Diacomit je indiciran za istodobnu primjenu uz klobazam i valproat kao dodatna terapija refraktornih generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u bolesnika s teškom mioklonom epilepsijom dječje dobi (engl. SMEI, Dravetov sindrom), kada se napadaji ne mogu na odgovarajući način kontrolirati primjenom klobazama i valproata.

Diacomit se smije primjenjivati smo pod nadzorom pedijatra / pedijatrijskog neurologa koji ima iskustva u dijagnosticiranju i liječenju epilepsije u dojenčadi i djece.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Doza stripentola izračunava se na temelju doziranja u mg/kg tjelesne težine. Dnevna doza može se primjeniti u 2 ili 3 podijeljenedoze.

Započinjanje dodatne terapije sa stiripentolom potrebno je provesti postupnim povećavanjem doze do

postizanja preporučene doze od 50 mg/kg/dan, primijenjene zajedno s klobazamom i valproatom.

Povećanje doze stiripentola treba biti postupno, počevši s 20mg/kg/dan tijekom prvog tjedna, a potom 30mg/kg/dan tijekom drugog tjedna. Daljnje povećanje doze ovisi o dobi:

• djeca mlađa od 6 godina bi trebala primiti dodatnih 20 mg/kg/dan tijekom trećeg tjedna, dostižući tako preporučenu dozu od 50 mg/kg/dan za tri tjedna;

• djeca od 6 do manje od 12 godina trebala bi primiti dodatnih 10 mg/kg/dan svaki tjedan, dostižući tako preporučenu dozu od 50 mg/kg/dan za četiri tjedna;

• djeca i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji trebali bi primiti dodatnih 5 mg/kg/dan svaki tjedan

  sve dok se ne dostigne optimalna doza na temelju kliničke procjene.

  Preporučena doza od 50 mg/kg/dan zasniva se na dostupnim nalazima kliničkih ispitivanja i bila je jedina doza Diacomita ocijenjena u ključnim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1).

  Stiripentol se uvijek mora uzimati uz hranu jer se brzo razgrađuje u kiselom okolišu (kao štoje izloženost želučanoj kiselini u praznom želucu).

  Stiripentol se ne smije uzimati s mlijekom ili mliječnim proizvodima (jogurt, mekani krem sir, itd.), gaziranim napitcima, voćnim sokovima ili hranom i napitcima koji sadrže kofein ili teofilin.

  Djeca mlađa od 3 godine

  Ključna klinička ocjena stiripentola provedena je kod djece u dobi 3 godine i starije, koja boluju od SMEI. Klinička odluka o primjeni stiripentola u djece sa SMEI mlađe od 3 godine mora se donijeti za svakog bolesnika ponaosob i uzimajući u obzir moguće kliničke prednosti i moguće rizike. Kod ove mlađe grupe bolesnika, dodatnu terapiju stiripentolom smije se započeti isključivo ako je dijagnoza SMEI klinički potvrđena (vidjeti dio 5.1). Podaci o primjeni stiripentola kod djece mlađe od 12 mjeseci ograničeni su. U ove će se djece stiripentol primjenjivati uz strogi nadzor liječnika.

  Bolesnici u dobi ≥ 18 godina

  Dugoročni podaci nisu prikupljeni za dovoljan broj odraslih osoba da bi potvrdili održavanje učinka u ovoj populaciji. Liječenje treba nastaviti sve dok se primjećuje djelotvornost.

  Prilagodba doze ostalih antiepileptika koji se primjenjuju u koùbinaciji sa stiripentolom

  Unatoč nepostojanju sveobuhvatnih farmakoloških podataka o mogućim interakcijama s drugim lijekovima, na temelju kliničkog iskustva se daju sljedeći savjeti glede promjene doze i rasporeda uzimanja drugih antiepileptičkih lijekova koji se primjenjuju istodobno sa stiripentolom.

• Klobazam

  U ključnim ispitivanjima, kada je započeta primjena stiripentola, dnevna doza klobazama je bila 0,5 mg/kg/dan, obično podijeljena za primjenu dva puta na dan. U slučaju kliničkih znakova nuspojava ili predoziranja klobazamom (to jest, pospanosti, hipotonije, te razdražljivosti u male djece), ova dnevna doza je smanjivana svakog tjedna za 25%. Uz dodatnu primjenu stiripentola u djece s Dravetovim sindromom zabilježeno je približno dvostruko do trostruko povećanje razine klobazama u plazmi, odnosno petorostruko povećanje razine norklobazama u plazmi.

• Valproat

Mogućnost metaboličke interakcije između stiripentola i valproata se smatra skromnom, te stoga nije potrebno mijenjati doziranje valproata uz dodatnu terapiju stiripentolom, osim iz razloga kliničke sigurnosti. U ključnim ispitivanjima u slučajevima gastrointestinalnih nuspojava, kao što su gubitak teka, gubitak težine, dnevna doza valproata se svakog tjedna smanjivala za oko 30%.

Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih pretraga

U slučaju abnormalnosti u krvnoj slici ili jetrenim probama, za svakog bolesnika ponaosob mora se donijeti klinička odluka o nastavku primjene ili o podešavanju doze stiripentola, zajedno s podešavanjem doza klobazama i valproata, uzimajući u obzir moguće kliničke prednosti ili moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Utjecaj farmaceutskog oblika

Prašak kao farmaceutski oblik ima nešto višu vrijednost Cmax od kapsula, te stoga ova dva oblika nisu bioekvivalentna. Preporuka je da se u slučaju potrebe za zamjenom farmaceutskih oblika zamjena radi pod kliničkim nadzorom zbog problema s podnošenjem lijeka (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre i bubrega

Stiripentol se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s oštećenjem jetrene i/ili bubrežne funkcije.

(vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Peroralna primjena

Prašak treba razmutiti u čaši vode i popiti odmah nakon miješanja. Za interakciju stiripentola s hranom, molimo pogledajte dio 4.5.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Postojanje psihoza u povijesti bolesti u obliku epizoda delirija.

Karbamazepin, fenitoin i fenobarbital

Ove tvari ne smiju se uzimati zajedno sa stiripentolom u liječenju Dravetovog sindroma. Dnevne doze klobazama i/ili valproata treba smanjiti u skladu s javljanjem nuspojava u tijeku liječenja stiripentolom (vidjeti dio 4.2).

Brzina rasta u djece

S obzirom na učestalost gastrointestinalnih nuspojava u liječenju stiripentolom i valproatom (anoreksija, gubitak teka, mučnina, povraćanje), treba pomno nadzirati brzinu rasta u djece liječene kombinacijom ovih lijekova.

Krvna slika

Neutropenija može biti povezana s primjenom stiripentola, klobazama i valproata. Treba napraviti i pretrage krvne slike prije započinjanja liječenja stiripentolom. Pretrage krvne slike treba raditi svakih 6 mjeseci, ukoliko drukčije nije klinički indicirano.

Funkcija jetre

Treba uraditi pretrage jetrene funkcije prije započinjanja liječenja stiripentolom. Pretrage funkcije jetre treba raditi svakih 6 mjeseci, ukoliko drukčije nije klinički indicirano.

Oštećenje jetre ili bubrega

U odsustvu specifičnih kliničkih podataka za bolesnike s oštećenjem jetrene ili bubrežne funkcije, stiripentol se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s oštećenjem jetrene i/ili bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2)..

Tvari koje interferiraju sa CYP enzimima

Stiripentol je inhibitor enzima CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 i može znatno povećati koncentracije u

plazmi tvari koje se metaboliziraju ovim enzimima i povećati rizik od nuspojava (vidjeti dio 4.5). Ispitivanja in vitro sugeriraju da je faza 1 metabolizma stiripentola katalizirana putem enzima CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, a moguće i drugim enzimima. Savjetuje se oprez kad se stiripentol kombinira s drugim tvarima koje inhibiraju ili induciraju jedan ili više ovih enzima.

Pedijatrijska populacija

U ključna klinička ispitivanja nisu bila uključena djeca mlađa od 3 godine. Kao posljedica toga, preporuka je da se djeca dobi od 6 mjeseci do 3 godine pomno nadziru dok su na terapiji stiripentolom.

Stiripentol prašak za oralnu suspenziju u vrećici sadrži aspartam, izvor fenilananina. Niti neklinički niti klinički podaci nisu dostupni za procjenu upotrebe aspartama u dojenčadi mlađe od 12 tjedana.

Stoga može škoditi osobama sa fenilketonurijom. Bolesnici s rijetkom malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek, jer farmaceutski oblik sadrži glukozu. Kako komponenta koja daje okus sadrži nešto malo sorbitola. bolesnici s nasljednim problemima netolerancije na fruktozu ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.

Moguće interakcije s drugim lijekovima koje utječu na stiripentol

Utjecaj drugih antiepileptičkih lijekova na farmakokinetiku stiripentola nije dovoljno utvrđen.

Nije poznato kakav utjecaj na metabolizam stiripentola imaju makrolidi i azolni antimikotici, za koje se zna da su inhibitori CYP3A4 i supstrati ovog istog enzima, na metabolizam stiripentola.

Shodno tomu, nepoznat je utjecaj stiripentola na metabolizam ovih lijekova.

Ispitivanja in vitro ukazuju na to da je faza 1 metabolizma stiripentola katalizirana pomoću enzima CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, a moguće i drugim enzimima. Savjetuje se oprez kad se stiripentol kombinira s drugim tvarima koje inhibiraju ili induciraju jedan ili više ovih enzima.

Utjecaj stiripentola na enzime citokrom P450

Mnoge od ovih interakcija su djelomice potvrđene u kliničkim i in vitro ispitivanjima.

Porast u koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže u kombiniranoj primjeni stiripentola, valproata i klobazama je sličan u djece i odraslih, iako je interindividualna varijabilnostznatna.

U terapijskim koncentracijama, stiripentol značajno inhibira nekoliko CYP450 izoenzima, na primjer CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Posljedično, mogu se očekivati farmakokinetičke interakcije metaboličkog podrijetla s drugim lijekovima. Ove interakcije mogu dati povećane sistemske razine ovih djelatnih tvari, što može voditi do povećanja farmakološkog učinka i povećanja nuspojava.

Mora se biti oprezan u slučaju kad kliničke okolnosti zahtijevaju kombiniranje stiripentola s tvarima koje metabolizira CYP2C19 (na primjer citalopram, omeprazol) ili CYP3A4 (kao što su inhibitori HIV proteaze, antihistaminici poput astemizola i klorfeniramina, blokatori kalcijskih kanala, statini, oralni kontraceptivi, kodein) zbog povećanog rizika od nuspojava (vidjeti nadalje u ovom dijelu za antiepileptičke lijekove). Preporučuje se nadzor koncentracija u plazmi i nuspojava. Prilagodba doze može biti neophodna.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu stiripentola s tvarima uskog terapijskog indeka koje su supstrati CYP3A4 zbog povećanog rizika od teških nuspojava.

Oskudni su podaci o mogućoj inhibiciji CYP1A2, te se stoga ne mogu isključiti interakcije s teofilinom i kofeinom zbog povećanih razina teofilina i kofeina u plazmi, koje mogu nastati inhibicijom njihovog hepatičkog metabolizma, što potencijalno može dovesti do toksičnosti. Ne savjetuje se njihova uporaba istodobno sa stiripentolom. Ovo upozorenje nije ograničeno samo na lijekove, nego i na znatan broj namirnica (na primjer: kola napitak, čokolada, kava, čaj i energetska pića) i prehrambenih pripravaka namijenjenih djeci: Bolesnici ne bi smjeli piti kola napitke koji sadrže znatne količine kofeina, ili jesti čokoladu, koja sadrži teofilin u tragovima (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da stiripentol inhibira CYP2D6 in vitro u koncentacijama koje se klinički dostižu u plazmi, tvari koje se metaboliziraju ovim izoenzimom kao što su: beta blokatori (propranolol, karvedilol, timolol), antidepresivi (fluoksetin, paroksetin, sertralin, imipramin, klomipramin), antipsihotici (haloperidol), analgetici (kodein, dekstrometorfan, tramadol) mogu imati metaboličke interakcije sa stiripentolom. Može biti neophodna prilagodba doze za tvari koje metabolizira CYP2D6 i čija se doza individualno titrira.

Moguće interakcije stiripentola s drugim lijekovima

U odsustvu dostupnih kliničkih podataka, potreban je oprez u sljedećim klinički relevantnim

interakcijama sa stiripentolom:

Nepoželjne kombinacije ( izbjegavati ukoliko nije strogo neophodno)

• Alkaloidi ražene glavice (ergotamin, dihidroergotamin)

  Ergotizam s mogućnosti nekroze udova (inhibicija hepatičke eliminacije alkaloida ražene glavice)

• Cisaprid, halofantrin, pimozid, kinidin, bepridil

  Povećanje rizika od srčanih aritmija, a osobito od ventrikularne aritmije tipa torsades de pointes.

• Imunosupresivi (takrolimus, ciklosporin, sirolimus)

  Povećanje razine imunosupresiva u krvi ( smanjen hepatički metabolizam).

• Statini (atorvastatin, simvastatin, itd.)

  Povećanje rizika od nuspojava ovisnih o dozi kao što je rabdomioliza (smanjen hepatički metabolizam

  lijeka koji snižava razinu kolesterola).

  Kombinacije koje zahtijevaju oprez

• Midazolam, triazolam, alprazolam

  Povećanje razine benzodiazepina u plazmi može nastati zbog smanjenja hepatičkog metabolizma, što vodi u prekomjernu sedaciju.

• Klorpromazin

  Stiripentol pojačava centralni depresivni učinak klorpromazina.

• Utjecaj na ostale antiepileptike

  Inhibicija CYP450 izoenzima, CYP2C19 i CYP3A4 može izazvati farmakokinetičke interakcije (inhibiciju njihovog hepatičkog metabolizma) s fenobarbitalom, primidonom, fenitoinom, karbamazepinom, klobazamom (vidjeti dio 4.2), valproatom (vidjeti dio 4.2), diazepamom (pojačana miorelakscacija), etosuksimidom i tiagabinom. Posljedica je povećanje razine ovih antikonvulziva u plazmi s mogućim rizikom od predoziranja. Savjetuje se kliničko praćenje razina drugih antikonvulziva u plazmi i eventualna prilagodba doza pri kombiniranju sa stiripentolom.

• Topiramat

  U jednom francuskom programu milosrdne primjene stiripentola, topiramat je dodan stiripentolu, klobazamu i valproatu u 41% of 230 slučajeva. Na temelju kliničkog promatranja ove skupine bolesnika, nije bilo dokaza koji bi ukazali na potrebu za promjenom doze ili rasporeda uzimanja topiramata pri istodobnoj primjeni sa stiripentolom. Smatra se da moguća kompeticija inhibicije CYP2C19 ne nastaje zato što vjerojatno zahtijeva koncentracije u plazmi 5-15 puta veće nego koncentracije koje se dostižu standardnim preporučenim dozama topiramata i njegovim rasporedom uzimanja.

• Levetiracetam

Levetiracetam ne podliježe hepatičkom metabolizmu u velikoj mjeri. Shodno tomu, ne očekuje se farmakokinetička metabolička interakcija stiripentola i levetiracetama.

Trudnoća

Općeniti rizik vezan uz epilepsiju i antiepileptičke lijekove

Već je pokazano da je u potomstvu žena koje imaju epilepsiju prevalencija malformacija dva do tri puta veća nego stopa od približno 3% u općoj populaciji. Iako drugi čimbenici, kao što je epilepsija,

mogu doprinijeti, dostupni dokazi ukazuju da je ovaj porast uvelike uzrokovan lijekovima. Kod populacije koja se liječi, porast u malformacijama je zabilježen s primjenom politerapije. Ipak, djelotvornu antiepileptičku terapiju ne treba prekidati tijekom trudnoće, jer pogoršanje bolesti može biti štetno i po majku i po fetus.

Rizik povezan sa stiripentolom

Nisu dostupni podaci o izloženim trudnoćama. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne niti neizravne štetne učinke po trudnoću, fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj pri dozama netoksičnim po majku (vidjeti dio 5.3). S obzirom na indikaciju ne očekuje primjena stiripentola tijekom trudnoće i u žena koje mogu rađati. Kliničku odluku o primjeni stiripentola treba donijeti ponaosob za svaku Bolesnicicu uzimajući u obzir potencijalnu kliničku korist i rizike. Treba biti oprezan u propisivanju lijeka trudnicama, a savjetuje se uporaba djelotvornih metoda kontracepcije.

Dojenje

U odsustvu ispitivanja izlučivanja u majčino mlijeko u ljudi, a znajući da stiripentol prolazi slobodno iz plazme u mlijeko u koza, dojenje se ne savjetuje za vrijeme liječenja. U slučaju da je liječenje stiripentolom nastavljeno tijekom dojenja, dojenče treba pomno promatrati zbog mogućih nuspojava.

Plodnost

Nije otkriven utjecaj na plodnost u ispitivanjima na životinjama ( vidjeti dio 5.3). Klinički podaci nisu dostupni, a mogući rizik za ljude nije poznat.

Stiripentol ima značajan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima jer može uzrokovati omaglicu i ataksiju. Bolesnicima je potrebno savjetovati da ne voze niti rukuju strojevima sve dok ne steknu dovoljno iskustvo kako bi mogli prosuditi djeluje li on štetno na njihove sposobnosti (vidi dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave kod primjeene stiripentola su anoreksija, gubitak na težini, nesanica, pospanost, ataksija, hipotonija i distonija.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave koje se najčešće susreću su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane po redu opadanja težine.

* Podaci o trombocitopeniji su dibiveni iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva. Opis odabranih nuspojava

Mnoge od gore navedenih nuspojava često nastaju zbog porasta razine drugog antikonvulzivnog lijeka u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) i mogu se povući kad se doze ovih lijekova smanje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Podaci o kliničkom predoziranju nisu dostupni. Liječenje je suportivno (simptomatske mjere u jedinicama intenzivnog liječenja).