REZOLSTA 600 mg/90 mg tablete za oralnu suspenziju

REZOLSTA je indicirana, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine ili starijih i tjelesne težine najmanje 15 kg.

Primjena lijeka REZOLSTA mora se voditi genotipskim pretragama (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

REZOLSTA 600 mg darunavir/90 kobicistat tableta za oralnu suspenziju mora se dispergirati u vodi. Doziranje

Pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 godine ili stariji i tjelesne težine od najmanje 15 kg do manje od 25 kg

Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART-om) Preporučeni režim doziranja je jedna tableta za oralnu suspenziju od 600 mg darunavira/90 mg kobicistata jedanput na dan, uzeta s hranom.

Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om

Jedna tableta od 600 mg darunavira/90 mg kobicistata jedanput na dan uzeta s hranom može se primijeniti u bolesnika koji su prethodno bili izloženi antiretrovirusnim lijekovima, ali bez mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (engl. darunavir resistance associated mutations,

DRV-RAM)*, a koji u plazmi imaju HIV-1 RNA < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica

≥ 100 stanica x 10⁶/l (vidjeti dio 4.1).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Primjena lijeka REZOLSTA nije prikladna za sve druge bolesnike prethodno liječene ART-om ili ako pretrage genotipa HIV-1 nisu dostupne, te se mora primijeniti drugi antiretrovirusni režim. Za informacije o doziranju drugih antiretrovirusnih lijekova vidjeti njihov sažetak opisa svojstava lijeka.

Filmom obložene tabelete

REZOLSTA je dostupna i u obliku filmom obložene tablete od 800 mg darunavira/150 mg kobicistata za odrasle i adolescente tjelesne težine najmanje 40 kg.

REZOLSTA je dostupna i u obliku tablete s urezom od 675 mg darunavira/150 mg kobicistata za djecu u dobi od 6 godina i starije tjelesne težine od najmanje 25 kg do manje od 40 kg.

Preporuka u slučaju propuštenih doza

Ako je REZOLSTA propuštena unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike se mora uputiti da propisanu dozu uzmu s hranom što je prije moguće. Ako je primijećeno da je doza propuštena više od 12 sati nakon uobičajenog vremena uzimanja lijeka, propuštena doza se ne smije uzeti, a bolesnik mora ponovno nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ako bolesnik povrati unutar 4 sata od uzimanja lijeka, treba što prije uzeti još jednu dozu lijeka REZOLSTA s hranom. Ako bolesnik povrati više od 4 sata nakon uzimanja lijeka, ne treba uzeti još jednu dozu sve do sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Stariji

Za ovu populaciju dostupne su ograničene informacije, stoga se REZOLSTA u bolesnika starijih od 65 godina mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne postoje farmakokinetički podaci o primjeni lijeka REZOLSTA u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Darunavir i kobicistat se metaboliziraju putem jetre. Različita ispitivanja darunavira/ritonavira i kobicistata ukazuju na to da se prilagodba doze ne preporučuje u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre, međutim, REZOLSTA se u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom.

Ne postoje podaci vezani uz primjenu darunavira ili kobicistata u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Teško oštećenje funkcije jetre može rezultirati povećanom izloženošću darunaviru i/ili kobicistatu i pogoršati njegov sigurnosni profil. Stoga se REZOLSTA ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Dokazano je da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. REZOLSTA se ne smije započinjati u bolesnika s klirensom kreatinina manjim

od 70 ml/min, ako bilo koji od istovremeno primijenjenih lijekova (npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksil (u obliku fumarata, fosfata ili sukcinata) ili adefovirdipivoksil) zahtijeva prilagodbu doze na osnovi klirensa kreatinina (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Temeljeno na vrlo ograničenoj bubrežnoj eliminaciji kobicistata i darunavira, za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodba doze lijeka REZOLSTA. Darunavir, kobicistat ili kombinacija navedenih nisu bili ispitivani u bolesnika koji su na dijalizi i stoga se ne mogu dati preporuke za te bolesnike (vidjeti dio 5.2).

Za više informacija vidjeti sažetak opisa svojstava za kobicistat.

Pedijatrijska populacija

Darunavir u kombinaciji s kobicistatom se ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine zbog sigurnosnih razloga vezanih uz toksičnost i mortalitet primijećen u mladih štakora koji su primali darunavir do 23. – 26. dana starosti (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Liječenje darunavirom/kobicistatom 800/150 mg tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Stoga se liječenje ovom kombinacijom ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja lijekom REZOLSTA trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). Darunavir/ritonavir mogu se uzeti u obzir kao zamjena.

Način primjene

Bolesnike se mora uputiti da uzimaju lijek REZOLSTA unutar 30 minuta nakon završetka obroka (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Tablete za oralnu suspenziju lijeka REZOLSTA moraju se dispergirati u vodi. Bolesnik ne smije žvakati niti progutati tabletu. Potrebno je slijediti sljedeće upute:

• Stavite tabletu u čašu s 30 ml (2 jušne žlice) negazirane vode.

• Dobro promiješajte dok se tableta potpuno ne rasprši (dispergira).

• Odmah popijte pripremljeni lijek.

• Ako je potrebno, radi lakše primjene, dodajte dodatno vodu (10 ml ili 2 čajne žličice) ili bilo što od sljedećega u raspršenu (dispergiranu) smjesu: sok od naranče (10 ml ili 2 čajne žličice), pire od jabuke (1 čajna žličica) ili jogurt (1 čajna žličica). Promiješajte i odmah popijte cijeli lijek.

• Čašu je potrebno isprati s 5 ml (1 čajna žličica) tekućine ili ½ čajne žličice kašaste hrane i isprani sadržaj potpuno progutati kako bi se osiguralo da je cijela doza uzeta. Ovaj korak se može ponoviti po potrebi.

• Bolesnik mora uzeti dozu lijeka odmah. Ako se ne uzme odmah, smjesu je potrebno baciti i

pripremiti novu dozu lijeka.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).

Istodobna primjena sa snažnim induktorima CYP3A poput lijekova navedenih ispod zbog potencijalnog gubitka terapijskog učinka (vidjeti dio 4.5):

• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin

• rifampicin

• lopinavir/ritonavir

• gospina trava (Hypericum perforatum).

  Istodobna primjena s lijekovima poput onih navedenih ispod zbog potencijalnih ozbiljnih i/ili po život opasnih nuspojava (vidjeti dio 4.5):

• alfuzozin

• amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin

• astemizol, terfenadin

• kolhicin, kada se koristi u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre (vidjeti dio 4.5)

• rifampicin

• ergot derivati (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

• cisaprid

• dapoksetin

• domperidon

• naloksegol

• lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (vidjeti dio 4.5)

• elbasvir/grazoprevir

• triazolam, peroralno primijenjen midazolam (mjere opreza za parenteralno primijenjen midazolam, vidjeti dio 4.5)

• sildenafil - kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil

• simvastatin, lovastatin i lomitapid (vidjeti dio 4.5)

• tikagrelor.

Preporučuje se redovita procjena virološkog odgovora. U slučaju nepostojanja ili gubitka virološkog odgovora moraju se provesti pretrage na rezistenciju.

Darunavir se pretežno veže na α1-kiseli glikoprotein. Ovo vezanje na protein je ovisno o koncentraciji i pokazatelj je mogućnosti zasićenja vezanja. Stoga se ne može isključiti istiskivanje s proteina lijekova koji imaju visoki afinitet vezanja na α1-kiseli glikoprotein (vidjeti dio 4.5).

ART-om prethodno liječeni bolesnici

REZOLSTA se ne smije primjenjivati u prethodno liječenih bolesnika koji imaju jednu ili više DRV-RAM ili HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopija/ml ili broj CD4+ stanica < 100 stanica x 10⁶/l (vidjeti dio 4.2).

U toj populaciji nisu ispitivane druge kombinacije s optimiziranim osnovnim režimom liječenja (OBR, od engl. optimised background regimen) osim s ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, od engl. Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors). Za bolesnike s drugim podtipovima HIV-1 osim B dostupni su ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

Trudnoća

Liječenje darunavirom/kobicistatom 800/150 mg tijekom drugog i trećeg tromjesečja rezultiralo je niskom izloženošću darunaviru, sa smanjenjem od otprilike 90% Cmin razina (vidjeti dio 5.2). Razine kobicistata se smanjuju i možda neće pružiti dovoljno pojačanje. Znatno smanjenje izloženosti darunaviru može rezultirati virološkim neuspjehom i povećanim rizikom za prijenos HIV infekcije s majke na dijete. Stoga se liječenje ovom kombinacijom ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja lijekom REZOLSTA trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.6). Darunavir koji se daje s niskom dozom ritonavira može se uzeti u obzir kao zamjena.

Stariji

S obzirom da su dostupni ograničeni podaci o primjeni lijeka REZOLSTA kod bolesnika u dobi od

65 godina i više, nužan je oprez, zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre, te konkomitantnih bolesti ili druge terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Tijekom kliničkog razvojnog programa darunavira/ritonavira (N = 3063), teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene vrućicom i/ili povišenim transaminazama, bile su prijavljene u 0,4% bolesnika. DRESS (osip izazvan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnsonov sindrom bili su rijetko (< 0,1%) prijavljivani, a tijekom postmarketinškog iskustva prijavljene su toksična epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza. REZOLSTA se mora odmah prestati uzimati ako se razviju znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, teški osip ili osip praćen vrućicom, općom malaksalosti, umorom, tupim bolovima u mišićima i zglobovima, stvaranjem mjehurića, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.

Osip se javio češće u bolesnika koji su primali liječenje po režimima koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni darunavirom/ritonavirom bez raltegravira ili raltegravirom bez darunavira/ritonavira (vidjeti dio 4.8).

Alergija na sulfonamide

Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu skupinu. REZOLSTA se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Lijekom izazvan hepatitis (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) bio je prijavljen kod liječenja darunavirom/ritonavirom. Tijekom kliničkog razvojnog programa (N = 3063), hepatitis je prijavljen kod 0,5% bolesnika koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju darunavirom/ritonavirom. Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećani rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške i potencijalno smrtonosne jetrene nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je slijediti relevantne informacije o lijeku koji postoje za te lijekove.

Prije početka terapije lijekom REZOLSTA moraju se provesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, te se bolesnike mora pratiti tijekom liječenja. Mora se razmotriti pojačano praćenje AST/ALT kod bolesnika s podležećim kroničnim hepatitisom, cirozom ili kod bolesnika koji su prije liječenja imali povišene vrijednosti transaminaza, posebno tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja.

Ako postoje dokazi o novoj ili pogoršanju disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povišenje jetrenih enzima i/ili simptome poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamne mokraće, osjetljivosti jetre, hepatomegalije), mora se odmah razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost darunavira i/ili kobicistata nisu ustanovljene kod bolesnika s teškim podležećim poremećajima jetre. REZOLSTA je stoga kontraindicirana kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. REZOLSTA se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre zbog povišenja koncentracija nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Dokazano je da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Ovaj učinak na kreatinin u serumu, koji dovodi do smanjenja procijenjenog klirensa kreatinina, mora se uzeti u obzir kada se REZOLSTA primjenjuje bolesnicima u kojih se na temelju procijenjenog klirensa kreatinina donose odluke o kliničkom liječenju, uključujući prilagodbu doza istodobno primijenjenih lijekova. Za više informacija vidjeti sažetak opisa svojstava za kobicistat.

REZOLSTA se ne smije započeti primjenjivati u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od

70 ml/min ako se istodobno primjenjuje s jednim ili s više lijekova koji zahtijevaju prilagodbu doze temeljenu na klirensu kreatinina (npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksil (u obliku fumarata, fosfata ili sukcinata) ili adefovirdipivoksil) (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. S obzirom da darunavir i kobicistat imaju visok afinitet vezanja na proteine plazme, nije vjerojatno da bi se značajno uklonili hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Trenutno nema prikladnih podataka pomoću kojih bi se odlučilo je li istodobna primjena tenofovirdizoproksila i kobicistata povezana s povećanim rizikom za bubrežne nuspojave u usporedbi s režimima koji uključuju tenofovirdizoproksil bez kobicistata.

Bolesnici s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu kod bolesnika s hemofilijom tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze HIV-a. Kod nekih je bolesnika primijenjen dodatni faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima

proteaze HIV-a je nastavljeno ili je ponovno uvedeno u slučaju prekida liječenja. Pretpostavlja se da postoji uzročno posljedična povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom se stoga mora upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višeznačna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito kod bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili s dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Bolesnike se mora savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Upalni sindrom imunosne rekonstitucije (engl. immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART), može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije obično zamijećene unutar prvih tjedana ili mjeseci od uvođenja KART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (prije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptomi upale moraju se procijeniti te uvesti liječenje ako je potrebno. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima

s darunavirom primijećena je reaktivacija herpesa simpleksa i herpesa zostera uz istodobno liječenje niskom dozom ritonavira.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena prilikom imunosne reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s lijekovima

Po život opasne i smrtonosne interakcije lijekova prijavljene su u bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (P-gp) (vidjeti dio 4.5).

REZOLSTA se ne smije uzimati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekom kojemu je potrebno farmakokinetičko pojačanje budući da preporuke doziranja za takve kombinacije nisu ustanovljene.

REZOLSTA se ne smije uzimati istovremeno s lijekovima koji sadrže ritonavir ili režimima koji uključuju ritonavir ili kobicistat.

Za razliku od ritonavira, kobicistat nije induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1. Potreban je oprez tijekom prva dva tjedna liječenja lijekom REZOLSTA u slučaju prijelaza s ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača na kobicistat, naročito ako su doze bilo kojeg od istodobno primijenjenih lijekova titrirane ili prilagođene tijekom primjene ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača.

Pomoćne tvari

REZOLSTA sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Budući da REZOLSTA sadrži darunavir i kobicistat, interakcije koje su identificirane s darunavirom (u kombinaciji s kobicistatom ili s niskom dozom ritonavira) ili s kobicistatom predodređuju interakcije koje se mogu pojaviti s lijekom REZOLSTA. Ispitivanja interakcija s darunavirom/kobicistatom, darunavirom/ritonavirom i s kobicistatom provedena su samo u odraslih.

Lijekovi na koje može utjecati darunavir/kobicistat

Darunavir je inhibitor CYP3A, slabi inhibitor CYP2D6 i inhibitor P-gp-a. Kobicistat je inhibitor CYP3A temeljeno na mehanizmu i slabi inhibitor CYP2D6. Kobicistat inhibira transportere

p-glikoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Ne očekuje se da će kobicistat inhibirati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19. Ne očekuje se da će kobicistat inducirati CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ili P-gp (MDR1).

Istodobna primjena darunavira/kobicistata i lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A ili koji se transportiraju putem P-gp-a, BRCP-a, MATE1, OATP1B1 ili OATP1B3 može rezultirati povećanom sistematskom izloženošću takvim lijekovima, što može povećati ili produžiti njihov terapijski učinak i nuspojave (vidjeti dio 4.3 ili tablicu ispod).

REZOLSTA se ne smije kombinirati s lijekovima čiji je klirens u velikoj mjeri ovisan o CYP3A i za koje je povećana sistemska izloženost povezana s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (uski terapijski indeks).

Istodobna primjena lijeka REZOLSTA s lijekovima čiji aktivni metaboliti nastaju putem CYP3A može dovesti do smanjenih koncentracija tih aktivnih metabolita u plazmi, što potencijalno može dovesti do gubitka njihovog terapijskog učinka. Ove interakcije su opisane u tablici interakcija u nastavku.

Lijekovi koji utječu na izloženost darunaviru/kobicistatu

Darunavir i kobicistat se metaboliziraju putem enzima CYP3A. Očekuje se da bi lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A povećavali klirens darunavira i kobicistata, rezultirajući sniženim koncentracijama darunavira i kobicistata u plazmi (npr. efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, gospina trava) (vidjeti dio 4.3 i tablicu interakcija ispod).

Istodobna primjena lijeka REZOLSTA i drugih lijekova koji inhibiraju CYP3A može smanjiti klirens darunavira i kobicistata i može rezultirati povišenim koncentracijama darunavira i kobicistata u plazmi (npr. antifungalni azoli poput klotrimazola). Ove interakcije su opisane u tablici interakcija ispod.

REZOLSTA se ne smije uzimati istodobno s lijekovima ili režimima koji uključuju ritonavir ili kobicistat. REZOLSTA se ne smije uzimati u kombinaciji s individualnim komponentama lijeka REZOLSTA (darunavirom ili kobicistatom). REZOLSTA se ne smije uzimati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekom kojemu je potrebno farmakokinetičko pojačanje jer preporuke za doziranje za takvu kombinaciju nisu ustanovljene.

Tablica interakcija

Očekivane interakcije između lijeka REZOLSTA i antiretrovirusnih i ne-antiretrovirusnih lijekova su navedene u tablici niže i temelje se na identificiranim interakcijama s darunavirom/ritonavirom, darunavirom/kobicistatom i s kobicistatom.

Interakcijski profil darunavira ovisi o tome je li kao farmakokinetički pojačivač korišten ritonavir ili kobicistat, stoga su moguće različite preporuke za uzimanje darunavira s lijekovima u istodobnoj primjeni. U tablici ispod specifično je navedeno kada se preporuke za lijek REZOLSTA razlikuju od onih za darunavir pojačan s niskom dozom ritonavira. Za više informacija vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za lijek PREZISTA.

Tablica 1 u nastavku s primjerima interakcija s drugim lijekovima nije sveobuhvatna, stoga je potrebno proučiti informacije o lijeku za svaki lijek koji se primjenjuje zajedno s lijekom REZOLSTA, kako bi se informirali o metabolizmu lijeka, putovima interakcije, potencijalnim rizicima i specifičnim aktivnostima koje treba poduzeti s obzirom na istodobnu primjenu.

Trudnoća

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja s darunavirom ili kobicistatom u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Liječenje darunavirom/kobicistatom 800/150 mg tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru (vidjeti dio 5.2), što može biti povezano s povećanim rizikom neuspjeha liječenja i povećanim rizikom prijenosa HIV-a na dijete. Stoga se liječenje ovom kombinacijom ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja lijekom REZOLSTA trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se darunavir ili kobicistat u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se darunavir izlučuje u mlijeko i u visokim razinama (1000 mg/kg/dan) dovodi do toksičnosti u mladunčadi. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se kobicistat izlučuje u mlijeko. Žene koje primaju lijek REZOLSTA mora se uputiti da ne doje zbog mogućih nuspojava u dojenčadi.

Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje. Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku darunavira ili kobicistata na plodnost u ljudi. Nije bilo učinaka na parenje ili plodnost u životinja (vidjeti dio 5.3). Temeljeno na ispitivanjima na životinjama, ne očekuje se učinak lijeka REZOLSTA na parenje ili plodnost.

REZOLSTA malo utječe utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prijavljena je omaglica kod nekih bolesnika tijekom liječenja režimima koji su sadržavali darunavir primijenjen istodobno s kobicistatom, što se mora imati na umu kada se procjenjuje bolesnikova sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupni sigurnosni profil lijeka REZOLSTA temelji se na dostupnim podacima iz kliničkih ispitivanja darunavira pojačanog bilo kobicistatom bilo ritonavirom, iz kliničkih ispitivanja kobicistata i iz podataka nakon stavljanja lijeka u promet za darunavir/ritonavir.

Budući da REZOLSTA sadrži darunavir i kobicistat, mogu se očekivati nuspojave povezane sa svakom od pojedinih komponenti.

Prema objedinjenim podacima iz kliničkog ispitivanja faze III GS-US-216-130 i skupine liječene lijekom REZOLSTA u ispitivanju faze III TMC114FD2HTX3001, najčešće prijavljene nuspojave bile su proljev (23%), mučnina (17%), osip (13%) i glavobolja (10%). Ozbiljne nuspojave bile su dijabetes melitus, preosjetljivost (na lijek), upalni sindrom imunosne rekonstitucije, osip, Stevens-Johnsonov sindrom i povraćanje. Sve ove ozbiljne nuspojave na lijek pojavile su se kod jednog (0,1%) ispitanika osim osipa kod 4 (0,6%) ispitanika.

Najčešće nuspojave prijavljene tijekom kliničkog razvojnog programa darunavira/ritonavira i spontano prijavljene su proljev, mučnina, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne nuspojave su akutno zatajenje bubrega, infarkt miokarda, upalni sindrom imunosne rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, proljev, hepatitis i pireksija.

U analizi nakon 96 tjedana liječenja, sigurnosni profil darunavira/ritonavira od 800/100 mg jedanput na dan u prethodno neliječenih ispitanika bio je sličan profilu darunavira/ritonavira od 600/100 mg dva puta na dan u prethodno liječenih ispitanika, osim mučnine koja je češće opažena u prethodno neliječenih ispitanika. Radilo se o mučnini blagog intenziteta.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene u Tablici 2 prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

* ove nuspojave nisu bile prijavljene tijekom iskustva iz kliničkog ispitivanja s darunavirom/kobicistatom ali su zabilježene pri liječenju s darunavirom/ritonavirom te se također mogu očekivati s darunavirom/kobicistatom.

# Kad se u obzir uzmu i podaci iz kliničkog ispitivanja darunavira/kobicistata/emtricitabina/tenofoviralafenamida, Stevens-Johnsonov sindrom zabilježen je rijetko (u 1 od 2551 ispitanika), što odgovara podacima iz programa kliničkih ispitivanja darunavira/ritonavira (vidjeti odlomak „Teške kožne reakcije” u dijelu 4.4).

§ Nuspojava utvrđena nakon stavljanja lijeka u promet. Prema smjernicama o sažetku opisa svojstava lijeka (2. revizija,

rujan 2009.), učestalost ove nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet utvrđena je primjenom „trojnog pravila” (razmjera).

Opis odabranih nuspojava

Osip

U kliničkim ispitivanjima s darunavirom/ritonavirom i darunavirom/kobicistatom, osip je bio uglavnom blag do umjeren, a često se javljao unutar prva četiri tjedna liječenja i nestao je s nastavkom doziranja (vidjeti dio 4.4). Objedinjeni podaci iz ispitivanja s jednom skupinom u kojem je darunavir od 800 mg jedanput na dan ispitivan u kombinaciji s kobicistatom od 150 mg jedanput na dan i drugim antiretrovirusnim lijekovima te iz jedne skupine u ispitivanju u kojem su se primjenjivali REZOLSTA u dozi od 800/150 mg jedanput na dan i drugi antiretrovirusni lijekovi pokazali su da je 1,9% bolesnika prekinulo liječenje zbog osipa.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Mišićno-koštani poremećaji

Povišena kreatin fosfokinaza (CPK), mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza bili su prijavljeni uz primjenu inhibitora proteaze HIV-a, osobito u kombinaciji s NRTI.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Učestalost osteonekroze nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Upalni sindrom imunosne rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (KART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje u bolesnika s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje u bolesnika s hemofilijom koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (vidjeti dio 4.4).

Smanjenje procijenjenog klirensa kreatinina

Pokazalo se da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina radi inhibicije bubrežne tubularne sekrecije kreatinina. Porast kreatinina u serumu radi inhibitornog učinka kobicistata općenito ne prelazi 0,4 mg/dl.

Učinak kobicistata na kreatinin u serumu ispitivan je u ispitivanju faze I u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12), te kod blagog do umjerenog oštećenja funkcije bubrega (eGFR: 50 – 79 ml/min, n = 18). Promjena procijenjene brzine glomerularne filtracije izračunata prema Cockcroft-Gaultovoj metodi (eGFRCG) u odnosu na početnu bila je uočena u roku od 7 dana nakon početka liječenja s kobicistatom od 150 mg među ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega (-9,9 ± 13,1 ml/min), te s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega

(-11,9 ± 7,0 ml/min). Ova sniženja eGFRCG bila su reverzibilna nakon prestanka uzimanja kobicistata i

nisu utjecala na stvarnu brzinu glomerularne filtracije, što je određeno klirensom probnog lijeka ioheksola.

U ispitivanju faze III s jednom skupinom (GS-US-216-130), zabilježen je pad eGFRCG u 2. tjednu, koji je ostao stabilan do 48. tjedna. Srednja vrijednost promjene eGFRCG u odnosu na početnu bila

je -9,6 ml/min u 2. tjednu, i -9,6 ml/min u 48. tjednu. U skupini liječenoj lijekom REZOLSTA u ispitivanju faze III TMC114FD2HTX3001 srednja vrijednost promjene eGFRCG u odnosu na početnu vrijednost iznosila je -11,1 ml/min u 48. tjednu, dok je srednja vrijednost promjene eGFRcistatin C u odnosu na početnu vrijednost iznosila +2,9 ml/min/1,73 m² u 48. tjednu.

Za više informacija, pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat. Pedijatrijska populacija

Sigurnost darunavira u kombinaciji s kobicistatom ocjenjivala se u kliničkom ispitivanju GS-US-216-0128 u virološki suprimiranih adolescenata u dobi od 12 do manje od 18 godina i tjelesne težine najmanje 40 kg (kohorta 1; n = 7), djece u dobi od 6 do manje od 12 godina i tjelesne težine najmanje 25 kg do manje od 40 kg (kohorta 2; n = 8) te djece u dobi od ≥ 3 godine i tjelesne težine najmanje 15 kg do manje od 25 kg (kohorta 3; n = 11). Analize sigurnosnih podataka iz ovog ispitivanja provedenog na ograničenom broju adolescentnih i pedijatrijskih ispitanika u dobi od najmanje

3 godine nisu ukazale na nove sigurnosne probleme u odnosu na poznati sigurnosni profil u odraslih ispitanika.

Druge posebne populacije

Bolesnici istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Informacije o primjeni lijeka REZOLSTA u bolesnika koji su istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C su ograničene. Od 1968 prethodno liječenih bolesnika, a primali su darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom od 600/100 mg dva puta na dan, 236 bolesnika bilo je istodobno inficirano hepatitisom B ili C. Bolesnici s takvom koinfekcijom češće su imali povišene početne jetrene transaminaze i one neposredno uzrokovane liječenjem nego bolesnici bez kroničnog virusnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Iskustvo akutnog predoziranja kod ljudi lijekom REZOLSTA ili darunavirom u kombinaciji

s kobicistatom je ograničeno. Jednokratne doze do 3200 mg darunavira u obliku oralne otopine same i do 1600 mg darunavira u obliku tableta u kombinaciji s ritonavirom primjenjivale su se zdravim dobrovoljcima bez neželjenih simptomatskih učinaka.

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje lijekom REZOLSTA. Liječenje predoziranja sastoji se od općih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika. S obzirom da darunavir i kobicistat imaju visoki afinitet vezanja na proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila korisna za značajnije uklanjanje djelatnih tvari.