Amvuttra 25 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Amvuttra 25 mg
Lijek Amvuttra indiciran je za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze u odraslih bolesnika s
1. ili 2. stadijem polineuropatije (hATTR-PN).
Lijek Amvuttra indiciran je za liječenje divljeg tipa ili nasljedne transtiretinske amiloidoze u odraslih bolesnika s kardiomiopatijom (ATTR-CM).
Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju amiloidoze. Liječenje treba započeti u što ranijoj fazi bolesti kako bi se spriječila akumulacija onesposobljenosti.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Amvuttra je 25 mg primijenjena supkutanom injekcijom jednom svaka 3 mjeseca.
Bolesnicima koji se liječe lijekom Amvuttra savjetuje se nadomještanje vitamina A u dozi od približno 2500 IU do 3000 IU vitamina A dnevno, ali ne višoj (vidjeti dio 4.4).
Odluku o nastavku liječenja onih bolesnika čija bolest progredira do 3. stadija polineuropatije treba donijeti liječnik po vlastitom nahođenju na osnovi ukupne procjene koristi i rizika.
Ograničeni su podaci o primjeni vutrisirana u bolesnika NYHA klase IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva (engl. New York Heart Association, NYHA) te u bolesnika NYHA klase III i stadija III prema Nacionalnom centru za amiloidozu (engl. National Amyloidosis Centre, NAC). Međutim, ako u bolesnika liječenih vutrisiranom bolest progredira do tih stadija, ovi podaci upućuju na to da se te bolesnike može nastaviti liječiti.
Propuštena doza
U slučaju propuštene doze, lijek Amvuttra treba primijeniti što je prije moguće. Doziranje treba provoditi svaka 3 mjeseca od posljednje primijenjene doze.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (ukupni bilirubin ≤ 1 x gornja granica normale (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > 1 x GGN, ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a). Vutrisiran nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i smije se primjenjivati u tih bolesnika samo kad očekivana klinička korist nadmašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration
rate, eGFR] ≥ 30 do < 90 ml/min/1,73 m2). Vutrisiran nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti i smije se primjenjivati u tih bolesnika samo kad očekivana klinička korist nadmašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Amvuttra u djece ili adolescenata u dobi od < 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Amvuttra namijenjen je samo za supkutanu primjenu.
Lijek Amvuttra može primijeniti zdravstveni radnik, bolesnik ili njegovatelj.
Bolesnici ili njegovatelji mogu injicirati lijek Amvuttra nakon što ih zdravstveni radnik uputi u tehniku pravilne primjene supkutane injekcije.
Ovaj je lijek spreman za uporabu i namijenjen samo za jednokratnu primjenu.
Potrebno je vizualno pregledati otopinu radi prisutnosti čestica i promjene boje. Lijek se ne smije koristiti ako je otopina promijenila boju ili su prisutne čestice.
Prije primjene, ako se čuva na hladnom, napunjenu štrcaljku treba zagrijati tako da se kutija ostavi na sobnoj temperaturi oko 30 minuta.
-
Supkutanu injekciju treba primijeniti na jedno od sljedećih mjesta: abdomen, bedra ili nadlaktice. Ako se ubrizgava u nadlakticu, tada injekciju treba primijeniti zdravstveni radnik ili njegovatelj. Lijek Amvuttra ne smije se ubrizgavati u tkivo s ožiljcima ili područja koja su crvena, upaljena ili natečena.
-
Prilikom ubrizgavanja u abdomen treba izbjegavati područje oko pupka.
Teška preosjetljivost (npr. anafilaksija) na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Nedostatak vitamina A
Zbog smanjenja proteina transtiretina (TTR) u serumu, liječenje lijekom Amvuttra uzrokuje smanjenje razine vitamina A (retinola) u serumu (vidjeti dio 5.1). Prije početka liječenja lijekom Amvuttra potrebno je korigirati razinu vitamina A u serumu ako je ispod donje granice normalnih vrijednosti i procijeniti bilo kakve očne simptome ili znakove nastale zbog nedostatka vitamina A.
Bolesnici koji se liječe lijekom Amvuttra moraju uzimati peroralni nadomjestak vitamina A u dozi od približno 2500 IU do 3000 IU dnevno, ali ne višoj, kako bi smanjili potencijalni rizik od pojave očnih simptoma zbog nedostatka vitamina A. Preporučuje se oftalmološki pregled ako se u bolesnika razviju očni simptomi koji upućuju na nedostatak vitamina A, uključujući smanjen noćni vid ili noćno sljepilo, perzistirajuću suhoću očiju, upalu očiju, upalu ili ulceraciju rožnice, zadebljanje rožnice ili perforaciju rožnice.
Tijekom prvih 60 dana trudnoće previsoka ili preniska razina vitamina A može biti povezana s povećanim rizikom od fetalne malformacije. Stoga je potrebno isključiti mogućnost trudnoće prije započinjanja liječenja lijekom Amvuttra te žene reproduktivnog potencijala moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.6). Ako žena planira zatrudnjeti, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Amvuttra i nadomještanje vitamina A te pratiti razinu vitamina A u serumu koja se mora vratiti u okvire normalnih vrijednosti prije pokušaja začeća. Razine vitamina A u serumu mogu ostati smanjene dulje od 12 mjeseci nakon zadnje doze lijeka Amvuttra.
U slučaju neplanirane trudnoće, liječenje lijekom Amvuttra treba prekinuti (vidjeti dio 4.6). Nije moguće dati preporuke za nastavak ili prekid nadomještanja vitamina A tijekom prvog tromjesečja neplanirane trudnoće. Ako se nadomještanje vitamina A nastavi, dnevna doza ne smije premašiti 3000 IU vitamina A dnevno, zbog nedostatka podataka koji bi podupirali veće doze. Ako se razina vitamina A u serumu još nije vratila na normalne vrijednosti, potrebno je nastaviti s nadomještanjem vitamina A u dozi od 2500 IU do 3000 IU dnevno u drugom i trećem tromjesečju zbog povećanog rizika od nedostatka vitamina A u trećem tromjesečju.
Nije poznato hoće li nadomještanje vitamina A tijekom trudnoće biti dostatno za sprječavanje nedostatka vitamina A ako trudnica nastavi primati lijek Amvuttra. Međutim, povećanje doze nadomjeska vitamina A iznad 3000 IU dnevno tijekom trudnoće vjerojatno neće dovesti do korekcije razina retinola u plazmi zbog mehanizma djelovanja lijeka Amvuttra, a može biti štetno po majku i fetus.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po mililitru, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija. Ne očekuje se da će vutrisiran izazvati interakcije ili da će na vutrisiran utjecati inhibitori ili induktori enzima citokroma P450 niti da će modulirati djelovanje transportera. Stoga se ne očekuje da će vutrisiran imati klinički značajne interakcije s drugim lijekovima.
Žene reproduktivnog potencijala
Liječenje lijekom Amvuttra smanjuje razinu vitamina A u serumu. I previsoka i preniska razina vitamina A može biti povezana s povećanim rizikom od fetalne malformacije. Zbog toga je potrebno isključiti mogućnost trudnoće prije započinjanja liječenja, a žene reproduktivnog potencijala moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju. Ako žena planira zatrudnjeti, liječenje lijekom Amvuttra i
nadomještanje vitamina A treba prekinuti te pratiti razine vitamina A u serumu koje se moraju vratiti u okvire normalnih vrijednosti prije pokušaja začeća (vidjeti dio 4.4). Razine vitamina A u serumu mogu ostati smanjene dulje od 12 mjeseci nakon zadnje doze lijeka.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Amvuttra u trudnica. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijalnog teratogenog rizika koji proizlazi iz neuravnotežene razine vitamina A, Amvuttra se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Kao mjeru opreza, razinu vitamina A (vidjeti dio 4.4) i razinu tireostimulirajućeg hormona potrebno je izmjeriti u ranoj trudnoći. Potrebno je pažljivo pratiti fetus, osobito tijekom prvog tromjesečja.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se vutrisiran u majčino mlijeko. Informacije o izlučivanju vutrisirana u mlijeko životinja su nedostatne (vidjeti dio 5.3).
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Amvuttra, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o utjecaju lijeka Amvuttra na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nije zabilježen utjecaj na plodnost u mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).
Amvuttra ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Tablični popis nuspojava
Sigurnosni profil lijeka Amvuttra opisan je na temelju podataka iz randomiziranih, kontroliranih kliničkih ispitivanja faze 3. Nuspojave zabilježene u objedinjenom skupu podataka iz ispitivanja HELIOS-A i HELIOS-B navedene su u tablici 1. Nuspojave se navode prema preporučenim pojmovima terminologije MedDRA u skladu s MedDRA-inom klasifikacijom organskih sustava (engl. System Organ Class, SOC). Učestalost nuspojava iskazana je u skladu sa sljedećom kategorijom: često (≥ 1/100 i < 1/10).
Tablica 1: Nuspojave prijavljene za lijek Amvuttra
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | reakcija na mjestu primjene injekcijea | često |
| Pretrage | povišenaalanin transaminaza | često |
| povišena alkalna fosfataza u krvi | često | |
| a Prijavljeni simptomi uključuju modrice, eritem, bol, svrbež i osjećaj topline. Reakcije na mjestu primjene injekcije bile su blage, prolazne i nisu dovele do trajnog prekida liječenja. | ||
Opis odabranih nuspojava
Pretrage funkcije jetre
U ispitivanju HELIOS-B, 97 (30 %) bolesnika liječenih lijekom Amvuttra i 78 (24 %) bolesnika koji
su primali placebo imalo je blago povišenu vrijednost alanin aminotransferaze (ALT) veću od GGN-a i jednaku ili manju od 3 × GGN. Svi bolesnici liječeni lijekom Amvuttra s blago povišenom vrijednošću ALT-a bili su asimptomatski i u većine su se razine ALT-a normalizirale s nastavkom primjene lijeka.
Imunogenost
U ispitivanjima HELIOS-A i HELIOS-B, u 4 (3,3 %) odnosno 1 (0,3 %) bolesnika liječenih lijekom Amvuttra došlo je do pojave antitijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA). U oba su ispitivanja titri antitijela na lijek bili niski i prolazni te nije bilo dokaza da su utjecali na kliničku djelotvornost, sigurnost ili farmakokinetički ili farmakodinamički profil vutrisirana.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Amvuttra 25 mg
Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi koji djeluju na živčani sustav; ATK oznaka: N07XX18 Mehanizam djelovanja
Amvuttra sadrži vutrisiran, kemijski stabiliziranu dvolančanu malu interferirajuću ribonukleinsku kiselinu (engl. small interfering ribonucleic acid, siRNA) koja specifično cilja transtiretinsku (TTR) glasničku RNA (mRNA) za sve varijante i/ili divlji tip, i kovalentno je vezana za ligand koji sadrži tri N-acetilgalaktozaminska (GalNAc) ostatka radi dopremanja siRNA do hepatocita.
Putem prirodnog procesa koji se naziva RNA interferencija (RNAi) vutrisiran uzrokuje katalitičku razgradnju TTR mRNA u jetri, što dovodi do smanjenja razina varijanti i divljeg tipa amiloidogenog proteina TTR u serumu, čime se smanjuje taloženje TTR amiloida u tkivima.
Farmakodinamički učinci
U ispitivanju HELIOS-A srednja vrijednost proteina TTR u serumu brzo se smanjila već 22. dana, a srednja vrijednost smanjenja TTR-a gotovo u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 73 % do 6. tjedna. Uz ponovljeno doziranje od 25 mg svaka 3 mjeseca, srednje vrijednosti smanjenja proteina TTR u serumu nakon 9 i 18 mjeseci liječenja iznosile su 83 % odnosno 88 %. Slična smanjenja proteina TTR primijećena su neovisno o genotipu (V30M ili ne-V30M), ranijoj primjeni stabilizatora proteina TTR, tjelesnoj težini, spolu, dobi ili rasnoj pripadnosti.
U ispitivanju HELIOS-B profil smanjenja srednje vrijednosti proteina TTR u serumu podudarao se s onim opaženim u ispitivanju HELIOS-A, i bio je sličan u svim ispitivanim podskupinama (dob, spol, rasna pripadnost, tjelesna težina i status protutijela na lijek [ADA], tip ATTR bolesti [divlji tip ili nasljedni], kategorija prema klasifikaciji zatajenja srca društva New York Heart Association [NYHA] i upotreba tafamidisa na početku).
Serumski TTR je nositelj retinol-vezujućeg proteina 4, koji je glavni nosač vitamina A u krvi. U ispitivanju HELIOS-A, lijek Amvuttra smanjio je razine vitamina A u serumu, uz srednju vrijednost smanjenja vršne koncentracije i minimalne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 70 % odnosno 63 % (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). U ispitivanju HELIOS-B, smanjenja vitamina A u serumu podudarala su se s onima opaženima u ispitivanju HELIOS-A.
U ispitivanju HELIOS-B, NT-proBNP i troponin I, srčani biomarkeri povezani sa zatajivanjem srca, pokazali su relativnu stabilnost u bolesnika liječenih lijekom Amvuttra s obzirom na medijan promjene od početka ispitivanja do 30-og mjeseca primjene lijeka u ukupnoj populaciji (NT-proBNP: 9 %-tno povećanje; troponin I: 10 %-tno smanjenje), dok su razine u bolesnika koji su primali placebo pokazale pogoršanje (NT-proBNP: 52 %-tno povećanje; troponin I: 22 %-tno povećanje). U populaciji na monoterapiji opaženi su dosljedni trendovi.
U ispitivanju HELIOS-B, središnje procijenjeni ehokardiogrami pokazali su smanjenje u debljini stijenke lijeve klijetke, koje je bilo u prilog lijeku Amvuttra u odnosu na placebo (LS srednja vrijednost razlike: -0,4 mm [95 % CI -0,8; -0,0]) i longitudinalnom naprezanju (LS srednja vrijednost razlike: ˗1,23 % [95 % CI ˗1,73; ˗0,73]) u ukupnoj populaciji. U populaciji na monoterapiji rezultati su bili dosljedni.
Klinička djelotvornost i sigurnost
hATTR amiloidoza s polineuropatijom
Djelotvornost lijeka Amvuttra ispitivana je u globalnom, randomiziranom otvorenom kliničkom ispitivanju (HELIOS-A) provedenom u odraslih bolesnika s hATTR-PN. Bolesnici su randomizirani u omjeru 3:1 da primaju 25 mg lijeka Amvuttra (N = 122) supkutanim putem jednom svaka 3 mjeseca ili 0,3 mg/kg patisirana (N = 42) intravenskim putem jednom svaka 3 tjedna. Razdoblje liječenja u ispitivanju trajalo je 18 mjeseci, uz provođenje dviju analiza u 9-om mjesecu i 18-om mjesecu.
Devedeset sedam posto (97 %) bolesnika koji su primali lijek Amvuttra završilo je najmanje
18 mjeseci dodijeljenog liječenja (vutrisiranom ili patisiranom). Procjene djelotvornosti temeljile su se na usporedbi skupine u ispitivanju koja je primala vutrisiran s eksternom skupinom koja je primala placebo (skupinom koja je primala placebo u ispitivanju APOLLO faze 3) koju je sačinjavala slična populacija bolesnika s hATTR-PN. Procjena neinferiornosti smanjenja proteina TTR u serumu temeljila se na usporedbi skupine koja je primala vutrisiran sa skupinom koja je primala patisiran u ispitivanju.
Među bolesnicima koji su primali lijek Amvuttra, medijan dobi bolesnika na početku ispitivanja bio je 60 godina (raspon od 34 do 80 godina), 38 % bolesnika imalo je ≥ 65 godina, a 65 % bolesnika bili su muškarci. Bile su zastupljene 22 različite varijante TTR-a: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) i ostalo (18 %). Dvadeset posto (20 %) bolesnika imalo je genotip V30M i ranu pojavu simptoma (< 50 godina). Na početku ispitivanja, 69 % bolesnika imalo je bolest 1. stadija (nenarušeni hod; blaga senzorna, motorička i autonomna neuropatija u donjim ekstremitetima), a 31 % imalo je bolest 2. stadija (potrebna pomoć pri hodu; umjereno narušena funkcija donjih ekstremiteta, gornjih ekstremiteta i trupa). Nijedan bolesnik nije imao bolest
3. stadija. Šezdeset jedan posto (61 %) bolesnika prethodno je primalo liječenje stabilizatorima TTR tetramera. Prema klasifikaciji NYHA, 9 % bolesnika imalo je zatajenje srca 1. kategorije, a 35 % bolesnika zatajenje srca 2. kategorije. Trideset tri posto (33 %) bolesnika ispunilo je unaprijed definirane kriterije za zahvaćenost srca (debljina stijenke lijeve klijetke na početku ispitivanja od
≥ 13 mm bez anamneze hipertenzije ili bolesti aortnog zalistka).
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je promjena od početnih vrijednosti do 18-og mjeseca u modificiranoj ocjeni neuropatološkog oštećenja +7 (engl. modified Neuropathy Impairment Score, mNIS+7). Ta je mjera ishoda kompozitna mjera motoričke, senzorne i autonomne neuropatije koja uključuje procjene motoričke snage, refleksa, kvantitativnog senzornog testiranja, ispitivanja provodljivosti živaca i posturalnog krvnog tlaka, s rezultatom u rasponu od 0 do 304 boda, s time da rastući rezultat upućuje na pogoršavanje oštećenja.
Sekundarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti do 18-og mjeseca u ukupnom rezultatu Norfolškog upitnika o kvaliteti života – dijabetička neuropatija (engl. Norfolk Quality of Life
‒Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Upitnik Norfolk QoL-DN (vlastita procjena bolesnika) sadrži domene koje se odnose na funkciju tankih i debelih živčanih vlakana te autonomnu živčanu funkciju, simptome polineuropatije i aktivnosti svakodnevnog života, s ukupnim rezultatom u rasponu
od -4 do 136, pri čemu rastući rezultat upućuje na pogoršanje kvalitete života.
Ostale sekundarne mjere ishoda bile su brzina hoda (test hoda na 10 metara), status uhranjenosti (mBMI) i sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti i sudjelovanja u društvenim aktivnostima prema procjeni bolesnika (Ljestvica opće onesposobljenosti po Rasch-Builtu [engl. Rasch-Built Overall Disability Scale, R-ODS]).
Liječenje lijekom Amvuttra u ispitivanju HELIOS-A pokazalo je statistički značajna poboljšanja svih mjera ishoda (tablica 2 i slika 1) izmjerena od početka ispitivanja do 9-og i 18-og mjeseca, u usporedbi s eksternom skupinom iz ispitivanja APOLLO koja je primala placebo (sve vrijednosti p < 0,0001).
Vremenski uprosječeno postotno smanjenje minimalne vrijednosti proteina TTR do 18-og mjeseca iznosilo je 84,7 % za vutrisiran i 80,6 % za patisiran. Postotno smanjenje razina proteina TTR u serumu u skupini koja je primala vutrisiran bilo je neinferiorno (prema unaprijed definiranim kriterijima) skupini koja je primala patisiran u ispitivanju do 18-og mjeseca, a medijan razlike iznosio je 5,3 % (95 %-tni CI 1,2 %; 9,3 %).
Tablica 2: Sažetak rezultata kliničke djelotvornosti iz ispitivanja HELIOS-A
| Mjera ishodaa | Početna vrijednost, srednja vrijednost (SD) | Promjena od početnevrijednosti, srednja vrijednost LS (SEM) | Amvuttra - placebob Razlika u liječenju, srednja vrijednost LS(95 %-tni CI) | p-vrijednost | ||
| Amvuttra N = 122 | Placebob N = 77 | Amvuttra | Placebob | |||
| 9. mjesec | ||||||
| mNIS+7c | 60,6 (36,0) | 74,6 (37,0) | -2,2 (1,4) | 14,8 (2,0) | -17,0(-21,8; -12,2) | p < 0,0001 |
| Norfolk QoL-DNc | 47,1 (26,3) | 55,5 (24,3) | -3,3 (1,7) | 12,9 (2,2) | -16,2(-21,7; -10,8) | p < 0,0001 |
| Test hoda na 10 metara (m/s)d | 1,01 (0,39) | 0,79 (0,32) | 0 (0,02) | -0,13 (0,03) | 0,13(0,07; 0,19) | p < 0,0001 |
| 18. mjesec | ||||||
| mNIS+7c | 60,6 (36,0) | 74,6 (37,0) | -0,5 (1,6) | 28,1 (2,3) | -28,5(-34,0; -23,1) | p < 0,0001 |
| Norfolk QoL-DNc | 47,1 (26,3) | 55,5 (24,3) | -1,2 (1,8) | 19,8 (2,6) | -21,0(-27,1; -14,9) | p < 0,0001 |
| Test hoda na 10 metara(m/s)d | 1,01 (0,39) | 0,79 (0,32) | -0,02 (0,03) | -0,26 (0,04) | 0,24(0,15; 0,33) | p < 0,0001 |
| mBMIe | 1057,5 (233,8) | 989,9 (214,2) | 25,0 (9,5) | -115,7 (13,4) | 140,7(108,4; 172,9) | p < 0,0001 |
| R-ODSf | 34,1 (11,0) | 29,8 (10,8) | -1,5 (0,6) | -9,9 (0,8) | 8,4(6,5; 10,4) | p < 0,0001 |
Kratice: CI = interval pouzdanosti; srednja vrijednost LS = srednja vrijednost najmanjih kvadrata; mBMI = modificirani indeks tjelesne mase; mNIS = modificirana ocjena neuropatološkog oštećenja; QoL-DN = kvaliteta života – dijabetička neuropatija; SD = standardno odstupanje; SEM = standardna pogreška srednje vrijednosti
a Sve mjere ishoda u 9-om mjesecu analizirane su primjenom analize kovarijance (ANCOVA) metodom višestruke imputacije, a sve mjere ishoda u 18-om mjesecu analizirane su primjenom mješovitog modela za ponovljena mjerenja (engl. mixed-effect model for repeated measures, MMRM).
b Eksterna skupina koja je primala placebo u randomiziranom kontroliranom ispitivanju APOLLO.
c Manji broj označava manje oštećenje / manji broj simptoma.
d Veći broj označava manju onesposobljenost / manje oštećenje.
e mBMI: indeks tjelesne mase (BMI; kg/m2) pomnožen s vrijednošću albumina u serumu (g/l); veći broj označava bolji status uhranjenosti.
f Veći broj označava manju onesposobljenost / manje oštećenja.
Placeboa
-28,5
Cl p - Cl p 3,5 x 10-12Amvuttra
-2,2 (1,4)
-0,5 (1,6)
Početna vrijednost N procjenjivi bolesnici Placeboa Amvuttra 9. mjesec 18. mjesec-21,8; -12,2)
17,0
=6,5x10-20
-34,0; -23,1)
14,8 (2,0)
28,1 (2,3)
Slika 1: Promjena rezultata mNIS+7 od početne vrijednosti (9. mjesec i 18. mjesec)
Smanjenje rezultata mNIS+7 označava poboljšanje.
𝚫 označava razliku između terapijskih skupina, izraženu kao razliku u srednjoj vrijednosti LS (95 %-tni CI) za lijek AMVUTTRA – eksterni placebo
Sve mjere ishoda u 9-om mjesecu analizirane su primjenom analize kovarijance (ANCOVA) metodom višestruke imputacije, a sve mjere ishoda u 18-om mjesecu analizirane su primjenom mješovitog modela za ponovljena mjerenja (MMRM).
a Eksterna skupina koja je primala placebo u randomiziranom kontroliranom ispitivanju APOLLO.
Bolesnici koji su primali lijek Amvuttra doživjeli su slične koristi u odnosu na placebo u ukupnom rezultatu mNIS+7 i Norfolk QoL-DN u 9-om mjesecu i 18-om mjesecu u svim podskupinama, uključujući dob, spol, rasu, područje, rezultat NIS, status genotipa V30M, prethodnu primjenu stabilizatora proteina TTR, stadij bolesti i bolesnike s prethodno utvrđenim kriterijima za zahvaćenost srca ili bez njih.
N-terminalni natrijuretički peptid prohormon-B tipa (NT-proBNP) prognostički je biomarker za srčanu disfunkciju. Početne vrijednosti NT-proBNP (geometrijska srednja vrijednost) bile su 273 ng/l i
531 ng/l u bolesnika koji su liječeni lijekom Amvuttra odnosno bolesnika koji su primali placebo. U 18-om mjesecu geometrijska srednja vrijednost razina NT-proBNP-a smanjila se za 6 % u bolesnika koji su liječeni lijekom Amvuttra, dok je u bolesnika koji su primali placebo zabilježeno povećanje za 96 %.
Na središnje procijenjenim ehokardiogramima vidljive su razlike u debljini stijenke lijeve klijetke (razlika srednje vrijednosti LS: -0,18 mm [95 %-tni CI -0,74; 0,38]) i uzdužnom naprezanju (razlika srednje vrijednosti LS: -0,4 % [95 %-tni CI -1,2; 0,4]) kod primjene lijeka Amvuttra u odnosu na placebo.
wtATTR ili hATTR amiloidoza s kardiomiopatijom
Djelotvornost lijeka Amvuttra dokazana je u globalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (HELIOS-B) provedenom u odraslih bolesnika s ATTR-CM. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje 25 mg lijeka Amvuttra
supkutano jednom svaka 3 mjeseca ili odgovarajućeg placeba. Na početku je 40 % bolesnika liječeno tafamidisom. Dodjela vrste terapije stratificirana je prema primjeni tafamidisa na početku, tipu bolesti ATTR (amiloidoza divljeg tipa, wtATTR ili nasljednog tipa, hATTR), prema težini bolesti na početku i dobi (NYHA klasa I ili II i dob < 75 godina naspram svih drugih).
U bolesnika koji su primali lijek Amvuttra, medijan dobi bolesnika na početku je iznosio 77 godina (raspon od 45 do 85 godina), a 92 % bili su muškarci. Osamdeset i pet posto (85 %) bolesnika bili su bijelci, 7 % crnci ili Afroamerikanci, 6 % bili su azijati. Osamdeset i devet posto (89 %) bolesnika imalo je wtATTR amiloidozu, a 11 % hATTR amiloidozu. Prema NYHA klasifikaciji srčanog zatajivanja, 15 % bolesnika imalo je klasu I, 77 % klasu II, 8 % klasu III, a prema stupnjevima NAC-a bolest ATTR bila je 1. ili 2. stupnja. Demografski podaci i značajke bolesti bili su slični u obje liječene skupine.
Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je kompozitni ishod za smrtnost od svih uzroka i rekurentne kardiovaskularne događaje (hospitalizacije zbog kardiovaskularnih događaja i hitni dolasci zbog zatajenja srca) tijekom dvostruko slijepog razdoblja liječenja do 36 mjeseci, procijenjena u ukupnoj populaciji i u populaciji na monoterapiji (definiranoj kao bolesnici koji na početku ispitivanja nisu primali tafamidis).
U usporedbi s placebom, lijek Amvuttra doveo je do značajnog smanjenja rizika za smrtnost od svih uzroka i za rekurentne kardiovaskularne događaje u ukupnoj populaciji i populaciji na monoterapiji, od 28,2 % odnosno 32,8 % (tablica 3). Približno 77 % svih smrtnih slučajeva u ispitivanju HELIOS-B odnosilo se na kardiovaskularne događaje. Stopa smrtnih slučajeva, i onih kojima su uzrok bili kardiovaskularni događaji i onih kojima nisu, bila je niža u bolesnika liječenih lijekom Amvuttra u usporedbi s placebom. Od ukupnog broja kardiovaskularnih događaja, 87,9 % odnosilo se na hospitalizacije, a 12,1 % na hitne dolaske zbog zatajenja srca. Kaplan-Meierova krivulja koja prikazuje vrijeme do prvog kardiovaskularnog događaja ili smrtnosti od svih uzroka prikazana je na slici 2.
Obje komponente mjere primarnog kompozitnog ishoda pojedinačno su pridonijele učinku liječenja u ukupnoj populaciji i u populaciji na monoterapiji (tablica 3).
U analizi mjere sekundarnog ishoda smrtnosti od svih uzroka uključujući podatke do 42-og mjeseca liječenja, koja obuhvaća razdoblje dvostruko slijepog ispitivanja i podatke o preživljenju svih bolesnika tijekom dodatnih 6 mjeseci, lijek Amvuttra doveo je do smanjenja rizika od smrti od 35,5 % u odnosu na placebo, u ukupnoj populaciji (omjer hazarda: 0,645; 95 % CI: 0,463; 0,898; p = 0,0098) i do 34,5 % smanjenja toga rizika u populaciji na monoterapiji (omjer hazarda: 0,655; 95 % CI: 0,440; 0,973; p = 0,0454).
Tablica 3: Mjera primarnog kompozitnog ishoda i njezine pojedinačne komponente u ispitivanju HELIOS-B
| Mjera ishoda | Ukupna populacija | Populacija na monoterapiji | ||
| Amvuttra (N = 326) | Placebo (N = 328) | Amvuttra (N = 196) | Placebo (N = 199) | |
| Mjera primarnog kompozitnog ishodaa | Omjer hazarda (95 % CI)bp-vrijednostb | 0,718 (0,555; 0,929)0,0118 | 0,672 (0,487; 0,929)0,0162 | |
| Komponente mjere primarnog kompozitnog ishoda | ||||
| Smrtnost od svih uzroka | Omjer hazarda (95 % CI)c | 0,694 (0,490; 0,982) | 0,705 (0,467; 1,064) | |
| Hospitalizacije zbog kardiovaskularnih događaja i UHFdolasci | Relativni omjer stope (95 % CI)d | 0,733 (0,610; 0,882) | 0,676 (0,533; 0,857) | |
| Kratice: CI = interval pouzdanosti; UHF = zatajenje srca koje zahtijeva hitno liječenje (engl. urgent heart failure) Transplantacija srca i postavljanje pomoćnog uređaja za lijevu klijetku smatraju se kao smrtni slučaj. Smrti koje su nastupile nakon prestanka sudjelovanja u ispitivanju uključene su u analizu komponenata smrtnosti od svih uzroka.a Mjera primarnog kompozitnog ishoda definirana je kao kompozitni ishod zbog smrtnosti od svih uzroka i rekurentnih kardiovaskularnih događaja. Primarna analiza uključivala je najmanje 33 mjeseca (i do 36 mjeseci) praćenja svih bolesnika.b Omjer hazarda (95 % CI) i p-vrijednost temelje se na modificiranom modelu Andersena i Gilla.c Omjer hazarda (95 % CI) temelji se na Coxovom modelu proporcionalnih hazarda.d Relativni omjer stope (95 % CI) temelji se na modelu Poissonove regresije. | ||||
Slika 2: Vrijeme do prvog kardiovaskularnog događaja ili smrtnosti od svih uzroka (ukupna populacija)
AMVUTTRA
Placebo
HR: 0,716 (0,566; 0,905), p-vrijednost 0,0062
PrVojbearboiljaitt noo sCt VbeEzveknatrsdoior vMaosrktualliatr nForgeed(o ga)đaja ili bez smrtnog slučaja (%)
100
90
80
70
AMVUTTRA
60
Placebo
50
40
30
20
10
HR:0.716 (0.566, 0.905), p-value:0.0062
0
Placebo AMVUTTRA
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Month
No. at Risk (Cumulative No. of Events)
MjesecBroj pod rizikom (kumulativni br. događaja)
328 (0) 317 (11) 295 (31) 270 (53) 253 (70) 237 (84) 221 (96) 210 (105) 199 (115) 183 (131) 172 (142) 155 (154) 52 (159) 0 (159)
326 (0) 306 (19) 294 (30) 284 (39) 271 (50) 254 (65) 247 (72) 237 (81) 227 (90) 216 (101) 206 (110) 185 (118) 62 (125) 0 (125)
Kratice: CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda
Transplantacija srca i postavljanje pomoćnog uređaja za lijevu klijetku smatraju se smrtnim slučajem. Kaplan-Meierove krivulje prilagođene su za karakteristike bolesti na početku pomoću metode inverzne vjerojatnosti ponderirane za liječenje. HR i 95 % CI temelje se na Coxovom modelu proporcionalnih hazarda, a p-vrijednost temelji se na log-rank testu.
Rezultati analize podskupina za mjeru primarnog kompozitnog ishoda bili su u prilog lijeku Amvuttra u svim unaprijed određenim podskupinama ukupne populacije i populacije na monoterapiji. U podskupini bolesnika na osnovnoj terapiji tafamidisom, lijek Amvuttra doveo je do brojčanog smanjenja rizika smrtnosti od svih uzroka i rekurentnih kardiovaskularnih događaja od 21,5 % u odnosu na placebo (omjer hazarda: 0,785; 95 % CI: 0,511; 1,207) (slika 3).
O verall (N=6 ) Ta amidis use at baselineNo (N=395) Yes (N=259)
Age at baseline75 (N=257)
75 (N=397)
ATTR disease t pe hATTR (N=76) wtATTR (N=578) N HA class at baselineI/II (N=592) III (N=62)
NT pro NP at baseline2000 (N=342)
2000 (N=312)
HR0.718
0.672
0.785
0.545
0.806
0.922
0.674
0.727
0.681
0.525
0.798
9 CI(0.555, 0.929)
(0.487, 0.929)
(0.511, 1.207)
(0.348, 0.854)
(0.584, 1.114)
(0.494, 1.724)
(0.506, 0.898)
(0.552, 0.958)
(0.330, 1.406)
(0.349, 0.788)
(0.562, 1.133)
0,5
U prilog placebu
U prilog lijeku Amvuttra
Ukupno (N = 654) Primjena tafamidisa na početku
Ne (N = 395) Da (N = 259)
Dob na početku
< 75 (N = 257)
≥ 75 (N = 397)
Tip bolesti ATTR hATTR (N = 76) wATTR (N = 578)
NYHA klasa na početku
I/II (N = 592) III (N = 62)
NT-proBNP na početku
≤ 2000 (N = 342)
> 2000 (N = 312)
Slika 3: Analiza podskupina u mjeri primarnog kompozitnog ishoda (ukupna populacija)
| HR | 95 % CI |
| 0,718 | (0,555; 0,929) |
| 0,672 | (0,487; 0,929) |
| 0,785 | (0,511; 1,207) |
| 0,545 | (0,348; 0,854) |
| 0,806 | (0,584; 1,114) |
| 0,922 | (0,494; 1,724) |
| 0,674 | (0,506; 0,898) |
| 0,727 | (0,552; 0,958) |
| 0,681 | (0,330; 1,406) |
| 0,525 | (0,349; 0,788) |
| 0,798 | (0,562; 1,133) |
Favours Amvuttra
Favours Placebo
Kratice: ATTR = transtiretinska amiloidoza; CI = interval pouzdanosti; hATTR = nasljedna transtiretinska amiloidoza; HR = omjer hazarda; NT-proBNP = N-terminalni prohormon B-tipa natrijuretskog peptida; NYHA = klasifikacija srčanog zatajivanja (engl. New York Heart Association); wtATTR = transtiretinska amiloidoza divljeg tipa.
HR i 95 % CI temelje se na analizama modificiranog modela Andersena i Gilla.
Terapijski učinak lijeka Amvuttra na funkcionalni kapacitet, zdravstveni status i kvalitetu života prema samoprocjeni bolesnika, kao i težina simptoma zatajenja srca bili su procijenjeni promjenom do 30-og mjeseca liječenja u odnosu na početak, izmjerenim 6-minutnim testom hoda (engl. 6-Minute Walk Test, 6-MWT), rezultatom upitnika za kardiomiopatiju (engl. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS) i NYHA klasom. Upitnik KCCQ-OS sastavljen je od četiri domene koje uključuju ukupne simptome (učestalost simptoma i opterećenje simptomima), fizička ograničenja, kvalitetu života i socijalna ograničenja. Ukupni sažeti rezultat i rezultati domena kreću se u rasponu od 0 do 100, s time da viši rezultati znače bolji zdravstveni status.
Statistički značajan terapijski učinak u prilog lijeku Amvuttra, zabilježen je u ukupnoj populaciji i u populaciji na monoterapiji u 6-minutnom testu hoda, rezultatu upitnika KCCQ-OS i u stabilnoj ili poboljšanoj NYHA klasi (tablica 4), s time da su se rezultati podudarali u svim ispitivanim podskupinama. Učinak liječenja vidljiv u rezultatu upitnika KCCQ-OS bio je dosljedan rezultatima u sve četiri domene.
Tablica 4. Promjena u 6-minutnom testu hoda, rezultatu upitnika KCCQ-OS i NYHA klasi od početka do 30-og mjeseca
| Ukupna populacija | Populacija na monoterapiji | |||
| Amvuttra (N = 326) | Placebo (N = 328) | Amvuttra (N = 196) | Placebo (N = 199) | |
| 6-minutni test hoda (metri) | ||||
| Početna srednja vrijednost (SD) | 372 (104) | 377 (96) | 363 (103) | 373 (98) |
| Razlika od početka do30-og mjeseca, LS srednja vrijednost (SE)a | -45 (5) | -72 (5) | -60 (7) | -92 (6) |
| Terapijska razlika u odnosu na placebo, LS srednja vrijednost | 26 (13; 40) | 32 (14; 50) | ||
| (95 % CI)p-vrijednosta,b | < 0,0001 | 0,0005 | ||
| Upitnik KCCQ-OS (bodovi) | ||||
| Početna srednja vrijednost (SD) | 73 (19) | 72 (20) | 70 (20) | 70 (21) |
| Razlika od početka do30-og mjeseca, LS srednja vrijednost (SE)a | -10 (1) | -15 (1) | -11 (2) | -19 (2) |
| Terapijska razlika u odnosu na placebo, LS srednja vrijednost | 6 (2; 9) | 9 (4; 13) | ||
| (95 % CI)p-vrijednosta,b | 0,0008 | 0,0003 | ||
| NYHA klasa | ||||
| % bolesnika sa stabilnom ili poboljšanom NYHA klasom u 30-om mjesecu | 68 | 61 | 66 | 56 |
| Razlika u odnosu na placebo, (%) | 9 (1; 16) | 13 (3; 22) | ||
| (95 % CI)c | ||||
| p-vrijednostc | 0,0217 | 0,0121 | ||
| Kratice: KCCQ-OS = upitnik za kardiomiopatiju (engl. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary), LS = metoda najmanjih kvadrata (engl. least squares);CI = interval pouzdanosti; SD = standardna devijacija; SE = standardna pogreška (engl. Standard Error); NYHA = klasifikacija srčanog zatajivanja (engl. New York Heart Association)a Za procjene koje nedostaju zbog smrti (uključujući transplantaciju srca i postavljanje pomoćnog uređaja za lijevu klijetku) i nemogućnosti hoda kao rezultat napredovanja ATTR bolesti (primjenjivo samo za 6-minutni test hoda), podaci su imputirani iz ponovnog uzorkovanja 10 % najgorih opaženih slučajeva.b Procijenjeno na temelju mješovitog modela ponovljenih mjerenja.c Na temelju Cochran-Mantel-Haenszelove metode. | ||||
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja vutrisirana u svim podskupinama pedijatrijske populacije s hATTR amiloidozom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetička svojstva lijeka Amvuttra okarakterizirana su mjerenjem koncentracija vutrisirana u plazmi i urinu.
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene vutrisiran se brzo apsorbira uz vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (tmax) od 3,0 (raspon: od 2,0 do 6,5) sati. Uz preporučeni režim doziranja od 25 mg jednom svaka 3 mjeseca supkutanim putem, srednje vrijednosti (% koeficijenta varijacije [%CV]) vršnih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax) i površine ispod krivulje odnosa
koncentracije i vremena od 0 do 24 sata (AUC0-24) iznosile su 0,12 μg/ml (64,3 %) odnosno
0,80 μg·h/ml (35,0 %). Nije zabilježena akumulacija vutrisirana u plazmi nakon ponavljanog doziranja svaka tri mjeseca.
Distribucija
Vutrisiran se vezuje za proteine plazme preko 80 % u rasponu koncentracija zabilježenom u ljudi pri dozi od 25 mg jednom svaka 3 mjeseca primijenjenoj supkutanim putem. Vezivanje vutrisirana za proteine plazme ovisilo je o koncentraciji i smanjivalo se s povećanjem koncentracija vutrisirana
(sa 78 % pri 0,5 µg/ml na 19 % pri 50 µg/ml). Populacijska procjena za prividni volumen distribucije u centralnom odjeljku (Vd/F) vutrisirana u ljudi iznosila je 10,2 l (% relativne standardne pogreške [RSE] = 5,71 %). Vutrisiran se prvenstveno distribuira u jetru nakon supkutane primjene.
Biotransformacija
Vutrisiran se metabolizira posredstvom endonukleaza i egzonukleaza u kratke fragmente nukleotida različitih veličina unutar jetre. U ljudi nisu zabilježeni značajni cirkulirajući metaboliti. In vitro ispitivanja ukazuju na to da se vutrisiran ne metabolizira posredstvom enzima CYP450.
Eliminacija
Nakon pojedinačne supkutane doze od 25 mg, medijan prividnog klirensa u plazmi iznosio je 21,4 (raspon: 19,8; 30,0) l/h. Medijan terminalnog poluvremena eliminacije (t1/2) vutrisirana iznosio je 5,23 (raspon: 2,24; 6,36) sata. Nakon pojedinačne supkutane doze od 5 do 300 mg, srednja vrijednost frakcije eliminirane djelatne tvari u nepromijenjenom stanju u urinu kretala se od 15,4 do 25,4 %, a srednja vrijednost bubrežnog klirensa kretala se od 4,45 do 5,74 l/h za vutrisiran.
Linearnost/nelinearnost
Nakon pojedinačnih supkutanih doza u rasponu doze od 5 do 300 mg, vrijednost Cmax za vutrisiran pokazala se proporcionalna dozi, dok su površina ispod krivulje odnosa koncentracije i vremena od vremena doziranja ekstrapoliranog do beskonačnosti (AUCinf) i površina ispod krivulje odnosa koncentracije i vremena od vremena doziranja do zadnje mjerljive koncentracije (AUClast) bile nešto više nego proporcionalne dozi.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Analize populacijske farmakokinetike/farmakodinamike u zdravih ispitanika i bolesnika s
hATTR amiloidozom (n = 202) pokazale su o dozi ovisan odnos između predviđenih koncentracija vutrisirana u jetri i smanjenja vrijednosti proteina TTR u serumu. Modelom predviđeni medijan smanjenja vršne vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteže, minimalne i prosječne vrijednosti proteina TTR iznosio je 88 %, 86 % odnosno 87 %, što potvrđuje minimalnu varijabilnost od vršne do minimalne vrijednosti tijekom intervala doziranja svaka tri mjeseca. Analiza kovarijance pokazala je slično smanjenje proteina TTR u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili blagim oštećenjem funkcije jetre, kao i prema spolu, rasi, prethodnoj primjeni stabilizatora proteina TTR, genotipu (V30M ili ne-V30M), dobi i tjelesnoj težini.
Posebne populacije
Spol i rasa
Na temelju kliničkih ispitivanja nisu utvrđene značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima u stanju dinamičke ravnoteže ili smanjenju proteina TTR prema spolu ili rasi.
Stariji bolesnici
U ispitivanju HELIOS-A, 46 (38 %) bolesnika liječenih vutrisiranom bilo je u dobi od ≥ 65 godina, a od tog broja 7 (5,7 %) bolesnika bilo je u dobi od ≥ 75 godina. U ispitivanju HELIOS-B,
299 (91,7 %) bolesnika liječenih vutrisiranom bilo je u dobi od ≥ 65 godina, s medijanom dobi od
77,0 godina, a od tog broja 203 (62,3 %) bolesnika bilo je u dobi od ≥ 75 godina. Nije bilo značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima u stanju dinamičke ravnoteže ili smanjenju proteina TTR.
Oštećenje funkcije jetre
Klinička ispitivanja su pokazala da blago (ukupni bilirubin ≤ 1 x GGN i AST > 1 x GGN, ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili umjereno oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) nema utjecaja na izloženost vutrisiranu ili smanjenje proteina TTR u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre.
Vutrisiran nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Klinička ispitivanja su pokazala da blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega
(eGFR ≥ 30 do < 90 ml/min/1,73 m2) nema utjecaja na izloženost vutrisiranu ili smanjenje proteina TTR u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Vutrisiran nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ni završnim stadijem bubrežne bolesti.
