Quofenix 300 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Quofenix je indiciran za liječenje sljedećih infekcija u odraslih:

• akutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura (engl. acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI)

• izvanbolnički stečene pneumonije (engl. community-acquired pneumonia, CAP)

  kad se upotreba drugih antibakterijskih lijekova koji se obično preporučuju za početno liječenje tih

  infekcija smatra neprikladnom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

  Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o ispravnoj primjeni antibakterijskih lijekova.

Doziranje

Preporučena doza je 300 mg delafloksacina svakih 12 sati primijenjena intravenskom infuzijom tijekom 60 minuta. Moguć je prijelaz na peroralnu primjenu tablete delafloksacina od 450 mg svakih 12 sati, prema odluci liječnika. Ukupno trajanje liječenja je 5 do 14 dana za ABSSSI i 5 do 10 dana za CAP.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu. Kao i za druge lijekove iz skupine fluorokinolona, bolesnici stariji od 60 godina imaju veći rizik pojave teških poremećaja tetiva uključujući rupturu tetive (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CrCl] ≥ 30 ml/min). Dozu kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min) treba smanjiti na 200 mg intravenski svakih 12 sati; alternativno bolesnici trebaju dobiti 450 mg delafloksacina peroralno svakih 12 sati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Quofenix se ne preporuča u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (engl. End Stage Renal Disease, ESRD).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Quofenix je kontraindiciran u djece i adolescenata (vidjeti dio 4.3).

Način primjene

Intravenska primjena.

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na bilo koji fluorokinolonski ili kinolonski antibakterijski lijek.

Poremećaji tetiva povezani s primjenom fluorokinolona u anamnezi.

Trudnoća, žene reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju te dojenje (vidjeti dio 4.6). Djeca ili adolescenti koji rastu mlađi od 18 godina (vidjeti dio 4.2).

Primjenu delafloksacina treba izbjegavati u bolesnika koji su prije imali ozbiljne nuspojave kad su primjenjivali lijekove koji sadrže kinolon ili fluorokinolon (vidjeti dio 4.8). Liječenje tih bolesnika delafloksacinom smije se započeti samo ako nema drugih terapijskih mogućnosti te nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika (vidjeti također dio 4.3).

Kontracepcija

Ako se liječe žene u spolno zreloj dobi, tijekom liječenja se mora koristiti učinkovita kontracepcija

(vidjeti dio 4.6).

Disekcija aorte i aneurizma i regurgitacija/insuficijencija srčanog zaliska

U epidemiološkim ispitivanjima prijavljen je povećan rizik od aneurizme i disekcije aorte, posebice u starijih bolesnika, i od regurgitacije aortnog i mitralnog zaliska nakon uzimanja fluorokinolona.

Slučajevi aneurizme i disekcije aorte, ponekad s rupturom kao komplikacijom (uključujući one sa smrtnim ishodom), i regurgitacije/insuficijencije bilo kojih srčanih zalistaka prijavljeni su u bolesnika koji primaju fluorokinolone (vidjeti dio 4.8).

Stoga se fluorokinoloni smiju primjenjivati samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika i nakon razmatranja drugih mogućnosti liječenja u bolesnika s aneurizmatskom bolesti ili s urođenom bolesti srčanih zalistaka u obiteljskoj anamnezi, ili u bolesnika kojima je prethodno dijagnosticirana aneurizma i/ili disekcija aorte ili bolest srčanih zalistaka, ili u kojih postoje drugi rizični faktori ili stanja koja predstavljaju predispoziciju

• i za aneurizmu i disekciju aorte i za regurgitaciju/insuficijenciju srčanih zalistaka (npr. poremećaji vezivnog tkiva kao što su Marfanov sindrom ili Ehlers-Danlosov sindrom, Turnerov sindrom, Behcetova bolest, hipertenzija, reumatoidni artritis) ili dodatno

• za aneurizmu i disekciju aorte (npr. krvožilni poremećaji kao što su Takayasuov arteritis ili

  arteritis divovskih stanica ili poznata ateroskleroza ili Sjögrenov sindrom) ili dodatno

• za regurgitaciju/insuficijenciju srčanih zalistaka (npr. infektivni endokarditis).

Rizik od aneurizme i disekcije aorte i njihove rupture može biti povećan i u bolesnika koji se istodobno liječe kortikosteroidima za sistemsku primjenu.

U slučajevima iznenadne boli u abdomenu, prsištu ili leđima, bolesnike je potrebno savjetovati da se

odmah obrate liječniku u hitnoj medicinskoj službi.

Bolesnike je potrebno savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju akutne dispneje, nove

pojave palpitacija srca ili razvoja edema abdomena ili donjih ekstremiteta. Tendinitis i ruptura tetive

Tendinitis i ruptura tetive (osobito Ahilove, ali i drugih), ponekad bilateralni, mogu nastati već i nakon samo 48 sati od početka liječenja kinolonima i fluorokinolonima, a njihov je nastanak zabilježen čak i do nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. Rizik od tendinitisa i rupture tetive povećan je u starijih bolesnika, bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, bolesnika s presađenim solidnim organima i onih koji se istodobno liječe kortikosteroidima. Stoga se istodobnu primjenu kortikosteroida mora izbjegavati. Kod prvog znaka tendinitisa (npr. bolnog oticanja, upale) treba prekinuti liječenje delafloksacinom i razmotriti drugu mogućnost liječenja. Zahvaćeni(e) ud(ove) treba liječiti na odgovarajući način (npr. imobilizacijom). Ako se pojave znakovi tendinopatije, ne smiju se primjenjivati kortikosteroidi (vidjeti dio 4.8).

Periferna neuropatija

Zabilježeni su slučajevi senzorne ili senzorimotoričke polineuropatije koja uzrokuje paresteziju, hipoesteziju, disesteziju ili slabosti u bolesnika koji su primali kinolone i fluorokinolone. Bolesnike koji se liječe delafloksacinom mora se savjetovati da prije nastavka liječenja obavijeste svog liječnika ako se pojave simptomi neuropatije kao što su bol, pečenje, trnci, utrnulost ili slabost kako bi se spriječio razvoj potencijalno ireverzibilnog stanja (vidjeti dio 4.8).

Učinci na središnji živčani sustav

Fluorokinoloni su bili povezani s povećanim rizikom od reakcija središnjeg živčanog sustava, uključujući: konvulzije i povišeni intrakranijalni tlak (uključujući pseudotumor cerebri) te toksičnu psihozu. Fluorokinoloni također mogu uzrokovati reakcije središnjeg živčanog sustava kao što su nervoza, agitacija, nesanica, anksioznost, noćne more, paranoja, omaglica, konfuzija, tremori, halucinacije, depresija i suicidalne misli ili radnje. Ove se nuspojave mogu pojaviti nakon prve doze. Ako se ove reakcije pojave u bolesnika koji primaju delafloksacin, odmah treba prekinuti primjenu delafloksacina i poduzeti odgovarajuće mjere. Delafloksacin se smije primjenjivati kada je korist liječenja veća od rizika u bolesnika s poznatim poremećajima središnjeg živčanog sustava ili se na njih sumnja (npr. teška cerebralna ateroskleroza, epilepsija) ili u prisustvu drugih faktora rizika koji mogu predisponirati za napadaje ili sniziti prag za napadaje.

Egzacerbacija miastenije gravis

Fluorokinoloni imaju blokirajuće djelovanje na neuromuskularnu spojnicu i mogu pogoršati mišićnu slabost kod miastenije gravis. Ozbiljne nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, koje su uključivale smrt i potrebu za respiratornom potporom, smatrale su se povezane s primjenom fluorokinolona u bolesnika s miastenijom gravis. Primjena delafloksacina se ne preporučuje u bolesnika s miastenijom gravis u anamnezi.

Bolest povezana s Clostridioides difficile

Bolest povezana s Clostridioides difficile prijavljena je kod korisnika gotovo svih sistemskih antibakterijskih lijekova, te mogu varirati u težini od blagog proljeva do kolitisa sa smrtnim ishodom. Na bolest povezanu s Clostridioides difficile mora se posumnjati u svakog bolesnika u kojeg se javi

proljev. Ako se sumnja na bolest povezanu s Clostridioides difficile ili se ona potvrdi, potrebno je prekinuti primjenu delafloksacina i razmotriti prikladne potporne mjere uz specifično antibiotsko liječenje C. difficile.

Lijekovi koji inhibiraju peristaltiku su kontraindicirani ako se sumnja na bolest povezanu s

Clostridioides difficile. Reakcije preosjetljivosti

Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na delafloksacin ili druge fluorokinolone ne smiju uzimati Quofenix (vidjeti dio 4.3). U bolesnika liječenih fluorokinolonskim antibakterijskim lijekovima prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije) koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod. Prije početka liječenja delafloksacinom treba prikupiti detaljne podatke o prethodnim reakcijama preosjetljivosti na druge kinolonske ili fluorokinolonske antibakterijske lijekove. Ako nastupi anafilaktička reakcija na delafloksacin, treba odmah prekinuti uzimanje lijeka i započeti odgovarajuće liječenje.

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Potrebno je prilagoditi dozu kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije, sigurnost i djelotvornost smjernica za prilagodbu

doze nisu klinički ocijenjene i temelje se na podacima iz farmakokinetičkog modeliranja. Delafloksacin smiju uzimati samo oni bolesnici kod kojih je očekivana klinička korist veća od potencijalnog rizika. U tih je bolesnika potrebno pozorno pratiti klinički odgovor na liječenje i funkciju bubrega.

Akumulacija intravenskog vehikuluma sulfobutilbetadeksnatrija pojavljuje se u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije; stoga treba pažljivo nadzirati razine kreatinina u serumu tih bolesnika te, porastu li, razmotriti prelazak na tabletu delafloksacina od 450 mg svakih 12 sati.

Quofenix se ne preporučuje u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (ESRD).

Ograničenja kliničkih podataka

U dva veća ispitivanja ABSSSI, vrste liječenih infekcija bile su ograničene samo na celulitis/erizipel, apscese i infekcije rana. Nisu ispitivane druge vrste kožnih infekcija. Bolesnici s toksičnim šokom, neutropenijom (broj neutrofila < 500 stanica/mm³) ili teško imunokompromitirani bolesnici nisu bili uključeni u ispitivanja. Ograničeno je iskustvo u bolesnika u dobi > 75 godina.

Međutim, CAP populacija bila je starija od ispitivane populacije sa ABSSSI (48,3 % ispitanika imalo je ≥ 65 godina i 23,9 % ≥ 75 godina). U ispitivanju CAP 90,7 % bolesnika imalo je ≤ 2 boda prema CURB-65 bodovnom sustavu. Međutim, 69,3 % bolesnika svrstano je u stupanj III težine prema PORT sustavu i 30,7 % bolesnika imalo je PORT stupanj > III.

Dugotrajne, onesposobljavajuće i potencijalno ireverzibilne ozbiljne nuspojave

Zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju mjesecima ili godinama), onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih ozbiljnih nuspojava koje zahvaćaju različite tjelesne sustave, a ponekad i više njih (mišićno-koštani, živčani, psihijatrijski i osjetilni) u bolesnika koji su primali kinolone i fluorokinolone, neovisno o njihovoj dobi i prethodno prisutnim čimbenicima rizika. Kod prvih znakova ili simptoma bilo koje ozbiljne nuspojave primjenu delafloksacina treba odmah prekinuti, a bolesnicima savjetovati da se obrate za savjet liječniku koji im je propisao lijek.

Superinfekcija

U slučaju mikroorganizama koji nisu osjetljivi na fluorokinolone, pri primjeni delafloksacina može doći do superinfekcije. Ako se pojavi superinfekcija za vrijeme liječenja, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.

Disglikemija

Kao i kod svih kinolona, zabilježeni su poremećaji razine glukoze u krvi, uključujući hipoglikemiju i hiperglikemiju (vidjeti dio 4.8), obično u bolesnika s dijabetesom koji su istodobno liječeni oralnim hipoglikemikom (npr. glibenklamidom) ili inzulinom. Prijavljeni su slučajevi hipoglikemijske kome. U bolesnika s dijabetesom preporučuje se pažljivo praćenje razine glukoze u krvi.

Nema dostupnih podataka o teškim slučajevima hipoglikemije koji su doveli do kome ili smrti nakon primjene delafloksacina.

Ozbiljne bulozne kožne reakcije

Zabilježeni su slučajevi buloznih kožnih reakcija poput Stevens-Johnsonovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize tijekom liječenja drugim fluorokinolonima. Bolesnicima se mora savjetovati da se prije nastavka liječenja odmah jave svom liječniku ako se pojave kožne reakcije i/ili reakcije na sluznicama.

Bolesnici s deficitom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze

Bolesnici s obiteljskom anamnezom nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze ili postojećim nedostatkom skloni su hemolitičkim reakcijama za vrijeme liječenja drugim kinolonima. Stoga se u ovih bolesnika delafloksacin mora primjenjivati s oprezom.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži sulfobutilbetadeksnatrij. U bolesnika s umjerenom do teškom bubrežnom

disfunkcijom može doći do akumulacije ciklodekstrina.

Ovaj lijek sadrži 175 mg natrija po bočici, što odgovara 8,8 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.

Djelovanje drugih lijekova na delafloksacin

Nema dostupnih podataka o specifičnim učincima drugih lijekova na delafloksacin. Treba imati na

umu poznate moguće interakcije fluorokinolona.

Djelovanje delafloksacina na druge lijekove

Djelatne tvari koje keliraju: antacidi, sukralfat, metalni kationi, multivitamini

Nema podataka o interakciji intravenskog delafloksacina s multivitaminima, didanozinom ili metalnim kationima. Međutim, delafloksacin se ne smije istodobno primjenjivati s bilo kojom otopinom koja sadrži multivalentne katione, npr. magnezij, putem iste intravenske linije (vidjeti dijelove 4.2 i 6.2).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja delafloksacinom.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni delafloksacina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). U nedostatku podataka za ljude i nedostatku nalaza iz nekliničkih ispitivanja pri terapijskoj izloženosti u ljudi, delafloksacin je kontraindiciran tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se delafloksacin/metaboliti u majčino mlijeko.

Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se delafloksacin/metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja delafloksacinom.

Plodnost

Učinak delafloksacina na plodnost u ljudi nije ispitivan. Neklinička ispitivanja provedena s delafloksacinom u štakora ne ukazuju na štetne učinke na plodnost ili sposobnost reprodukcije (vidjeti dio 5.3).

Quofenix umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Neke nuspojave (npr. omaglica, glavobolja, poremećaji vida) mogu oslabiti bolesnikovu sposobnost koncentracije i reagiranja te, stoga, predstavljaju rizik u situacijama kada bolesnik upravlja vozilima ili strojevima ili je uključen u druge aktivnosti koje zahtijevaju mentalnu pozornost i koordinaciju.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave prijavljene u ispitivanjima ABSSSI (ispitivanja faze 2 i 3) i CAP (ispitivanje faze 3) nakon izloženosti delafloksacinu u intravenskom ili peroralnom obliku, bile su proljev, mučnina i hipertransaminazemija (5,86 %, 5,47 % odnosno 2,85 %) koje su bile blage do umjerene težine.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave su zabilježene u četiri komparativna ispitivanja ABSSSI faze 2 i 3 i u jednom ispitivanju CAP faze 3, klasificirane prema preporučenom pojmu i organskom sustavu, te prema učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).

Opis odabranih nuspojava

* Vezano uz primjenu kinolona i fluorokinolona zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju mjesecima ili godinama), onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih ozbiljnih nuspojava koje zahvaćaju različite organske sustave i osjetila, ponekad i više njih (uključujući nuspojave kao što su tendinitis, ruptura tetive, artralgija, bol u ekstremitetima, poremećaj hoda, neuropatije povezane s parestezijom i neuralgijom, umor, psihijatrijski simptomi (uključujući poremećaje spavanja, anksioznost, napadaje panike, depresiju i suicidalnu ideaciju), narušeno pamćenje i koncentracija te oštećenje sluha, vida, okusa i njuha), u nekim slučajevima neovisno o prethodno prisutnim čimbenicima rizika (vidjeti dio 4.4).

** Slučajevi aneurizme i disekcije aorte, ponekad s rupturom kao komplikacijom (uključujući one sa smrtnim ishodom), i regurgitacije/insuficijencije bilo kojih srčanih zalistaka prijavljeni su u bolesnika koji primaju fluorokinolone (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Najviša dnevna intravenska doza primijenjena u kliničkim ispitivanjima bila je 1200 mg; bolesnici koji su primili tu dozu tijekom ispitivanja nisu imali niti jednu nuspojavu ili značajan nalaz laboratorijskih pretraga. Liječenje predoziranja delafloksacinom treba uključivati promatranje i opće potporne mjere.