Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Farmakoterapijska skupina: pripravci koji modificiraju lipide, drugi pripravci koji modificiraju lipide. ATK oznaka: C10AX13

Mehanizam djelovanja

Evolokumab se selektivno veže za PCSK9 i sprječava vezivanje cirkulirajućeg PCSK9 na receptor lipoproteina niske gustoće (engl. Low Density Lipoprotein Receptor, LDLR) na površini stanica jetre, čime se sprječava PCSK9 posredovana LDLR degradacija. Povećanje jetrenih LDLR vrijednosti posljedično dovodi do povezanih smanjenja serumskog LDL-kolesterola (LDL-C).

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima, evolokumab je smanjio vrijednosti nevezanog PCSK9, LDL-C-a, TC-a (engl. Total Cholesterol), ApoB-a (engl. Apolipoprotein B), non-HDL-C-a (engl. Non-High-Density Lipoprotein-Cholesterol), TC/HDL-C-a, ApoB/ApoA1-a (engl. Apolipoprotein A1), VLDL-C-a (engl. Very-Low-Density Lipoprotein-Cholesterol), TG-a (engl. Triglyceride) i Lp(a)-a (engl. Lipoprotein(a)) te povećala vrijednosti HDL-C-a i ApoA1-a u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom i miješanom dislipidemijom.

Jednokratna supkutana primjena evolokumaba od 140 mg ili 420 mg rezultirala je maksimalnom supresijom cirkulirajućeg nevezanog PCSK9 unutar 4 sata, nakon čega je uslijedilo smanjivanje LDL-C-a, dosegnuvši srednje najniže vrijednosti odgovora do 14. odnosno 21. dana. Te promjene vrijednosti nevezanog PCSK9 i serumskih lipoproteina bile su reverzibilne po prekidu primjene evolokumaba. Tijekom razdoblja ispiranja evolokumaba iz organizma, nije uočeno povećanje

nevezanog PCSK9 ili LDL-C-a iznad početnih vrijednosti, što ukazuje da tijekom liječenja ne dolazi do kompenzirajućih mehanizama koji povećavaju produkciju PCSK9 ili LDL-C-a.

Režimi doziranja koji uključuju supkutanu primjenu doze od 140 mg svaka 2 tjedna ili od 420 mg

jedanput mjesečno su istovjetni u prosječnom snižavanju LDL-C-a (srednja vrijednost u 10. i

12. tjednu), te dovode do -72% do -57% od početne vrijednosti u usporedbi s placebom. Liječenje evolokumabom je rezultiralo sličnim sniženjem LDL-C-a kada se lijek primjenjivao samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje vrijednosti lipida.

Klinička učinkovitost u liječenju primarne hiperkolesterolemije i miješane dislipidemije

Smanjenje LDL-C-a od oko 55% do 75% ostvareno je primjenom evolokumaba već u prvom tjednu, te se održalo tijekom dugotrajne terapije. Maksimalni odgovor je uglavnom postignut unutar 1 do

2 tjedna nakon primjene doze od 140 mg svaka 2 tjedna, te doze od 420 mg jedanput mjesečno. Evolokumab je bio učinkovit u svim podskupinama u odnosu na placebo i ezetimib. Nije bilo značajne razlike između podskupina u odnosu na: dob, rasu, spol, regionalnu pripadnost, indeks tjelesne mase, rizik prema Nacionalnom programu edukacije o kolesterolu (engl. National Cholesterol Education Program, NCEP), trenutni pušački status, čimbenike rizika za razvoj koronarne bolesti srca (KBS) na početku ispitivanja, obiteljsku anamnezu preuranjene KBS, toleranciju glukoze, (tj. dijabetes melitus tipa 2, metabolički sindrom, ili ništa od navedenog), hipertenziju, dozu i intenzitet statina, te također u odnosu na vrijednosti nevezanog PCSK9, LDL-C-a i TG-a na početku ispitivanja.

U 80-85% svih bolesnika s primarnom hiperlipidemijom liječenih bilo kojom dozom, evolokumab je pokazao smanjenje LDL-C-a od ≥ 50% pri srednjoj vrijednosti u 10. i 12. tjednu. Do 99% bolesnika liječenih bilo kojom dozom evolokumaba postiglo je vrijednost LDL-C-a od < 2,6 mmol/L, a do 95% njih postiglo je vrijednost LDL-C-a < 1,8 mmol/L pri srednjoj vrijednosti u 10. i 12. tjednu.

Kombinacija sa statinom ili statinom s drugim terapijama za snižavanje lipida

LAPLACE-2 je bilo međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje u trajanju od 12 tjedana, na 1896 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom ili miješanom dislipidemijom. Bolesnici su randomizirani na kombinaciju evolokumaba i statina (rosuvastatin, simvastatin ili atorvastatin). Kombinacija evolokumaba s rosuvastatinom odnosno simvastatinom uspoređivana je s placebom, dok je kombinacija primjene s atorvastatinom uspoređivana s placebom i ezetimibom.

Repatha je značajno smanjila početne vrijednosti LDL-C-a do srednje vrijednosti u 10. i 12. tjednu, u usporedbi s placebom za skupine koje su primale rosuvastatin i simvastatin, te u usporedbi s placebom i ezetimibom za skupinu koja je primala atorvastatin (p < 0,001). Repatha je značajno smanjila početne vrijednosti TC-a, ApoB-a, non-HDL-C-a, TC/HDL-C-a, ApoB/ApoA1-a, VLDL-C-a, TG-a i Lp(a)-a i povećala početnu vrijednost HDL-C-a do srednje vrijednosti u 10. i 12. tjednu u usporedbi s placebom za skupine koje su primale rosuvastatin i simvastatin (p < 0,05), te značajno smanjila vrijednosti TC-a, ApoB-a, non-HDL-C-a, TC/HDL-C-a, ApoB/ApoA1-a i Lp (a)-a u usporedbi s placebom i ezetimibom za skupinu koja je primala atorvastatin (p < 0,001) (vidjeti Tablice 2 i 3).

RUTHERFORD-2 je bilo međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 12 tjedana, na 329 bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u kojih su primjenjivane terapije za snižavanje lipida. Repatha je značajno smanjila početne vrijednosti LDL-C-a do srednje vrijednosti u 10. i 12. tjednu, u usporedbi s placebom (p < 0,001). Repatha je značajno smanjila početne vrijednosti TC-a, ApoB-a, non-HDL-C-a,

TC/HDL-C-a, ApoB/ApoA1-a, VLDL-C-a, TG-a i Lp(a)-a te povećala početne vrijednosti HDL-C-a i ApoA1-a do srednje vrijednosti u 10. i 12. tjednu, u odnosu na placebo (p < 0,05) (vidjeti Tablicu 2).

Tablica 2. Učinci liječenja evolokumabom u usporedbi s placebom u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom i miješanom dislipidemijom – srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti do prosječne vrijednosti u 10. i 12. tjednu (%, 95% CI)

Legenda: Q2W = jedanput svaka 2 tjedna, QM = jedanput mjesečno, HMD = Primarna hiperkolesterolemija i miješana dislipidemija, HeFH = Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija, ^a p vrijednost < 0,05 pri usporedbi s placebom, ^b p vrijednost < 0,001 pri usporedbi s placebom.

Bolesnici koji ne podnose statine

GAUSS-2 je bilo međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, ezetimibom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 12 tjedana na 307 bolesnika koji nisu podnosili statine ili njihovu učinkovitu dozu. Repatha je značajno smanjila vrijednosti LDL-C-a u usporedbi s ezetimibom

(p < 0,001). Repatha je značajno smanjila početne vrijednosti TC-a, ApoB-a, non-HDL-C-a, TC/HDL-C-a, ApoB/ApoA1-a i Lp(a)-a do srednje vrijednosti u 10. i 12. tjednu u usporedbi s ezetimibom (p < 0,001) (vidjeti Tablicu 3).

Liječenje u odsutnosti statina

MENDEL-2 je bilo međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom i ezetimibom kontrolirano ispitivanje lijeka Repatha u trajanju od 12 tjedana na 614 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom i miješanom dislipidemijom. Repatha je značajno smanjila početne vrijednosti LDL-C-a do srednje vrijednosti u 10. i 12. tjednu u usporedbi i s placebom i s ezetimibom (p < 0,001). Repatha je značajno smanjila početne razine TC-a, ApoB-a, non-HDL-C-a, TC/HDL-C-a, ApoB/ApoA1-a i Lp(a)-a, do srednje vrijednosti u 10. i 12. tjednu u usporedbi i s placebom i s ezetimibom (p < 0,001) (vidjeti Tablicu 3).

Tablica 3. Učinci liječenja evolokumabom u usporedbi s ezetimibom u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom i miješanom dislipidemijom – srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti do prosječne vrijednosti u 10. i 12. tjednu (%, 95% CI)

Legenda: Q2W = jedanput svaka 2 tjedna, QM = jedanput mjesečno, HMD = Primarna hiperkolesterolemija i miješana dislipidemija, ^a p vrijednost < 0,05 pri usporedbi s ezetimibom, ^b p vrijednost < 0,001 pri usporedbi s ezetimibom, ^c nominalna p vrijednost < 0,001 pri usporedbi s ezetimibom.

Dugoročna učinkovitost kod primarne hiperkolesterolemije i miješane dislipidemije

DESCARTES je bilo međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 52 tjedna na 901 bolesniku s hiperlipidemijom koji su ili bili samo na posebnoj prehrani ili su primali atorvastatin ili kombinaciju atorvastatina i ezetimiba. Repatha u dozi od 420 mg jedanput mjesečno je značajno smanjila LDL-C u 52. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s placebom (p < 0,001). Učinci liječenja su bili održani duže od godinu dana, prema predočenom smanjenju LDL-C-a od 12. do 52. tjedna. Smanjenje LDL-C-a u 52. tjednu u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi s placebom, bilo je dosljedno pri svim osnovnim terapijama za snižavanje lipida koje su optimizirane za LDL-C i kardiovaskularni rizik.

Repatha je značajno smanjila vrijednosti TC-a, ApoB-a, non-HDL-C-a, TC/HDL-C-a,

ApoB/ApoA1-a, VLDL-C-a, TG-a i Lp(a)-a te povećala vrijednosti HDL-C-a i ApoA1-a u 52. tjednu u usporedbi s placebom (p < 0,001) (vidjeti Tablicu 4).

Tablica 4. Učinci liječenja evolokumabom u usporedbi s placebom u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom i miješanom dislipidemijom – srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti do 52. tjedna (%, 95% CI)

Legenda: QM = jedanput mjesečno ^a nominalna p vrijednost < 0,001 pri usporedbi s placebom. ^b p vrijednost < 0,001 pri usporedbi s placebom

OSLER i OSLER-2 bila su dva randomizirana, kontrolirana i otvorena produžetka ispitivanja, s ciljem procjene dugoročne sigurnosti i učinkovitosti lijeka Repatha u bolesnika koji su dovršili liječenje u izvornom („parent”) ispitivanju. U oba produžetka ispitivanja, bolesnici su randomizirani 2:1 za primanje bilo lijeka Repatha u kombinaciji sa standardnom skrbi (evolokumab skupina) bilo za primanje samo standardne skrbi (kontrolna skupina) tijekom prve godine ispitivanja. Na kraju prve godine (52. tjedan u OSLER i 48. tjedan u OSLER-2), bolesnici su ušli u Repatha razdoblje u kojem su svi bolesnici otvoreno (engl. open-label) uzimali lijek Repatha ili još 4 godine (OSLER) ili

2 godine (OSLER-2).

Ukupno je 1324 bolesnika uključeno u OSLER ispitivanje. Repatha primijenjena u dozi od 420 mg

jedanput mjesečno, značajno je smanjila LDL-C u odnosu na početnu vrijednost u 12. tjednu i

52. tjednu u usporedbi s kontrolom (nominalna p vrijednost < 0,001). Učinci liječenja su održani kroz 272 tjedna, kao što je pokazano smanjenjem vrijednosti LDL-C-a od 12. tjedna u izvornom ispitivanju do 260. tjedna u otvorenom produžetku ispitivanja. U OSLER-2 ispitivanje ukupno je uključeno

3681 bolesnika. Repatha je značajno smanjila LDL-C u odnosu na početne vrijednosti u 12. tjednu i

48. tjednu u usporedbi s kontrolom (nominalna p vrijednost < 0,001). Učinci liječenja su bili održani, kao što je pokazano smanjenjem LDL-C-a od 12. do 104. tjedna u otvorenom produžetku ispitivanja. Repatha je značajno smanjila TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG i Lp(a) te povećala HDL-C i ApoA1 u odnosu na početne vrijednosti do 52. tjedna u OSLER i

48. tjedna u OSLER-2 ispitivanju, u usporedbi s kontrolom (nominalna p vrijednost < 0,001). LDL-C i drugi lipidni parametri ponovno su postigli početne vrijednosti unutar 12 tjedana nakon prekida primjene lijeka Repatha na početku OSLER ili OSLER-2 ispitivanja, bez znakova povrata (engl. rebound).

TAUSSIG je bio multicentrični, otvoreni, 5-godišnji produžetak ispitivanja, za procjenu dugoročne sigurnosti i učinkovitosti lijeka Repatha kao dodatka ostalim terapijama za snižavanja lipida, u bolesnika s teškom obiteljskom hiperkolesterolemijom (FH), uključujući homozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju. U TAUSSIG ispitivanje uključeno je ukupno 194 bolesnika s teškom obiteljskom hiperkolesterolemijom (bez homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije) i 106 bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Svi bolesnici u ispitivanju su na početku liječeni s 420 mg lijeka Repatha jedanput mjesečno, osim onih koji su prilikom uključivanja primali lipidnu aferezu te je u njih započeto liječenje s 420 mg lijeka Repatha jedanput svaka 2 tjedna. Učestalost doziranja kod bolesnika bez afereze se mogla titrirati do 420 mg jedanput svaka 2 tjedna na temelju odgovora LDL-C-a i PCSK9 vrijednosti. Dugoročna primjena lijeka Repatha je pokazala održani učinak liječenja, kao što je pokazano smanjenjem vrijednosti LDL-C-a kod bolesnika s teškom obiteljskom hiperkolesterolemijom (bez homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije) (vidjeti Tablicu 5).

Promjene u ostalim lipidnim parametrima (TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C i ApoB/ApoA1) su također pokazale održani učinak dugoročne primjene lijeka Repatha u bolesnika s teškom obiteljskom hiperkolesterolemijom (bez homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije).

Tablica 5. Učinak evolokumaba na vrijednosti LDL-C-a u bolesnika s teškom obiteljskom hiperkolesterolemijom (bez homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije) – srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti do 216. tjedna u otvorenom produžetku ispitivanja (engl. Open Label Extension, OLE) (i povezani 95% CI)

Legenda: OLE = otvoreni produžetak ispitivanja, N (n) = broj procjenjivih bolesnika (N) i bolesnika s uočenim LDL-C vrijednostima mjerenim pri specifičnim zakazanim posjetima (n) u setu konačne analize za tešku obiteljsku hiperkolesterolemiju (bez homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije).

Liječenje heterozigotne obiteljske hiperkolesterolemije u pedijatrijskih bolesnika

HAUSER-RCT bilo je randomizirano, multicentrično, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo ispitivanje s paralelnim skupinama u trajanju od 24 tjedna na 158 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do < 18 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Bolesnici su morali biti na prehrani s niskim udjelom masnoće te su već morali primati optimiziranu osnovnu terapiju za

snižavanje lipida (statin u optimalnoj dozi koja ne zahtijeva postupno povećavanje doze). Uključeni bolesnici su randomizirani u omjeru 2:1 kako bi tijekom 24 tjedna jednom mjesečno supkutano primali 420 mg lijeka Repatha ili placebo.

Primarna mjera ishoda učinkovitosti u ovom je ispitivanju bio postotak promjene vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti do 24. tjedna. Razlika između lijeka Repatha i placeba izražena kao srednja vrijednost postotka promjene vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti do 24. tjedna bila je 38% (95% CI: 45%, 31%; p < 0,0001). Srednja vrijednost smanjenja vrijednosti LDL-C dobivena metodom najmanjih kvadrata uz standardnu pogrešku (engl. Standard Error, SE) (p < 0,0001) u 24. tjednu u odnosu na početne vrijednosti bila je 44% (2%) u skupini koja je primala lijek Repatha i 6% (3%) u skupini koja je primala placebo. Srednje apsolutne vrijednosti LDL-C u 24. tjednu iznosile su

2,69 mmol/l (104 mg/dl) u skupini koja je primala lijek Repatha i 4,45 mmol/l (172 mg/dl) u skupini

koja je primala placebo. Sniženja vrijednosti LDL-C opažena su pri prvoj procjeni nakon početne u

12. tjednu i zadržala su se tijekom cijelog ispitivanja.

Sekundarna mjera ishoda ovog ispitivanja bila je srednja vrijednost postotka promjene vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti do 22. i 24. tjedna, gdje 22. tjedan odražava vršnu, a 24. tjedan najnižu koncentraciju lijeka primijenjenog supkutano jednom mjesečno, pružajući tako podatke o vremenski uprosječenom učinku liječenja lijekom Repatha tijekom cijelog intervala doziranja. Razlika između primjene lijeka Repatha i placeba, kao srednja vrijednost postotka promjene vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti do srednje vrijednosti 22. i 24. tjedna, dobivena metodom najmanjih kvadrata, bila je 42% (95% CI: 48%, 36%; p < 0,0001). Za dodatne rezultate vidjeti Tablicu 6.

Tablica 6. Učinci liječenja lijekom Repatha u usporedbi s placebom u pedijatrijskih bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom – srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti do 24. tjedna (%, 95% CI)

CI = interval pouzdanosti, LDL-C = LDL-kolesterol, HDL-C = HDL-kolesterol, ApoB = apolipoprotein B, ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = ukupni kolesterol

Sve prilagođene p-vrijednosti < 0,0001

N = broj bolesnika koji su randomizirani i primili lijek u potpunom skupu podataka za analizu.

HAUSER-OLE bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje lijeka Repatha u trajanju od 80 tjedana, s jednom skupinom od 150 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom koji su uključeni iz ispitivanja HAUSER-RCT i 13 de novo uključenih pedijatrijskih bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Bolesnici su morali biti na prehrani s niskim udjelom masnoće te su morali primati osnovnu terapiju za snižavanje lipida. Svi bolesnici s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u ovom ispitivanju primali su 420 mg lijeka Repatha supkutano jednom mjesečno (medijan trajanja izloženosti: 18,4 mjeseca).

Srednje vrijednosti (SE) postotka promjene izračunatog LDL-C-a od početne vrijednosti bili

su: -44,4% (1,7%) u 12. tjednu, -41,0% (2,1%) u 48. tjednu i -35,2% (2,5%) u 80. tjednu.

Srednje vrijednosti (SE) postotka promjene od početne vrijednosti do 80. tjedna u ostalim mjerama ishoda povezanima s lipidima bili su: -32,1% (2,3%) za non-HDL-C, -25,1% (2,3%) za

ApoB, -28,5% (2,0%) za TC/HDL-C omjer, -30,3% (2,2%) za ApoB/ApoA1 omjer i -24,9% (1,9%) za TC.

Liječenje homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije

TESLA je bilo međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 12 tjedana na 49 bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 12 do 65 godina. Repatha u dozi od 420 mg jedanput mjesečno, kao dodatak drugim terapijama za snižavanje lipida (npr. statini, sekvestranti žučne kiseline), je značajno smanjila vrijednosti LDL-C-a i ApoB-a u 12. tjednu u usporedbi s placebom (p < 0,001) (vidjeti Tablicu 7). Promjene u drugim lipidnim parametrima (TC, non-HDL-C, TC/HDL-C i ApoB/ApoA1) također su pokazale učinak primjene lijeka Repatha u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom.

Tablica 7. Učinci liječenja evolokumabom u usporedbi s placebom u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom – srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti do 12. tjedna (%, 95% CI)

Legenda: QM = jedanput mjesečno, ^a nominalna p vrijednost < 0,001 pri usporedbi s placebom, ^b p vrijednost < 0,001 pri usporedbi s placebom.

Dugoročna učinkovitost kod homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije

U ispitivanju TAUSSIG, dugoročna primjena lijeka Repatha pokazala je održani učinak liječenja, kao što je dokazano smanjenjem vrijednosti LDL-C-a od oko 20% do 30% u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom koji nisu bili na aferezi, te oko 10% do 30% u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom na aferezi (vidjeti Tablicu 8). Promjene ostalih lipidnih parametara (TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C i ApoB/ApoA1) su također pokazale održani učinak dugotrajne primjene lijeka Repatha u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Smanjenja vrijednosti LDL-C-a i promjene u drugim lipidnim parametrima u 14 adolescentnih bolesnika (u dobi ≥ 12 do < 18 godina) s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom su usporedive s onima u ukupnoj populaciji bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom.

Tablica 8. Učinak evolokumaba na vrijednosti LDL-C-a u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom – srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti do 216. tjedna OLEa (i povezani 95% CI)

Legenda: OLE = otvoreni produžetak ispitivanja, N (n) = broj procjenjivih bolesnika (N) i bolesnika s uočenim LDL vrijednostima mjerenim pri specifičnim zakazanim posjetima (n) u setu konačne analize za homozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju.

HAUSER-OLE bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje u trajanju od 80 tjedana s jednom skupinom od 12 ispitanika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u sklopu kojeg se ocjenjivala sigurnost, podnošljivost i djelotvornost lijeka Repatha u snižavanju vrijednosti LDL-C u pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 10 do < 18 godina s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Bolesnici su morali biti na prehrani s niskim udjelom masnoće te su morali primati osnovnu terapiju za snižavanje lipida. Svi su bolesnici u ispitivanju primali 420 mg lijeka Repatha supkutano jednom mjesečno. Medijan (Q1, Q3) vrijednosti LDL-C početno je iznosio

10,29 mmol/l (8,87; 12,28 mmol/l) 398 mg/dl (343, 475 mg/dl). Medijan (Q1, Q3) postotka promjene vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti do 80. tjedna bio je -14% (-41, 4). Sniženja vrijednosti LDL-C opažena su pri prvoj procjeni nakon početne u 12. tjednu i zadržala su se tijekom cijelog ispitivanja; medijan (Q1, Q3) sniženja kretao se u rasponu od 12% (-3, 32) do 15% (-4, 39). Za dodatne rezultate

vidjeti Tablicu 9.

Tablica 9. Učinci liječenja evolokumabom u usporedbi s placebom u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom – medijan (Q1, Q3) postotka promjene od početne vrijednosti do 80. tjedna

LDL-C = LDL-kolesterol; HDL-C = HDL-kolesterol; ApoB = apolipoprotein B; ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = ukupni kolesterol

N = broj bolesnika koji su randomizirani i primili lijek u skupu podataka za interim analizu.

Učinci na aterosklerotsku bolest

Učinci lijeka Repatha u dozi od 420 mg jednom mjesečno na aterosklerotsku bolest, mjereno intravaskularnim ultrazvukom (engl. intravascular ultrasound, IVUS), ispitani su u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 78 tjedana na

968 bolesnika s bolesti koronarnih arterija na stabilnoj osnovnoj optimalnoj terapiji statinom. Repatha je smanjila i volumen ateroma izražen u postotku (engl. percent atheroma volume, PAV) (PAV; 1,01% [95% CI 0,64, 1,38], p < 0,0001) i ukupni volumen ateroma (engl. total atheroma volume,

TAV) (TAV; 4,89 mm³ [95% CI 2,53, 7,25], p < 0,0001) u usporedbi s placebom. Regresija

aterosklerotske bolesti opažena je u 64,3% (95% CI 59,6, 68,7) i 47,3% (95% CI 42,6, 52,0) bolesnika koji su primali lijek Repatha odnosno placebo pri mjerenju PAV-a. Pri mjerenju TAV-a, regresija aterosklerotske bolesti opažena je u 61,5% (95% CI 56,7, 66,0) i 48,9% (95% CI 44,2, 53,7) bolesnika koji su primali lijek Repatha odnosno placebo. Ispitivanjem nije istražena korelacija između regresije aterosklerotske bolesti i kardiovaskularnih događaja.

Učinak na morfologiju koronarnog aterosklerotskog plaka

Učinci lijeka Repatha u dozi od 420 mg jednom mjesečno na koronarne aterosklerotske plakove prema procjeni optičkom koherentnom tomografijom (engl. optical coherence tomography, OCT) ispitani su u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna, provedenom u odraslih bolesnika na maksimalnoj podnošljivoj terapiji statinom nakon akutnog koronarnog sindroma bez elevacije ST-segmenta (engl. non ST segment elevation acute coronary syndrome, NSTEACS), uz uvođenje lijeka Repatha u roku od 7 dana od pojave NSTEACS-a. Za primarnu mjeru ishoda apsolutne promjene najmanje debljine fibroznog pokrova u odnosu na početnu vrijednost u pripadajućem segmentu arterije, srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (95% CI) povećala se u odnosu na početnu vrijednost za 42,7 µm (32,4; 53,1) u skupini koja je primala lijek Repatha te za 21,5 µm (10,9; 32,1) u skupini koja je primala placebo; dodatnih 21,2 µm (4,7; 37,7) u odnosu na placebo (p = 0,015; razlika od 38% (p = 0,041)). Prijavljeni sekundarni zaključci pokazuju razlike u liječenju, uključujući promjenu srednje vrijednosti najmanje debljine fibroznog pokrova (povećanje od 32,5 µm (12,7; 52,4); p = 0,016) i apsolutnu promjenu maksimalnog lipidnog luka (-26° (-49,6; -2,4); p = 0,041).

Smanjenje kardiovaskularnog rizika u odraslih s ustanovljenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolesti

Ispitivanje ishoda liječenja lijekom Repatha (FOURIER) bilo je randomizirano, događajima vođeno,

dvostruko slijepo ispitivanje na 27 564 ispitanika u dobi između 40 i 86 godina (prosječna dob

62,5 godina) s ustanovljenom aterosklerotskom kardiovaskularnom (KV) bolešću; 81% njih s prethodnim infarktom miokarda, 19% s prethodnim moždanim udarom, a 13% njih s bolesti perifernih arterija. Preko 99% bolesnika bilo je na terapiji statinima umjerenog do visokog intenziteta uz još najmanje jedan kardiovaskularni lijek, kao što su antitrombocitni lijekovi, beta blokatori, inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (engl. Angiotensin-Converting Enzyme, ACE) ili blokatori angiotenzin receptora; medijan (Q1, Q3) početne vrijednosti LDL-C-a bio je 2,4 mmol/l (2,1, 2,8).

Apsolutni KV rizik bio je uravnotežen između liječenih skupina, a kao dodatak indeksu događaja svi su bolesnici imali najmanje 1 značajni ili 2 manje značajna čimbenika KV rizika; 80% njih imalo je hipertenziju, 36% dijabetes melitus, a 28% njih bili su svakodnevni pušači. Bolesnici su bili randomizirani 1:1 za primanje lijeka Repatha (u dozi od 140 mg svaka dva tjedna ili 420 mg jednom mjesečno) ili podudarnog placeba; prosječno trajanje praćenja bolesnika bilo je 26 mjeseci.

Značajno smanjenje vrijednosti LDL-C-a opaženo je tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja, s postignutim medijanom vrijednosti LDL-C-a raspona od 0,8 do 0,9 mmol/l pri svakoj procjeni; 25% bolesnika postiglo je koncentraciju LDL-C-a manju od 0,5 mmol/l. Unatoč vrlo niskim postignutim vrijednostima LDL-C-a, nisu opažena nova sigurnosna pitanja (vidjeti dio 4.8); učestalosti novih nastupa dijabetesa i kognitivnih događaja bile su usporedive u bolesnika koji su postigli vrijednosti LDL-C-a od < 0,65 mmol/l i onih s višim vrijednostima LDL-C-a.

Repatha je značajno smanjila rizik od kardiovaskularnih događaja definiranih kao kompozit vremena do prve KV smrti, infarkta miokarda, moždanog udara, koronarne revaskularizacije ili hospitalizacije zbog nestabilne angine (vidjeti Tablicu 10); Kaplan-Meierove krivulje za primarne i ključne sekundarne kompozitne ishode razdvojile su se oko 5. mjeseca (vidjeti Sliku 1 za MACE trogodišnju Kaplan-Meierovu krivulju). Relativni rizik od MACE kompozitnog ishoda (KV smrt, infarkt miokarda ili moždani udar) bio je značajno smanjen za 20%. Učinak liječenja bio je konzistentan za sve podskupine (uključujući dob, tip bolesti, početnu vrijednost LDL-C-a, početni intenzitet terapije statinima, primjenu ezetimiba i dijabetes) i očitovao se u smanjenju rizika od infarkta miokarda, moždanog udara i koronarne revaskularizacije; nije uočena značajna razlika s obzirom na kardiovaskularni ili mortalitet bilo kojeg uzroka, no ispitivanje nije bilo osmišljeno za otkrivanje takve razlike.

Tablica 10. Učinak evolokumaba na velike kardiovaskularne događaje

a Na temelju Coxova modela stratificiranog faktorima stratifikacije randomizacije prikupljenima pomoću interaktivnog

govornog automata (engl. Interactive Voice Response System, IVRS-a).

b Dvostrani log-rang test stratificiran faktorima stratificiranja randomizacije prikupljenima pomoću IVRS-a.

c Nominalna značajnost.

d Učinak liječenja na moždani udar bio je posljedica smanjenja rizika od ishemijskog moždanog udara; nije bilo učinka na hemoragijski ili nespecificirani moždani udar.

e Procjena vremena do hospitalizacije zbog nestabilne angine bila je ad hoc.

Slika 1. Vrijeme do MACE događaja (kompozit KV smrti, infarkta miokarda ili moždanog

Omjer hazarda, 0,80 (95% CI, 0,73; 0,88) P<0,0001

9,9

Placebo

6,8

Repatha

7,9

5,5

3,7

3,1

Bolesnici izloženi riziku

Mjeseci

Kumulativna incidencija (%)

udara); 3-godišnja Kaplan-Meierova krivulja

FOURIER-OLE (ispitivanje 1 i ispitivanje 2) sastojalo se od dvaju otvorenih, multicentričnih produžetaka ispitivanja s jednom ispitivanom skupinom u kojima se ocjenjivala dugoročna sigurnost, podnošljivost i djelotvornost lijeka Repatha u bolesnika s ustanovljenom kardiovaskularnom bolešću koji su dovršili sudjelovanje u ispitivanju FOURIER. Uključeni bolesnici primali su lijek Repatha u dozi od 140 mg svaka 2 tjedna ili 420 mg jednom mjesečno tijekom približno 5 godina te su nastavili s umjerenom (22,2%) ili intenzivnom (74,8%) osnovnom terapijom statinima. Od 5031 bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu lijeka Repatha u ispitivanju 1, 2499 bolesnika primilo je lijek Repatha, a 2532 bolesnika primila su placebo u sklopu ispitivanja FOURIER. Od 1599 bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu lijeka Repatha u ispitivanju 2, 854 bolesnika primilo je lijek Repatha, a

745 bolesnika primilo je placebo u sklopu ispitivanja FOURIER. Nakon dovršetka ispitivanja 1 i

ispitivanja 2, u bolesnika koji su u ispitivanju FOURIER randomizacijom primali lijek Repatha, ukupna izloženost lijeku Repatha iznosila je do 8,4 godine (medijan 85,4 mjeseca) odnosno 8,0 godina (medijan 80,2 mjeseca), dok je u bolesnika koji su randomizacijom primali placebo ukupna izloženost lijeku Repatha iznosila do 5,25 godina (medijan 60,0 mjeseci) odnosno 4,9 godina (medijan

55,1 mjesec).

U ispitivanjima 1 i 2 zajedno, 72,4% (n = 4802) bolesnika postiglo je najniže vrijednosti

LDL-C < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) nakon početka ispitivanja, 87,0% (n = 5765) bolesnika postiglo je LDL-C < 40 mg/dl (1,03 mmol/l), a 11,9% (n = 792) imalo je vrijednosti LDL-C ≥ 40 mg/dl

(1,03 mmol/l) nakon početka ispitivanja. U bolesnika koji su nakon početka ispitivanja postigli niske vrijednosti LDL-C (< 25 mg/dl ili < 40 mg/dl), ukupna incidencija štetnih događaja nastalih tijekom liječenja bila je 80,0% u bolesnika koji su postigli LDL-C < 25 mg/dl i 82,7% u bolesnika koji su postigli LDL-C < 40 mg/dl u usporedbi s 85,0% u bolesnika s vrijednošću LDL-C ≥ 40 mg/dl. Ukupna incidencija ozbiljnih štetnih događaja nastalih tijekom liječenja bila je 37,7% u bolesnika koji su postigli LDL-C < 25 mg/dl i 40,0% u bolesnika koji su postigli LDL-C < 40 mg/dl u usporedbi s 41,5% u bolesnika koji su imali LDL-C ≥ 40 mg/dl.

Srednja vrijednost postotka smanjenja LDL-C u odnosu na početnu vrijednost bila je stabilna tijekom razdoblja ispitivanja OLE i kretala se od 53,4% do 59,1% u ispitivanju 1 i od 62,5% do 67,2% u ispitivanju 2, bez obzira u koju je skupinu bolesnik početno randomiziran u ispitivanju FOURIER. Izgleda da se to odražava u brojčano nižoj stopi incidencije procijenjenih eksploracijskih kardiovaskularnih kompozitnih mjera ishoda, tj. kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda i moždanog udara u bolesnika koji su primali lijek Repatha i u ispitivanju FOURIER i u ispitivanjima FOURIER-OLE u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo u ispitivanju FOURIER i lijek Repatha u ispitivanjima FOURIER-OLE.

Sveukupno, u ovim ispitivanjima nisu identificirane nove sigurnosne informacije.

Učinak na LDL-C tijekom akutne faze akutnih koronarnih sindroma (engl. Acute Coronary Syndromes, ACS)

EVOPACS je bilo multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje u jednoj zemlji u trajanju od 8 tjedana na 308 bolesnika s ACS-om koji su počeli primati evolokumab u bolnici u roku od 24 do 72 sata nakon pojave simptoma ACS-a.

Ako bolesnici prije probira nisu bili na terapiji statinima ili su bili na terapiji statinima osim atorvastatinom u dozi od 40 mg, ta je terapija prekinuta i započeta je primjena atorvastatina u dozi od 40 mg jednom dnevno. Randomizacija je stratificirana prema ispitivačkom centru i prema prethodnoj stabilnoj terapiji statinom unutar ≥ 4 tjedna prije uključivanja u ispitivanje. Većina ispitanika (241 [78%]) nije bila na stabilnoj terapiji statinom ≥ 4 tjedna prije probira, a većina (235 [76%]) nije uzimala statin na početku. Do 4. tjedna, 281 (97%) ispitanika primalo je statine visokog intenziteta. Evolokumab u dozi od 420 mg jedanput mjesečno je značajno smanjio LDL-C u 8. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s placebom (p < 0,001). Srednje (SD) smanjenje izračunatog LDL-C-a od početne vrijednosti je u 8. tjednu bilo 77,1% (15,8%) u skupini koja je primala evolokumab i 35,4% (26,6%) u skupini koja je primala placebo sa srednjom vrijednosti razlike metodom najmanjih kvadrata (LS) (95% CI) od 40,7% (36,2%, 45,2%). Početne vrijednosti LDL-C-a bile su 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) u skupini koja je primala evolokumab i 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) u skupini koja je primala placebo. Smanjenje LDL-C-a u ovom ispitivanju bilo je u skladu s prethodnim ispitivanjima gdje je evolokumab dodan stabilnoj terapiji za snižavanje lipida, kao što je pokazano razinama

LDL-C-a tijekom liječenja u 8. tjednu u ovom ispitivanju (što odražava učinak stanja dinamičke ravnoteže statina visokog intenziteta u obje terapijske skupine) od 0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) u skupini koja je primala evolokumab i atorvastatin i 2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) u skupini koja je primala placebo i atorvastatin.

Učinci evolokumaba na ovu populaciju bolesnika bili su u skladu s onima uočenim u prethodnim ispitivanjima u okviru programa kliničkog razvoja evolokumaba i nisu utvrđena nova sigurnosna pitanja.

Smanjenje kardiovaskularnog rizika u odraslih s visokim rizikom KV događaja bez prethodnog infarkta miokarda ili moždanog udara

VESALIUS-CV bilo je multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje kardiovaskularnih ishoda s paralelnim skupinama za evolokumab u kojem je sudjelovalo 12 257 odraslih bolesnika (6129 evolokumab, 6128 placebo) s povećanim kardiovaskularnim rizikom koji još nisu imali infarkt miokarda ili moždani udar.

Bolesnici koji su ispunjavali uvjete za sudjelovanje u ispitivanju imali su ustanovljenu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ASKVB), uključujući koronarnu, cerebrovaskularnu ili bolest perifernih arterija, ili su u odsutnosti ustanovljenog ASKVB-a na početku ispitivanja morali imati dijabetes melitus.

Bolesnici su morali imati LDL-C ≥ 2,3 mmol/l (≥ 90 mg/dl) ili non-HDL-C ≥ 3,1 mmol/l

(≥ 120 mg/dl) ili ApoB ≥ 1,56 µmol/l (≥ 80 mg/dl) na stabilnoj osnovnoj terapiji za snižavanje lipida.

Bolesnici su bili randomizirani 1:1 za primanje supkutanih injekcija evolokumaba (140 mg svaka

2 tjedna) ili placeba svaka 2 tjedna. Medijan trajanja praćenja bio je 55,1 mjeseci. Ukupno je 97,8%

bolesnika završilo ispitivanje.

Srednja (SD) dob na početku ispitivanja bila je 65,4 (6,9) godina, 56,0% bolesnika imalo je najmanje 65 godina, a 42,5% bile su žene. Što se tiče prethodno dijagnosticiranih kardiovaskularnih bolesti, 45,1% bolesnika imalo je značajnu bolest koronarnih arterija, 9,9% imalo je značajnu aterosklerotsku cerebrovaskularnu bolest, 17,4% imalo je značajnu bolest perifernih arterija, 58,1% imalo je dijabetes melitus (1,4% tip 1; 56,8% tip 2), a 32,1% visokorizični dijabetes melitus bez dokaza aterosklerotske kardiovaskularne bolesti.

Odabrani dodatni faktori povećanog rizika na početku ispitivanja obuhvaćali su bilo koji dijabetes ili metabolički sindrom u bolesnika koji su imali bolest koronarnih, cerebralnih ili perifernih arterija (30,2%) i LDL-C ≥ 3,36 mmol/l (≥ 130 mg/dl), non-HDL-C ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) ili ApoB

≥ 2,3 µmol/l (≥ 120 mg/dl) (50,8%). Na početku ispitivanja većina bolesnika imala je režim snižavanja lipida visokog intenziteta (72,2%), a 67,9% uzimalo je terapiju statinima visokog intenziteta. Bilo koje statine uzimalo je 86,8% bolesnika, a ezetimib je uzimalo njih 19,9%. Većina bolesnika uzimala je barem još jedan kardiovaskularni lijek, među ostalim antitrombocitne lijekove (66,8%), antikoagulanse (11,6%), beta blokatore (55,1%), inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), inhibitore angiotenzin receptora i neprilizina (ARNi) ili blokatore angiotenzin receptora (74,9%), SGLT2 inhibitore (9,7%) ili agoniste GLP-1 receptora (5,6%). Medijan (Q1, Q3) vrijednosti LDL-C početno je iznosio 3,2 (2,7; 3.9) mmol/l (122,0 [104,0; 149,0] mg/dl).

Evolokumab je značajno smanjio rizik trostruke kompozitne mjere ishoda (vrijeme do KV smrti, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog udara, ovisno o tome što nastupi ranije). Rezultati trostruke kompozitne mjere ishoda i drugih kardiovaskularnih mjera ishoda prikazani su u Tablici 11 u nastavku. Na Slici 2 prikazane su procjene kumulativne incidencije trostruke kompozitne mjere ishoda dobivene Kaplan-Meierovom metodom. Smanjenje rizika do trostruke kompozitne mjere ishoda bilo je dosljedno za oba spola, sve dobne skupine, prethodnu revaskularizaciju, stanje dijabetesa i u bolesnika s dijabetesom, ali bez ASKVB-a na početku ispitivanja.

Tablica 11. Učinci liječenja evolokumabom u usporedbi s placebom u bolesnika s velikim rizikom KV događaja bez prethodnog infarkta miokarda ili moždanog udara

MI = infarkt miokarda; KBS = koronarna bolest srca.

a Statistički značajno.

Mjeseci

Kumulativna vjerojatnost događaja

Slika 2. Vrijeme do MACE događaja (kompozit KV smrti, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog udara); 5,5-godišnja Kaplan-Meierova krivulja

GRH2889 v2

Provedena je serijska procjena lipidnih panela za podskupinu bolesnika (n = 2014) iz nasumično odabranih centara i bolesnika. Razlika između primjene evolokumaba i placeba, kao srednja vrijednost postotka promjene vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti do 48. tjedna bila je 55,3% (95% CI: 51,9%, 58,8%), a od početne vrijednosti do 96. tjedna bila je 50,9% (95% CI: 47,1%, 54,7%).

Dobivene LDL-C vrijednosti postignute u 48. tjednu bile su medijan (Q1, Q3) od 1,2 (0,7, 1,9) mmol/l (44,5 [26,0, 73,0] mg/dl) u skupini koja je primala evolokumab i 2,8 (2,2, 3,7) mmol/l (109,0 [86,0, 144,0] mg/dl) u skupini koja je primala placebo.

Apsorpcija i distribucija

Nakon primjene jednokratne supkutane doze od 140 mg ili 420 mg evolokumaba u zdravih odraslih osoba, medijan vršne koncentracije u serumu postignut je kroz 3 do 4 dana. Primjena jednokratne supkutane doze od 140 mg rezultirala je srednjom vrijednosti C^max (SD) od 13,0 (10,4) µg/ml i srednjom vrijednosti AUC^last (SD) od 96,5 (78,7) dan•μg/ml. Primjena jednokratne supkutane doze od 420 mg rezultirala je srednjom vrijednosti C^max (SD) od 46,0 (17,2) µg/ml i srednjom vrijednosti AUC^last (SD) od 842 (333) dan•μg/ml. Tri supkutane doze od 140 mg bile su bioekvivalentne jednoj supkutanoj dozi od 420 mg. Farmakokinetičkim modelima određeno je da apsolutna bioraspoloživost nakon s.c. doziranja iznosi 72%.

Nakon primjene jednokratne intravenske doze evolokumaba od 420 mg, srednja vrijednost (SD) volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže procjenjuje se na 3,3 (0,5) l, ukazujući na ograničenu distribuciju evolokumaba u tkivima.

Biotransformacija

Evolokumab se sastoji isključivo od aminokiselina i ugljikohidrata kao prirodni imunoglobulin te je malo vjerojatno da će se eliminirati putem metaboličkih mehanizama jetre. Očekuje se da će njegov metabolizam i eliminacija slijediti puteve klirensa imunoglobulina, što rezultira degradacijom do malih peptida i pojedinačnih aminokiselina.

Eliminacija

Efektivni poluvijek evolokumaba je procijenjen na 11 do 17 dana.

U bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom ili miješanom dislipidemijom na visokim dozama statina, sistemska izloženost evolokumabu je bila nešto manja nego u ispitanika na niskim do umjerenim dozama statina (omjer AUC^last 0,74 [90% CI 0,29; 1,9]). Povećanje klirensa od približno 20% djelomično je posredovano statinima koji dovode do povećanja koncentracije PCSK9, što nije negativno utjecalo na farmakodinamički učinak evolokumaba na lipide. Populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala nikakve mjerljive razlike u serumskim koncentracijama evolokumaba u bolesnika s hiperkolesterolemijom (stečenom ili obiteljskom) koji istovremeno uzimaju statine.

Linearnost/nelinearnost

Nakon primjene jednokratne intravenske doze od 420 mg, srednja vrijednost (SD) sistemskog klirensa procijenjena je na 12 (2) ml/h. U kliničkim ispitivanjima s opetovanom supkutanom primjenom tijekom 12 tjedana, uočeno je povećanje u izloženosti proporcionalno s dozom, uz režime doza od 140 mg i više. Uočena je približno dvostruka do trostruka akumulacija u najnižim koncentracijama lijeka u serumu (C^min (SD) 7,21 (6,6)) nakon doza od 140 mg svaka 2 tjedna ili nakon doza od 420 mg primijenjenih mjesečno (C^min (SD) 11,2 (10,8)), a te su se najniže koncentracije lijeka u serumu približile stanju dinamičke ravnoteže do 12. tjedna doziranja.

Tijekom razdoblja od 124 tjedna nisu opažene nikakve promjene serumskih koncentracija ovisne o

vremenu.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega. Podaci iz kliničkih ispitivanja evolokumaba nisu otkrili razliku u farmakokinetici evolokumaba u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na bolesnike bez oštećenja bubrega.

U kliničkom ispitivanju u 18 bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m², n = 6), teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m², n = 6) ili završnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi (n = 6), izloženost nevezanom evolokumabu prema procjeni C^max nakon jednokratne doze od 140 mg, primijenjene supkutano, bila je smanjena za 30% u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega i za 45% u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi. Izloženost prema procjeni AUC^last bila je smanjena za oko 24% u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i za oko 45% u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi. Točan mehanizam ovih farmakokinetičkih razlika nije poznat, međutim, razlike u tjelesnoj težini ih nisu mogle objasniti. Neki čimbenici, uključujući malu veličinu uzorka i veliku varijabilnost među ispitanicima, trebaju se uzeti u obzir pri tumačenju ovih rezultata.

Farmakodinamika i sigurnost primjene evolokumaba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti bile su slične onima u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, te nije bilo klinički značajnih razlika u snižavanju vrijednosti

LDL-C-a. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A). Jednokratne doze evolokumaba od 140 mg primijenjene supkutano ispitane su u 8 bolesnika s blagim oštećenjem jetre, 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre i 8 zdravih ispitanika. Utvrđeno je da je izloženost evolokumabu bila niža u odnosu na zdrave ispitanike za oko 40-50%. Međutim, početne razine PCSK9 te stupanj i vremenski tijek neutralizacije PCSK9 bili su podjednaki između bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre i zdravim dobrovoljcima. To je rezultiralo sličnim vremenskim tijekom i opsegom apsolutnog snižavanja LDL-C-a. Evolokumab nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.4).

Tjelesna težina

Tjelesna težina je bila značajna kovarijanta u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, s utjecajem na najniže koncentracije evolokumaba, međutim bez utjecaja na smanjenje LDL-C-a. Nakon opetovane supkutane primjene doze od 140 mg svaka 2 tjedna, najniže koncentracije u 12. tjednu bile su 147% više odnosno 70% niže u bolesnika od 69 kg odnosno 93 kg, u odnosu na one u ispitanika uobičajene težine od 81 kg. Manji utjecaj tjelesne težine je primijećen s opetovanom supkutanom primjenom evolokumaba u dozama od 420 mg jedanput mjesečno.

Ostale posebne populacije

Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje da nisu potrebne prilagodbe doze ovisno o dobi, rasi ili spolu. Farmakokinetika evolokumaba je bila pod utjecajem tjelesne težine bez ikakvog značajnog učinka na sniženje razine LDL-C-a. Stoga, prilagodbe doze nisu potrebne na temelju tjelesne težine.

Farmakokinetika lijeka Repatha procjenjivana je u 103 pedijatrijska bolesnika u dobi od ≥ 10 do

< 18 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (HAUSER-RCT). Po supkutanoj primjeni 420 mg lijeka Repatha jednom mjesečno, srednje vrijednosti (SD) najniže koncentracije lijeka u serumu bile su 22,4 (14,7) µg/ml, 64,9 (34,4) µg/ml i 25,8 (19,2) µg/ml u vremenskim točkama 12., 22., odnosno 24. tjedna. Farmakokinetika lijeka Repatha procjenjivana je u

12 pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 10 do < 18 godina s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (HAUSER-OLE). Po supkutanoj primjeni 420 mg lijeka Repatha jednom

mjesečno, srednje vrijednosti (SD) najniže koncentracije lijeka u serumu bile su 20,3 (14,6) µg/ml i 17,6 (28,6) µg/ml u 12. odnosno 80. tjednu.

Prolin

Ledena acetatna kiselina Polisorbat 80

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

3 godine

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

3 godine

Repatha 420 mg otopina za injekciju u ulošku

2 godine.

Ako se izvadi iz hladnjaka, Repatha se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u originalnoj kutiji i mora se upotrijebiti unutar 1 mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Repatha 420 mg otopina za injekciju u ulošku

Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedan ml otopine u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu, načinjenoj od stakla tipa I, s iglom

od nehrđajućeg čelika promjera 27 G.

Pokrov igle napunjene štrcaljke napravljen je od suhe prirodne gume (derivat lateksa, vidjeti dio 4.4).

Veličina pakiranja od jedne napunjene štrcaljke.

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Jedan ml otopine u napunjenoj brizgalici za jednokratnu primjenu, načinjenoj od stakla tipa I, s iglom

od nehrđajućeg čelika promjera 27 G.

Veličine pakiranja od jedne, dvije ili tri napunjene brizgalice ili višestruka pakiranja od 6 (3 pakiranja

po 2) napunjenih brizgalica.

Repatha 420 mg otopina za injekciju u ulošku

3,5 ml otopine u ulošku za jednokratnu primjenu, načinjenom od polimera cikličkog olefina s elastomernom pregradom i klipom kao materijalima u dodiru s lijekom, te čepom od smole. Napunjeni uložak opremljen je teleskopskom navojnom komponentom. Uložak dolazi u pakiranju s uređajem za primjenu. Dio unutar uređaja za primjenu kroz koji prolazi tekućina napravljen je od nehrđajućeg čelika i polivinilklorida bez DEHP-a, s iglom od nehrđajućeg čelika promjera 29 G. Uređaj za primjenu sadrži baterije od srebrovog oksida i cinka te dolazi s prianjajućim poliesterskim flasterom s akrilnim ljepilom. Uređaj za primjenu namijenjen je uporabi samo s priloženim napunjenim uloškom od 3,5 ml.

Veličine pakiranja od jednog uloška/automatiziranog mini-dozatora ili višestruko pakiranje od 3 (3×1)

uložaka/automatiziranih mini-dozatora.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Otopinu treba provjeriti prije primjene. Otopina se ne smije primijeniti ako je zamućena, promijenjene boje ili ako sadrži čestice. Kako biste izbjegli nelagodu na mjestu primjene, prije injiciranja ostavite lijek da dosegne sobnu temperaturu (do 25 °C). Injicirajte cijeli sadržaj.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.