mehanizam djelovanja

Glyxambi kombinira dva antihiperglikemijska lijeka s komplementarnim mehanizmima djelovanja radi poboljšanja kontrole glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2: empagliflozin, inhibitor suprijenosnika natrija i glukoze (SGLT2) i linagliptin, DPP-4 inhibitor.

Empagliflozin

Empagliflozin je reverzibilni, visoko potentni (IC50 iznosi 1,3 nmol) i selektivni kompetitivni SGLT2 inhibitor. Empagliflozin ne inhibira druge prijenosnike glukoze važne za prijenos glukoze u periferna tkiva te je 5000 puta selektivniji za SGLT2 naspram SGLT1, glavnog prijenosnika odgovornog za apsorpciju glukoze u crijevu.

SGLT2 je značajno eksprimiran u bubregu, dok u drugim tkivima nije prisutan ili je vrlo nizak. Kao glavni prijenosnik odgovoran je za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata natrag u cirkulaciju. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i hiperglikemijom filtrira se i reapsorbira veća količina glukoze.

Empagliflozin poboljšava kontrolu glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 na način da smanjuje reapsorpciju glukoze u bubregu. Količina glukoze koju bubreg uklanja pomoću tog glukuretskog mehanizma ovisna je o koncentraciji glukoze u krvi i GFR-u. Inhibicija SGLT2 u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i hiperglikemijom dovodi do izlučivanja viška glukoze u mokraću. Povrh toga, započinjanje terapije empagliflozinom povećava izlučivanje natrija što rezultira osmotskom diurezom i smanjenim intravaskularnim volumenom.

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 izlučivanje glukoze mokraćom povećalo se neposredno nakon prve doze empagliflozina i bilo je kontinuirano tijekom 24-satnog intervala doziranja. Povećano izlučivanje glukoze u mokraći održalo se na kraju 4-tjednog razdoblja liječenja iznoseći u prosjeku približno 78 g/dan. Povećano izlučivanje glukoze u mokraći rezultiralo je trenutnim smanjenjem razina glukoze u plazmi u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Empagliflozin snižava razinu glukoze u plazmi natašte i nakon jela. Mehanizam djelovanja empagliflozina neovisan je o funkciji beta-stanica i inzulinskom putu, a to doprinosi niskom riziku od hipoglikemije. Zabilježeno je poboljšanje surogatnih biljega funkcije beta-stanica uključujući HOMA β (engl. Homeostasis Model Assessment β). Uz to, izlučivanje glukoze mokraćom pokreće gubitak kalorija koji je povezan s gubitkom tjelesne masti i smanjenjem tjelesne težine. Glukozurija, koja je opažena s empagliflozinom, bila je praćena diurezom, koja može doprinijeti trajnom i umjerenom snižavanju krvnog tlaka. Glukozurija, natriureza i osmotska diureza opažene uz empagliflozin mogu doprinijeti poboljšanju u kardiovaskularnim ishodima.

Linagliptin

Linagliptin je inhibitor DPP-4, enzima koji je uključen u inaktivaciju inkretinskih hormona GLP-1 i GIP (peptid-1 sličan glukagonu, inzulinotropični polipeptid koji je ovisan o glukozi). Ovi hormoni se vrlo brzo razgrađuju putem enzima DPP-4. Oba inkretinska hormona uključena su u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Inkretini se izlučuju u niskoj bazalnoj razini tijekom dana, a vrijednosti se povisuju neposredno nakon unosa obroka. GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i sekreciju iz beta-stanica gušterače u prisustvu normalnih i povišenih razina glukoze u krvi. Nadalje, GLP-1 također smanjuje sekreciju glukagona iz alfa-stanica gušterače, rezultirajući smanjenjem stvaranja glukoze u jetri. Linagliptin se veže vrlo učinkovito na DPP-4 na reverzibilan način, čime dolazi do održanog povećanja i produljenja razina aktivnih inkretina. Linagliptin povećava sekreciju inzulina ovisno o glukozi i snižava sekreciju glukagona, što rezultira ukupnim poboljšanjem homeostaze glukoze. Linagliptin se selektivno veže na DPP-4 i pokazuje > 10 000 puta veću selektivnost naspram aktivnosti DPP-8 ili DPP-9 in vitro.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ukupno je 2173 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i neodgovarajućom kontrolom glikemije bilo liječeno u kliničkim ispitivanjima kako bi se ocijenile sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Glyxambi; 1005 bolesnika je bilo liječeno lijekom Glyxambi 10 mg empagliflozin/5 mg linagliptin ili 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin. U kliničkim ispitivanjima bolesnici su bili liječeni do

24 ili 25 tjedana.

Glyxambi dodan uz metformin

U faktorski dizajniranom ispitivanju bolesnici s neodgovarajućom kontrolom glikemije na metforminu liječili su se tijekom 24 tjedna lijekom Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozinom 10 mg, empagliflozinom 25 mg ili linagliptinom 5 mg. Liječenje lijekom Glyxambi ^{rezultiralo je statistički značajnim poboljšanjima u HbA}1c ^{(vidjeti tablicu 3) i glukozi u plazmi natašte} (engl. fasting plasma glucose, FPG) u usporedbi s linagliptinom 5 mg kao i u usporedbi s empagliflozinom 10 mg ili 25 mg. Primjena lijeka Glyxambi također je dovela do statistički značajnih poboljšanja u tjelesnoj težini u usporedbi s linagliptinom 5 mg.

Tablica 3 Parametri djelotvornosti u kliničkom ispitivanju u kojem se uspoređivala primjena lijeka Glyxambi naspram pojedinačnih djelatnih tvari, u obliku dodatne terapije u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije na metforminu

¹Prenošenje posljednjih opažanja dalje (engl. Last observation carried forward, LOCF) (prije primjene pomoćne terapije za postizanje odgovarajuće glikemije, engl. glycaemic rescue)

2 Srednja vrijednost prilagođena prema početnoj vrijednosti i stratifikaciji

U prethodno specificiranoj podskupini bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c većom ili jednakom 8,5%, smanjenje od početne vrijednosti HbA1c uz primjenu lijeka Glyxambi 25 mg/5 mg je iznosilo - 1,8% u 24. tjednu (p< 0,0001 naspram linagliptina 5 mg, p< 0,001 naspram empagliflozina 25 mg), a uz primjenu lijeka Glyxambi 10 mg/5 mg je iznosilo -1,6% (p< 0,01 naspram linagliptina 5 mg, bez značajne razlike naspram empagliflozina 10 mg).

Ukupno, učinci na smanjenje vrijednosti HbA1c opaženi u 24. tjednu bili su održani u 52. tjednu.

Primjena empagliflozina u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije na terapiji metforminom i linagliptinom

U bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije liječenih maksimalno podnošenim dozama metformina dodan je linagliptin 5 mg u „otvorenom“ (open label) obliku tijekom 16 tjedana. Nakon ovog razdoblja od 16 tjedana bolesnici s neodgovarajućom kontrolom glikemije su primili

dvostruko-slijepo liječenje, bilo empagliflozinom 10 mg, empagliflozinom 25 mg ili su primili placebo tijekom 24 tjedna. Nakon ovog dvostruko-slijepog razdoblja liječenje, kako empagliflozinom 10 mg tako i empagliflozinom 25 mg, dovelo je do statistički značajnih poboljšanja u HbA1c, FPG i tjelesnoj težini u usporedbi s placebom; svi bolesnici nastavili su liječenje metforminom i linagliptinom 5 mg tijekom ovog ispitivanja. Statistički značajno veći broj bolesnika s početnom vrijednošću

HbA1c ≥ 7,0% liječenih objema dozama empagliflozina postigao je ciljni HbA1c < 7% u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 4). Nakon liječenja empagliflozinom u trajanju od 24 tjedna došlo je do sniženja i sistoličkog (SKT) i dijastoličkog krvnog tlaka (DKT), -2,6/-1,1 mmHg (bez značajne razlike naspram placeba za SKT i DKT) za empagliflozin 25 mg i -1,3/-0,1 mmHg (bez značajne razlike naspram placeba za SKT i DKT) za empagliflozin 10 mg.

Nakon 24 tjedna primijenila se terapija za hitno ublažavanje simptoma u 4 (3,6%) bolesnika liječenih empagliflozinom 25 mg i u 2 (1,8%) bolesnika liječenih empagliflozinom 10 mg u usporedbi s 13 (12,0%) bolesnika liječenih placebom (svi bolesnici na osnovnoj terapiji metforminom + linagliptin 5 mg).

Tablica 4 Parametri djelotvornosti u kliničkom ispitivanju u kojem se uspoređivala primjena empagliflozina s placebom kao dodatnom terapijom u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije na metforminu i linagliptinu 5 mg.

1 Bolesnici randomizirani u skupine liječene empagliflozinom 10 mg ili 25 mg primali su Glyxambi 10 mg/5 mg ili 25 mg/5 mg uz osnovnu terapiju metforminom

2 Bolesnici randomizirani u placebo skupinu primali su placebo plus linagliptin 5 mg uz osnovnu terapiju metforminom

³ Modeli miješanih učinaka za ponovljena mjerenja (engl. mixed-effects models for repeated measurements, MMRM) na potpunom skupu za analizu (engl. full analysis set, FAS) (OC, od engl. observed cases) uključuju početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR (MDRD), zemljopisno područje, posjete, liječenje i liječenje s obzirom na interakciju tijekom posjete. Za FPG također je uključena početna vrijednost FPG. Za tjelesnu težinu također je uključena početna vrijednost tjelesne težine.

4 Statistička značajnost nije ocjenjivana; nije dio naknadnog testiranja za sekundarne mjere ishoda

⁵ Logistička regresija za FAS (NCF, od engl. non-completers considered failures) uključuje početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR (MDRD), zemljopisno područje i liječenje; temeljeno na bolesnicima s početnom vrijednošću HbA1c od 7% i više

U prethodno specificiranoj podskupini bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c jednakom ili većom od 8,5%, smanjenje od početne vrijednosti HbA1c uz primjenu empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg iznosilo je -1,3% u 24. tjednu (p< 0,0001 naspram placeba i linagliptina 5 mg), a uz primjenu empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg iznosilo je -1,3% u 24. tjednu (p< 0,0001 naspram placeba i

linagliptina 5 mg).

Primjena linagliptina 5 mg u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije na terapiji metforminom i empagliflozinom 10 mg ili empagliflozinom 25 mg

U bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije liječenih maksimalno podnošenim dozama metformina dodan je empagliflozin 10 mg ili empagliflozin 25 mg u „otvorenom“ obliku

tijekom 16 tjedana. Nakon ovog razdoblja od 16 tjedana, bolesnici s neodgovarajućom kontrolom glikemije su primili dvostruko-slijepo liječenje, bilo linagliptinom 5 mg ili su primili placebo tijekom 24 tjedna. Nakon ovog dvostruko-slijepog razdoblja, u obje skupine (metformin + empagliflozin 10 mg i metformin + empagliflozin 25 mg) liječenje linagliptinom 5 mg je dovelo do statistički značajnih poboljšanja u HbA1c, u usporedbi s placebom; svi bolesnici nastavili su liječenje metforminom i empagliflozinom tijekom ovog ispitivanja. Statistički značajno veći broj bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c ≥ 7,0% i liječenih linagliptinom postigao je ciljni HbA1c < 7% u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 5).

Tablica 5 Parametri djelotvornosti u kliničkim ispitivanjima u kojem se uspoređivala primjena lijeka Glyxambi 10 mg/5 mg naspram empagliflozina 10 mg kao i lijeka Glyxambi 25 mg/5 mg naspram empagliflozina 25 mg kao dodatne terapije u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije na terapiji empagliflozinom 10 mg/25 mg i metforminom

Bolesnici randomizirani u skupinu liječenu linagliptinom 5 mg primali su fiksnu kombinaciju Glyxambi 10 mg/5 mg plus metformin u obliku tableta ili fiksnu kombinaciju Glyxambi 25 mg/5 mg plus metformin u obliku tableta; bolesnici randomizirani u placebo skupinu primali su placebo plus empagliflozin 10 mg plus metformin ili placebo plus empagliflozin 25 mg plus metformin.

¹ Model MMRM za FAS (OC) uključuje početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR (MDRD), zemljopisno područje, posjete, liječenje i liječenje s obzirom na interakciju tijekom posjete. Za FPG također je uključena početna vrijednost FPG.

2 Statistička značajnost nije ocjenjivana; nije dio naknadnog testiranja za sekundarne mjere ishoda

³ Logistička regresija za FAS (NCF) uključuje početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR (MDRD), zemljopisno područje i liječenje; temeljeno na bolesnicima s početnom vrijednošću HbA1c od 7% i više

Kardiovaskularna sigurnost

Ispitivanje kardiovaskularnog ishoda uz primjenu empagliflozina (EMPA-REG OUTCOME)

Dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje EMPA-REG OUTCOME usporedilo je objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg s placebom kao dodatak standardnom liječenju u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 i već ustanovljenom kardiovaskularnom bolesti. Ukupno 7020 bolesnika je bilo liječeno (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) i praćeno tijekom medijana od 3,1 godine. Srednja dob je bila 63 godine, srednja vrijednost

^HbA1c ^{je bila 8,1%, a 71,5% su bili muškarci. Na početku ispitivanja, 74% bolesnika je bilo liječeno} metforminom, 48% inzulinom, a 43% sulfonilurejom. Oko polovice bolesnika (52,2%) imalo je vrijednost eGFR 60-90 ml/min/1,73 m², 17,8% njih 45-60 ml/min/1,73 m² te 7,7% njih

30-45 ml/min/1,73 m².

U 12. tjednu, u usporedbi s početnom vrijednosti od 0,11% (0,02) u placebo skupini, opažena je prilagođena srednja vrijednost (SE) poboljšanja HbA1c od 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) u skupinama liječenim empagliflozinom 10 i 25 mg. Nakon prvih 12 tjedana kontrola glikemije se optimizirala neovisno o liječenju u ispitivanju. Stoga je učinak bio oslabljen u 94. tjednu uz prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrijednosti HbA1c od 0,08% (0,02) u placebo skupini, 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) u skupinama liječenim empagliflozinom 10 i 25 mg.

U usporedbi s placebom empagliflozin je bio superioran u sprječavanju primarne kombinirane mjere ishoda koja se sastojala od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Učinak liječenja predvodilo je značajno smanjenje kardiovaskularne smrti bez značajne promjene kod infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili kod moždanog udara bez smrtnog ishoda. Smanjenje kardiovaskularne smrti je bilo usporedivo za empagliflozin 10 mg i 25 mg te potvrđeno poboljšanim ukupnim preživljenjem (vidjeti tablicu 6). U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME učinak empagliflozina na primarnu kombiniranu mjeru ishoda koja se sastojala od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda većinom nije ovisio o glikemijskoj kontroli ili bubrežnoj funkciji (eGFR) i općenito je bio dosljedan u svim kategorijama eGFR-a sve do eGFR-a od 30 ml/min/1,73 m².

Tablica 6 Učinak liječenja za primarnu kompozitnu mjeru ishoda, njezine komponente i mortalitet^a

a Liječeni set ispitanika, tj. bolesnici koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka.

b Doze empagliflozina 10 mg i 25 mg, objedinjeno.

* Budući da su podaci iz ispitivanja bili uključeni u interim analizu, primijenjen je dvostrani 95,02%-tni interval pouzdanosti što odgovara p-vrijednosti od manje od 0,0498 za značajnost.

Djelotvornost u sprječavanju kardiovaskularnog mortaliteta nije bila uvjerljivo ustanovljena u bolesnika koji su istodobno primjenjivali empagliflozin i DPP-4 inhibitore niti u bolesnika crne rase, jer je zastupljenost ovih skupina u ispitivanju EMPA-REG OUTCOME bila ograničena.

Zatajivanje srca koje zahtijeva hospitalizaciju

U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin je smanjio rizik od zatajivanja srca koje zahtijeva hospitalizaciju u usporedbi s placebom (empagliflozin 2,7%; placebo 4,1%; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85).

Nefropatija

U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, HR je za razdoblje do prvog događaja nefropatije iznosio 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) za empagliflozin (12,7%) naspram placeba (18,8%).

Povrh toga, uz empagliflozin je bila učestalija (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) pojava perzistirajuće normoalbuminurije ili mikroalbuminurije (49,7%) u bolesnika s početnom makroalbuminurijom u usporedbi s placebom (28,8%).

Ispitivanje sigurnosti primjene linagliptina za kardiovaskularni sustav i bubrege (CARMELINA)

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju CARMELINA ocijenjena je sigurnost primjene linagliptina naspram placeba za kardiovaskularni sustav i bubrege kad se davao kao dodatak standardnom liječenju u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i povećanim kardiovaskularnim rizikom dokazanim na temelju utvrđene makrovaskularne ili bubrežne bolesti u anamnezi. Ukupno je bilo

liječeno 6979 bolesnika (linagliptin 5 mg: 3494, placebo: 3485) koji su bili praćeni tijekom medijana od 2,2 godine. Ispitivana populacija uključivala je 1211 (17,4%) bolesnika u dobi ≥ 75 godina, srednja vrijednost HbA1c bila je 8,0%, a 63% bili su muškarci. Približno 19% populacije imalo je eGFR od

45-60 ml/min/1,73 m², 28% od 30-45 ml/min/1,73 m² i 15% od <30 ml/min/1,73 m².

Linagliptin nije povećao rizik kombiniranog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda (MACE-3) [HR=1,02; (95% CI 0,89; 1,17); p=0,0002 za neinferiornost] ili rizik kombiniranog ishoda koji se sastojao od smrti zbog bubrežnih uzroka, ESRD-a, održanog smanjenja vrijednosti eGFR-a za 40% ili više [HR=1,04; (95% CI 0,89; 1,22)]. U analizama progresije albuminurije (promjena s normoalbuminurije na mikro- ili makroalbuminuriju, ili s mikroalbuminurije na makroalbuminuriju) ocijenjeni omjer hazarda iznosio je 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) za linagliptin naspram placeba. Povrh toga, linagliptin nije povećao rizik od hospitalizacije zbog zatajivanja srca [HR=0,90; (95% CI 0,74; 1,08)]. Nije bio uočen povećani rizik od kardiovaskularne smrti ili mortaliteta svih uzroka.

Podaci o sigurnosti primjene iz ovog ispitivanja bili su u skladu s otprije poznatim sigurnosnim profilom linagliptina.

Ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti primjene linagliptina (CAROLINA)

U dvostruko slijepom ispitivanju CAROLINA provedenom u paralelnih skupina ocijenjena je sigurnost primjene linagliptina naspram glimepirida za kardiovaskularni sustav kad se davao kao dodatak standardnom liječenju u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i povećanim kardiovaskularnim rizikom. Ukupno je bilo liječeno 6033 bolesnika (linagliptin 5 mg: 3023, glimepirid 1 mg do 4 mg: 3010) i praćeno tijekom medijana od 6,25 godina. Srednja dob je iznosila 64 godine, srednja vrijednost HbA1c iznosila je 7,15% i 60% bili su muškarci. Približno 19% populacije imalo je

eGFR < 60 ml/min/1,73 m².

Ispitivanje je bilo ustrojeno tako da dokaže neinferiornost za primarnu kardiovaskularnu mjeru ishoda, koja je bila kompozitna mjera sastavljena od prve pojave kardiovaskularne smrti ili infarkta miokarda (MI) bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda (3P-MACE). Linagliptin nije povećao rizik kombiniranog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda (MACE-3) [Omjer hazarda (HR) = 0,98;

(95% CI 0,84; 1,14); p< 0,0001 za neinferiornost], kada je bio dodan standardnom liječenju u odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2 i povišenim kardiovaskularnim rizikom u usporedbi s glimepiridom (vidjeti tablicu 7).

Tablica 7 Veliki štetni kardiovaskularni događaji (MACE) i mortalitet po liječenoj skupini u ispitivanju CAROLINA

* BG=bolesnik-godina

** Test na neinferiornost radi pokazivanja da je gornja granica za 95% CI za omjer hazarda manja od 1,3

Pedijatrijska populacija

Glyxambi se ne preporučuje za primjenu u djece mlađe od 18 godina jer sigurnost i djelotvornost nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Klinička djelotvornost i sigurnost empagliflozina 10 mg uz moguće povećanje doze na 25 mg ili linagliptina 5 mg jedanput dnevno ispitana je u djece i adolescenata u dobi od 10 do 17 godina sa šećernom bolešću tipa 2 u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju s usporednim skupinama (DINAMO) tijekom 26 tjedana nakon čega je uslijedio produžetak dvostruko slijepog aktivno kontroliranog ispitivanja sigurnosti u razdoblju do 52 tjedna. Srednja vrijednost HbA1c bila je 8,03 % na početku mjerenja. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je promjena HbA1c od početne vrijednosti do one na kraju 26. tjedna bez obzira na primjenu pomoćne terapije za postizanje odgovarajuće glikemije (engl. glycaemic rescue) ili prekid liječenja.

Empagliflozin

Empagliflozin je bio superioran placebu u smanjenju vrijednosti HbA1c. Terapijska razlika između empagliflozina i placeba u prilagođenoj srednjoj vrijednosti promjene HbA1c iznosila je -0,84 % (95 % CI -1,50; -0,19; p = 0,0116). Prilagođena srednja vrijednost promjene HbA1c od početne vrijednosti u bolesnika liječenih empagliflozinom (N = 52) iznosila je -0,17 %, a u bolesnika koji su primali placebo (N = 53) 0,68 %.

Linagliptin

Liječenje linagliptinom nije dovelo do značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c. Terapijska razlika između linagliptina i placeba u prilagođenoj srednjoj vrijednosti HbA1c iznosila je -0,34 % (95 % CI - 0,99; 0,30; p = 0,2935). Prilagođena srednja vrijednost promjene HbA1c od početne vrijednosti iznosila je 0,33 % u bolesnika liječenih linagliptinom i 0,68 % u bolesnika koji su primali placebo.

Brzina i opseg apsorpcije empagliflozina i linagliptina u lijeku Glyxambi odgovaraju bioraspoloživosti empagliflozina i linagliptina nakon primjene u obliku pojedinačnih tableta. Farmakokinetika empagliflozina i linagliptina kao pojedinačnih tvari opsežno su bile karakterizirane u zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Farmakokinetika je općenito bila slična u zdravih ispitanika i u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Glyxambi je pokazao sličan učinak uz hranu kao i pojedinačne djelatne tvari. Glyxambi se stoga može uzeti sa ili bez hrane.

Empagliflozin

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, empagliflozin se brzo apsorbirao, s pojavom vršnih koncentracija u plazmi pri medijanu tmax od 1,5 sati nakon primijenjene doze. Potom su se koncentracije u plazmi smanjile na bifazni način s brzom distribucijskom fazom i relativno sporom terminalnom fazom. Srednja vrijednost površine ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme (AUC) i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1870 nmol.h i 259 nmol/l s empagliflozinom od 10 mg te 4740 nmol.h

i 687 nmol/l s empagliflozinom 25 mg primijenjenim jedanput dnevno. Sistemska izloženost empagliflozinu povećala se proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri nakon jednokratne doze empagliflozina i u stanju dinamičke ravnoteže bili su slični, što upućuje na linearnu farmakokinetiku u odnosu na vrijeme.

Primjena empagliflozina od 25 mg nakon unosa obroka s visokim sadržajem masti i kalorija rezultirala je neznatno nižom izloženošću; AUC se smanjio za približno 16%, a Cmax za približno 37% u usporedbi sa stanjem natašte. Opaženi učinak hrane na farmakokinetiku empagliflozina nije se smatrao klinički značajnim te se empagliflozin može primjenjivati sa ili bez hrane.

Distribucija

Na temelju farmakokinetičke analize populacije procijenjeno je da je prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio 73,8 l. Nakon primjene oralne otopine [¹⁴C]-empagliflozina u zdravih dobrovoljaca, raspodjela u crvene krvne stanice je iznosila približno 37%, a vezanje na proteine plazme 86%.

Biotransformacija

U humanoj plazmi nisu pronađeni glavni metaboliti empagliflozina, a najzastupljeniji metaboliti bila su tri konjugata glukuronida (2-, 3-, i 6-O-glukuronid). Sistemska izloženost svakom metabolitu je iznosila manje od 10% ukupnog materijala povezanog s lijekom. In vitro ispitivanja ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina u ljudi glukuronidacija pomoću

uridin 5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.

Eliminacija

Na temelju farmakokinetičke analize populacije procijenjeno je da prividni terminalni poluvijek eliminacije empagliflozina iznosi 12,4 sati, a prividni oralni klirens je iznosio 10,6 l/sat.

Interindividualne i rezidualne varijabilnosti za oralni klirens empagliflozina iznosile su 39,1% odnosno 35,8%. S jednokratnim dnevnim doziranjem plazmatske koncentracije empagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže postignute su petom dozom. Konzistentno s poluvijekom, opažena je akumulacija do 22% u odnosu na plazmatski AUC pri stanju dinamičke ravnoteže.

Nakon primjene oralne otopine [¹⁴C]-empagliflozina u zdravih dobrovoljaca, oko 96% radioaktivnosti povezane s lijekom bilo je eliminirano putem fecesa (41%) ili urina (54%). Većina radioaktivnosti povezane s lijekom, koja je pronađena u fecesu, bio je nepromijenjeni ishodišni lijek, a približno polovica radioaktivnosti povezane s lijekom, koja se izlučila mokraćom, bila je nepromijenjeni ishodišni lijek.

Linagliptin

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene doze od 5 mg u zdravih dobrovoljaca ili bolesnika, linagliptin se vrlo brzo apsorbirao, s pojavom vršnih koncentracija u plazmi (medijan Tmax) 1,5 sat nakon doziranja.

Nakon jednokratnog dnevnog doziranja 5 mg linagliptina, koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže bile su postignute s trećom dozom. AUC linagliptina u plazmi se povećavao za oko 33% nakon doza od 5 mg u stanju dinamičke ravnoteže, u usporedbi s prvom dozom. Koeficijenti varijacije u istog ispitanika i između ispitanika za AUC linagliptina bili su niski (12,6%, odnosno 28,5%). Zbog vezanja linagliptina na DPP-4 ovisnog o koncentraciji, farmakokinetika linagliptina koja se temelji na ukupnoj izloženosti nije linearna; zapravo se ukupni AUC linagliptina u plazmi povećao na način manje od proporcionalno s dozom, dok se nevezani AUC povećao ugrubo proporcionalno s dozom.

Apsolutna bioraspoloživost linagliptina je oko 30%. Istodobna primjena obroka visokog sadržaja masti s linagliptinom je produljila vrijeme do postizanja Cmax za 2 sata i smanjila Cmax za 15%, ali nije primijećen učinak na AUC0-72h. Ne očekuje se klinički značajan učinak promjena u Cmax i Tmax; stoga se linagliptin može primjenjivati sa ili bez hrane.

AUCτ,ss i Cmax,ss za plazmatske koncentracije linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 153 nmol*hr/l i 12,9 nmol/l za linagliptin 5 mg jedanput dnevno tijekom 7 dana.

Distribucija

Kao rezultat vezanja u tkivima, prosječni prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon jednostruke intravenske doze linagliptina od 5 mg primijenjene na zdravim osobama je oko 1110 litara, što ukazuje na ekstenzivnu distribuciju linagliptina u tkivima. Vezanje linagliptina na proteine plazme ovisi o koncentraciji, smanjujući se za oko 99% pri 1 nmol/l na 75-89% pri

≥ 30 nmol/l, što odražava saturaciju vezanja na DPP-4, s porastom koncentracije linagliptina. Pri visokim koncentracijama, gdje je DPP-4 potpuno zasićen, 70-80% linagliptina se veže na druge proteine plazme osim DPP-4, stoga je 30-20% ostalo nevezano u plazmi.

Biotransformacija

Nakon oralne doze [¹⁴C]-linagliptina od 10 mg, oko 5% radioaktivnosti izlučilo se putem urina. Metabolizam ima sporednu ulogu u eliminaciji linagliptina. Pronađen je jedan glavni metabolit s relativnom izloženosti od 13,3% linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže, za koji je otkriveno da je farmakološki neaktivan te stoga ne pridonosi DPP-4-inhibicijskoj aktivnosti linagliptina u plazmi.

Eliminacija

Koncentracije linagliptina u plazmi padaju na trifazičan način, s dugačkim terminalnim poluvijekom (terminalni poluvijek linagliptina više od 100 sati), što je uglavnom povezano sa saturabilnim, čvrstim vezanjem linagliptina na DPP-4 te ne pridonosi akumulaciji lijeka. Efektivni poluvijek akumulacije linagliptina, kao što je određeno u peroralnoj primjeni višekratnih doza od 5 mg linagliptina, je oko 12 sati.

Nakon primjene doze oralnog [¹⁴C]-linagliptina u zdravih osoba, oko 85% primijenjene radioaktivnosti bilo je eliminirano putem fecesa (80%) ili urina (5%) unutar 4 dana od doziranja. Bubrežni klirens je pri stanju dinamičke ravnoteže bio oko 70 ml/min.

Oštećenje bubrežne funkcije

Empagliflozin

U bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije

(eGFR < 30 do < 90 ml/min/1,73 m²) i bolesnika sa zatajenjem bubrega ili terminalnim stadijem bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD), AUC empagliflozina se povećao za približno 18%, 20%, 66% odnosno 48% u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Vršne razine empagliflozina u plazmi bile su slične u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i zatajenjem bubrega/ESRD u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Vršne razine empagliflozina u plazmi bile su približno 20% veće u ispitanika s blagim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Farmakokinetička analiza populacije pokazala je da se prividni oralni klirens empagliflozina smanjio sa smanjenjem vrijednosti eGFR dovodeći do povećanja izloženosti lijeku (vidjeti dio 4.2).

Linagliptin

Otvoreno ispitivanje s višekratnim dozama provedeno je radi ocjene farmakokinetike linagliptina (doza 5 mg) na bolesnicima s različitim stupnjevima kronične insuficijencije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Ispitivanje je uključivalo bolesnike s insuficijencijom bubrega, klasificiranom na osnovi klirensa kreatinina kao: blaga (50 do < 80 ml/min), umjerena (30 do

< 50 ml/min) i teška (< 30 ml/min), kao i bolesnika s ESRD-om na hemodijalizi. Nadalje, bolesnici sa šećernom bolesti tipa 2 i teškim oštećenjem bubrežne funkcije (< 30 ml/min) uspoređivani su s bolesnicima sa šećernom bolesti tipa 2 s normalnom bubrežnom funkcijom.

U stanju dinamičke ravnoteže, izloženost linagliptinu u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije bila je usporediva sa zdravim osobama. U umjerenom oštećenju bubrežne funkcije primijećeno je umjereno povećanje izloženosti od oko 1,7 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom. Izloženost u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 s teškim oštećenjem bubrežne funkcije bila je povećana za oko 1,4 puta u usporedbi s bolesnicima sa šećernom bolesti tipa 2 s normalnom bubrežnom funkcijom. Predviđanja za AUC linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s ESRD-om ukazala su na usporedivu izloženost s onom u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Nadalje, ne očekuje se eliminacija linagliptina u terapijski značajnom stupnju putem hemodijalize ili peritonealne dijalize (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Empagliflozin

U bolesnika s blagom, umjerenom i teškom insuficijencijom jetre (prema Child-Pugh klasifikaciji), srednje vrijednosti AUC i Cmax empagliflozina su se povećale (AUC za približno 23%, 47% odnosno 75%, a Cmax za približno 4%, 23% odnosno 48%) u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.2).

Linagliptin

U bolesnika koji nemaju šećernu bolest, a imaju blagu, umjerenu i tešku insuficijenciju jetre (prema Child-Pugh klasifikaciji), srednje vrijednosti AUC i Cmax linagliptina su bile slične onima u zdravih ispitanika nakon primjene višestrukih doza 5 mg linagliptina.

Indeks tjelesne mase (BMI)

Nije potrebno prilagođavanje doze za Glyxambi na osnovi indeksa tjelesne mase. Na osnovi farmakokinetičke analize populacije, indeks tjelesne mase (BMI) nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku empagliflozina ili linagliptina.

Spol

Spol nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku empagliflozina ili linagliptina na osnovi farmakokinetičke analize populacije.

Rasa

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici empagliflozina i linagliptina u farmakokinetičkoj analizi populacije i ciljanim ispitivanjima faze I.

Starije osobe

Dob nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku empagliflozina ili linagliptina temeljem farmakokinetičke analize populacije. Stariji ispitanici (65 do 80 godina) imali su usporedive koncentracije linagliptina u plazmi, u usporedbi s mlađim osobama.

Pedijatrijski bolesnici

Empagliflozin

U pedijatrijskom ispitivanju faze 1 istražila se farmakokinetika i farmakodinamika empagliflozina

(5 mg, 10 mg i 25 mg) u djece i adolescenata u dobi od ≥10 do <18 godina sa šećernom bolešću tipa 2. Opaženi farmakokinetički i farmakodinamički odgovori bili su sukladni onima pronađenima u odraslih ispitanika.

U pedijatrijskom ispitivanju faze 3 istražila se farmakokinetika i farmakodinamika (promjena HbA1c od početne vrijednosti) empagliflozina u dozi od 10 mg uz moguće povećanje doze do 25 mg u djece i adolescenata u dobi od 10 do 17 godina sa šećernom bolešću tipa 2. Opaženi odnos između izloženosti i odgovora bio je sveukupno usporediv u odraslih i djece i adolescenata. Peroralna primjena empagliflozina rezultirala je izloženošću u rasponu opaženom u odraslih bolesnika. Opažene geometrijske srednje vrijednosti najnižih koncentracija i geometrijske srednje vrijednosti koncentracija 1,5 sata nakon primjene u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 26,6 nmol/l odnosno 308 nmol/l uz empagliflozin u dozi od 10 mg jedanput dnevno i 67,0 nmol/l odnosno 525 nmol/l uz empagliflozin u dozi od 25 mg jedanput dnevno.

Linagliptin

U pedijatrijskom ispitivanju faze 2 istražila se farmakokinetika i farmakodinamika 1 mg i 5 mg linagliptina u djece i adolescenata u dobi od ≥10 do <18 godina sa šećernom bolešću tipa 2. Opaženi farmakokinetički i farmakodinamički odgovori bili su sukladni onima pronađenima u odraslih ispitanika. Linagliptin u dozi od 5 mg pokazao se superioran dozi od 1 mg u pogledu inhibicije DPP-4 pri najnižoj koncentraciji (72% naspram 32%, p=0,0050) i doveo je do brojčano većeg smanjenja u pogledu prilagođene srednje vrijednosti promjene od početnog HbA1c (-0,63% naspram -0,48%, bez značajne razlike). Zbog ograničenih podataka, rezultate je potrebno tumačiti s oprezom.

U pedijatrijskom ispitivanju faze 3 istražila se farmakokinetika i farmakodinamika (promjena HbA1c od početne vrijednosti) 5 mg linagliptina u djece i adolescenata u dobi od 10 do 17 godina sa šećernom bolešću tipa 2. Opaženi odnos između izloženosti i odgovora bio je sveukupno usporediv u pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Peroralna primjena linagliptina rezultirala je izloženošću u rasponu opaženom u odraslih bolesnika. Opažena geometrijska srednja vrijednost najnižih koncentracija iznosila je 4,30 nmol/l, a geometrijska srednja vrijednost koncentracija 1,5 sati nakon primjene u stanju dinamičke ravnoteže 12,6 nmol/l.

Interakcije s lijekom

Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom Glyxambi i drugim lijekovima; međutim, takva ispitivanja provedena su s pojedinačnim djelatnim tvarima.

In vitro ocjena empagliflozina

Na temelju in vitro ispitivanja empagliflozin ne inhibira, ne inaktivira niti ne inducira izoforme CYP450. Empagliflozin ne inhibira UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ili UGT2B7. Stoga se interakcije među lijekovima koje uključuju glavne izoforme enzima CYP450 i UGT s empagliflozinom i istodobno primijenjenim supstratima tih enzima, ne smatraju vjerojatnima.

Podaci in vitro ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina u ljudi glukuronidacija pomoću uridin 5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7.

Empagliflozin je supstrat humanih prijenosnika za unos OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ali ne i organskog anionskog prijenosnika 1 (OAT1) i organskog kationskog prijenosnika 2 (OCT2).

Empagliflozin je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Empagliflozin ne inhibira P-gp pri terapijskim dozama. Na temelju in vitro ispitivanja smatra se da nije vjerojatno da će empagliflozin izazvati interakcije s lijekovima koji su supstrati P-gp-a. Istodobna primjena digoksina, supstrata P-gp-a, s empagliflozinom rezultirala je 6%-tnim povećanjem ^{vrijednosti AUC i 14%-tnim povećanjem vrijednosti C}max ^{za digoksin. Ove promjene se ne smatraju} klinički značajnima.

Empagliflozin ne inhibira humane prijenosnike za unos poput OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 in vitro pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi, te se kao takve, interakcije među lijekovima sa supstratima tih prijenosnika za unos ne smatraju vjerojatnima.

In vitro ocjena linagliptina

Linagliptin je bio supstrat za OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- i OCTN2, što upućuje na mogući OATP8-posredovani unos u jetri, OCT2-posredovani unos u bubrezima i OAT4-, OCTN1- i OCTN2-posredovanu sekreciju i reapsorpciju linagliptina putem bubrega in vivo. Linagliptin je neznatno do slabo inhibirao aktivnosti OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 i OATP2.