Sunosi 75 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, simpatomimetici s djelovanjem na središnji živčani sustav, ATK oznaka: N06BA14

Mehanizam djelovanja

Mehanizam ili mehanizmi kojima solriamfetol poboljšava budnost u bolesnika s prekomjernom pospanošću tijekom dana povezanom s narkolepsijom ili opstruktivnom apnejom u spavanju nisu u potpunosti opisani. Međutim, djelotvornost solriamfetola mogla bi biti posredovana njegovim djelovanjem kao inhibitora ponovne pohrane dopamina i norepinefrina (noradrenalina) (engl. dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor, DNRI).

Farmakodinamički učinci

In vitro podaci

U pokusima s vezivanjem radioliganda za stanice koje izražavaju klonirane ljudske receptore/prijenosnike, solriamfetol je pokazao afinitet vezanja za prijenosnik dopamina (ponovljeni Ki = 6,3 i 14,2 µM) i norepinefrina (noradrenalina) (ponovljeni (replicate) Ki = 3,7 i

> 10 µM), ali ne primjetan afinitet vezanja za prijenosnik serotonina. Solriamfetol je u tim stanicama inhibirao ponovnu pohranu dopamina (ponovljeni IC50 = 2,9 µM i 6,4 µM) i norepinefrina (noradrenalina) (IC50 = 4,4 µM), ali ne i serotonina.

In vivo podaci dobiveni u životinja

Pri parenteralno primijenjenim dozama koje su dovele do izrazitih učinaka poticanja budnosti u štakora, solriamfetol je povisio pojedinačne razine dopamina u strijatumu i razine norepinefrina (noradrenalina) u prefrontalnom korteksu, a nije pokazao primjetno vezanje za prijenosnik dopamina i norepinefrina (noradrenalina) u štakora u pokusu u kojem se koristila autoradiografija.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Narkolepsija

U ispitivanju 1, 12-tjednom, randomiziranom, dvostruko slijepom placebom kontroliranom ispitivanju na usporednim skupinama, procijenjena je djelotvornost solriamfetola u odraslih bolesnika s narkolepsijom (s katapleksijom ili bez nje).

Za uključivanje u ispitivanje bolesnicima su na početku, na temelju srednje vrijednosti rezultata u prva 4 ispitivanja 40-minutnog testa održavanja budnosti (engl. Maintenance of Wakefulness Test, MWT), morale biti potvrđene prekomjerna pospanost tijekom dana (rezultat na Epworthovoj ljestvici pospanosti [engl. Epworth Sleepiness Scale, ESS] veći ili jednak 10) i teškoće s održavanjem budnosti (srednja vrijednost latencije spavanja manja od 25 minuta).

Mjera djelotvornosti bila je promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u sljedećim parametrima: sposobnosti ostati budan, određenoj na temelju srednje vrijednosti latencije spavanja izmjerene testom održavanja budnosti (MWT), prekomjernoj pospanosti tijekom dana izmjerenoj Epworthovom ljestvicom pospanosti (ESS) i poboljšanju ukupnog kliničkog stanja izmjerenog ljestvicom bolesnikovog općeg dojma promjene (engl. Patient Global Impression of Change, PGIc). Epworthova ljestvica pospanosti sadrži 8 čestica kojima se mjeri vjerojatnost padanja u san tijekom uobičajenih svakodnevnih aktivnosti prema procjeni bolesnika. Ljestvica bolesnikovog općeg dojma promjene (PGIc) sadrži 7 točaka u rasponu od „vrlo veliko poboljšanje“ do „vrlo veliko pogoršanje“, kojima se mjeri bolesnikova procjena promjene s obzirom na njegovo kliničko stanje.

Za bolesnike s narkolepsijom bila je karakteristična narušena budnost i prekomjerna pospanost danju, kako su to pokazivale početne srednje vrijednosti latencije spavanja prema MWT testu i rezultati ESS ljestvice (tablica 1). Većina bolesnika prethodno je uzimala psihostimulanse. Katapleksija je bila prisutna u približno pola bolesnika; demografski podaci i početne karakteristike bile su slične između bolesnika s katapleksijom i onih bez katapleksije.

U ovom ispitivanju, bolesnici s narkolepsijom randomizirani su u skupinu koja je primala solriamfetol 75 mg, 150 mg ili 300 mg (doza dva puta veća od maksimalne preporučene dnevne doze) ili placebo jedanput na dan. U 12. tjednu, bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala dozu od 150 mg pokazali su statistički značajna poboljšanja u rezultatima MWT-a i ESS-a (koprimarne mjere ishoda), a također i u rezultatu procjene PGIc (ključna sekundarna mjera ishoda) u usporedbi s placebom.

Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala dozu od 75 mg pokazali su statistički značajno poboljšanje u rezultatima ESS-a, ali ne i MWT-a ili PGIc-a (tablica 1). Ti su učinci bili ovisni o dozi, opaženi su u 1. tjednu i održali su se tijekom čitavog ispitivanja (slika 1). Općenito gledano, opaženo je da je pri jednakim dozama veličina učinka bila manja u bolesnika s težim stupnjem pospanosti na početku nego u bolesnika u kojih je pospanost bila manje teškog stupnja. U 12. tjednu, bolesnici koji su bili randomizirani na dozu solriamfetola od 150 mg pokazali su održana poboljšanja budnosti tijekom dana, koja su bila statistički značajna u usporedbi s placebom u svih 5 ispitivanja MWT-a, a obuhvaćala su raspon od približno 9 sati nakon primjene doze. Opažena su i o dozi ovisna poboljšanja sposobnosti obavljanja svakodnevnih aktivnosti prema rezultatima skraćene verzije upitnika o funkcionalnim ishodima spavanja (engl. Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version, FOSQ-10). Primjenom doza iznad 150 mg na dan ne postiže se učinkovitost dovoljno veća da prevagne nad nuspojavama povezanima s dozom.

Prema polisomnografskom mjerenju, primjena solriamfetola nije utjecala na noćno spavanje.

Tablica 1: Pregled rezultata djelotvornosti u bolesnika s narkolepsijom u 12. tjednu u ispitivanju 1

SD = standardna devijacija; SE = standardna pogreška; Srednja LS vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; razlika u odnosu na placebo = srednja vrijednost razlike izračunane metodom najmanjih kvadrata između promjene od početne vrijednosti postignute lijekom i one postignute placebom. Rezultati MWT testa dobiveni su u prva 4 ispitivanja MWT-a, a pozitivna promjena u odnosu na početni rezultat predstavlja poboljšanje u vremenu latencije spavanja. Na ljestvici ESS, negativna promjena u odnosu na početni rezultata predstavlja poboljšanje u pogledu prekomjerne pospanosti tijekom dana. *Postotak bolesnika s poboljšanjem u rezultatu upitnika PGIc uključuje one koji su promjenu procijenili kao vrlo veliko, veliko i minimalno poboljšanje;

†Nominalna p-vrijednost.

Početak 1

4

Tjedan

12

Početak

1

4

Tjedan

8

12

Srednje vrijednosti promjene u odnosu na početak dobivene metodom najmanjih kvadrata (SE)

Srednje vrijednosti promjene u odnosu na početak dobivene metodom najmanjih kvadrata (SE)

Slika 1: Koprimarne mjere ishoda djelotvornosti u bolesnika s narkolepsijom u ispitivanju 1

Opstruktivna apneja u spavanju (OAS)

U ispitivanju 2, 12-tjednom, randomiziranom, dvostruko slijepom placebom kontroliranom ispitivanju na usporednim skupinama, procijenjena je djelotvornost solriamfetola u odraslih bolesnika s OAS-om.

Koprimarne i ključna sekundarna mjera ishoda u ovom ispitivanju bile su jednake onima u ispitivanju 1. Ispitivanje 3 bilo je 6-tjedno, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje djelotvornosti solriamfetola u odraslih bolesnika s OAS-om s razdobljem randomiziranog prekida primjene ispitivanog lijeka. Mjere djelotvornosti u razdoblju randomiziranog prekida primjene

ispitivanog lijeka bile su promjena između početka i kraja razdoblja randomiziranog prekida primjene ispitivanog lijeka u rezultatima MWT testa, ljestvice ESS i pogoršanje ukupnog kliničkog stanja prema upitniku PGIc.

Za uključivanje u oba ispitivanja bolesnici su na početku morali osjećati prekomjernu pospanost tijekom dana (rezultat ESS ≥ 10) i imati teškoće u održavanju stanja budnosti (srednja vrijednost latencije spavanja < 30 minuta prema srednjim vrijednostima zabilježenim u prva 4 ispitivanja

MWT-a). Bolesnici su bili prikladni za ispitivanje ako su: 1) u to vrijeme uzimali primarnu terapiju za OAS (uz bilo koju razinu pridržavanja terapije); 2) prije su uzimali primarnu terapiju barem jedan mjesec i imali dokumentiranu najmanje jednu prilagodbu na terapiju; ili 3) bili su podvrgnuti kirurškoj intervenciji kao pokušaju liječenja podležeće opstrukcije. Bolesnike se poticalo da tijekom cijeloga ispitivanja ostanu na svojoj trenutačnoj primarnoj terapiji OAS-a, uz istu razinu primjene. Bolesnici su isključeni iz ispitivanja na temelju primarne terapije samo onda kada su podležeću opstrukciju odbili pokušati liječiti primarnom terapijom kao što je primjena kontinuiranog pozitivnog tlaka u dišnim putevima (CPAP), oralno pomagalo ili kirurška intervencija.

U ispitivanju 2, za bolesnike s OAS-om bila je karakteristična narušena budnost i prekomjerna pospanost tijekom dana, kako su to pokazivale početne srednje vrijednosti latencije spavanja MWT testa i rezultati ESS ljestvice (tablica 2). Približno 71 % bolesnika pridržavalo se terapije (npr. ≥ 4 sata na noć za ≥ 70 % noći); demografske i početne karakteristike bolesnika bile su slične bez obzira na pridržavanje primarne terapije za OAS. Na početku, primarnu terapiju OAS-a uzimalo je približno

73 % bolesnika; od tih bolesnika 92 % primjenjivalo je potporu pozitivnim tlakom u dišnim putevima (engl. positive airway pressure, PAP).

Bolesnici su bili randomizirani u skupine koje su primale solriamfetol od 37,5 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg (doza dva puta veća od maksimalne preporučene dnevne doze) ili placebo jedanput na dan.

U 12. tjednu, bolesnici randomizirani u skupine koje su primale dozu od 75 mg i 150 mg pokazali su statistički značajna poboljšanja u rezultatima MWT-a i ESS-a (koprimarne mjere ishoda), a također i u rezultatu procjene PGIc (ključna sekundarna mjera ishoda) u usporedbi s placebom (tablica 2).

Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala dozu solriamfetola od 37,5 mg pokazali su statistički značajna poboljšanja na temelju rezultata MWT-a i ESS-a. Ti su učinci opaženi u 1. tjednu, održali su se tijekom čitavog ispitivanja i bili su ovisni o dozi (slika 2). U 12. tjednu, bolesnici koji su bili randomizirani na doze lijeka Sunosi od 75 mg i 150 mg pokazali su održana poboljšanja u budnosti tijekom dana koja su bila statistički značajna u usporedbi s placebom u svih 5 ispitivanja MWT-a, a obuhvaćala su raspon od približno 9 sati nakon primjene doze. Opažena su i o dozi ovisna poboljšanja sposobnosti obavljanja svakodnevnih aktivnosti prema rezultatima upitnika FOSQ-10.

Primjenom doza iznad 150 mg na dan ne postiže se učinkovitost dovoljno veća da prevagne nad nuspojavama povezanima s dozom.

Prema polisomnografskom mjerenju u ispitivanju 2, primjena solriamfetola nije utjecala na noćno spavanje. U bolesnika koji su uzimali primarnu terapiju za OAS, tijekom 12 tjedana trajanja ispitivanja ni u jednoj terapijskoj skupini nisu opažene klinički značajne promjene. Pridržavanje/nepridržavanje primarne terapije za OAS nije upućivalo na dokaz različite djelotvornosti.

U ispitivanju 3, početni demografski podaci i karakteristike bolesti bile su slične onima u populaciji u ispitivanju 2. Doza je pri uvođenju iznosila 75 mg jedanput na dan, a prema djelotvornosti i podnošljivosti mogla se u razmacima ne kraćim od svaka 3 dana povećavati za jednu razinu doze do 150 mg ili 300 mg. Doza se bolesnicima mogla titrirati i na niže vrijednosti, do 75 mg ili 150 mg.

Tijekom razdoblja randomiziranog prekida primjene lijeka nakon 4 tjedna otvorenog liječenja, u bolesnika liječenih solriamfetolom poboljšanje se zadržalo, dok je u bolesnika koji su primali placebo došlo do pogoršanja (srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata od 11,2 minute u rezultatu testa MWT i -4,6 na ljestvici ESS; za obje vrijednosti p < 0,0001). Manji broj bolesnika liječenih solriamfetolom iskazao je pogoršanje u upitniku PGIc (postotak razlike od 30 %;

p = 0,0005).

Tablica 2: Pregled rezultata djelotvornosti u bolesnika s OAS-om u 12. tjednu u ispitivanju 2

SD = standardna devijacija; SE = standardna pogreška; Srednja LS vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; Razlika u odnosu na placebo = srednja vrijednost razlike izračunane metodom najmanjih kvadrata između promjene od početne vrijednosti postignute lijekom u odnosu na onu postignutu placebom. Rezultati MWT testa dobiveni su u prva 4 ispitivanja MWT-a, a pozitivna promjena u odnosu na početni rezultat predstavlja poboljšanje u vremenu latencije spavanja. Na ljestvici ESS, negativna promjena u odnosu na početni rezultat predstavlja poboljšanje u pogledu prekomjerne pospanosti tijekom dana.

*Postotak bolesnika s poboljšanjem u rezultatu upitnika PGIc uključuje one koji su promjenu procijenili kao vrlo veliko, veliko i minimalno poboljšanje.

Početak

1

4

Tjedan

12

Početak 1

4

8

12

Tjedan

Srednje vrijednosti promjene u odnosu na početak dobivene metodom najmanjih kvadrata (SE)

Srednje vrijednosti promjene u odnosu na početak dobivene metodom najmanjih kvadrata (SE)

Slika 2: Koprimarne mjere ishoda djelotvornosti u bolesnika s OAS-om u ispitivanju 2

Dugotrajna djelotvornost u liječenju narkolepsije i OAS-a

Ispitivanje 4 bilo je ispitivanje dugotrajne sigurnosti i održavanja djelotvornosti liječenja solriamfetolom u trajanju do godine dana, uključujući 2-tjedno razdoblje placebom kontroliranog randomiziranog prekida primjene lijeka nakon najmanje 6 mjeseci liječenja solriamfetolom, u odraslih bolesnika s narkolepsijom ili OAS-om koji su završili sudjelovanje u prethodnom ispitivanju.

Mjere djelotvornosti u razdoblju randomiziranog prekida primjene ispitivanog lijeka bile su promjena između početka i kraja razdoblja randomiziranog prekida primjene ispitivanog lijeka na ljestvici ESS i pogoršanje ukupnog kliničkog stanja prema procjeni upitnikom PGIc. Uvođenje doze i titriranje bilo je identično onome u ispitivanju 3.

Tijekom razdoblja randomiziranog prekida primjene ispitivanog lijeka nakon najmanje 6 mjeseci otvorenog liječenja, u bolesnika liječenih solriamfetolom poboljšanje se zadržalo dok je u bolesnika koji su primali placebo došlo do pogoršanja (srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata od -3,7 na ljestvici ESS; p < 0,0001). Manji broj bolesnika liječenih solriamfetolom iskazao je pogoršanje u upitniku PGIc (postotak razlike od -36,2 %; p < 0,0001). Ti rezultati dokazuju dugotrajno održanu djelotvornost uz kontinuirano liječenje solriamfetolom i poništavanje koristi liječenja kada se liječenje prekine.

U bolesnika koji su uzimali primarnu terapiju za OAS na početku ispitivanja, ta se terapija nije promijenila tijekom trajanja dugotrajnog ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Sunosi u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u dobi od 6 do manje od 18 godina za simptomatsko liječenje prekomjerne dnevne pospanosti u narkolepsiji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Peroralna bioraspoloživost solriamfetola natašte iznosi približno 95 % s vršnim koncentracijama u plazmi koje se postižu nakon medijana Tmax od 2 sata (raspon od 1,25 do 3 sata).

Uzimanje solriamfetola s obrokom s visokim udjelom masti rezultiralo je minimalnim promjenama vrijednosti Cmax i AUC; međutim, za Tmax opaženo je da se postiže sa zakašnjenjem od približno 1 sata. Rezultati pokazuju da se solriamfetol može uzimati bez obzira na hranu.

Distribucija

Prividan volumen distribucije solriamfetola iznosi približno 198,7 l, što ukazuje na opsežnu raspodjelu u tkivu izvan vaskularnog odjeljka. Vezanje na proteine u plazmi kretalo se od 13,3 % do 19,4 % unutar raspona koncentracije solriamfetola od 0,059 do 10,1 µg/ml u ljudskoj plazmi. Srednja vrijednost omjera koncentracije u krvi naspram koncentracije u plazmi bila je u rasponu od 1,16 do 1,29 što upućuje na to da se solriamfetol u maloj mjeri veže na krvne stanice.

Biotransformacija

Solriamfetol se minimalno metabolizira u ljudi.

Interakcije

Uz izuzetak slabe inhibicije CYP2D6 (IC50 od 360 µM), solriamfetol nije supstrat ili inhibitor ni jednog od glavnih enzima CYP i ne inducira enzime CYP1A2, 2B6, 3A4 ili UGT1A1 u klinički relevantnim koncentracijama. Čini se da solriamfetol nije supstrat ili inhibitor membranskih prijenosnika P-gp-a, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ili OAT3. Solriamfetol se prvenstveno izlučuje nepromijenjen u urinu i supstrat je malog afiniteta za veći broj bubrežnih prijenosnika kationskih djelatnih tvari, bez jakog afiniteta vezanja za bilo koji pojedinačni ispitivani prijenosnik (OCT2, MATE1, OCTN1 i OCTN2). Solriamfetol nije inhibitor bubrežnih prijenosnika OCT1, MATE2K, OCTN1 ili OCTN2, ali je slabi inhibitor prijenosnika OCT2 (IC50 od 146 µM) i MATE1 (IC50 od 211 µM). Promatrano zajedno, ti rezultati pokazuju da je malo vjerojatno da će u bolesnika koji uzimaju solriamfetol doći do klinički relevantnih farmakokinetičkih interakcija.

Eliminacija

Prividna srednja vrijednost poluvijeka eliminacije solriamfetola iznosi 7,1 sat, a prividni ukupni klirens približno 19,5 l/h. Bubrežni je klirens solriamfetola približno 18,2 l/h.

U ispitivanju masene bilance u ljudi, približno 95 % doze bilo je nađeno u urinu kao nepromijenjeni solriamfetol, a 1 % ili manje doze bilo je nađeno kao manji neaktivni metabolit N-acetilsolriamfetol. Bubrežni klirens čini glavninu prividnog ukupnog klirensa i premašuje klirens kreatinina za približno 3 puta, što ukazuje na vjerojatnost da je aktivna tubularna sekrecija nepromijenjenog lijeka glavni put eliminacije.

Linearnost/nelinearnost

Solriamfetol pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu kliničkih doza. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se za 3 dana, a očekuje se da će primjena 150 mg jedanput na dan rezultirati minimalnom akumulacijom solriamfetola (1,06 puta više od izloženosti pri jednoj dozi).

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

U usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²),

AUC solriamfetola bio je viši približno 1,5, 2,3 i 4,4 puta, a vrijednost t1/2 povećala se približno 1,2, 1,9 i 3,9 puta u bolesnika s blagim oštećenjem (eGFR 60 ‒ 89 ml/min/1,73 m²), umjerenim

(eGFR 30 ‒ 59 ml/min/1,73 m²) odnosno teškim (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) oštećenjem bubrežne

funkcije. Općenito gledano, oštećenje bubrežne funkcije nije utjecalo na srednju vrijednost Cmax i medijan Tmax.

U usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), AUC solriamfetola bio je viši približno 6,2 odnosno 4,6 puta u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (engl. end stage renal disease, ESRD) bez liječenja hemodijalizom i bolesnika s

ESRD-om koji se liječe hemodijalizom, a vrijednost t1/2 povećala se najmanje 13 puta. Ne preporučuje se primjena solriamfetola u bolesnika s ESRD-om. U bolesnika s ESRD-om u prosjeku je 21 % solriamfetola bilo uklonjeno hemodijalizom.

Laktacija i dojenje

Ispitivanje laktacije s primjenom jednokratne doze i praćenjem uzoraka mlijeka i plazme provedeno je u 6 zdravih odraslih dojilja u razdoblju između 15. i 37. tjedna nakon poroda, koje su primile jednu peroralnu dozu od 150 mg lijeka Sunosi. Kumulativna srednja vrijednost količine izlučene u majčino mlijeko iznosila je 0,59 mg tijekom 24 sata, što je otprilike 4 % majčine doze prilagođeno za tjelesnu težinu. Od ukupne količine solriamfetola izlučene u majčino mlijeko tijekom 72 sata, približno 78 % i 98 % izlučeno je unutar 8, odnosno 24 sata, uz prividnu srednju vrijednost poluvijeka eliminacije u mlijeku od oko 5 sati.

Dob, spol, rasa

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da intrinzične kovarijate dobi, spola i rase nemaju klinički relevantne učinke na farmakokinetiku solriamfetola.

Jezgra tablete

hidroksipropilceluloza magnezijev stearat

Film-ovojnica

poli(vinilni alkohol) makrogol

talk

titanijev dioksid (E 171) željezov oksid žuti (E 172)

Nije primjenjivo.

5 godina

Bočice poslije prvog otvaranja: 120 dana.

Blisteri: Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Bočice: Nakon otvaranja upotrijebiti u roku od 4 mjeseca. Bočicu držati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

7 x 1 filmom obložena tableta u PVC/PCTFE/aluminijskim perforiranim blisterima djeljivima na jedinične doze.

PVC/PCTFE/aluminijski blister

Pakiranja sadrže 7, 28 ili 56 filmom obloženih tableta.

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskom (PP) čepom sigurnim za djecu koji ima sredstvo za sušenje od silika gela. Jedna bočica sadrži 30 ili 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.