Ilumetri 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ilumetri 100 mg
Ilumetri je indiciran za liječenje odraslih s umjerenom do teškom plak psorijazom, koji su kandidati za sistemsku terapiju.
Ovaj lijek namijenjen je za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika koji je iskusan u dijagnostici i
liječenju plak psorijaze.
Doziranje
Preporučena doza lijeka je 100 mg supkutanom injekcijom u 0. i 4. tjednu, a zatim svakih 12 tjedana. Po nahođenju liječnika, u bolesnika s visokim opterećenjem bolešću ili u bolesnika tjelesne težine iznad 90 kg doza od 200 mg može imati veću djelotvornost.
Potrebno je razmotriti prekid liječenja u bolesnika koji nisu pokazali odgovor nakon 28 tjedana liječenja. U nekih bolesnika s početnim djelomičnim odgovorom može doći do naknadnog poboljšanja uz terapiju koja se nastavlja i nakon 28 tjedana.
Propuštena doza
Ako se propusti doza, treba je primijeniti što prije. Nakon toga primjenu treba nastaviti u redovito planirano vrijeme.
Posebne populacije
Stariji
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Ilumetri nije ispitivan u ovim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke o doziranju. Za dodatne informacije o eliminaciji tildrakizumaba, vidjeti dio 5.2.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Ilumetri u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj lijek se daje supkutanom injekcijom. Potrebno je mijenjati mjesta primjene injekcije. Ilumetri se ne smije ubrizgavati na područja kože zahvaćena plak psorijazom ili područja koja su osjetljiva na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda, zadebljana ili prekrivena ljuskama. Štrcaljka ili brizgalica ne smije se tresti. Svaka štrcaljka ili brizgalica namijenjena je samo za jednokratnu primjenu.
Nakon odgovarajuće obuke u tehnici primjene supkutane injekcije, bolesnici si mogu samostalno injicirati Ilumetri, ako liječnik utvrdi da je to primjereno. Međutim, liječnik mora osigurati odgovarajuće praćenje bolesnika. Bolesnike je nužno uputiti da si injiciraju svu količinu tildrakizumaba u skladu s uputama navedenima u uputi o lijeku. Detaljne upute za primjenu navedene su u uputi o lijeku.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Klinički značajna aktivna infekcija, npr. aktivna tuberkuloza (vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Infekcije
Tildrakizumab ima potencijal povećanja rizika od infekcije (vidjeti dio 4.8).
Potreban je oprez prilikom razmatranja primjene tildrakizumaba u bolesnika s kroničnom infekcijom ili anamnezom ponavljane ili nedavne ozbiljne infekcije.
Bolesnike je potrebno uputiti da zatraže savjet liječnika ako se pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na pojavu klinički relevantne kronične ili akutne infekcije. Ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, nužno ga je pomno pratiti, a tildrakizumab se ne smije primijeniti prije suzbijanja infekcije (vidjeti dio 4.3).
Procjena na tuberkulozu prije početka liječenja
Prije započinjanja liječenja lijekom potrebno je učiniti procjenu bolesnika na moguću infekciju tuberkulozom (TBC). Bolesnike koji primaju tildrakizumab nužno je pozorno pratiti zbog moguće pojave znakova i simtoma aktivnog TBC-a tijekom i nakon liječenja. Prije uvođenja liječenja bolesnicima s anamnezom prethodnog latentnog ili aktivnog TBC-a, u kojih se ne može potvrditi odgovarajući tijek liječenja, potrebno je razmotriti primjenu terapije protiv TBC-a.
Preosjetljivost
U slučaju pojave ozbiljne reakcije preosjetljivosti, nužno je odmah prekinuti primjenu tildrakizumaba i
započeti odgovarajuću terapiju (vidjeti dio 4.3). Cijepljenja
Prije započinjanja liječenja tildrakizumabom treba razmotriti provođenje svih odgovarajućih imunizacija u skladu s važećim smjernicama za imunizaciju. Ako je bolesnik primio živo virusno ili bakterijsko cjepivo, preporučuje se pričekati najmanje 4 tjedna prije početka liječenja tildrakizumabom. Bolesnici liječeni tildrakizumabom ne smiju tijekom liječenja i još najmanje 17 tjedana nakon liječenja primati živa cjepiva (vidjeti dio 4.5).
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži 0,5 mg polisorbata 80 (E 433) u jednoj napunjenoj štrcaljki ili napunjenoj brizgalici od 100 mg i 1 mg polisorbata 80 (E 433) u jednoj napunjenoj štrcaljki ili napunjenoj brizgalici od 200 mg, što odgovara 0,5 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Cjepiva
Nema dostupnih podataka o odgovoru na živa ili inaktivirana cjepiva. Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s tildrakizumabom (vidjeti dio 4.4).
Interakcije s citokromom P450
Ne očekuje se utjecaj istodobno primjenjivanih lijekova na farmakokinetiku tildrakizumaba zato što se on eliminira iz tijela uobičajenim procesom razgradnje bjelančevina, bez sudjelovanja enzima citokroma P450 (CYP450) i ne izlučuje se putem bubrega ili jetre. Nadalje, tildrakizumab ne utječe na farmakokinetiku istodobno primjenjivanih lijekova koje metaboliziraju enzimi CYP450, bilo direktnim ili indirektnim mehanizmima (vidjeti dio 5.2).
Interakcije s drugim imunosupresivima ili fototerapijom
Nije procijenjivana sigurnost i djelotvornost tildrakizumaba u kombinaciji s drugim imunosupresivima,
uključujući biološke, niti u kombinaciji s fototerapijom.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje
17 tjedana nakon liječenja.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni tildrakizumaba u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak vezan uz reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjeru predostrožnosti, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Ilumetri tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se tildrakizumab u majčino mlijeko. Raspoloživi toksikološki podaci u makaki majmuna ukazuju na zanemarive razine lijeka Ilumetri u mlijeku 28 dana nakon okota (vidjeti dio 5.3). U ljudi, u prvih nekoliko dana nakon poroda, protutijela se mlijekom mogu prenijeti novorođenčetu. U tom kratkom razdoblju ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti hoće li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Ilumetri uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Učinak lijeka Ilumetri na plodnost čovjeka još nije procijenjen. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Ilumetri ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave su infekcije gornjeg respiratornog trakta (12,6 %), glavobolja (4,0 %), proljev
(1,6 %), gastroenteritis (1,5 %), bol u leđima (1,5 %), mučnina (1,3 %) i bol na mjestu davanja injekcije (1,3 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave iz kliničkih ispitivanja (Tablica 1) su navedene prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA i učestalosti, sukladno sljedećem: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i
<1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redoslijedom smanjenja ozbiljnosti.
Tablica 1. Popis nuspojava
| MedDRAKlasifikacija organskih sustava | Preporučeni pojam | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije | infekcije gornjeg respiratornog traktaa | vrlo često |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | često |
| Poremećaji probavnog sustava | gastroenteritis | često |
| proljev | često | |
| mučnina | često | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | bol u leđima | često |
| bol na mjestu injiciranja | često |
aUključujući nazofaringitis.
Dugoročna sigurnost
Sigurnosni profil tildrakizumaba opažen tijekom razdoblja dugoročnih produžetaka ispitivanja
reSURFACE 1 i reSURFACE 2 odgovarao je profilu iz dvostruko slijepih razdoblja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Ilumetri 100 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC17
Mehanizam djelovanja
Tildrakizumab je humano monoklonsko protutijelo IgG1/κ koje se specifično veže na p19 proteinsku podjedinicu citokina interleukin-23 (IL-23) bez vezivanja na IL-12 i sprječava njegovu interakciju s IL-23 receptorom.
IL-23 je citokin koji se prirodno pojavljuje i sudjeluje u upalnim i imunološkim odgovorima. Tildrakizumab inhibira oslobađanje citokina i kemokina koji uzrokuju upalu.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja reSURFACE 1 i reSURFACE 2 uključivala su ukupno 1862 bolesnika u dobi od 18 godina i starijih, s plak psorijazom, koji su imali minimalnu zahvaćenost površine tijela od 10%, rezultat opće procjene liječnika (engl. Physician Global Assessment, PGA) od ≥ 3 kod ukupne procjene (debljina plaka, eritem i ljuštenje) težine psorijaze na ljestvici od 0 do 5, rezultat indeksa proširenosti i težine psorijaze (engl.
Psoriasis Area and Severity Indeks, PASI) od ≥12, i koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju.
U tim su ispitivanjima bolesnici randomizirani za primanje placeba ili tildrakizumaba (uključujući doze od 200 mg i 100 mg u tjednu 0., 4., a zatim svakih 12 tjedana [Q12W]), do 52 ili 64 tjedna. U ispitivanju s aktivnim komparatorom (reSURFACE 2), bolesnici su također randomizirani za primanje etanercepta od 50 mg dvaput tjedno tijekom 12 tjedana, a zatim jednom tjedno do 28 tjedana. Bolesnici koji nisu odgovorili na liječenje etanerceptom (smanjenje u PASI < 75 % u odnosu na početnu vrijednost) prešli su na liječenje tildrakizumabom u dozi od 200 mg svakih 12 tjedana do 52 tjedna, a bolesnici koji su odgovorili na etanercept isključeni su iz ispitivanja.
Podobni bolesnici koji su završili dvostruko slijepa razdoblja ispitivanja reSURFACE 1 i reSURFACE 2 s ≥ 50 % poboljšanja u PASI u odnosu na početnu vrijednost mogli su sudjelovati u fazama otvorenog
produžetka tih ispitivanja radi procjene dugoročne sigurnosti i održavanja djelotvornosti nastavka liječenja tildrakizumabom. Bolesnici koji su se uključili u razdoblja produžetka ispitivanja reSURFACE 1 i reSURFACE 2 nastavili su liječenje dozom od 100 mg ili 200 mg tildrakizumaba, istom dozom koju su primali u 64. odnosno 52. tjednu. Dostupno je do 6 godina podataka praćenja.
Ukupne demografske i osnovne karakteristike u ispitivanjima reSURFACE 1 i reSURFACE 2 bile su dosljedne kroz pojedinačna ispitivanja. Bolesnici su bili u dobi od 18 do 82 godine, s prosječnom dobi od 45,9 godina. Medijan početnog rezultata PASI bio je u rasponu od 17,7 do 18,4 u svim skupinama liječenja. Početni rezultat PGA bio je zamjetan ili težak u 33,4% bolesnika. Od svih bolesnika, 35,8 % ih je prethodno primalo fototerapiju, 41,1 % je primalo konvencionalnu sistemsku terapiju, 16,7 % je prethodno primalo terapiju biološkim lijekovima za liječenje plak psorijaze. Ukupno 15,4 % bolesnika uključenih u ispitivanje imalo je anamnezu psorijatičnog artritisa. Srednja vrijednost dermatološkog indeksa kvalitete života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) bio je u rasponu od 13,0 do 14,8.
U ispitivanjima reSURFACE 1 i reSURFACE 2 procijenjene su promjene u 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost za dvije koprimarne mjere ishoda: 1) PASI 75 i 2) PGA od „0“ (čisto) ili „1“ (minimalno), s najmanje 2 boda poboljšanja u odnosu na početnu vrijednost. Drugi procijenjeni ishodi uključivali su udio bolesnika koji su postigli PASI 90, PASI 100, udio bolesnika s DLQI od 0 ili 1 i održavanje djelotvornosti do 52/64 tjedna.
Rezultati dobiveni u 12. i 28. tjednu i kasnije (do 64. tjedna u ispitivanju reSURFACE 1 i do 52. tjedna u ispitivanju reSURFACE 2) prikazani su u Tablici 2 i Tablici 3.
Tablica 2. Sažetak stopa odgovora u ispitivanju psorijaze reSURFACE 1 i reSURFACE 2
| Tjedan 12 (2 doze)* | Tjedan 28 (3 doze)* | ||||||
| 200 mg | 100 mg | Placebo | Etanercep t | 200 mg | 100 mg | Etanercep t | |
| reSURFACE1 | |||||||
| Broj bolesnika | 308 | 309 | 154 | - | 298 | 299 | - |
| PASI 75a (%) | 62,3†b | 63,8†b | 5,8b | - | 81,9c | 80,4c | - |
| PGA „čisto“ ili„minimalno“ s | 59,1†b | 57,9†b | 7,1b | - | 69,1c | 66,0c | - |
| Tjedan 12 (2 doze)* | Tjedan 28 (3 doze)* | ||||||
| 200 mg | 100 mg | Placebo | Etanercep t | 200 mg | 100 mg | Etanercep t | |
| poboljšanjem od ≥2 u odnosu na početnu vrijednosta (%) | |||||||
| PASI 90 (%) | 35,4†b | 34,6†b | 2,6b | - | 59,0c | 51,6c | - |
| PASI 100 (%) | 14,0†b | 13,9†b | 1,3b | - | 31,5c | 23,5c | - |
| Rezultat DLQI 0 ili 1 (%) | 44,2† | 41,5 † | 5,3 | - | 56,7c | 52,4c | - |
| reSURFACE2 | |||||||
| Broj bolesnika | 314 | 307 | 156 | 313 | 299 | 294 | 289 |
| PASI 75a (%) | 65,6†‡b | 61,2†‡b | 5,8b | 48,2b | 72,6‡b | 73,5‡b | 53,6b |
| PGA „čisto“ ili„minimalno“ s poboljšanjem od ≥2 u odnosu na početnu vrijednosta (%) | 59,2†¥b | 54,7†b | 4,5b | 47,6b | 69,2‡b | 64,6‡b | 45,3b |
| PASI 90 (%) | 36,6†‡b | 38,8†‡b | 1,3b | 21,4b | 57,7‡c | 55,5‡c | 29,4 c |
| PASI 100 (%) | 11,8†‡b | 12,4†‡b | 0 | 4,8b | 27,0‡c | 22,8‡c | 10,7c |
| Rezultat DLQI 0 ili 1 (%) | 47,4†¥ | 40,2† | 8,0 | 35,5 | 65,0‡c | 54,1‡c | 39,4c |
a Koprimarna mjera ishoda djelotvornosti u 12. tjednu.
b Za podatke koji nedostaju koristila se imputacija bolesnika bez odgovora.
c Nema imputacije za podatake koji nedostaju.
* Broj primijenjenih doza odnosi se samo na skupine liječene tildrakizumabom.
n = broj bolesnika u potpunom skupu podatak za analizu za koji su bili dostupni podaci, nakon imputacije kad je bilo primjenjivo. p-vrijednosti izračunate testom Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) sa stratifikacijom prema tjelesnoj težini (≤ 90kg, > 90kg) i prethodnoj izloženosti terapiji biološkim lijekovima za psorijazu (da/ne).
† p ≤ 0,001 naspram placeba; ‡ p ≤ 0,001 naspram etanercepta; ¥ p ≤ 0,05 naspram etanercepta.
Održanost odgovora
Održanost odgovora u ispitivanjima reSURFACE 1 i reSURFACE 2 prikazana je u tablici 3.
Održanost i trajnost odgovora PASI 90 tijekom vremena prikazani su na slici 1.
Tablica 3. Održanost kliničkih odgovora u ispitivanjima reSURFACE 1 i reSURFACE 2
| Dugoročni odgovora,b | ||||
| 200 mg | 100 mg | |||
| reSURFACE 1 | 28. tjedan | 64. tjedan | 28. tjedan | 64. tjedan |
| Broj bolesnika | 116 | 114 | 115 | 112 |
| PGA „čisto“ ili „minimalno“ s poboljšanjem od ≥ 2 u odnosu na početnuvrijednost (%) | 80,2 | 76,3 | 80,9 | 61,6 |
| PASI 90 (%) | 70,7 | 74,6 | 65,2 | 58,0 |
| PASI 100 (%) | 38,8 | 40,4 | 25,2 | 32,1 |
| reSURFACE 2 | 28. tjedan | 52. tjedan | 28. tjedan | 52. tjedan |
| Broj bolesnika | 108 | 105 | 213 | 204 |
| PGA „čisto“ ili „minimalno“ s poboljšanjem od ≥ 2 u odnosu na početnu vrijednost (%) | 88,0 | 84,8 | 84,0 | 79,4 |
| PASI 90 (%) | 75,0 | 81,9 | 74,2 | 78,4 |
| PASI 100 (%) | 34,3 | 46,7 | 30,2 | 35,3 |
a Dugoročni odgovor u bolesnika koji su s odgovorom (postigli su najmanje PASI 75) na terapiju tildrakizumabom u 28. tjednu.
b Bez imputacije za podatake koji nedostaju.
Slika 1. Održanost i trajnost odgovora PASI 90. Udio bolesnika s odgovorom PASI 90 u razdoblju do 64. tjedna (Potpuni skup podataka za analizu, 3. dio*)
74,6
58
31,7
21,6
90
Bolesnici koji su postigli odgovor na terapiju (%)80
70
60
50
40
30
20
10
0
TJ4 TJ8 TJ12 TJ16 TJ22 TJ28 TJ32 TJ36 TJ40 TJ44 TJ48 TJ52 TJ56 TJ60 TJ64
tildrakizumab 100 mg --> Placebo** tildrakizumab 100 mg
tildrakizumab 200 mg --> Placebo** tildrakizumab 200 mg
Bolesnici randomizirani za tildrakizumab 100 mg ili tildrakizumab 200 mg u 1. dijelu koji su imali klinički odgovor s ostvarenim PASI 75 u 28. tjednu (reSURFACE 1).
*Bez imputacije podataka koji nedostaju.
**Ovi bolesnici su prešli na placebo u 28. tjednu.
Od bolesnika koji su završili dvostruko slijepo razdoblje, 506 (79 %) u ispitivanju reSURFACE 1 i 730 (97 %) u ispitivanju reSURFACE 2 ušlo je u razdoblje produžetka. U svim ispitivanjima, najmanje je
76 % bolesnika koji su ostvarili odgovor PASI 90 na kraju dvostruko slijepog razdoblja održalo odgovor PASI 90 tijekom razdoblja produžetka u kojem je liječenje tildrakizumabom u dozi od 100 mg ili 200 mg nastavljeno tijekom razdoblja od 192 tjedna (slika 2 i slika 3).
Slika 2. Postotak bolesnika koji su održali odgovor PASI 90 po posjetu u otvorenom produžetku ispitivanja reSURFACE 1 (Potpuni skup podataka za analizu, razdoblje produžetka*)
*Od bolesnika s odgovorom PASI 90 na kraju razdoblja dvostruko slijepog ispitivanja. Nema imputiranja podataka koji nedostaju.
Napomena: Tjedan posjeta je nominalan jer su sudionici u ispitivanju imali vremenski okvir do približno 12 tjedana od 64. tjedna za započinjanje produžetka.
Slika 3. Postotak bolesnika koji su održali odgovor PASI 90 po posjetu u otvorenom produžetku ispitivanja reSURFACE 2 (Potpuni skup podataka za analizu, razdoblje produžetka*)
*Od bolesnika s odgovorom PASI 90 na kraju dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja. Nema imputiranja podataka koji nedostaju.
Kvaliteta života / Ishodi prema izvješću bolesnika
U 12. tjednu, u svim ispitivanjima, tildrakizumab je bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjem kvalitete života povezane sa zdravljem prema procjeni DLQI (Tablica 2). Poboljšanja su se održala tijekom vremena, u 63,7% (100 mg) i 73,3% (200 mg) bolesnika u 52. tjednu u ispitivanju reSURFACE 1
i 68,8 % (100 mg) i 72,4% (200 mg) bolesnika u ispitivanju reSURFACE 2 u 28. tjednu koji su ostvarili odgovor PASI 75 s rezultatom DLQI od 0 ili 1.
Plak psorijaza vlasišta
U randomiziranom placebom kontroliranom ispitivanju procijenjene su djelotvornost i sigurnost tildrakizumaba u 231 bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom vlasišta, definiranom kao rezultat modificirane (mod) opće procjene ispitivača (engl. Investigator’s Global Assessment, IGA) iz 2011. za vlasište ≥3, rezultat indeksa težine psorijaze vlasišta (engl. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) ≥12 i
≥30 % početno zahvaćenog područja površine vlasišta (engl. scalp surface area, SSA). U 16. tjednu, liječenje tildrakizumabom u usporedbi s placebom bilo je povezano sa statistički značajnim poboljšanjem obje mjere ishoda, odgovora IGA mod iz 2011. 0 ili 1 samo za vlasište (49 % naspram 7 %) i odgovora PSSI 90 (56 % naspram 4 %). Ovi su se učinci održali kod bolesnika koji su primali tildrakizumab i koji su nastavili liječenje do 52. tjedna.
Imunogenost
U objedinjenim analizama faze 2b i faze 3, 7,3 % bolesnika liječenih tildrakizumabom razvilo je protutijela na tildrakizumab do 64. tjedna. Od ispitanika koji su razvili protutijela na tildrakizumab, 38 % (22/57 bolesnika) imalo je neutralizirajuća protutijela. To predstavlja 2,8 % svih ispitanika koji su primali tildrakizumab.
U objedinjenim analizama faze 3, 8,3 % bolesnika liječenih tildrakizumabom razvilo je protutijela na tildrakizumab do 420 tjedana liječenja. Od bolesnika liječenih tildrakizumabom koji su razvili protutijela na tildrakizumab, 35 % (36/102 bolesnika) imalo je protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća, što predstavlja 2,9 % svih bolesnika liječenih tildrakizumabom.
Razvoj neutralizirajućih protutijela na tildrakizumab bio je povezan s nižim koncentracijama
tildrakizumaba u serumu.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ilumetri u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju plak psorijaze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Formulacija tildrakizumaba za supkutanu primjenu imala je apsolutnu bioraspoloživost u rasponu od 73% (90% CI: 46% – 115%, 200 mg supkutano naspram 3 mg/kg intravenski) do 80% (90% CI: 62% – 103%, 50 mg supkutano naspram 0,5 mg/kg intravenski) u zdravih ispitanika, kao rezultat usporedbe jedne doze u ukriženim ispitivanjima. Maksimalna koncentracija postignuta je 6,2 dana nakon injekcije. Populacijska farmakokinetička analiza ukazala je na 31% veću bioraspoloživost u zdravih ispitanika u odnosu na bolesnike.
U stanju dinamičke ravnoteže, nakon primjene 100 mg tildrakizumaba u ispitanika s umjerenom do teškom plak psorijazom geometrijske srednje vrijednosti (% koeficijenta varijacije [% CV]) AUC0-τ i Cmax bile su 305 µg·dan/ml (41%) odnosno 8,1 µg/ml (34%), dok su nakon primjene 200 mg vrijednosti
iznosile 612 µg·dan/ml (40%) odnosno 16,3 µg/ml (33 %).
Distribucija
Tildrakizumab ima ograničenu ekstravaskularnu distribuciju s rasponom vrijednosti volumena distribucije (Vd) od 76,9 do 106 ml/kg.
Biotransformacija
Tildrakizumab se razgrađuje u sastavne aminokiseline uobičajenim procesima degradacije proteina. Metabolički putovi malih molekula (npr. enzima CYP450, glukuronoziltransferaze) ne doprinose njegovom klirensu.
Eliminacija
Vrijednosti klirensa kreću se u rasponu u 2,04 do 2,52 ml/dan/kg, a poluvijek je bio 23,4 dana (23% CV) u ispitanika s plak psorijazom.
Linearnost/nelinearnost
Tildrakizumab je pokazao farmakokinetiku proporcionalnu dozi u ispitanika s plak psorijazom u rasponu doze od 50 mg do 400 mg nakon supkutane primjene, s klirensom koji nije ovisio o dozi.
Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do 16. tjedna s kliničkim režimom primjene u tjednu 0., 4., a zatim svakih 12 tjedana, s 1,1 puta većom akumulacijom kod izloženosti između 1. tjedna i 12. tjedna, neovisno o dozi.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Stariji
Populacijska farmakokinetička analiza je ukazala da ne postoji klinički značajan utjecaja dobi na klirens tildrakizumaba u odraslih ispitanika s plak psorijazom. Nakon primjene tildrakizumaba u dozi od 100 mg ili 200 mg, ispitanici u dobi od 65 godina ili stariji (n = 81, odnosno n = 82) imali su sličan klirens tildrakizumaba u usporedbi s ispitanicima mlađima od 65 godina (n = 884).
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Nije provedeno formalno ispitivanje učinka oštećenja funkcije jetre ili bubrega na farmakokinetiku tildrakizumaba. Tildrakizumab se katabolizira na sastavne aminokiseline procesima uobičajene razgradnje proteina i ne eliminira se putem bubrega ili jetre.
Tjelesna težina
Model populacijske farmakokinetike ukazivao je na smanjenje izloženosti s povećanjem tjelesne težine. Predviđena geometrijska srednja vrijednost izloženosti (AUC0-τ u stanju dinamičke ravnoteže) u odraslih bolesnika tjelesne težine > 90 kg nakon supkutane doze od 100 ili 200 mg je oko 30 % niža nego u odraslih bolesnika tjelesne težine ≤ 90 kg (vidjeti dio 4.2).
Interakcije s drugim lijekovima
Rezultati ispitivanja interakcija među lijekovima provedenog u ispitanika s plak psorijazom ukazuju da tildrakizumab nije imao klinički značajan učinak na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Tildrakizumab stoga ne utječe na farmakokinetiku istodobno primjenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem CYP enzima (vidjeti dio 4.5).
