Smanjenje intraokularnog tlaka (IOT) u bolesnika s kroničnim glaukomom otvorenog kuta ili očnom hipertenzijom, koji pokazuju nedostatni odgovor na lokalnu primjenu beta-blokatora.

Doziranje

Preporučeno doziranje u odraslih (uključujući i starije)

Preporučena doza je jedna kap lijeka Bericomb u zahvaćeno oko (oči) dva puta dnevno, s približnim razmakom od 12 sati.

Pedijatrijska populacija

Bericomb je kontraindiciran u novorođenčadi i djece mlađe od 2 godine (vidjeti dijelove 4.3 Kontraindikacije, 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, 4.8 Nuspojave i 4.9 Predoziranje).

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bericomb u djece i adolescenata u dobi od 2 do 17 godina nisu ustanovljene te se stoga njegova upotreba ne preporučuje u djece ili adolescenata (također vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 4.9).

Primjena kod oštećenja funkcije bubrega i jetre

Primjena lijeka Bericomb nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega. Stoga je u

liječenju ovih bolesnika potreban oprez.

Način primjene

Kao i kod drugih kapi za oči, da bi se smanjila mogućnost sistemske apsorpcije, preporučuje se tijekom dvije minute pritisak na suznu vrećicu u području medijalnog kantusa (točkasta okluzija) ili vjeđe moraju biti zatvorene u trajanju od dvije minute. To se mora provesti odmah nakon ukapavanja svake kapi. To može smanjiti sistemske nuspojave i povećati lokalno djelovanje.

Kako bi se izbjegla kontaminacija oka ili kapi za oči, ne dozvolite da nastavak za ukapavanje dođe u kontakt s bilo kojom površinom.

Ako je potrebno koristiti više od jednog lokalnog oftalmološkog lijeka, različiti lijekovi moraju se primijeniti u razmaku od najmanje 5 minuta.

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Reaktivna bolest dišnih putova uključujući bronhalnu astmu ili bronhalnu astmu u anamnezi, teška kronična opstruktivna bolest pluća.

• Sinusna bradikardija, sindrom bolesnog sinusnog čvora, sinoatrijalni blok, atrioventrikularni blok drugog ili trećeg stupnja koji nije kontroliran elektrostimulatorom srca (pacemakerom), očito srčano zatajenje, kardiogeni šok.

• Primjena u novorođenčadi i dojenčadi (mlađe od 2 godine) (vidjeti dio 4.8).

• Bolesnici koji primaju terapiju inhibitorima monoaminooksidaze (MAO).

• Bolesnici na terapiji antidepresivima koji utječu na noradrenergični prijenos (npr. triciklički antidepresivi i mianserin).

Pedijatrijska populacija

Djeca u dobi od 2 godine i starija, osobito ona u rasponu dobi od 2 do 7 godina i/ili tjelesne težine ≤ 20 kg, moraju se liječiti s oprezom i pažljivo pratiti zbog visoke incidencije teške somnolencije. Sigurnost i djelotvornost lijeka Bericomb u djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina) nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Poremećaji oka

Neki bolesnici iskusili su očne alergijske reakcije (alergijski konjuktivitis i alergijski blefaritis) tijekom primjene lijeka Bericomb u kliničkim ispitivanjima. Alergijski konjuktivitis primijećen je u 5,2% bolesnika. Nastup je uobičajeno bio u razdoblju od 3 do 9 mjeseci primjene rezultirajući prekidom terapije u stopi od 3,1%. Alergijski blefaritis je prijavljen manje često (< 1%). Ako se primijete alergijske reakcije, liječenje lijekom Bericomb treba prekinuti.

Odgođene reakcije preosjetljivosti oka prijavljene su s otopinom za oko koja sadrži 0,2% brimonidintartarata, a neke od prijavljenih reakcija bile su povezane i s povećanjem intraokularnog tlaka.

Bericomb nije ispitan u bolesnika s glaukomom zatvorenog kuta.

Sistemski učinci

Kao i ostali lokalno primijenjeni oftalmološki lijekovi, Bericomb se može sistemski apsorbirati. Nije primijećeno povećanje sistemske apsorpcije pojedinačnih djelatnih tvari. Zbog beta-adrenergične komponente, timolola, može doći do pojave istih vrsta kardiovaskularnih, plućnih i ostalih nuspojava kao i kod sistemskih beta-blokatora.

Incidencija sistemskih nuspojava nakon lokalne oftalmološke primjene niža je nego nakon sistemske primjene. Za smanjenje sistemske apsorpcije, vidjeti dio 4.2.

Srčani poremećaji

Nakon primjene timolola, zabilježene su srčane reakcije, uključujući i rijetke slučajeve smrti vezane uz zatajivanje srca.

U bolesnika s kardiovaskularnim bolestima (npr. koronarna bolest srca, Prinzmetalova angina i

zatajenje srca) i hipotenzijom, terapiju beta-blokatorima treba pažljivo procijeniti i razmotriti liječenje drugim djelatnim tvarima.

Bolesnike s kardiovaskularnim bolestima mora se promatrati radi uočavanja znakova pogoršanja tih bolesti i pojave nuspojava.

Zbog negativnog učinka na vrijeme provođenja, beta-blokatori se smiju davati samo uz oprez bolesnicima sa srčanim blokom prvog stupnja.

Kao i kod sistemskih beta-blokatora, u slučaju da je potrebno prekinuti liječenje bolesnika s koronarnom bolešću srca, terapiju je potrebno postupno povlačiti, kako bi se izbjegli poremećaji ritma, infarkt miokarda ili iznenadna smrt.

Krvožilni poremećaji

Bolesnici s teškim perifernim smetnjama/poremećajima cirkulacije (npr. teški oblici Raynaudove bolesti ili Raynaudovog sindroma) se moraju liječiti s oprezom.

Respiratorni poremećaji

Respiratorne reakcije, uključujući smrt uslijed bronhospazma u bolesnika s astmom, prijavljene su nakon primjene nekih oftalmoloških beta-blokatora.

Bericomb se mora koristiti s oprezom u bolesnika s blagom/umjerenom kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB) i samo ako potencijalna korist premašuje potencijalni rizik.

Hipoglikemija/dijabetes

Beta-blokatori se moraju primjenjivati s oprezom u bolesnika podložnim spontanoj hipoglikemiji ili u bolesnika s nestabilnim dijabetesom, s obzirom da beta-blokatori mogu maskirati znakove i simptome akutne hipoglikemije.

Hipertireoidizam

Beta-blokatori mogu također maskirati znakove hipertireoidizma.

Bericomb se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s metaboličkom acidozom i neliječenim feokromocitomom.

Bolesti rožnice

Oftalmološki beta-blokatori mogu uzrokovati suhoću očiju. Bolesnici s bolestima rožnice se moraju liječiti s oprezom.

Drugi beta-blokatori

Učinak na intraokularni tlak ili poznati učinci sistemske beta-blokade mogu biti potencirani kada se timolol daje bolesnicima koji već primaju sistemski beta-blokator. Odgovor tih bolesnika mora se pažljivo promatrati.

Ne preporučuje se primjena dvaju topikalnih beta-adrenergičkih blokatora (vidjeti dio 4.5).

Anafilaktičke reakcije

Tijekom uzimanja beta-blokatora, bolesnici s atopijom u anamnezi ili s teškom anafilaktičkom reakcijom na različite alergene u anamnezi, mogu jače reagirati na ponovni doticaj s takvim alergenima, te može izostati odgovor na uobičajenu dozu adrenalina koja se koristi za liječenje anafilaktičke reakcije.

Odvajanje žilnice

Pri primjeni lijekova koji smanjuju stvaranje očne vodice (npr. timolol, acetazolamid), nakon filtracijskih zahvata opaženo je odvajanje žilnice.

Anestezija tijekom operativnih zahvata

Oftalmološki pripravci iz skupine beta-blokatora mogu blokirati učinke sistemskih beta-agonista, npr. adrenalina. Anesteziolog mora biti informiran ako bolesnik uzima timolol.

Fosfatni pufer

Bericomb sadrži fosfate, koji u vrlo rijetkim slučajevima u bolesnika sa značajno oštećenom rožnicom mogu uzrokovati zamućene mrlje na rožnici zbog nakupljanja kalcija tijekom liječenja.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s fiksnom kombinacijom brimonidina i timolola. Iako nisu provedena specifična ispitivanja interakcija s lijekom Bericomb, potrebno je uzeti u obzir teorijsku mogućnost aditivnog ili potencirajućeg učinka s depresorima SŽS-a (alkohol, barbiturati, opijati, sedativi ili anestetici).

Postoji mogućnost aditivnog učinka koji se očituje u obliku hipotenzije i/ili izražene bradikardije, kada se oftalmološke otopine beta-blokatora primjenjuju istodobno s peroralnim blokatorima kalcijevih kanala, beta-adrenergičkim blokatorima, antiaritmicima (uključujući amiodaron), glikozidima digitalisa, parasimpatomimeticima ili gvanetidinom. Također, nakon primjene brimonidina, vrlo rijetko (<1 u 10 000 slučajeva) su prijavljeni slučajevi hipotenzije. Stoga se savjetuje oprez pri primjeni lijeka Bericomb sa sistemskim antihipertenzivima.

Povremeno je prijavljena midrijaza koja je uzrokovana istodobnom primjenom oftalmoloških beta-blokatora i adrenalina (epinefrina). Beta-blokatori mogu povećati hipoglikemijski učinak antidijabetika. Beta-blokatori mogu maskirati znakove i simptome hipoglikemije (vidjeti dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

U slučaju istodobne primjene beta-blokatora može biti potencirana hipertenzivna reakcija na iznenadno povlačenje klonidina. Potencirana sistemska beta-blokada (npr. usporeni srčani ritam, depresija) prijavljena je tijekom kombiniranog liječenja s inhibitorima enzima CYP2D6 (npr. kinidinom, fluoksetinom, paroksetinom) i timololom. Istodobna primjena beta-blokatora s anesteticima može umanjiti kompenzatornu tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (vidjeti dio 4.4), stoga anesteziolog mora biti obaviješten ako bolesnik koristi Bericomb.

Potreban je oprez tijekom istodobne primjene lijeka Bericomb s kontrastima joda ili intravenski primijenjenim lidokainom.

Cimetidin, hidralazin i alkohol mogu povećati koncentraciju timolola u plazmi.

Nisu dostupni podaci o razini cirkulirajućih katekolamina nakon primjene lijeka Bericomb. Međutim, savjetuje se oprez u bolesnika koji uzimaju lijekove koji mogu utjecati na metabolizam i unos cirkulirajućih amina, npr. klorpromazin, metilfenidat i rezerpin.

Savjetuje se oprez kod uvođenja (ili promjene doze) konkomitantnog sistemskog lijeka (bez obzira na farmaceutski oblik) koji može uzrokovati interakciju s alfa-adrenergičnim agonistom ili interferirati s njegovom aktivnošću, tj. agonisti ili antagonisti adrenergičnih receptora (kao što su izoprenalin, prazosin).

Iako specifična ispitivanja interakcija nisu provedena s lijekom Bericomb, mora se uzeti u obzir teorijska mogućnost aditivnog sniženja intraokularnog tlaka s prostamidima, prostaglandinima, inhibitorima karboanhidraze i pilokarpinom.

Brimonidin je kontraindiciran u bolesnika koji primaju inhibitore monoaminooksidaze (MAO) i u bolesnika na terapiji antidepresivima koji utječu na noradrenergički prijenos (npr. triciklički antidepresivi i mianserin) (vidjeti dio 4.3). Bolesnici koji primaju terapiju MAO inhibitorima moraju pričekati 14 dana nakon prekida liječenja prije započinjanja liječenja lijekom Bericomb.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni fiksne kombinacije brimonidina i timolola u trudnica. Bericomb se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako to nije nužno. Da bi se smanjila sistemska apsorpcija, vidjeti dio 4.2.

Brimonidintartarat

Nisu dostupni odgovarajući podaci o primjeni brimonidintartarata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri visokim dozama toksičnim za majku (vidjeti dio 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Timolol

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri dozama značajno višim od onih koje se primjenjuju u kliničkoj praksi (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološka ispitivanja nisu otkrila malformativne učinke, ali su pokazala rizik zaostajanja intrauterinog rasta pri peroralnoj primjeni beta-blokatora. Nadalje, kada su beta-blokatori davani do neposredno prije poroda, kod novorođenčadi su primijećeni znakovi i simptomi beta-blokade (bradikardija, hipotenzija, respiratorni distres i hipoglikemija). Ako se Bericomb primjenjuje u trudnoći sve do poroda, novorođenče se mora pažljivo pratiti tijekom prvih dana života.

Dojenje

Brimonidintartarat

Nije poznato izlučuje li se brimonidin u majčino mlijeko, ali se izlučuje u mlijeko štakorica.

Timolol

Beta-blokatori se izlučuju u majčino mlijeko. Međutim, pri terapijskim dozama timolola u kapima za oko, nije vjerojatno da će u majčinom mlijeku biti prisutne dovoljne količine da bi izazvale kliničke simptome beta-blokade u dojenčeta. Da bi se smanjila sistemska apsorpcija, vidjeti dio 4.2.

Bericomb ne smiju uzimati žene koje doje.

Bericomb ima manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bericomb može uzrokovati prolazno zamućenje vida, smetnje vida, umor i/ili omamljenost, koji mogu smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Bolesnik mora pričekati dok ovi simptomi ne nestanu prije upravljanja vozilom ili rukovanja strojevima.

Temeljem 12-mjesečnih kliničkih podataka, najčešće prijavljene nuspojave su bile hiperemija konjunktive (u približno 15% bolesnika) i osjećaj pečenja oka (u približno 11% bolesnika). Većina ovih nuspojava bila je blaga, a do prekida terapije došlo je samo u 3,4% odnosno u 0,5% slučajeva.

Tijekom kliničkih ispitivanja s lijekom Bericomb prijavljene su sljedeće nuspojave:

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost nuspojava je definirana prema sljedećoj terminologiji:

Vrlo često (≥1/10); Često (≥1/100 i <1/10);

Manje često (≥1/1000 i <1/100); Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); Vrlo rijetko (<1/10 000);

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji oka

Vrlo često: hiperemija konjunktive, osjećaj pečenja

Često: osjećaj bockanja u oku, alergijski konjunktivitis, erozija rožnice, površinski točkasti keratitis,

svrbež oka, folikuloza konjunktive, smetnje vida, blefaritis, epifora, suhoća oka, iscjedak iz oka, bol oka, iritacija oka, osjećaj stranog tijela u oku

Manje često: pogoršanje oštrine vida, edem konjunktive, folikularni konjunktivitis, alergijski blefaritis, konjunktivitis, plutajuće čestice u staklovini, astenopija, fotofobija, hipertrofija papile, bolnost kapaka, ljuštenje konjunktive, edem rožnice, infiltrati na rožnici, odvajanje staklastog tijela

Psihijatrijski poremećaji

Često: depresija

Poremećaji živčanog sustava Često: somnolencija, glavobolja Manje često: omaglica, sinkopa

Srčani poremećaji

Manje često: kongestivno zatajenje srca, palpitacije

Krvožilni poremećaji

Često: hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često: rinitis, suhoća sluznice nosa

Poremećaji probavnog sustava

Često: suhoća usta

Manje često: promjene okusa, mučnina, dijareja

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: edem kapka, svrbež kapka, eritem kapka

Manje često: kontaktni alergijski dermatitis

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: stanja astenije

Sljedeće nuspojave prijavljene su nakon stavljanja djelatnih tvari u promet:

Poremećaji oka

Nepoznato: zamućenje vida

Srčani poremećaji

Nepoznato: aritmija, bradikardija, tahikardija

Krvožilni poremećaji

Nepoznato: hipotenzija

Poremećaji kože

Nepoznato: eritem lica

Dodatne nuspojave koje su primijećene kod jedne od sastavnih komponenti lijeka, a mogu se također javiti i pri primjeni lijeka Bericomb:

Brimonidin

Poremećaji oka: iritis, iridociklitis (uveitis u prednjem segmentu), mioza

Psihijatrijski poremećaji: nesanica

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: simptomi vezani uz gornje dišne putove, dispneja

Poremećaji probavnog sustava: gastrointestinalni simptomi

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: sistemske alergijske reakcije

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: kožne reakcije uključujući eritem, edem lica, pruritus, osip i vazodilataciju

U slučajevima u kojima je brimonidin korišten kao dio medicinskog liječenja kongenitalnog glaukoma, simptomi predoziranja brimonidinom kao što su gubitak svijesti, letargija, somnolencija, hipotenzija, hipotonija, bradikardija, hipotermija, cijanoza, bljedilo, depresija disanja i apneja prijavljeni su u novorođenčadi i dojenčadi (mlađe od 2 godine) koja su primala brimonidin (vidjeti dio 4.3).

Visoka incidencija i težina somnolencije prijavljena je u djece u dobi od 2 godine i starije, osobito u dobi između 2 i 7 godina i/ili težine < 20 kg (vidjeti dio 4.4).

Timolol

Kao i drugi topikalno primjenjivani oftlamološki lijekovi, Bericomb (brimonidintartarat/timolol) se apsorbira u sistemsku cirkulaciju. Apsorpcija timolola može uzrokovati slične nuspojave poput onih sa sistemskim beta-blokatorima.

Incidencija sistemskih nuspojava nakon topikalne oftalmološke primjene je niža nego kod sistemske primjene. Kako bi se smanjila sistemska apsorpcija, vidjeti dio 4.2.

Dodatne nuspojave koje su primijećene uz primjenu drugih beta-blokatora i koje se mogu potencijalno pojaviti i uz primjenu lijeka Bericomb su navedene niže:

Poremećaji imunološkog sustava: sistemske alergijske reakcije uključujući angioedem, urtikariju, lokalizirani i generalizirani osip, pruritus, anafilaktičku reakciju

Metabolizam: hipoglikemija

Psihijatrijski poremećaji: nesanica, noćne more, gubitak pamćenja, halucinacije

Poremećaji živčanog sustava: cerebrovaskularni događaj, cerebralna ishemija, pogoršanje znakova i simptoma mijastenije gravis, parestezija

Poremećaji oka: keratitis, odvajanje žilnice nakon filtracijske operacije (vidjeti dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi), smanjena osjetljivost rožnice, erozija rožnice, ptoza, diplopija

Srčani poremećaji: bolovi u prsištu, edem, atrioventrikularni blok, srčani arest, zatajenje srca

Krvožilni poremećaji: Raynaudov fenomen, hladne ruke i noge

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: bronhospazam (pretežno kod bolesnika s postojećom bronhospastičnom bolešću), dispneja, kašalj

Poremećaji probavnog sustava: dispepsija, bolovi u abdomenu, povraćanje

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: alopecija, osip sličan psorijazi ili egzacerbacija psorijaze, kožni osip

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: mijalgija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: seksualna disfunkcija, smanjenje libida

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: umor

Nuspojave prijavljene s kapima za oči koje sadrže fosfate:

U nekih bolesnika sa značajnim oštećenjem rožnice, vrlo rijetko su zabilježeni slučajevi kalcifikacije rožnice povezani s primjenom kapi za oko koje sadrže fosfate.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Rijetko prijavljeni slučajevi predoziranja lijekom Bericomb u ljudi nisu imali nikakvih posljedica. Liječenje predoziranja uključuje suportivnu i simptomatsku terapiju, pri čemu se mora održavati prohodnost dišnih puteva bolesnika.

Brimonidin

Oftalmološko predoziranje (odrasli)

U zaprimljenim slučajevima, prijavljeni događaji su općenito već navedeni kao nuspojave.

Sistemsko predoziranje nakon slučajnog gutanja (odrasli)

Informacije koje se odnose na slučajno gutanje brimonidina u odraslih su vrlo ograničene. Jedina nuspojava prijavljena do danas bila je hipotenzija. Prijavljeno je da je nakon epizode hipotenzije slijedila povratna („rebound“) hipertenzija. Prijavljeno je da oralno predoziranje drugim alfa-2-agonistima uzrokuje simptome kao što su hipotenzija, astenija, povraćanje, letargija, sedacija, bradikardija, aritmija, mioza, apneja, hipotonija, hipotermija, depresija disanja i napadaji.

Pedijatrijska populacija

Izvješća o ozbiljnim nuspojavama nakon nenamjernog gutanja oftalmološke otopine brimonidina kod pedijatrijskih ispitanika objavljena su ili prijavljena nositelju odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

Ispitanici su iskusili simptome depresije središnjeg živčanog sustava, tipično privremene kome ili niske razine svijesti, letargije, somnolencije, hipotonije, bradikardije, hipotermije, bljedila, respiratorne depresije i apneje pri čemu je bio potreban prijem na intenzivnu njegu s intubacijom, ako je bila indicirana. Prijavljeno je da su se svi ispitanici potpuno oporavili, obično unutar 6 do 24 sata.

Timolol

Simptomi sistemskog predoziranja timololom uključuju: bradikardiju, hipotenziju, bronhospazam, glavobolju, omaglicu i srčani arest. Ispitivanje na bolesnicima pokazalo je da se timolol ne može lako dijalizirati.