Valdoxan je indiciran za liječenje velikih depresivnih epizoda u odraslih.

Doziranje

Preporučena doza je 25 mg jednom dnevno, primijenjena peroralno prije spavanja.
Ukoliko nakon dva tjedna liječenja izostane ublažavanje simptoma, doza se može povećati na 50 mg jednom dnevno, tj. dvije tablete od 25 mg koje se uzimaju prije spavanja.

Odluka o povećanju doze treba biti usklađena s povećanim rizikom od povišenja vrijednosti transaminaza. Svako povećanje doze na 50 mg treba se temeljiti na individualnoj procjeni odnosa koristi/rizika za svakog bolesnika, uz pomno praćenje jetrene funkcije.

Potrebno je provesti testiranje jetrene funkcije kod svih bolesnika prije početka liječenja. Liječenje se ne smije započeti ako vrijednost transaminaza premašuje 3 x gornju granicu normale (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Tijekom liječenja vrijednosti transaminaza moraju se pratiti periodično; nakon približno tri tjedna, šest tjedana (kraj akutne faze), dvanaest tjedana, dvadeset četiri tjedna (kraj faze održavanja) te nakon toga kada je klinički indicirano (vidjeti dio 4.4). Liječenje se mora prekinuti ako vrijednost transaminaza premašuje 3 x gornju granicu normale (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Prilikom povećanja doze mora se ponovno provesti testiranje jetrene funkcije, istom učestalošću kao i kod uvođenja liječenja.

Trajanje liječenja
Bolesnici koji pate od depresije trebali bi se liječiti dovoljno dugo, barem tijekom perioda od 6 mjeseci kako bi se u potpunosti uklonili simptomi.

Zamjena terapije sa SSRI/SNRI antidepresiva na agomelatin
Bolesnici mogu imati simptome povezane s prestankom primjene SSRI/SNRI antidepresiva.

Da bi se to izbjeglo, potrebno je pridržavati se informacija vezanih uz prestanak liječenja, a koje su navedene u sažetku opisa svojstava lijeka za taj SSRI/SNRI lijek. Primjena agomelatina može započeti odmah, tijekom postupnog smanjenja doze SSRI/SNRI (vidjeti dio 5.1).

Prekid liječenja
Nije potrebno postupno smanjivati dozu pri prekidu liječenja.

Posebne populacije

Starije osobe
Djelotvornost i sigurnost primjene agomelatina (25 do 50 mg/dan) dokazana je kod starijih bolesnika koji boluju od depresije (< 75 godina). Učinak nije dokumentiran u bolesnika ≥ 75 godina. Shodno tome, agomelatin se ne smije koristiti u ovoj dobnoj skupini (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Prilagodba doze vezano uz dob nije potrebna (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega
Nisu zamijećene nikakve značajne promjene u farmakokinetičkim parametrima agomelatina kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. Međutim, dostupan je samo ograničen broj podataka o primjeni agomelatina kod liječenja bolesnika s velikim depresivnim epizodama koji imaju teško ili umjereno oštećenje bubrega, stoga je potrebno pažljivo propisivati agomelatin takvim bolesnicima.

Oštećenje jetre
Agomelatin je kontraindiciran kod bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4. i 5.2.)

Pedijatrijska populacija
Djeca od rođenja do < 7 godina
Nema relevantne primjene agomelatina u djece od rođenja do < 7 godina za liječenje velikih depresivnih epizoda. Nema dostupnih podataka.
Djeca i adolescenti u dobi od 7 do 17 godina
Sigurnost i djelotvornost agomelatina za liječenje velikih depresivnih epizoda u djece i adolescenata u dobi od 7 do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.
Valdoxan filmom obložene tablete mogu se uzimati sa ili bez obroka.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Oštećenje jetre (npr. ciroza ili aktivna bolesti jetre) ili povišenje transaminaza iznad 3 x gornje granice normale (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Istovremena primjena potentnih inhibitora CYP1A2 (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin) (vidjeti dio 4.5).

Praćenje funkcije jetre

Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući i zatajenje jetre (izuzetno su zabilježeni malobrojni slučajevi sa smrtnim ishodom ili transplantacijom jetre kod bolesnika s rizičnim čimbenicima za nastanak oštećenja jetre), porast jetrenih enzima veći od 10 puta iznad gornje granice normale, hepatitis i žutica kod bolesnika liječenih agomelatinom nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Većina njih se dogodila tijekom prvih mjeseci liječenja. Prevladava hepatocelularni oblik oštećenja jetre s povišenim serumskim transaminazama koje se obično vraćaju na normalnu razinu prestankom primjene agomelatina.

Potreban je oprez prije početka liječenja te se mora pomno pratiti sve bolesnike tijekom trajanje liječenja, osobito ako su prisutni čimbenici rizika za nastanak oštećenja jetre ili ako se istodobno primjenjuju lijekovi povezani s rizikom od nastanka oštećenja jetre.

Prije početka liječenja

Liječenje Valdoxanom smije se propisati nakon pažljivog razmatranja omjera koristi i rizika u

bolesnika s rizičnim čimbenicima za nastanak oštećenja jetre npr.:

- pretilost/prekomjerna tjelesna težina/ne-alkoholna bolest masne jetre, dijabetes,

- poremećaj vezan uz uporabu alkohola i/ili značajan unos alkohola

ili istodobna primjena lijekova povezanih s rizikom od nastanka oštećenja jetre smije se liječenje lijekom Valdoxan propisivati samo nakon pažljivog razmatranja koristi i rizika.

Kod svih bolesnika prije početka liječenja potrebno je napraviti testove funkcije jetre i liječenje se ne smije započeti u bolesnika kod kojih su vrijednosti ALT-a i/ili AST-a >3 puta gornje granice normale na početku liječenja (vidjeti dio 4.3).

Potreban je oprez kada se Valdoxan primjenjuje kod bolesnika kod kojih su transaminaze povišene bile prije liječenja (> gornje granice od normalnog raspona i ≤3 puta gornje granice od normalnog raspona).

Tijekom razdoblja liječenja

Liječenje lijekom Valdoxan mora se odmah prekinuti:

- ako se kod bolesnika pojave simptomi ili znakovi mogućeg oštećenja jetre (kao što su urin tamne boje, svijetlo obojene stolice, žuta boja kože/očiju, bol u gornjem desnom dijelu trbuha, stalan, novonastao i neobjašnjiv umor)

- ako je porast serumskih transaminaza veći od 3 x gornje granice normale.

Nakon prekida terapije lijekom Valdoxan, testiranja jetrene funkcije se moraju ponavljati sve dok se serumske transaminaze ne vrate u normalu.

Pedijatrijska populacija

Valdoxan se ne preporučuje za liječenje depresije kod bolesnika mlađih od 18 godina s obzirom na to da sigurnost i djelotvornost agomelatina nisu utvrđene. U kliničkim ispitivanjima provedenim na djeci i adolescentima koji su liječeni drugim antidepresivima, suicidalno ponašanje (pokušaji suicida i suicidalne misli), agresivnost (uglavnom agresija, suparničko ponašanje i gnjev) češće su primijećeni u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom.

Kod primjene agomelatina prijavljeno je premalo događaja vezanih uz suicid za bilo kakve značajne usporedbe agomelatina i placeba. Objedinjeni podaci iz kliničkih ispitivanja agomelatina u dozi od 25 mg pokazali su da je učestalost događaja vezanih uz suicid bila veća u adolescenata (3,1%) nego u odraslih (1,2%); vidjeti odlomak Suicid/suicidalne misli u nastavku i dio 4.8.

Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja štetni događaji vezani uz jetru češće su prijavljeni u adolescenata (6,3%) nego u odraslih (1,7%).

Podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene lijeka su ograničeni. To uključuje dugoročne podatke o učinku na rast, pubertetski razvoj (vidjeti dio 5.1) i kognitivnu funkciju.

Starije osobe

Nije zabilježen učinak agomelatina u bolesnika ≥ 75 godina, zbog toga se agomelatin ne bi trebao primjenjivati u bolesnika ove dobne skupine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Primjena kod starijih osoba s demencijom

Valdoxan se ne smije koristiti za liječenje velikih depresivnih epizoda u starijih bolesnika s demencijom s obzirom na to da u tih bolesnika sigurnost i djelotvornost lijeka Valdoxan nije utvrđena.

Bipolarni poremećaj/ manija/ hipomanija

Valdoxan se mora pažljivo koristiti u bolesnika koji su bolovali od bipolarnog poremećaja, manije ili hipomanije, a liječenje treba prekinuti ako se u bolesnika pojave simptomi manije (vidjeti dio 4.8).

Suicid/suicidalne misli

Depresija je povezana s povećanim rizikom pojave suicidalnih misli, samoozljeđivanjem i suicidom (događajima vezanim uz suicid). Ovaj rizik traje do remisije bolesti. Kliničko poboljšanje će se možda postići tek nakon nekoliko tjedana liječenja, stoga se bolesnici trebaju pažljivo motriti dok ne dođe do poboljšanja. Kliničko iskustvo pokazuje da se rizik pojave suicida može povećati tijekom ranog stadija oporavka.

Bolesnici s anamnezom događaja povezanih sa suicidom ili oni kod kojih su suicidalne ideje znatno izražene prije početka liječenja imaju veći rizik pojave suicidalnih misli ili pokušaja suicida te se moraju pomnije promatrati tijekom liječenja. Meta-analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja primjene antidepresiva u odraslih bolesnika s psihijatrijskim poremećajima otkrila je povećanje rizika pojave suicidalnog ponašanja kod bolesnika mlađih od 25 godina koji su liječeni antidepresivima u usporedbi s onima koji su primali placebo.

Kod primjene ovog lijeka potrebno je pažljivo promatrati bolesnike, posebno one visokorizične, naročito u vrijeme početka liječenja i kod promjena doze. Bolesnike (i njihove njegovatelje) treba upozoriti da je potrebno paziti na eventualnu pojavu bilo kakvog kliničkog pogoršanja, pojavu suicidalnog ponašanja ili misli i neuobičajenih promjena ponašanja te ako su prisutni takvi simptomi da je potrebno odmah zatražiti medicinski savjet.

Kombinacija s inhibitorima CYP1A2 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5)

Valdoxan s umjerenim CYP1A2 inhibitorima (npr. propranolol, enoksacin) treba propisivati uz oprez, jer oni mogu dovesti do povećane izloženosti agomelatinu.

Intolerancija laktoze

Valdoxan sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Sadržaj natrija

Valdoxan sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija

Potencijalne interakcije koji utječu na agomelatin

Agomelatin uglavnom metabolizira citokrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) te CYP2C9/19 (10%). Lijekovi koji su u interakciji s ovim izoenzimima mogu povećati ili smanjiti bioraspoloživost agomelatina.

Fluvoksamin, potentni CYP1A2 i umjereni CYP2C9 inhibitor, značajno inhibira metabolizam agomelatina što dovodi do 60-erostrukog povećanja (raspon 12-412) izloženosti agomelatinu. Posljedično tome, kontraindicirana je istovremena primjena tableta Valdoxan s potentnim CYP1A2 inhibitorima (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin).

Kombinacija agomelatina s estrogenima (umjereni CYP1A2 inhibitori) dovodi do višestruke pojačane izloženosti agomelatinu. S obzirom na to da nije bilo specifičnih sigurnosnih pokazatelja u 800 bolesnika liječenih u kombinaciji s estrogenima, agomelatin je potrebno s oprezom propisivati s ostalim umjerenim inhibitorima CYP1A2 (npr. propranolol, enoksacin) dok se ne stekne više iskustva (vidjeti dio 4.4).

Rifampicin je induktor sva tri citokroma uključenih u metabolizam agomelatina te može smanjiti bioraspoloživosti agomelatina.

Pušenje inducira CYP1A2 i dokazano je da smanjuje bioraspoloživost agomelatina, osobito u teških pušača (≥ 15 cigareta/dan) (vidjeti dio 5.2).

Potencijal utjecaja agomelatina na druge lijekove

In vivo, agomelatin ne inducira CYP450 izoenzime. Agomelatin ne inhibira ni CYP1A2 in vivo, niti ostale CYP450 in vitro. Stoga, agomelatin neće modificirati izloženost lijeku koji metabolizira CYP 450.

Ostali lijekovi

Nisu pronađeni dokazi o farmakokinetičkoj ili farmakodinamičkoj interakciji s lijekovima koji se mogu propisati za istovremenu primjenu s lijekom Valdoxan u ciljanoj populaciji tijekom faze I kliničkih studija: benzodiazepini, litij, paroksetin, flukonazol i teofilin.

Alkohol

Ne preporučuje se kombinirati agomelatin s alkoholom. Elektrokonvulzivna terapija (EKT)

Nema iskustva istovremene primjene agomelatina s EKT. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala prokonvulzivna svojstva (vidjeti dio 5.3). Stoga, nije vjerojatna pojava kliničkih posljedica kod istovremenog EKT liječenja i liječenja agomelatinom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni agomelatina u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Valdoxan tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se agomelatin/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se agomelatin/metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Valdoxan uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Ispitivanja reprodukcije štakora i kunića pokazuju da agomelatin nema utjecaja na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Agomelatin malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

S obzirom na to da su omaglica i somnolencija uobičajene nuspojave, bolesnike treba upozoriti da to može utjecati na njihovu sposobnost upravljanja vozilima i radu sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave su obično bile blage ili umjerene i pojavljivale su se unutar prva dva tjedna liječenja. Najčešće nuspojave bile su glavobolja, mučnina i omaglica.

Ove nuspojave obično su bile prolazne i uglavnom nisu uzrokovale prestanak terapije.

Tablični popis nuspojava

Niže navedena tablica navodi nuspojave zabilježene u odraslih u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima i kliničkim ispitivanjima s aktivnom kontrolom.

Nuspojave su niže navedene prema sljedećoj učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Za navedene nuspojave nije rađena korekcija učestalosti prema placebu.

*Učestalost procijenjena na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja za nuspojave identificirane iz spontanog prijavljivanja nuspojava.

(1) Izuzetno su zabilježeni malobrojni slučajevi sa smrtnim ishodom ili transplantacijom jetre u bolesnika s rizičnim čimbenicima za nastanak oštećenja jetre

Pedijatrijska populacija

Ukupno 80 djece u dobi od 7 do < 12 godina i 319 adolescenata u dobi od 12 do 17 godina s umjerenim do teškim velikim depresivnim poremećajem je primalo agomelatin u dvostruko slijepom, aktivnim lijekom (fluoksetinom) i placebom kontroliranom ispitivanju.

Sigurnosni profil agomelatina u dozi od 25 mg među adolescentima u pivotalnom ispitivanju (dvostruko slijepo, kontrolirano razdoblje) načelno je bio sličan onome opaženome u odraslih, izuzev mučnine, koja je češće zabilježena u adolescenata (13,3%) nego u odraslih (6,3%).

Objedinjeni podaci iz kliničkih ispitivanja agomelatina pokazali su da su se štetni događaji i ozbiljni štetni događaji (bilo kojeg uzroka) češće prijavljivali u adolescenata nego u odraslih (67,2% naspram 60,4% bolesnika koji su prijavili najmanje jedan štetni događaj te 10,4% naspram 3,5% bolesnika koji su prijavili najmanje jedan ozbiljan štetni događaj).

Štetne događaje vezane uz jetru prijavilo je 6,3% adolescenata u odnosu na 1,7% odraslih. Učestalost događaja vezanih uz suicid (primjerice suicidalnog ponašanja, suicidalnih misli, pokušaja suicida i samoozljeđivanja) bila je veća u adolescenata (3,1%, 10 događaja prijavljeno kod 6 bolesnika) nego u odraslih (1,2%, 66 događaja prijavljeno u 65 bolesnika) (vidjeti dio 4.4).

Podaci o dugoročnoj sigurnosti agomelatina u dozi od 25 mg u adolescenata su ograničeni. To uključuje dugoročne podatke o učinku na rast, pubertetski razvoj (vidjeti dio 5.1) i kognitivnu funkciju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Postoje ograničena iskustva povezana s predoziranjem agomelatinom. Iskustvo s predoziranjem agomelatinom ukazuje da su tom prilikom zabilježeni epigastralgija, somnolencija, umor, agitiranost, anksioznost, napetost, omaglica, cijanoza ili opća slabost.

Jedna osoba koja je uzela 2 450 mg agomelatina spontano se oporavila bez kardiovaskularnih ili bioloških abnormalnosti.

Zbrinjavanje

Nije poznat nikakav specifičan antidot agomelatina. Zbrinjavanje predoziranja sastoji se od liječenja kliničkih simptoma i rutinskog praćenja. Preporučena je kontrola liječnika specijalista.