Entyvio 108 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Entyvio 108 mg
Ulcerozni kolitis
Entyvio je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom koji nisu postigli odgovarajući odgovor ili su izgubili odgovor ili na standardnu terapiju ili na antagoniste faktora nekroze tumora alfa (TNFα), te onih koji takvu terapiju nisu podnosili.
Crohnova bolest
Entyvio je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s umjereno do izrazito aktivnom Crohnovom bolesti koji nisu postigli odgovarajući odgovor ili su izgubili odgovor ili na standardnu terapiju ili na antagoniste faktora nekroze tumora alfa (TNFα), te onih koji takvu terapiju nisu podnosili.
Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju ulceroznog kolitisa ili Crohnove bolesti (vidjeti dio 4.4). Bolesnici moraju dobiti uputu o lijeku.
Doziranje
Ulcerozni kolitis i Chronova bolest
Preporučeno doziranje kod primjene supkutanog oblika vedolizumaba kao terapije održavanja, koja slijedi nakon barem 2 intravenske infuzije, jest 108 mg putem supkutane injekcije jedanput svaka 2 tjedna. Prvu supkutanu injekciju treba primijeniti umjesto sljedeće zakazane intravenske doze, te svaka 2 tjedna nakon toga.
Za intravensko doziranje vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za Entyvio 300 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.
Dostupni podaci nisu dovoljni kako bi se utvrdilo hoće li bolesnici koji su iskusili smanjenje odgovora u terapiji održavanja supkutanim vedolizumabom imati koristi od povećanja učestalosti doziranja.
Nema podataka o prijelazu bolesnika sa supkutanog na intravenski vedolizumab tijekom terapije održavanja.
U bolesnika koji su odgovorili na liječenje vedolizumabom moguće je smanjiti i/ili prekinuti liječenje kortikosteroidima u skladu sa standardnom skrbi.
Ponovno liječenje i propuštene doze
Ako je liječenje supkutanim vedolizumabom prekinuto ili je bolesnik propustio dozu (doze) supkutanog vedolizumaba, bolesniku treba savjetovati primjenu sljedeće supkutane doze što je prije moguće, a zatim svaka 2 tjedna nakon toga.
Razdoblje prekida liječenja u kliničkim ispitivanjima trajalo je do 46 tjedana. Djelotvornost je ponovno postignuta bez očitog porasta nuspojava ili reakcija na mjestu injekcije nakon ponovnog uvođenja liječenja supkutanim vedolizumabom (vidjeti dio 4.8).
Posebne skupine bolesnika
Stariji bolesnici
Kod starijih bolesnika nije potrebno prilagođavati dozu. Populacijske farmakokinetičke analize nisu
pokazale utjecaj dobi (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Vedolizumab nije ispitivan u ovim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost vedolizumaba u djece u dobi od 0 do 17 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Entyvio otopina za injekciju (u napunjenoj štrcaljki ili napunjenoj brizgalici) je namijenjena isključivo za supkutanu primjenu.
Nakon odgovarajuće obuke za ispravnu tehniku supkutanog injiciranja, bolesnik ili njegovatelj mogu injicirati supkutani vedolizumab ako liječnik odluči da je to prikladno. Detaljne upute za primjenu pomoću napunjene štrcaljke ili napunjene brizgalice su dane u uputi o lijeku za štrcaljku odnosno uputi o lijeku za brizgalicu.
Za dodatne upute o pripremi i posebnim mjerama opreza pri rukovanju vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne teške infekcije poput tuberkuloze (TB), sepse, citomegalovirusa, listerioze i oportunističkih infekcija poput progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije preosjetljivosti
U kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su reakcije
preosjetljivosti, koje su većinom bile blage do umjerene (vidjeti dio 4.8).
Kod anafilaktičkih reakcija ili drugih teških reakcija, primjenu vedolizumaba treba odmah prekinuti te
započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.3). Infekcije
Vedolizumab je antagonist integrina selektivan za crijeva bez utvrđene sistemske imunosupresivne aktivnosti (vidjeti dio 5.1).
Liječnici trebaju biti svjesni potencijalno povećanog rizika od oportunističkih infekcija ili infekcija za koje su crijeva obrambena barijera (vidjeti dio 4.8). Liječenje se ne smije se započinjati u bolesnika s aktivnim, teškim infekcijama sve dok se infekcije ne stave pod kontrolu, a liječnici trebaju razmotriti odgodu liječenja u bolesnika koji su razvili tešku infekciju dok su na kroničnom liječenju vedolizumabom. Potreban je oprez kad se razmatra primjena vedolizumaba u bolesnika s kontroliranom kroničnom teškom infekcijom ili anamnezom povratnih teških infekcija. Prije, tijekom i nakon liječenja bolesnike se mora pomno nadzirati kako bi se uočile infekcije.
Vedolizumab je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3). Prije početka liječenja vedolizumabom bolesnike treba probrati na tuberkulozu sukladno lokalnim preporukama. Ako je dijagnosticirana latentna tuberkuloza, potrebno je prije početka liječenja vedolizumabom započeti odgovarajuće antituberkulozno liječenje sukladno lokalnim preporukama. U bolesnika kojima se tuberkuloza dijagnosticira tijekom liječenja vedolizumabom, primjenu vedolizumaba treba prekinuti sve dok se ne izliječi tuberkulozna infekcija.
Neki antagonisti integrina i neki sistemski imunosupresivi povezani su s progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) koja je rijetka i često smrtonosna oportunistička infekcija uzrokovana virusom John Cunningham (JC). Vezanjem na integrin α4β7 izražen na limfocitima u crijevima, vedolizumab iskazuje imunosupresivni učinak specifično na crijeva. Iako nije uočen sustavni imunosupresivni učinak u zdravih ispitanika, sistemski učinci na imunosni sustav bolesnika s upalnom bolešću crijeva nisu poznati.
Zdravstveni radnici moraju u bolesnika koji primaju vedolizumab pratiti pojavu ili pogoršanje neuroloških znakova i simptoma te uputiti bolesnika neurologu ako se oni pojave. Ako se sumnja na PML, potrebno je obustaviti liječenje vedolizumabom; u slučaju potvrde, liječenje se mora trajno prekinuti.
Zloćudne bolesti
Rizik od zloćudnih bolesti povećan je u bolesnika s ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću. Imunomodulatorni lijekovi mogu povećati rizik od zloćudnih bolesti.
Prethodna i istodobna uporaba bioloških lijekova
Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni vedolizumaba u bolesnika koji su prethodno liječeni natalizumabom ili rituksimabom. Potreban je oprez kad se razmatra uporaba lijeka vedolizumab u ovih bolesnika.
Bolesnici prethodno izloženi natalizumabu trebali bi pričekati najmanje 12 tjedana prije početka liječenja vedolizumabom, osim ako bolesnikovo kliničko stanje ne iziskuje drugačije.
Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o istodobnoj primjeni vedolizumaba s biološkim imunosupresivima. Stoga se uporaba vedolizumaba u takvih bolesnika ne preporučuje.
Živa i peroralna cjepiva
U placebom kontroliranim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, pojedinačna doza od 750 mg vedolizumaba nije smanjila stopu zaštitne imunosti na virus hepatitisa B u ispitanika koji su cijepljeni intramuskularno s 3 doze rekombinantnog površinskog antigena virusa hepatitisa B. Ispitanici izloženi vedolizumabu imali su niže stope serokonverzije nakon primanja umrtvljenih, peroralnih cjepiva protiv kolere. Utjecaj na druga peroralna i nazalna cjepiva nije poznat. Preporučuje se da se svi bolesnici odgovarajuće procijepe sukladno važećim smjernicama za imunizaciju prije početka liječenja vedolizumabom. Bolesnici koji primaju vedolizumab mogu nastaviti primati neživa cjepiva. Nema podataka o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika koji primaju vedolizumab.
Cjepivo protiv gripe treba primijeniti injekcijom u skladu s rutinskom kliničkom praksom. Druga živa cjepiva mogu se davati istovremeno s vedolizumabom samo ako koristi jasno nadmašuju rizike.
Indukcija remisije Crohnove bolesti
Indukcija remisije kod Crohnove bolesti može u nekih bolesnika trajati do 14 tjedana. Razlozi za to nisu potpuno poznati i možda su u vezi s mehanizmom djelovanja. To se mora uzeti u obzir, posebno u bolesnika s izrazito aktivnom bolesti na početku koja nije prethodno liječena TNFα antagonistima (vidjeti također dio 5.1).
Eksplorativne analize podskupina iz kliničkih ispitivanja kod Crohnove bolesti ukazuju da vedolizumab primijenjen u bolesnika bez istodobnog liječenja kortikosteroidima može biti manje djelotvoran u indukciji remisije Crohnove bolesti nego u bolesnika koji već istovremeno uzimaju kortikosteroide (bez obzira na istodobno uzimanje imunomodulatora; vidjeti dio 5.1).
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Sadržaj polisorbata 80
Ovaj lijek sadrži 1,48 mg polisorbata 80 u jednoj napunjenoj štrcaljki ili napunjenoj brizgalici lijeka Entyvio od 108 mg.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Vedolizumab je ispitan u odraslih bolesnika s ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću uz istovremenu primjenu kortikosteroida, imunomodulatora (azatioprin, 6-merkaptopurin i metotreksat)
te aminosalicilata. Farmakokinetičke populacijske analize ukazuju da istodobna primjena takvih lijekova nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku vedolizumaba. Učinak vedolizumaba na farmakokinetiku istodobno primijenjenih čestih lijekova nije ispitan.
Cijepljenja
Živa cjepiva, posebice živa peroralna cjepiva, treba koristiti oprezno kod istodobne primjene
vedolizumaba (vidjeti dio 4.4).
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 18 tjedana nakon zadnjeg liječenja.
Trudnoća
Podaci o primjeni vedolizumaba u trudnica su ograničeni.
U malom prospektivnom opservacijskom ispitivanju stopa velikih urođenih mana bila je 7,4% u
99 žena s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću liječenih vedolizumabom i 5,6% u 76 žena s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću liječenih drugim biološkim lijekovima (prilagođeni relativni rizik (RR) 1,07, 95%, interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI): 0,33, 3,52).
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak što se tiče reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu vedolizumaba tijekom trudnoće, osim kad korist jasno nadilazi bilo koji potencijalni rizik i za majku i za fetus.
Dojenje
Zabilježena je prisutnost vedolizumaba u majčinom mlijeku. Učinak vedolizumaba na dojenu djecu i učinci na proizvodnju mlijeka nisu poznati. U ispitivanju laktacije samo na mlijeku kojim se procjenjivala koncentracija vedolizumaba u majčinom mlijeku dojilja s aktivnim ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću koje su primale vedolizumab, koncentracija vedolizumaba u ljudskom majčinom mlijeku bila je približno 0,4% do 2,2% koncentracije u majčinom serumu, dobivene iz povijesnog ispitivanja vedolizumaba. Procijenjena prosječna dnevna doza vedolizumaba koju je dijete unijelo jest 0,02 mg/kg/dan, što je približno 21% prosječne dnevne doze majke, prilagođene tjelesnoj težini.
Prilikom primjene vedolizumaba u žena koje doje potrebno je uzeti u obzir korist liječenja za ženu i potencijalni rizik po dojenče.
Plodnost
Nema podataka o utjecaju vedolizumaba na plodnost u ljudi. Učinci na plodnost mužjaka i ženki nisu formalno procijenjeni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).
Vedolizumab malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer je omaglica zapažena u malom broju bolesnika.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave su infekcije (kao što su nazofaringitis, infekcija gornjih dišnih puteva, bronhitis, influenca i sinusitis), glavobolja, mučnina, pireksija, umor, kašalj, artralgija.
Nisu uočene klinički relevantne razlike u ukupnom sigurnosnom profilu i nuspojavama u bolesnika koji su primali supkutani vedolizumab u usporedbi sa sigurnosnim profilom uočenim u kliničkim ispitivanjima s intravenskim vedolizumabom, uz izuzetak reakcija na mjestu injekcije (kod supkutane primjene).
Tablični prikaz nuspojava
Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja i praćenju lijeka nakon stavljanja u promet, a prikazan je prema klasifikaciji organskih sustava. Unutar klasifikacije organskih sustava, nuspojave su navedene prema sljedećim kriterijima učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često
(≥ 1 /100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom smanjenja ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije | Vrlo često | nazofaringitis |
| Često | pneumonija,infekcija uzrokovana bakterijomClostridium difficile, bronhitis, gastroenteritis,infekcija gornjeg dišnog sustava, gripa,sinusitis,faringitis, herpes zoster | |
| Manje često | infekcija dišnog sustava, vulvovaginalna kandidijaza,oralna kandidijaza | |
| Poremećaji imunosnog sustava | Vrlo rijetko | anafilaktička reakcija, anafilaktički šok |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | glavobolja |
| Često | parestezija | |
| Poremećaji oka | Manje često | zamućen vid |
| Krvožilni poremećaji | Često | hipertenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Često | orofaringealna bol, nazalna kongestija,kašalj |
| Nepoznato | intersticijska plućna bolest | |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | analni apsces, analna fisura, mučnina, dispepsija, konstipacija,abdominalna distenzija, flatulencija,hemoroidi |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Poremećaji jetre i žuči | Često | povišeni enzimi jetre |
| Vrlo rijetko | hepatitis | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Često | osip, pruritus, ekcem, eritem,noćno znojenje,akne |
| Manje često | folikulitis | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo često | artralgija |
| Često | mišićni spazmi, bolovi u leđima, mišićna slabost,bol u ekstremitetima | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Često | pireksija, umor,reakcije na mjestu primjene injekcije |
| Manje često | zimica,osjećaj hladnoće |
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na mjestu injekcije
Reakcije na mjestu injekcije (uključujući bol, edeme, eritem ili svrbež) prijavljene su kod 5,1% bolesnika koji su primali supkutani vedolizumab (objedinjena analiza sigurnosti). Nijedan slučaj nije doveo do prekida liječenja u okviru ispitivanja ili promjena u rasporedu doziranja. Većina reakcija na mjestu injekcije povukla se unutar 1-4 dana. Nije bilo prijavljenih slučajeva anafilaksije nakon primjene supkutanog vedolizumaba.
Infekcije
U kontroliranim ispitivanjima GEMINI 1 i 2 s intravenskim edolizumabom, stopa infekcija iznosila je 0,85 po bolesnik-godini u bolesnika liječenih vedolizumabom te 0,70 po bolesnik-godini u bolesnika liječenih placebom. Infekcije su se prvenstveno sastojale od nazofaringitisa, infekcije gornjeg dišnog sustava, sinusitisa te infekcije mokraćnog sustava. Većina bolesnika nastavila je liječenje vedolizumabom nakon povlačenja infekcije.
U kontroliranim ispitivanjima GEMINI 1 i 2 s intravenskim vedolizumabom, stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 0,07 po bolesnik-godini u bolesnika liječenih vedolizumabom te 0,06 po bolesnik-godini u bolesnika liječenih placebom. Tijekom vremena nije bilo značajnog porasta u stopi ozbiljnih infekcija.
U kontroliranim, otvorenim ispitivanjima intravenskog vedolizumaba u odraslih prijavljene su ozbiljne infekcije koje uključuju tuberkulozu, sepsu (ponekad smrtonosnu), sepsu uzrokovanu salmonelom, meningitis uzrokovan listerijom i kolitis uzrokovan citomegalovirusom.
U kliničkim ispitivanjima sa supkutanim vedolizumabom, stopa infekcija bila je 0,26 po bolesnik-godini u bolesnika liječenih vedolizumabom. Najčešće su infekcije bile nazofaringitis, infekcije gornjeg dišnog sustava, bronhitis i gripa.
U kliničkim ispitivanjima sa supkutanim vedolizumabom, stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 0,02 po
bolesnik-godini u bolesnika liječenih supkutanim vedolizumabom.
U kliničkim ispitivanjima sa intravenskim i supkutanim vedolizumabom, stopa infekcija u bolesnika liječenih vedolizumabom čiji je indeks tjelesne mase (engl. body mass index, BMI) bio 30 kg/m2 ili više bila je viša nego u bolesnika čiji je BMI iznosio 30 kg/m2.
U kliničkim ispitivanjima s intravenskim i supkutanim vedolizumabom, nešto veća incidencija ozbiljnih infekcija prijavljena je u bolesnika liječenih vedolizumabom koji su prethodno bili izloženi liječenju antagonistima TNFα u usporedbi s bolesnicima koji prethodno nisu liječeni antagonistima TNFα.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Entyvio 108 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L04AG05. Mehanizam djelovanja
Vedolizumab je biološki imunosupresiv selektivan za crijeva. To je humanizirano monoklonsko protutijelo koje se specifično veže na integrin α4β7 koji je pretežno prisutan na pomagačkim T limfocitima u crijevima. Vezanjem na α4β7 na određenim limfocitima vedolizumab inhibira adheziju tih stanica na mukozno adresinsku staničnu adhezijsku molekulu-1 (MAdCAM-1), ali ne i na vaskularnu staničnu adhezijsku molekulu-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 je uglavnom prisutna na endotelnim stanicama crijeva i igra ključnu ulogu u naseljavanju T limfocita u tkiva probavnog trakta. Vedolizumab se ne veže na integrine α4β1 i αEβ7 niti inhibira njihovu funkciju.
Integrin α4β7 je izražen na izdvojenom podskupu memorijskih pomagačkih T limfocita koji pretežno migriraju u probavni sustav i uzrokuju upalu koja je karakteristična za ulcerozni kolitis i Crohnovu bolest, koji su oboje kronična, upalna, imunosno posredovana stanja probavnog trakta. Vedolizumab smanjuje gastrointestinalnu upalu kod bolesnika s ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću.
Inhibirajući interakciju α4β7 s MAdCAM-1 vedolizumab sprječava transmigraciju crijevnih memorijskih pomagačkih T limfocita kroz vaskularni endotel u parenhimsko tkivo kod nehumanih primata, te potiče reverzibilno trostruko povećanje broja tih stanica u perifernoj krvi. Mišji prekursor vedolizumaba ublažio je upalu u probavnom sustavu kod kolitičnih majmuna vrste pinč tamarina koji služe kao model za ulcerozni kolitis.
U zdravih ispitanika, bolesnika s ulceroznim kolitisom ili bolesnika s Crohnovom bolešću vedolizumab ne povisuje razine neutrofila, bazofila, eozinofila, B pomagačkih i citotoksičnih T limfocita, ukupnih memorijskih pomagačkih T limfocita, monocita ili prirodnih stanica ubojica u perifernoj krvi bez uočene leukocitoze.
Vedolizumab nije utjecao na imunsni nadzor i upalu središnjeg živčanog sustava kod eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa u nehumanih primata, modela za multiplu sklerozu. Vedolizumab nije utjecao na imunosne odgovore na provokaciju antigenom u dermisu i mišićima
(vidjeti dio 4.4). Nasuprot tome, vedolizumab je inhibirao imunosni odgovor na gastrointestinalnu provokaciju antigenom u ljudskih zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
Tijekom liječenja vedolizumabom mogu se razviti protutijela na vedolizumab, od kojih je većina neutralizirajuća. Stvaranje anti-vedolizumab protutijela povezano je s povećanim klirensom vedolizumaba i nižim stopama kliničke remisije.
Farmakodinamički učinci
U kliničkim ispitivanjima s intravenskim vedolizumabom u dozama od 0,2 do 10 mg/kg kod bolesnika je uočeno zasićenje receptora α4β7 veće od 95% na podskupinu cirkulirajućih limfocita uključenih u imunosni nadzor crijeva.
Vedolizumab nije utjecao na promet CD4+ i CD8+ limfocita u CNS-u što je vidljivo izostankom promjene u omjeru CD4+/CD8+ u cerebrospinalnoj tekućini prije i nakon primjene vedolizumaba kod zdravih ljudskih dobrovoljaca. Ovi su podatci dosljedni s ispitivanjima kod nehumanih primata u kojima nisu zabilježeni učinci na imunosni nadzor središnjeg živčanog sustava.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ulcerozni kolitis – vedolizumab za intravensku primjenu
Djelotvornost i sigurnost intravenskog vedolizumaba u liječenju odraslih bolesnika s umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (prema Mayo ocjeni rezultat od 6 do 12, endoskopski podrezultat ≥ 2) dokazane su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem su ocijenjene mjere ishoda za djelotvornost u 6. i 52. tjednu (GEMINI 1).
Uključeni bolesnici nisu odgovorili na barem 1 standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagonist TNFα infliksimab (uključujući i bolesnike bez odgovora na primarno liječenje). Bile su dopuštene istovremene stabilne doze oralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora.
Za procjenu mjera ishoda u 6. tjednu, 374 bolesnika su dvostruko-slijepo randomizirana (3:2) za
primanje vedolizumaba 300 mg ili placeba u 0. i 2. tjednu. Primarna mjera ishoda bio je
udio bolesnika s kliničkim odgovorom (definiran kao smanjenje ukupnog Mayo rezultata za ≥ 3 boda i
≥ 30% od početnih vrijednosti s popratnim smanjenjem podrezultata rektalnog krvarenja od ≥ 1 boda ili apsolutnim podrezultatom rektalnog krvarenja od ≤ 1 boda) u 6. tjednu. Tablica 2 prikazuje rezultate primarnih i sekundarnih mjera ishoda.
| Tablica 2. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju GEMINI 1 u 6. tjednu | ||
| Mjera ishoda | Placebo n = 149 | Vedolizumab n = 225 |
| Klinički odgovor | 26% | 47%* |
| Klinička remisija§ | 5% | 17%† |
| Cijeljenje sluznice¶ | 25% | 41%‡ |
| *p < 0,0001†p ≤ 0,001‡p < 0,05§Klinička remisija: Ukupni Mayo rezultat ≤ 2 boda i bez individualnog podrezultata > 1 boda¶Cijeljenje sluznice: Mayo endoskopski podrezultat ≤ 1 boda | ||
Povoljni učinak vedolizumaba na klinički odgovor, remisiju i cijeljenje sluznice uočen je i kod bolesnika koji nisu prethodno uzimali antagoniste TNFα kao i kod onih s neuspješnom prethodnom terapijom TNFα antagonistima.
U ispitivanju GEMINI 1, dvije kohorte bolesnika primile su vedolizumab u 0. i 2. tjednu: u kohorti 1 bolesnici su dvostruko-slijepo randomizirani za primanje vedolizumaba 300 mg ili placeba, a bolesnici iz kohorte 2 su otvoreno liječeni vedolizumabom 300 mg. Za procjenu djelotvornosti u 52. tjednu, 373 bolesnika iz kohorte 1 i 2 koji su liječeni vedolizumabom i koji su postigli klinički odgovor u 6. tjednu randomizirani su na dvostruko-slijepi način (1:1:1) za 1 od sljedećih režima počevši od 6. tjedna: vedolizumab 300 mg svakih 8 tjedana, vedolizumab 300 mg svaka 4 tjedna ili placebo svaka 4 tjedna. Počevši od 6. tjedna, od bolesnika koji su uzimali kortikosteroide i postigli klinički odgovor, tražilo se da počnu smanjivati dozu kortikosteroida. Primarna mjera ishoda bio je omjer bolesnika u kliničkoj remisiji u 52. tjednu. Tablica 3 prikazuje rezultate primarnih i sekundarnih mjera ishoda.
| Tablica 3. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju GEMINI 1 u 52. tjednu | |||
| Mjera ishoda | Placebo n = 126* | Vedolizumab i.v.svakih 8 tjedanan = 122 | Vedolizumab i.v.svakih 4 tjednan = 125 |
| Klinička remisija | 16% | 42%† | 45%† |
| Trajni klinički odgovor¶ | 24% | 57%† | 52%† |
| Cijeljenje sluznice | 20% | 52%† | 56%† |
| Trajna klinička remisija# | 9% | 20%§ | 24%‡ |
| Klinička remisija bez kortikosteroida♠ | 14% | 31%§ | 45%† |
| *Skupina koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali vedolizumab u 0. i 2. tjednu te su bili randomizirani da primaju placebo od 6. do 52. tjedna.†p < 0,0001‡p < 0,001§p < 0,05¶Trajni klinički odgovor: klinički odgovor u tjednima 6. i 52.#Trajna klinička remisija: klinička remisija u tjednima 6. i 52.♠Klinička remisija bez kortikosteroida: Bolesnici koji su pri uključivanju u ispitivanje koristili peroralne kortikosteroide i počevši od 6. tjedna prekinuli njihovo uzimanje i bili u kliničkoj remisiji u 52. tjednu. Broj bolesnika bio je n = 72 za placebo, n = 70 za vedolizumab svakih 8 tjedana i n = 73 za vedolizumab svaka 4 tjedna | |||
Eksplorativne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim subpopulacijama. Približno jedna trećina bolesnika nije odgovorila na prethodno liječenje antagonistom TNFα. Od tih bolesnika, 37% onih koji su primali vedolizumab svakih 8 tjedana, 35% onih koji su primali vedolizumab svaka
4 tjedna, te 5% onih koji su primali placebo postiglo je kliničku remisiju u 52. tjednu. U bolesnika koji prethodno nisu odgovorili na liječenje antagonistom TNFα uočeno je, u skupini koja je primala vedolizumab svakih 8 tjedana, vedolizumab svakih 4 tjedna odnosno placebo svakih 4 tjedna, poboljšanje u trajnom kliničkom odgovoru (47%, 43%, 16%), cijeljenju sluznice (42%, 48%, 8%),
trajnoj kliničkoj remisiji (21%, 13%, 3%) i kliničkoj remisiji bez kortikosteroida (23%, 32%, 4%).
Bolesnici kod kojih nije postignut odgovor na liječenje u 6. tjednu nastavili su ispitivanje, te su primali vedolizumab svaka 4 tjedna. Klinički odgovor temeljem djelomičnog Mayo rezultata postignut je u 10. i 14. tjednu kod većeg udjela bolesnika liječenih vedolizumabom (32% odnosno 39%) u odnosu na bolesnike koji su primali placebo (15% odnosno 21%).
Kvaliteta života povezana sa zdravljem (engl. Health-related quality of life, HRQOL) procijenjena je Upitnikom o upalnoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), instrumentom specifičnim za bolest, te upitnicima SF-36 i EQ-5D koji se smatraju općim instrumentima. Eksplorativne analize pokazuju da su u 6. i 52. tjednu, prema rezultatima upitnika EQ-5D i EQ-5D VAS, svim podljestvicama IBDQ-a (simptomi na crijevima, sistemska funkcija,
emocionalna funkcija i društvena funkcija) te svim podljestvicama SF-36, uključujući i Sažetak fizičke
komponente (engl. Physical Component Summary, PCS) i Sažetak mentalne komponente (engl. Mental Component Summary, MCS), u skupinama koje su primale vedolizumab zabilježena klinički značajna poboljšanja koja su bila značajno veća u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo.
Nastavak ispitivanja
Bolesnici koji su izgubili odgovor na vedolizumab pri liječenju svakih 8 tjedana mogli su ući u otvoreni nastavak ispitivanja i primati vedolizumab svaka 4 tjedna. Kod tih bolesnika klinička remisija postignuta je kod 25% bolesnika u 28. tjednu i 52. tjednu.
Bolesnici koji su postigli klinički odgovor nakon primanja vedolizumaba u 0. i 2. tjednu te su potom randomizirani u skupinu koja je primala placebo (od 6. do 52. tjedna) te su izgubili odgovor na liječenje, mogli su ući u otvoreni nastavak ispitivanja i primati vedolizumab svaka 4 tjedna. Kod tih bolesnika klinička remisija postignuta je kod 45% bolesnika u 28. tjednu i kod 36% u 52. tjednu.
U otvorenom nastavku ispitivanja korist liječenja vedolizumabom, procijenjena prema djelomičnom Mayo rezultatu, kliničkoj remisiji i kliničkom odgovoru, bila je prisutna do 196. tjedna.
Ulcerozni kolitis - vedolizumab za supkutanu primjenu
Djelotvornost i sigurnost supkutanog vedolizumaba u liječenju odraslih bolesnika s umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (prema Mayo ocjeni rezultat od 6 do 12 s endoskopskim podrezultatom ≥ 2) pokazale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju za procjenu mjera ishoda za djelotvornost u tjednu 52 (VISIBLE 1). U ispitivanju VISIBLE 1, uključeni bolesnici (n = 383) nisu odgovorili na barem 1 standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagoniste TNFα (uključujući i bolesnike bez odgovora na primarno liječenje). Bile su dopuštene istodobne stabilne doze oralnih aminosaliciliata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora.
Bolesnici koji su postigli klinički odgovor na otvoreno liječenje intravenskim vedolizumabom u 6. tjednu mogli su se randomizirati. Za procjenu mjera ishoda u tjednu 52, 216 (56,4%) bolesnika randomizirano je i liječeno, uz dvostruko slijepi dizajn ispitivanja (2:1:1), jednim od sljedećih režima: supkutanim vedolizumabom 108 mg svaka 2 tjedna, intravenskim vedolizumabom 300 mg svakih 8 tjedana ili placebom.
Osnovna demografija bila je slična u bolesnika na vedolizumabu i na placebu. Mayo rezultat s početka ispitivanja bio je između 9 i 12 (teški ulcerozni kolitis) u oko 62% i 6 do 8 (umjereno teški ulcerozni kolitis) u oko 38% ukupne populacije iz ispitivanja.
Primarna mjera ishoda, klinička remisija, definirana je kao ukupni Mayo rezultat ≤ 2 boda i bez pojedinačnog podrezultata > 1 bod u 52 tjedna u bolesnika s kliničkim odgovorom u 6. tjednu uvodnog liječenja intravenskim vedolizumabom. Klinički odgovor definiran je kao smanjenje ukupnog Mayo rezultata za ≥ 3 boda i ≥ 30% u odnosu na početak ispitivanja, uz prateće smanjenje podrezultata za rektalno krvarenje ≥ 1 boda ili apsolutnog podrezultata za rektalno krvarenje ≤ 2 boda i bez pojedinačnog podrezultata > 1 bod.
Tablica 4 prikazuje procijenjene rezultate primarnih i sekundarnih mjera ishoda.
Tablica 4. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju VISIBLE I u 52. tjednu
| Mjera ishoda | Placebob n = 56 | Vedolizumabs.c. 108 mgsvaka 2 tjednan = 106 | Vedolizumab i.v.300 mgsvakih 8tjedana n = 54 | Procjenac razlike liječenja (95% CI)Vedolizumab s.c. u odnosu naplacebo | P-vrijednostc |
| Klinička remisijad | 14,3% | 46,2% | 42,6% | 32,3 (19,7; 45,0) | p < 0,001 |
| Cijeljenje sluznicee | 21,4% | 56,6% | 53,7% | 35,7 (22,1; 49,3) | p < 0,001 |
| Trajni kliničkiodgovorf | 28,6% | 64,2% | 72,2% | 36,1 (21.2; 50,9) | p < 0,001 |
| Trajna kliničkaremisijag | 5,4% | 15,1% | 16,7% | 9,7 (-6,6; 25,7) | p = 0,076(NS) |
| Remisija bezkoritikosteroidah | 8,3% | 28,9% | 28,6% | 20.6 (-4,5; 43,7) | p = 0,067(NZ) |
aMjere ishoda predstavljene su redoslijedom obavljanja testiranja u fiksnom slijedu za kontrolu greške tipa 1 od
5%
bPlacebo skupina uključuje ispitanike koji su primali intravenski vedolizumab u 0. i 2. tjednu, te bili randomizirani za primanje placeba od 6. do 52. tjedna.
cProcjena razlike liječenja i p-vrijednost za sve mjere ishoda temelji se na metodi Cochrane-Mantel-Haenszel dKlinička remisija: Ukupni Mayo rezultat od ≤ 2 boda bez pojedinačnog podrezultata > 1 bod u tjednu 52. eCijeljenje sluznice: Mayo endoskopski podrezultat od ≤ 1 bod
fTrajni klinički odgovor: Klinički odgovor u 6. i 52. tjednu
gTrajna klinička remisija: Klinička remisija u 6. i 52. tjednu
hRemisija bez kortikosteroida: bolesnici koji su uzimali oralne kortikosteroide na početku ispitivanja, ali su ih prestali uzimati, i bili su u kliničkoj remisiji u tjednu 52. Broj pacijenata koji su uzimali oralne kortikosteroide na početku ispitivanja je iznosio n = 24 za placebo, n = 45 za supkutani vedolizumab i n = 21 za intravenski vedolizumab
NZ = nije značajno (2-strana p-vrijednost > 0,05)
Primarne i sekundarne mjere ishoda liječenja analizirane su u podskupinama bolesnika koji su imali neuspjelu prethodnu terapiju antagonistima TNFα (37%; n = 80) i bolesnika koji prethodno nisu liječeni antagonistima TNFα (63%; n = 136). Rezultati za bolesnike iz ispitivanja liječene placebom i supkutanim vedolizumabom u ovim podskupinama prikazani su u tablici 5.
Tablica 5. VISIBLE 1 rezultati ispitivanja u tjednu 52 analizirani prema odgovoru na prethodno liječenje antagonistima TNFα
| Liječenje jednom svaka 2 tjedna | ||
| Placebo | Vedolizumab s.c. 108 mg | |
| Neuspjeh prethodnog liječenja antagonistima TNFα | n = 19 | n = 39 |
| Klinička remisija | 5,3% | 33,3% |
| Zacjeljivanje sluznice | 5,3% | 46,2% |
| Trajni klinički odgovor | 15,8% | 66,7% |
| Trajna klinička remisija | 0% | 2,6% |
| Remisija bez koritikosteroida | 8,3% | 27,3% |
| Bez prethodnog liječenja antagonistima TNFα | n = 37 | n = 67 |
| Klinička remisija | 18,9% | 53,7% |
| Zacjeljivanje sluznice | 29.7% | 62,7% |
| Trajni klinički odgovor | 35,1% | 62,7% |
| Trajna klinička remisija | 8,1% | 22,4% |
| Remisija bez kortikosteroida | 8,3% | 30.4% |
aBroj bolesnika s neuspjehom u prethodnom liječenju antagonistima TNFα koji koriste oralne kortikosteroide na početku ispitivanja iznosio je n = 12 za placebo i n = 22 za supkutani vedolizumab
bBroj bolesnika koji prethodno nisu liječeni antagonistima TNFα i koji koriste oralne kortikosteroide na početku ispitivanja iznosio je n = 12 za placebo i n = 23 za supkutani vedolizumab
Kvaliteta života povezana sa zdravljem (engl. Health related quality of life, HRQOL) procijenjena je Upitnikom o upalnoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), instrumentom specifičnim za bolest, te upitnikom EuroQol-5 Dimension (EQ-5D, uključujući
EQ 5D VAS), koji je opći instrument. Radna produktivnost procijenjena je pomoću Upitnika za radnu produktivnost i smanjenje aktivnosti (engl. work productivity and activity impairment questionnaire, WPAI-UC). Bolesnici liječeni supkutanim vedolizumabom zadržali su poboljšanje u bodovima za IBDQ, EQ-5D i WPAI-UC u 52. tjednu u većoj mjeri nego bolesnici koji su primali placebo.
Nastavak ispitivanja
Bolesnici koji su dovršili ispitivanje VISIBLE 1 mogli su se uključiti u otvoreni nastavak ispitivanja za procjenu dugoročne sigurnosti i djelotvornosti liječenja supkutanim vedolizumabom u bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću.
Klinička remisija u otvorenom nastavku ispitivanja definirana je kao djelomični Mayo rezultat ≤ 2, uz
uvjet da nijedan pojedinačni podrezultat bude > 1 boda.
U ovom otvorenom nastavku ispitivanja klinička remisija uočena je u bolesnika s ulceroznim kolitisom u trajanju do 264 tjedna.
Među bolesnicima koji su završili ispitivanje VISIBLE 1, a koji su primali supkutano vedolizumab kao terapiju održavanja, stopa kliničke remisije nakon 100 tjedana liječenja bila je 75,4 % (52/69).
Među bolesnicima koji su završili ispitivanje VISIBLE 1, a koji su primali intravenski vedolizumab kao terapiju održavanja, stopa kliničke remisije nakon 100 tjedana liječenja (52 tjedna intravenskog liječenja i 48 tjedana supkutanog liječenja) bila je 68,6 % (24/35).
Bolesnici u ispitivanju VISIBLE 1 koji nisu ostvarili klinički odgovor u 6. tjednu primili su treću dozu vedolizumaba 300 mg intravenskom infuzijom u 6. tjednu. Od bolesnika koji su primili treću dozu vedolizumaba 300 mg intravenskom infuzijom u 6. tjednu, 79,7% (114/143) postiglo je klinički odgovor u tjednu 14. Bolesnici koji su postigli klinički odgovor u 14. tjednu bili su podobni za
uključenje u otvoreni nastavak ispitivanja i primanje supkutanog vedolizumaba od 108 mg svaka 2 tjedna. Među tim bolesnicima, nakon 62 tjedna liječenja (14 tjedana intravenskog liječenja i
48 tjedana supkutanog liječenja), stopa kliničke remisije bila je 35,5 % (38/107).
Bolesnici u ispitivanju VISIBLE 1 koji su prerano prekinuli liječenje zbog neuspješnosti liječenja također su ispunjavali uvjete za ulazak u otvoreni nastavak ispitivanja i primali su vedolizumab u dozi od 108 mg supkutano svaki tjedan. Nakon 48 tjedana supkutanog liječenja u otvorenom nastavku ispitivanja, stopa kliničke remisije bila je 16,0 % (4/25).
Crohnova bolest – vedolizumab za intravensku primjenu
Djelotvornost i sigurnost intravenskog vedolizumaba u liječenju odraslih bolesnika s umjereno do izrazito aktivnom Crohnovom bolešću (indeks aktivnosti Crohnove bolesti [CDAI] 220 do 450) ispitane su u 2 ispitivanja (GEMINI 2 i 3). Uključeni bolesnici nisu odgovorili na barem 1 standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagoniste TNFα (uključujući i bolesnike bez odgovora na primarno liječenje). Bile su dopuštene istovremene stabilne doze peroralnih kortikosteroida, imunomodulatora i antibiotika.
Ispitivanje GEMINI 2 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje za procjenu mjera ishoda za djelotvornost u 6. i 52. tjednu. Bolesnici (n = 368) su dvostruko slijepo randomizirani (3:2) za primanje 2 doze vedolizumaba 300 mg ili placeba u 0. i 2. tjednu. Dvije primarne mjere ishoda bile su udio bolesnika u kliničkoj remisiji (definiran kao rezultat CDAI
≤ 150 bodova) u 6. tjednu i udio bolesnika s pojačanim kliničkim odgovorom (definiran kao smanjenje od ≥ 100 bodova na rezultatu CDAI u odnosu na vrijednosti prije početka ispitivanja) u 6. tjednu (vidjeti tablicu 6).
U ispitivanju GEMINI 2, dvije kohorte bolesnika primile su vedolizumab u 0. i 2. tjednu: u kohorti 1 bolesnici su dvostruko slijepo randomizirani za primanje bilo vedolizumaba 300 mg ili placeba, a bolesnici iz kohorte 2 su otvoreno liječeni vedolizumabom 300 mg. Za procjenu djelotvornosti u
52. tjednu, 461 bolesnik iz kohorte 1 i 2 koji su liječeni vedolizumabom i koji su postigli klinički odgovor (definiran kao smanjenje od ≥ 70 bodova u rezultatu CDAI u odnosu na vrijednosti prije početka ispitivanja) u 6. tjednu, dvostruko slijepo su randomizirani (1:1:1) u 1od sljedećih režima počevši od 6. tjedna: vedolizumab 300 mg svakih 8 tjedana, vedolizumab 300 mg svaka 4 tjedna ili placebo svaka 4 tjedna. Od bolesnika koji su uzimali kortikosteroide i u 6. tjednu su pokazivali klinički odgovor tražilo se da počnu smanjivati dozu kortikosteroida. Primarna mjera ishoda bio je omjer bolesnika u kliničkoj remisiju u 52. tjednu (vidjeti tablicu 7).
Ispitivanje GEMINI 3 bilo je drugo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje za ocjenu djelotvornosti u 6. i 10. tjednu na podskupini bolesnika koji su definirani kao oni koji nisu odgovorili na barem 1 standardno liječenje i na liječenje antagonistima TNFα (uključujući bolesnike bez odgovora na primarno liječenje) kao i u ukupnoj populaciji koja je također uključivala bolesnike koji nisu odgovorili na barem 1 standardnu terapiju i prije nisu primali terapiju antagonistima TNFα. Bolesnici (n = 416), među kojima približno 75% njih nije odgovorilo na terapiju antagonistima TNFα, su dvostruko slijepo randomizirani (1:1) za primanje ili vedolizumaba 300 mg ili placeba u 0., 2. i 6. tjednu. Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika u kliničkoj remisiji u 6. tjednu u subpopulaciji bolesnika koji nisu reagirali na antagonist TNFα. Kao što je navedeno u tablici 6, iako primarna mjera ishoda nije ostvarena, eksplorativne analize pokazuju da su uočeni klinički značajni rezultati.
| Tablica 6. Rezultati djelotvornosti u ispitivanjima GEMINI 2 i 3 u 6. i 10. tjednu | ||
| Mjera ishoda | Placebo | Vedolizumab i.v. |
| Ispitivanje GEMINI 2 | ||
| Klinička remisija, 6. tjedan | ||
| Ukupno | 7% (n = 148) | 15%* (n = 220) |
| Neuspjeh liječenja antagonistom (antagonistima) TNFα | 4% (n = 70) | 11% (n = 105) |
| Bez prethodnog liječenja TNFα antagonistom (antagonistima) | 9% (n = 76) | 17% (n = 109) |
| Pojačani klinički odgovor, 6. tjedan | ||
| Ukupno | 26% (n = 148) | 31%† (n = 220) |
| Neuspjeh liječenja antagonistom(antagonistima) TNFα | 23% (n = 70) | 24% (n = 105) |
| Bez prethodnog liječenja TNFαantagonistom (antagonistima) | 30% (n = 76) | 42% (n = 109) |
| Promjena razine serumskogC- reaktivnog proteina u odnosu na vrijednosti prije ispitivanja do6. tjedna, medijan (µg/ml) | ||
| Ukupno‡ | -0.5 (n = 147) | -0.9 (n = 220) |
| Ispitivanje GEMINI 3 | ||
| Klinička remisija, 6. tjedan | ||
| Ukupno‡ | 12% (n = 207) | 19% (n = 209) |
| Neuspjeh liječenja antagonistom (antagonistima) TNFα¶ | 12% (n = 157) | 15%§ (n = 158) |
| Bez prethodnog liječenja TNFαantagonistom (antagonistima) | 12% (n = 50) | 31% (n = 51) |
| Klinička remisija, 10. tjedan | ||
| Ukupno | 13% (n = 207) | 29% (n = 209) |
| Neuspjeh liječenja antagonistom (antagonistima) TNFα¶,‡ | 12% (n = 157) | 27% (n = 158) |
| Bez prethodnog liječenja TNFαAntagonistom (antagonistima) | 16% (n = 50) | 35% (n = 51) |
| Održana klinička remisija#¶ | ||
| Ukupno | 8% (n = 207) | 15% (n = 209) |
| Neuspjeh liječenja antagonistom(antagonistima) TNFα¶,‡ | 8% (n = 157) | 12% (n = 158) |
| Bez prethodnog liječenja TNFαAntagonistom (antagonistima) | 8% (n = 50) | 26% (n = 51) |
| Pojačani klinički odgovor, 6. tjedan | ||
| Ukupno^ | 23% (n = 207) | 39% (n = 209) |
| Neuspjeh liječenja antagonistom (antagonistima) TNFα‡ | 22% (n = 157) | 39% (n = 158) |
| Bez prethodnog liječenja TNFα antagonistom (antagonistima) ^ | 24% (n = 50) | 39% (n = 51) |
| *p < 0,05†nije statistički značajno‡sekundarnu mjeru ishoda treba gledati kao eksplorativnu putem prethodno navedenogpostupka statističkog testiranja§nije statistički značajno, druge mjere ishoda stoga nisu statistički testirane¶n = 157 za placebo i n = 158 za vedolizumab#Održana klinička remisija: klinička remisija u 6. i 10. tjednu^Eksplorativna mjera ishoda | ||
| Tablica 7. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju GEMINI 2 u 52. tjednu | |||
| Placebo n = 153* | Vedolizumab i.v.svakih 8 tjedanan = 154 | Vedolizumab i.v.svaka 4 tjednan = 154 | |
| Klinička remisija | 22% | 39%† | 36%‡ |
| Pojačani klinički odgovor | 30% | 44%‡ | 45%‡ |
| Klinička remisija bez kortikosteroida§ | 16% | 32%‡ | 29%‡ |
| Trajna klinička remisija¶ | 14% | 21% | 16% |
| *Skupina koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali vedolizumab u 0. i 2. tjednu te su randomizirani za primanje placeba od 6. do 52. tjedna.†p < 0,001‡p < 0,05§Klinička remisija bez kortikosteroida: Bolesnici koji su pri uključivanju u ispitivanje koristili peroralne kortikosteroide i koji su počevši od 6. tjedna prekinuli liječenje kortikosteroidima, te su bili u kliničkoj remisiji u 52. tjednu. Brojevi bolesnika bili su n = 82 za placebo, n = 82 za vedolizumab svakih 8 tjedana i n = 80 za vedolizumab svaka 4 tjedna¶Trajna klinička remisija: Klinička remisija kod ≥ 80% studijskih posjeta uključujući završni posjet (tjedan 52) | |||
Eksplorativne analize istražile su djelovanje istovremene primjene kortikosteroida i imunomodulatora na indukciju remisije s vedolizumabom. Kombinirana terapija, najviše s istovremeno primijenjenim kortikosteroidima, čini se djelotvornija u indukciji remisije u Crohnovoj bolesti od vedolizumaba samog ili s istovremeno primjenjivanim imunomodulatorima, koji su pokazali manju razliku u stopi remisije u odnosu na placebo. Stopa kliničke remisije u ispitivanju GEMINI 2 u 6. tjednu iznosila je 10% (razlika u odnosu na placebo bila je 2%, 95%-tni interval pouzdanosti: -6, 10) kad se terapija primjenjivala bez kortikosteroida u usporedbi sa 20% (razlika u odnosu na placebo 14%, 95%-tni interval pouzdanosti: -1, 29) uz istovremenu primjenu kortikosteroida. U 6. i 10. tjednu ispitivanja GEMINI 3 odgovarajuće stope kliničke remisije iznosile su 18% (razlika u odnosu na placebo 3%, 95%-tni interval pouzdanosti: -7, 13) i 22% (razlika u odnosu na placebo 8%, 95%-tni interval pouzdanosti: - 3, 19) kad se terapija primjenjivala bez kortikosteroida u usporedbi s 20% (razlika u odnosu na placebo 11%, 95%-tni interval pouzdanosti: 2, 20) i 35% (razlika u odnosu na placebo 23%, 95%-tni interval pouzdanosti: 12, 33) uz istovremenu primjenu kortikosteroida. Ti su učinci zabilježeni bez obzira na to jesu li se istovremeno primjenjivali i imunomodulatori ili nisu.
Eksplorativne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim subpopulacijama. U ispitivanju GEMINI 2 približno polovica bolesnika prethodno nije odgovorila na terapiju antagonistom TNFα. Od ovih bolesnika, 28% onih koji su primali vedolizumab svakih 8 tjedana, 27% onih koji su primali vedolizumab svaka 4 tjedna, te 13% onih koji su primali placebo postiglo je kliničku remisiju
u 52. tjednu. Pojačani klinički odgovor postignut je u 29%, 38% odnosno 21% bolesnika, a klinička remisija bez kortikosteroida postignuta je kod 24%, 16% odnosno 0% bolesnika.
Bolesnici koji nisu postigli odgovor u 6. tjednu u ispitivanju GEMINI 2 zadržani su u ispitivanju te su primali vedolizumab svaka 4 tjedna. Pojačani klinički odgovor uočen je u 10. i 14. tjednu u većem udjelu za bolesnike liječene vedolizumabom 16% odnosno 22%, u usporedbi sa bolesnicima koji su primali placebo 7% odnosno 12%. Nije bilo klinički značajne razlike u kliničkoj remisiji između skupina u ovim vremenskim točkama. Analize kliničke remisije u 52. tjednu u bolesnika koji nisu odgovorili na terapiju u 6. tjednu već su odgovor postigli u 10. ili 14. tjednu ukazuju da bolesnici s Crohnovom bolešću koji ne odgovore na liječenje mogu imati koristi od doze vedolizumaba u
10. tjednu.
Eksplorativne analize pokazale su da su u ispitivanju GEMINI 2 uočena klinički značajna poboljšanja uz vedolizumab primijenjen svaka 4 tjedna i svakih 8 tjedana, a ta su poboljšanja bila značajno veća u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo od početka do 52. tjedna prema rezultatima upitnika EQ-5D i EQ-5D VAS, ukupnom IBDQ rezultatu, te IBDQ podljestvicama za crijevne simptome i sistemsku funkciju.
Nastavak ispitivanja
Bolesnici koji su izgubili odgovor na vedolizumab pri liječenju svakih 8 tjedana u ispitivanju GEMINI 2, mogli su ući u otvoreni nastavak ispitivanja i primati vedolizumab svaka 4 tjedna. Kod tih bolesnika klinička remisija postignuta je kod 23% bolesnika u 28. tjednu, te kod 32% bolesnika u
52. tjednu.
Bolesnici koji su postigli klinički odgovor nakon primanja vedolizumaba u 0. i 2. tjednu i potom su randomizirani u skupinu koja je primala placebo (od 6. do 52. tjedna) te su izgubili odgovor na liječenje, mogli su ući u otvoreni nastavak ispitivanja i primati vedolizumab svaka 4 tjedna. Kod tih bolesnika klinička remisija postignuta je kod 46% bolesnika u 28 tjedana te kod 41% bolesnika u 52 tjedna.
U ovom otvorenom nastavku ispitivanja klinička remisija i klinički odgovor zabilježeni su u bolesnika
do 196 tjedana.
Crohnova bolest - vedolizumab za supkutanu primjenu
Djelotvornost i sigurnost supkutanog vedolizumaba u liječenju odraslih bolesnika s umjereno do izrazito aktivnom Crohnovom bolešću (indeks aktivnosti Crohnove bolesti [CDAI] 220 do 450) pokazane su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju za procjenu mjera ishoda za djelotvornost u tjednu 52 (VISIBLE 2). U ispitivanju VISIBLE 2, uključeni bolesnici (n = 644) imali su neadekvatan odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje pri jednom standardnom liječenju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore, i/ili antagoniste TNFα (uključujući i bolesnike bez odgovora na primarno liječenje). Bile su dopuštene istodobne stabilne doze peroralnih aminosalicilata, kortikosteroida i imunomodulatora.
Pogodni za randomizaciju bili su bolesnici koji su u 6. tjednu postigli klinički odgovor na otvoreno liječenje intravenskim vedolizumabom. Za procjenu mjera ishoda u 52. tjednu, 409 (64%) bolesnika je randomizirano i liječeno uz dvostruko slijepi dizajn ispitivanja (2:1) i primanje supkutanog vedolizumaba 108 mg (n = 275) ili supkutanog placeba (n = 134) svaka 2 tjedna.
Osnovna demografija bila je slična u bolesnika na vedolizumabu i na placebu. CDAI na početku ispitivanja iznosio je > 330 (teška Chronova bolest) u oko 41% i ≤ 330 (umjereno teška Chronova bolest) u oko 59% ukupne populacije iz ispitivanja.
Početkom 6. tjedna, od bolesnika koji su postigli klinički odgovor (definiran kao smanjenje ≥ 70 bodova za CDAI u odnosu na početak ispitivanja) i uzimali kortikosteroide tražilo se da počnu postepeno smanjivati dozu kortikosteroida. Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika s kliničkom remisijom (CDAI bodovi ≤ 150) u tjednu 52. Sekundarne mjere ishoda bile su udio bolesnika s poboljšanim kliničkim odgovorom (smanjenje od ≥ 100 bodova za CDAI u odnosu na početak ispitivanja) u 52. tjednu, udio bolesnika s remisijom bez kortikosteroida (bolesnici koji su uzimali peroralne kortikosteroide na početku ispitivanja, prekinuli uzimanje kortikosteroida i bili u kliničkoj remisiji) u 52. tjednu, te udio bolesnika bez prethodnog liječenja antagonistima TNFα koji su postigli kliničku remisiju (CDAI ≤ 150) u 52. tjednu.
Tablica 8 prikazuje procijenjene rezultate primarne i sekundarnih mjera ishoda.
| Tablica 8. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju VISIBLE 2 u 52. tjednu | ||||
| Mjera ishoda* | Placebo† n = 134 | Vedolizumabs.c. 108 mgsvaka 2 tjednan = 275 | Procjena‡ razlike liječenja (95% CI)Vedolizumab s.c. u odnosu na placebo | P-vrijednost‡ |
| Klinička remisija§ | 34,3% | 48,0% | 13,7 (3,8; 23,7) | P = 0,008 |
| Poboljšani klinički odgovor# | 44,8% | 52,0% | 7,3 (-3,0; 17,5) | P = 0,167(NZ) |
| Remisija bez kortikosteroida** | 18,2% | 45,3% | 27,1 (11,9; 42,3) | P = 0,002‡‡ |
| Klinička remisija u bolesnika koji prethodno nisu liječeni antagonistima TNFᆆ | 42,9% | 48,6% | 4,3 (-11,6; 20,3) | P = 0,591‡‡ |
| *Mjere ishoda predstavljene su redoslijedom obavljanja testiranja u fiksnom slijedu za kontrolu greške tipa 1od 5%†Placebo skupina uključuje ispitanike koji su primali intravenski vedolizumab u 0. i 2. tjednu, te bilirandomizirani za primanje placeba od tjedna 6 do tjedna 52.‡Procjena razlike liječenja i p-vrijednost za sve mjere ishoda temelji se na metodi Cochrane-Mantel-Haenszel§Klinička remisija: CDAI ≤ 150 u 52. tjednu#Poboljšani klinički odgovor: smanjenje od ≥ 100 bodova za CDAI u odnosu na početak ispitivanja (0. tjedan), u 52. tjednu**Remisija bez kortikosteroida: Bolesnici koji su uzimali peroralne kortikosteroide na početku, ali su ih prestali uzimati, i bili u kliničkoj remisiji u 52. tjednu. Broj bolesnika koji su uzimali oralne kortikosteroide na početku je iznosio n = 44 za placebo i n = 95 za supkutani vedolizumab††Klinička remisija: (CDAI ≤ 150 u 52. tjednu) u bolesnika koji prethodno nisu liječeni antagonistima TNFα(n = 63 placebo; n = 107 supkutani vedolizumab)‡‡nominalna p-vrijednostNZ = nije značajno (2-strana p-vrijednost > 0,05) | ||||
Primarna i sekundarne mjere ishoda analizirane su u podskupinama bolesnika koji prethodno nisu liječeni antagonistima TNFα (42%; n = 170), bolesnika kod kojih je prethodna terapija antagonistima TNFα bila neuspješna (51%; n = 210), i bolesnika koji su bili izloženi prethodnoj terapiji antagonistima TNFα, ali nisu imali neuspjeh terapije (7%; n = 29). Rezultati za bolesnike iz ispitivanja liječene placebom i supkutanim vedolizumabom u ovim podskupinama prikazani su u tablicama 9
i 10.
| Tablica 9. Rezultati djelotvornosti u 52. tjednu ispitivanja VISIBLE 2 u bolesnika kojiprethodno nisu liječeni antagonistima TNFα | |||
| Mjera ishoda | Placebo n = 63 | Vedolizumab s.c. 108 mgsvaka 2 tjednan = 107 | Razlika liječenja (95% CI)Vedolizumab s.c. u odnosuna placebo |
| Klinička remisija | 42,9% | 48,6% | 4,3 (-11,6; 20,3) |
| Poboljšani klinički odgovor | 47,6% | 54,2% | 4,4 (-11,6; 20,3) |
| Remisija bez kortikosteroida** | 18,2% | 41,0% | 22,8 (-3,2; 46,8) |
| **Broj bolesnika koji prethodno nisu liječeni antagonistima TNFα koji koriste peroralne kortikosteroide na početku ispitivanja iznosio je n = 22 za placebo i n = 39 za supkutani vedolizumab | |||
| Tablica 10. Rezultati djelotvornosti u 52. tjednu ispitivanja VISIBLE 2 u bolesnika sneuspješnom terapijom antagonistima TNFα | |||
| Mjera ishoda | Placebo n = 59 | Vedolizumab s.c. 108 mgsvakih 8 tjedanan = 151 | Razlika liječenja (95% CI)Vedolizumab s.c. u odnosu na placebo |
| Klinička remisija | 28,8% | 46,4% | 17,6 (3,8; 31,4) |
| Poboljšani klinički odgovor | 45,8% | 49,0% | 3,2 (-11,8; 18,2) |
| Remisija bez kortikosteroida** | 15,0% | 46,2% | 31,2 (5,2; 54,5) |
| **Broj bolesnika s neuspjehom u prethodnom liječenju antagonistima TNFα koji koriste peroralne kortikosteroide na početku ispitivanja iznosio je n = 20 za placebo i n = 52 za supkutani vedolizumab | |||
Kvaliteta života povezana sa zdravljem (HRQOL) procijenjena je Upitnikom o upalnoj bolesti crijeva (IBDQ), instrumentom specifičnim za bolest i upitnikom EQ-5D (uključujući EQ-5D VAS), koji je opći instrument. Radna produktivnost procijenjena je pomoću upitnika WPAI-CD. Bolesnici liječeni supkutanim vedolizumabom zadržali su poboljšanje u bodovima za IBDQ, EQ-5D i WPAI-CD u 52. tjednu u većoj mjeri nego bolesnici koji su primali placebo.
Nastavak ispitivanja
Bolesnici koji su dovršili ispitivanje VISIBLE 2 mogli su se uključiti u otvoreni nastavak ispitivanja za procjenu dugoročne sigurnosti i djelotvornosti liječenja supkutanim vedolizumabom u bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću.
Klinička remisija u otvorenom nastavku ispitivanja definirana je kao rezultat prema Harvey-Bradshaw indeksu (HBI) < 4 boda.
U ovom otvorenom nastavku ispitivanja klinička remisija uočena je u bolesnika s Crohnovom bolešću
u trajanju do 264 tjedna.
Među bolesnicima koji su završili ispitivanje VISIBLE 2, a koji su primali supkutano vedolizumab kao terapiju održavanja, stopa kliničke remisije nakon 100 tjedana liječenja (intravenska indukcija nakon koje je slijedilo supkutano održavanje) u otvorenom nastavku ispitivanja bila je 58,2 % (92/158).
Bolesnici u ispitivanju VISIBLE 2 koji nisu postigli klinički odgovor u 6. tjednu trebali su primiti treću dozu vedolizumaba od 300 mg intravenskom infuzijom u 6. tjednu. Od bolesnika koji su primili treću dozu vedolizumaba od 300 mg intravenskom infuzijom u 6. tjednu, njih 65,1 % (125/192) postiglo je klinički odgovor u 14. tjednu. Bolesnici koji su postigli klinički odgovor u 14. tjednu bili su prikladni za ulazak u otvoreni nastavak ispitivanja i primjenu vedolizumaba u dozi od 108 mg supkutano svaka 2 tjedna. Među tim bolesnicima, nakon 62 tjedna liječenja (14 tjedana intravenskog liječenja i 48 tjedana supkutanog liječenja), stopa kliničke remisije bila je 49,2 % (58/118).
Bolesnici u ispitivanju VISIBLE 2 koji su prerano prekinuli liječenje zbog neuspjeha liječenja također su bili prikladni za ulazak u otvoreni nastavak ispitivanja i supkutanu primjenu vedolizumaba u dozi od 108 mg svaki tjedan. Nakon 48 tjedana supkutanog liječenja u otvorenom nastavku ispitivanja, stopa kliničke remisije bila je 17,6 % (12/68).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka vedolizumab u 1 ili više podskupina pedijatrijske populacije u indikaciji ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika pojedinačne i uzastopnih doza vedolizumaba ispitana je na zdravim dobrovoljcima te u bolesnika s umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću.
Apsorpcija
U bolesnika koji su primili 300 mg intravenskog vedolizumaba kao polusatnu intravensku infuziju u 0. i 2. tjednu, srednja vrijednost najniže serumske koncentracije u 6. tjednu bila je 27,9 µg/ml
(SD ± 15,51) kod ulceroznog kolitisa i 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) kod Crohnove bolesti. U ispitivanjima s intravenskim vedolizumabom, počevši od 6. tjedna, bolesnici su primali 300 mg intravenskog vedolizumaba svakih 8 ili 4 tjedna. U bolesnika s ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost najniže ravnotežne serumske koncentracije bila je 11,2 µg/ml (SD ± 7,24) odnosno 38,3 µg/ml (SD ± 24,43). U bolesnika s Crohnovom bolešću, srednja vrijednost najniže ravnotežne serumske koncentracije bila je 13,0 µg/ml (SD ± 9,08) odnosno 34,8 µg/ml (SD ± 22,55).
U ispitivanjima u bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću koji primaju supkutani vedolizumab, s početkom u 6. tjednu, bolesnici su primali 108 mg supkutanog vedolizumaba svaka 2 tjedna. Srednja vrijednost koncentracija u serumu u ravnotežnom stanju iznosile su 35,8 µg/ml (SD ± 15,2) u bolesnika s ulceroznim kolitisom i 31,4 µg/ml (SD ± 14,7) u bolesnika s Crohnovom
bolešću. Bioraspoloživost vedolizumaba nakon primjene jedne supkutane doze od 108 mg u odnosu na jednu intravensku dozu bila je oko 75%. Medijan vremena za dostizanje maksimalne koncentracije u serumu (tmax) bio je 7 dana (raspon od 3 do 14 dana), a srednja maksimalna koncentracija u serumu (Cmax) bila je 15,4 µg/ml (SD ± 3,2).
Distribucija
Analize populacijske farmakokinetike ukazuju da je volumen distribucije vedolizumaba približno 5 litara. Vezivanje vedolizumaba na proteine plazme nije ispitano. Vedolizumab je terapijsko monoklonsko protutijelo za koje se ne očekuje da će se vezati za proteine plazme.
Vedolizumab ne prolazi krvno-moždanu barijeru nakon intravenske primjene. Vedolizumab 450 mg
primijenjen intravenski nije detektiran u cerebrospinalnoj tekućini zdravih ispitanika.
Eliminacija
Analize populacijske farmakokinetike temeljene na podacima o intravenskoj i supkutanoj primjeni ukazuju da je klirens vedolizumaba približno 0,162 l/dan (putem linearne eliminacije) i da je poluživot u serumu 26 dana. Točan put eliminacije vedolizumaba nije poznat. Analize populacijske farmakokinetike ukazuju na to da, iako niske razine albumina, povećana tjelesna težina i prethodno liječenje lijekovima protiv TNF mogu povećati klirens vedolizumaba, jačina njihovih učinaka ne smatra se klinički značajnom.
Linearnost
Vedolizumab je iskazao linearnu farmakokinetiku pri serumskim koncentracijama većim od 1 µg/ml. Posebne skupine bolesnika
Dob ne utječe na klirens vedolizumaba kod bolesnika s ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću na temelju analiza populacijske farmakokinetike. Nisu provedena službena ispitivanja procjene učinaka oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku vedolizumaba.
Farmaceutski podaci - Entyvio 108 mg
Citratna kiselina hidrat (E 330) Natrijev citrat dihidrat (E 331) L-histidin
L-histidinklorid L-argininklorid
Polisorbat 80 (E 433)
Voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Napunjene štrcaljke ili napunjene brizgalice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Ne zamrzavati.
Po potrebi, jedna se napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica može ostaviti izvan hladnjaka, zaštićena od svjetlosti, na sobnoj temperaturi (do 25 °C) do 7 dana. Nemojte koristiti napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu koja stoji izvan hladnjaka dulje od 7 dana.
Entyvio 108 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Otopina za injekciju u staklenoj (staklo tip I) štrcaljki od 1 ml s fiksno pričvrščenom iglom tankih stijenki i duljine 1,27 cm, od 27 G. Štrcaljka ima gumeni poklopac igle, umetnut u plastični okvir, te gumeni čep.
Napunjena štrcaljka vedolizumaba za supkutanu primjenu je jednodozna štrcaljka za jednokratnu primjenu lijeka ručnim ubrizgavanjem. Svaka napunjena štrcaljka opremljena je sigurnosnim sklopom koji se aktivira kako bi se zaštita izvukla i blokirala preko igle kad završi ubrizgavanje.
Pakiranje od 1 ili 2 napunjene štrcaljke i višestruka pakiranja od 6 (6 pakiranja od 1) napunjenih
štrcaljki.
Entyvio 108 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici u staklenoj (staklo tip I) štrcaljki s fiksno pričvršćenom iglom tankih stijenki duljine 1,27 cm, od 27 G. Štrcaljka ima gumeni poklopac igle, umetnut u plastični okvir, te gumeni čep.
Napunjena brizgalica vedolizumaba za supkutanu primjenu je jednodozna brizgalica za jednokratnu primjenu lijeka mehaničkim ubrizgavanjem. Svaka napunjena brizgalica opremljena je automatskim štitnikom igle koji se izvlači i zaključava iznad igle kad se uređaj ukloni s mjesta injekcije.
Pakiranje od 1, 2 ili 6 napunjenih brizgalica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Upute za primjenu
Nakon što napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu izvadite ih hladnjaka, pričekajte 30 minuta
prije injekcije kako bi otopina dosegla sobnu temperaturu.
Nemojte napunjenu štrcaljku ili brizgalicu izlagati izravnoj sunčevoj svjetlosti. Ne zamrzavati. Nemojte koristiti ako je lijek bio zamrzavan.
Prije primjene vizualno pregledajte otopinu kako biste isključili prisutnost vidljivih čestica ili promjenu boje. Otopina bi trebala biti bezbojna do žuta. Nemojte koristiti napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu ako su vidljive čestice ili promjena boje.
Svaka napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.