Valomindo 160 mg/1,5 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem

Valomindo je indiciran kao zamjenska terapija za liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih bolesnika čija je bolest već dobro kontrolirana istodobnom primjenom valsartana i indapamida koji se daju u istim dozama kao u kombinaciji, ali u zasebnim tabletama.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je jedna tableta navedene jačine. Fiksna kombinacija doza nije prikladna za započinjanje terapije.

Prije prelaska na Valomindo bolesnike je potrebno kontrolirati stabilnim dozama monokomponenti koja se uzimaju istodobno. Doza lijeka Valomindo treba se temeljiti na dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prelaska.

Ako je potrebna promjena doziranja, potrebno ju je provesti individualnom titracijom pojedinačnih komponenata.

Posebne populacije

Starije osobe

U starijih se osoba kreatinin u plazmi mora prilagoditi u odnosu na dob, težinu i spol. Stariji bolesnici mogu se liječiti lijekom Valomindo kada je njihova bubrežna funkcija normalna ili samo minimalno oštećena.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) liječenje je

kontraindicirano.

Tiazidni i srodni diuretici potpuno su učinkoviti samo ako je bubrežna funkcija normalna ili samo minimalno oštećena.

Oštećenje funkcije jetre

Valomindo je kontraindiciran u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, bilijarnom cirozom i u bolesnika s kolestazom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Valomindo se ne preporučuje u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Sigurnost i djelotvornost lijeka Valomindo nisu utvrđene u tim populacijama.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Valomindo se može uzimati neovisno o obroku i potrebno ga uzimati s vodom.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar, na druge sulfonamide ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Blago, umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza, kolestaza ili hepatična encefalopatija.

• Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

• Istodobna primjena lijeka Valomindo s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

• Teško zatajenje bubrega.

• Hipokalijemija.

Razina kalija u plazmi

Istodobna primjena valsartana s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, zamjenama za sol koje sadrže kalij ili drugim lijekovima koji mogu povisiti razine kalija (heparin, itd.) se ne preporučuje. Po potrebi se može provesti kontrola kalija.

Deplecija kalija s hipokalijemijom predstavlja glavni rizik kod primjene tiazidnih diuretika i tiazidima srodnih diuretika. Rizik od pojave hipokalijemije (< 3,4 mmol/l) potrebno je spriječiti u nekih visokorizičnih skupina kao što su starije osobe, pothranjene osobe i/ili osobe koje uzimaju više lijekova, bolesnici oboljeli od ciroze jetre s edemima i ascitesom, koronarni bolesnici i bolesnici sa zatajivanjem srca. Kod takvih slučajeva hipokalijemija povećava kardijalnu toksičnost preparata digitalisa i rizik od pojave aritmija.

U pojedinaca koji imaju dugi QT interval također postoji rizik tih pojava, bilo da je uzrok kongenitalan ili jatrogen. Hipokalijemija, kao i bradikardija, predstavljaju predisponirajući faktor za nastup teških poremećaja ritma, posebno potencijalno fatalne torsades de pointes.

U svim gore navedenim slučajevima potrebno je učestalije određivanje razine kalija. Prvo mjerenje razine kalija u plazmi treba obaviti tijekom prvog tjedna liječenja.

Utvrđivanje hipokalijemije zahtijeva odgovarajuću korekciju. Hipokalijemija povezana s niskom koncentracijom magnezija u serumu može biti refraktorna na liječenje ako se ne korigira razina magnezija u serumu.

Razina natrija u plazmi

Manjak natrija i/ili volumena potrebno je korigirati prije početka liječenja lijekom Valomindo.

Razina natrija u plazmi mora se odrediti prije početka liječenja indapamidom i zatim u redovitim razmacima. Sniženje razine natrija u plazmi na početku može biti asimptomatsko pa je stoga ključno redovito praćenje, a određivanje razine mora biti učestalije u starijih bolesnika i bolesnika s cirozom (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9). Svako liječenje diureticima može izazvati hiponatrijemiju koja ponekad može imati ozbiljne posljedice. Hiponatrijemija s hipovolemijom odgovorna je za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju.

Istodobni gubitak kloridnih iona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidencija i stupanj ovog učinka su blagi.

Razina magnezija u plazmi

Dokazano je da tiazidi i srodni diuretici, uključujući indapamid, povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što može uzrokovati hipomagnezijemiju (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Razina kalcija u plazmi

Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcija putem urina i uzrokovati blago i prolazno povećanje razina kalcija u plazmi. Značajno povišene razine kalcija mogu biti povezane s nedijagnosticiranim hiperparatireoidizmom.

Kod takvih slučajeva liječenje se mora prekinuti prije ispitivanja funkcije paratireoidne žlijezde. Glukoza u krvi

Kontrola glukoze u krvi važna je u dijabetičara, osobito kod hipokalijemije.

Mokraćna kiselina

U hiperuricemičnih bolesnika liječenih indapamidom povećana je sklonost napadima gihta.

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici u potpunosti su učinkoviti jedino kad je bubrežna funkcija uredna ili samo blago oštećena (razina kreatinina u plazmi manja od približno 25 mg/l, odnosno 220 μmol/l za odrasle osobe). U starijih osoba vrijednost razine kreatinina u plazmi mora se prilagoditi ovisno o dobi, tjelesnoj težini i spolu bolesnika.

Hipovolemija, nastala zbog gubitka vode i natrija, izazvana djelovanjem diuretika na početku liječenja, uzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To može dovesti do povećane razine ureje i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija nema posljedice za osobe s normalnom funkcijom bubrega, međutim može pogoršati postojeće oštećenje funkcije bubrega.

Stenoza bubrežne arterije

U bolesnika s obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega, sigurnost primjene valsartana nije utvrđena.

Kratkotrajna primjena valsartana u dvanaest bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom zbog jednostrane stenoze bubrežne arterije nije prouzročila znatnije promjene u bubrežnoj hemodinamici, serumskom kreatininu ni dušiku iz ureje u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN). No, budući da drugi lijekovi, koji utječu na sustav renin-angiotenzin, mogu povisiti razinu ureje i kreatinina u krvi bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije kada se bolesnici liječe valsartanom.

Presađivanje bubrega

Trenutno ne postoji iskustvo o sigurnosti primjene valsartana u bolesnika kojima je nedavno presađen bubreg.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II uključujući valsartan (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora

angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu valsartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

Oštećenje funkcije jetre

Primjena lijeka Valomindo je kontraindicirana u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom i u bolesnika s kolestazom (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidima srodni diuretici mogu izazvati jetrenu encefalopatiju, osobito u slučaju neravnoteže elektrolita. Ako se to dogodi, primjena diuretika mora se odmah prekinuti.

Primarni hiperaldosteronizam

Bolesnike s primarnim hiperaldosteronizmom se ne bi trebalo liječiti valsartanom jer njihov renin-angiotenzin sustav nije aktiviran.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstrukcijska hipertrofična kardiomiopatija

Kao i pri uporabi ostalih vazodilatatora, nužan je poseban oprez u bolesnika sa stenozom aortnog ili mitralnog zaliska ili s opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom (engl. hypertrophic obstructive cardiomyopathy, HOCM).

Trudnoća

Primjena blokatora angiotenzin II receptora (engl. angiotensin II receptor blockers, ARB) ne smije se započeti tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije ARB-om ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću potrebno je prebaciti na drugo antihipertenzivno liječenje koje ima utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje ARB-om se mora odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti s drugom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Angioedem u anamnezi

Angioedem, uključujući oticanje grkljana i glotisa, koji je uzrokovao opstrukciju dišnih putova i/ili oticanje lica, usana, ždrijela, i/ili jezika, prijavljen je u bolesnika liječenih valsartanom; neki od ovih bolesnika iskusili su angioedem s drugim lijekovima, uključujući ACE inhibitore. Primjenu lijeka Valomindo u bolesnika u kojih se razvio angioedem mora se odmah prekinuti, a Valomindo se ne smije ponovno primijeniti (vidjeti dio 4.8.).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, ARB-a ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, ARB-a ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i ARB-ovi ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Fotosenzitivnost

Opisani su slučajevi fotosenzitivnih reakcija vezani uz primjenu tiazida i tiazidima srodnih diuretika (vidjeti dio 4.8). Ako se reakcija fotosenzitivnosti javi tijekom primjene lijeka, preporučuje se prekid liječenja. No, ako se ponovno uvođenje diuretika smatra neophodnim, preporuka je zaštiti dijelove kože izložene suncu ili umjetnim UVA-zrakama.

Sportaši

Za sportaše je važno da ovaj lijek sadrži djelatnu tvar koja može uzrokovati pozitivan nalaz kod testiranja na doping.

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma

zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili očne boli i tipično se javljaju u roku od nekoliko sati do tjedana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Prvo je potrebno prekinuti liječenje što je brže moguće. Ako se ne postigne kontrola intraokularnog tlaka, potrebno je razmotriti potrebu za hitnim medicinskim ili kirurškim zahvatima. Čimbenici rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamide ili penicilin.

Povezano s valsartanom

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) s ARB (engl. angiotensin II receptor blocker), ACEI (engl. angiotension-converting enzyme inhibitor) ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, ARB-a ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Ne preporučuje se istodobna primjena

Litij

Prijavljeno je reverzibilno povećanje koncentracije litija u serumu i toksičnost pri istodobnoj primjeni litija s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili blokatorima angiotenzin II receptora, uključujući valsartan. Ako je takva kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje razine litija u serumu. Pretpostavlja se da opasnost od toksičnosti litija može biti dodatno povećana ako se primjenjuje i diuretik.

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjene za sol koje sadrže kalij i ostale tvari koje mogu povećati razinu kalija

Ako se u kombinaciji s valsartanom smatra nužnim primijeniti lijek koji utječe na razinu kalija, savjetuje se redovito praćenje razine kalija u plazmi.

Potreban je oprez kod istodobne primjene

Nesteroidni protuupalni lijekovi (engl. non-steroidal anti-inflammatory medicines, NSAIDs),

uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilatnu kiselinu (>3 g/dan) i neselektivne NSAID-e Ako se blokatori angiotenzin II receptora primjenjuju istodobno s NSAID-ima, može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka. Osim toga, istodobna primjena blokatora angiotenzin II receptora i NSAID-a može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije i dovesti do porasta razine kalija u serumu. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na početku liječenja, kao i odgovarajuća hidracija bolesnika.

Transmembranski prijenosnici

In vitro podaci ukazuju da je valsartan supstrat jetrenog transportera OATP1B1/OATP1B3 i jetrenog efluksnog transportera MRP2. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Istodobna primjena inhibitora transportera (npr. rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Potrebna je odgovarajuća skrb na početku i na kraju istodobnog liječenja s takvim lijekovima.

Ostalo

Kod ispitivanja interakcija s valsartanom nisu nađene klinički značajne interakcije između valsartana i nekih od sljedećih tvari: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.

Povezano s indapamidom

Kombinacije koje se ne preporučuju

Litij

Povišena razina litija u plazmi uz znakove predoziranja, npr. pri neslanoj dijeti (smanjeno izlučivanje litija urinom). Ako je liječenje diureticima ipak neophodno, potrebno je pažljivo praćenje razine litija u plazmi i prilagođavanje doze.

Kombinacije koje zahtijevaju oprez pri uporabi

Lijekovi koji mogu izazvati torsades de pointes:

• antiaritmici skupine Ia (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid),

• antiaritmici skupine III (amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),

• neki antipsihotici: fenotiazini (klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin),

• benzamidi (amisulpird, sulpirid, sultoprid, tiaprid),

• butirofenoni (droperidol, haloperidol),

• ostali: bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, moksifloksacin, i.v. vinkamin.

  Povećani rizik od ventrikularnih aritmija, osobito torsades de pointes (hipokalijemija je čimbenik rizika). Prije uvođenja ove kombinacije potrebno je pratiti razinu kalija te ju po potrebi korigirati. Praćenje kliničke slike, elektrolita u plazmi te EKG-a. Koristite lijekove koji ne uzrokuju torsades de pointes u prisutnosti hipokalijemije.

  Nesteroidni protuupalni lijekovi (sustavni način primjene) uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2 (COX-2 inhibitore) i visoku dozu acetilsalicilatne kiseline (≥ 3 g/dan)

  Moguće je smanjenje antihipertenzivnog učinka indapamida. Rizik od akutnog zatajenja bubrega u dehidriranih bolesnika (smanjena glomerularna filtracija). Bolesnik mora piti veće količine tekućine; potrebno je praćenje funkcije bubrega od početka liječenja.

  Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori)

  Na početku liječenja ACE inhibitorom moguća je pojava iznenadne hipotenzije i/ili akutnog zatajenja bubrega u bolesnika s već postojećom deplecijom natrija (osobito u bolesnika sa stenozom bubrežne arterije).

  Kada je prijašnje liječenje diureticima uzrokovalo depleciju natrija u bolesnika s hipertenzijom, neophodno je:

• prekinuti primjenu diuretika 3 dana prije početka liječenja ACE inhibitorom i po potrebi ponovo uvesti diuretik s hipokalijemijskim djelovanjem ili

• dati niske početne doze ACE inhibitora i povećavati ih vrlo postupno.

U bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca započeti s vrlo niskom dozom ACE inhibitora, po mogućnosti tek nakon smanjenja doze već uvedenog hipokalijemijskoga diuretika.

U svim je slučajevima potrebno pratiti funkciju bubrega (razinu kreatinina u plazmi) tijekom prvih tjedana liječenja ACE inhibitorom.

Ostali lijekovi koji uzrokuju hipokalijemiju: amfotericin B (i.v.), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sustavna primjena), tetrakozaktid, stimulirajući laksativi.

Rizik od hipokalijemije je povećan (aditivni učinak). Praćenje razine kalija i po potrebi korekcija. Posebna pozornost potrebna je u slučajevima istodobnog liječenja s digitalisom. Trebaju se primjenjivati nestimulirajući laksativi.

Baklofen

Pojačan antihipertenzivni učinak.

Potrebno je hidrirati bolesnika; praćenje bubrežne funkcije na početku liječenja.

Pripravci digitalisa

Hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija stvaraju predispoziciju za toksične učinke digitalisa. Potrebno je praćenje razine kalija i magnezija u plazmi i EKG-a te, po potrebi, prilagoditi liječenje.

Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost

Alopurinol

Istodobna primjena s indapamidom može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Kombinacije koje je potrebno razmotriti

Diuretici koji štede kalij (amilorid, spironolakton, triamteren)

Dok su ove racionalne kombinacije u nekih bolesnika korisne, mogu se ipak pojaviti hipokalijemija ili hiperkalijemija (osobito u bolesnika s bubrežnim zatajenjem ili šećernom bolešću). Potrebno je pratiti razinu kalija u plazmi i EKG i, ako je potrebno, revidirati liječenje.

Metformin

Povećani rizik nastanka laktacidoze zbog metformina kao posljedica mogućeg zatajenja funkcije bubrega povezanog s primjenom diuretika, osobito diuretika Henleove petlje. Metformin se ne smije primjenjivati kada razina kreatinina u plazmi prelazi 15 mg/l (135 μmol/l) u muškaraca i 12 mg/l (110 μmol/l) u žena.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod

Rizik od akutnog zatajenja bubrega povećan je u bolesnika koji su dehidrirali zbog uzimanja diuretika, osobito kada se koriste visoke doze kontrastnog sredstva koje sadrži jod.

Rehidracija se treba obaviti prije primjene jodirane komponente.

Antidepresivi imipraminskog tipa, neuroleptici

Povećani antihipertenzivni učinak i povećani rizik od ortostatske hipotenzije (aditivni učinak).

Kalcij (soli)

Rizik od hiperkalcijemije zbog smanjene eliminacije kalcija urinom.

Ciklosporin, takrolimus

Rizik od porasta razine kreatinina u plazmi bez ikakve promjene razine ciklosporina u krvi, čak i kada ne postoji deplecija vode i natrija.

Kortikosteroidi, tetrakozaktid (sustavna primjena)

Smanjenje antihipertenzivnog učinka (zadržavanje vode/natrija izazvano kortikosteroidima).

Trudnoća

Na temelju epidemioloških dokaza rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja ne može se donijeti zaključak; međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. S obzirom na to da nema podataka iz kontroliranih epidemioloških ispitivanja o riziku primjene ARB-ova, sličan rizik može postojati i za ovu skupinu lijekova. Ako nastavak terapije ARB-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje ARB-om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji ARB-ovima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju); vidjeti također dio 5.3.

„Neklinički podaci o sigurnosti primjene“.

Ako je došlo do izloženosti ARB-ovima od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad majki koje su uzimale ARB-ove treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti također dijelove 4.3 i 4.4).

Nema podataka ili su podaci o primjeni indapamida u trudnoći ograničeni (manje od 300 trudnoća). Produljena izloženost tiazidima tijekom trećeg tromjesečja trudnoće može smanjiti volumen plazme u majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentalnu ishemiju i zaostajanje u rastu.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.).

Dojenje

Valomindo se ne smije koristiti tijekom dojenja.

Budući da nisu dostupne informacije o primjeni valsartana tijekom dojenja, valsartan se tijekom dojenja ne preporučuje te se savjetuje zamjensko liječenje lijekovima s bolje utvrđenim sigurnosnim profilom, osobito kod dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida i njegovih metabolita u majčino mlijeko. Moguća je pojava preosjetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalijemija. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Indapamid je srodan tiazidskim diureticima koji su povezani, tijekom dojenja, sa smanjenjem pa čak i prestankom laktacije.

Plodnost

Valsartan nije imao štetne učinke na reproduktivna svojstva muških ili ženskih štakora pri oralnim dozama do najviše 200 mg/kg/dan. Ta je doza 6 puta veća od najveće preporučene doze za ljude na temelju mg/m² (kalkulacije su rađene s oralnom dozom od 320 mg/dan i bolesniku tjelesne težine od 60 kg).

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazala utjecaj na plodnost mužjaka niti ženki štakora (vidjeti dio 5.3). Ne očekuju se učinci na plodnost u ljudi.

Valsartan/indapamid može izazvati različite reakcije u odnosu na sniženje krvnog tlaka u pojedinim slučajevima, osobito na početku liječenja. Prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima mora se uzeti u obzir da se može javiti omaglica ili umor.

• Vrlo često (≥ 1/10)

  - Često (≥ 1/100 i < 1/10)

  - Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100)

  - Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)

• Vrlo rijetko (< 1/10 000)

• Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka)

  Sažetak sigurnosnog profila

  U kontroliranim je kliničkim ispitivanjima sveukupna incidencija nuspojava u odraslih bolesnika s hipertenzijom bila usporediva u onih koji s primali valsartan s onima koji su primali placebo te je u skladu s farmakologijom valsartana. Incidencija nuspojava nije bila povezana s dozom ni trajanjem liječenja, a nije uočena ni povezanost sa spolom, dobi ili rasom. Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima s valsartanom, nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, kao i laboratorijski nalazi, navedeni su ispod, podijeljeni prema organskim sustavima.

  Najčešće prijavljene nuspojave pri liječenju indapamidom su hipokalijemija, reakcije preosjetljivosti, uglavnom kožne, u osoba predisponiranih za alergijske i astmatične reakcije te makulopapulozni osip. Većina nuspojava koje se tiču kliničkih ili laboratorijskih parametara ovise o dozi.

  Tablični prikaz nuspojava

  Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su predstavljene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

  MedDRA Klasifikacijaorganskih sustava	Nuspojave	Valsartan	Indapamid
  Poremećaji krvi i limfnog sustava	Agranulocitoza	–	Vrlo rijetko
  	Aplastična anemija	–	Vrlo rijetko
  	Hemolitička anemija	–	Vrlo rijetko
  	Leukopenija	–	Vrlo rijetko
  	Trombocitopenija	Nepoznato	Vrlo rijetko
  	Sniženje vrijednosti hemoglobina, sniženjevrijednosti heematokrita, neutropenija	Nepoznato	–
  Poremećajiimunološkog sustava	Preosjetljivost uključujući serumsku bolest	Nepoznato	–
  Poremećaji metabolizma i prehrane	Hiperkalcijemija	–	Vrlo rijetko
  	Hipokalijemija (vidjeti dio 4.4)	–	Često
  	Hiponatrijemija (vidjeti dio 4.4)	Nepoznato	Manje često
  	Hipokloremija	–	Rijetko
  	Hipomagnezijemija	–	Rijetko
  	Povišene vrijednosti kalija u serumu	Nepoznato	–
  Poremećajiživčanog sustava	Vrtoglavica	Manje često	Rijetko
  	Glavobolja	–	Rijetko
  	Parestezije	–	Rijetko
  	Sinkopa	–	Nepoznato
  Poremećaji oka	Miopija	–	Nepoznato
  	Zamućen vid	–	Nepoznato
  	Oštećenje vida	–	Nepoznato
  	Akutni glaukom zatvorenog kuta	–	Nepoznato
  	Efuzija žilnice	–	Nepoznato
  Srčani poremećaji	Aritmija	–	Vrlo rijetko
  	Torsade de pointes (potencijalno s fatalnimishodom) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)	–	Nepoznato
  Krvožilniporemećaji	Hipotenzija	–	Vrlo rijetko
  	Vaskulitis	Nepoznato	–
  Poremećaji dišnogsustava, prsišta i	Kašalj	Manje često	–
  				H A L M E D17 - 07 - 2026O D O B R E N O

  MedDRA Klasifikacijaorganskih sustava	Nuspojave	Valsartan	Indapamid
  sredoprsja
  Poremećaji probavnog sustava	Povraćanje	–	Manje često
  	Mučnina	–	Rijetko
  	Konstipacija	–	Rijetko
  	Suha usta	–	Rijetko
  	Pankreatitis	–	Vrlo rijetko
  	Bolovi u abdomenu	Manje često	–
  	Intestinalni angioedem	Vrlo rijetko	–
  Poremećaji jetre i žuči	Porast vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije uključujući povišene vrijednosti bilirubina userumu	Nepoznato	–
  	Poremećena funkcije jetre	–	Vrlo rijetko
  	Mogući nastanak hepatičke encefalopatije u slučaju insuficijencije jetre (vidjeti dijelove 4.3. i4.4.)	–	Nepoznato
  	Hepatitis	–	Nepoznato
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Reakcije preosjetljivosti	–	Često
  	Makulopapulozni osip	–	Često
  	Purpura	–	Manje često
  	Angioedem	Nepoznato	Vrlo rijetko
  	Urtikarija	–	Vrlo rijetko
  	Toksična epidermalna nekroliza	–	Vrlo rijetko
  	Stevens-Johnsonov sindrom	–	Vrlo rijetko
  	Moguće pogoršanje već postojećeg akutnogdiseminiranog lupusa eritematozusa	–	Nepoznato
  	Reakcije fotoosjetljivosti (vidjeti dio 4.4)	–	Nepoznato
  	Bulozni dermatitis, osip, svrbež	Nepoznato	–
  Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva	Mijalgija	Nepoznato	–
  Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	Zatajenje bubrega	Nepoznato	Vrlo rijetko
  	Porast kreatinina u serumu	Nepoznato	–
  Poremećajireproduktivnog sustava i dojki	Erektilna disfunkcija	–	Manje često
  Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene	Umor	Manje često	Rijetko
  Pretrage	Produljen QT interval u elektrokardiogramu(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)	–	Nepoznato
  	Povišene razine glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4)	–	Nepoznato
  	Povišene razine mokraćne kiseline u krvi (vidjetidio 4.4)	–	Nepoznato
  	Povećane razine enzima jetre	–	Nepoznato

  Opis odabranih nuspojava

  Tijekom ispitivanja faze II i III u kojima su uspoređeni indapamid u dozi od 1,5 mg i 2,5 mg, analiza razine kalija u plazmi pokazala je učinak indapamida ovisan o dozi:

• Indapamid u dozi od 1,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabilježen je u 10% bolesnika, a

  < 3,2 mmol/l u 4% bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,23 mmol/l.

• Indapamid u dozi od 2,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabilježen je u 25% bolesnika, a

  < 3,2 mmol/l u 10% bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,41 mmol/l.

  Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

  Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava; navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Povezano s valsartanom

Predoziranje valsartanom može rezultirati izrazitom hipotenzijom, što može dovesti do smanjene razine svijesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka.

Povezano s indapamidom

Nije ustanovljena toksičnost indapamida do doze od 40 mg, tj. doze koja je 27 puta veća od terapijske. Znakovi akutnoga trovanja u prvom se redu manifestiraju poremećajem ravnoteže vode i elektrolita (hiponatrijemija, hipokalijemija). Od kliničkih pojava moguće su mučnina, povraćanje, hipotenzija, grčevi, vrtoglavica, omamljenost, smetenost, poliurija ili oligurija sve do anurije (zbog hipovolemije).

Liječenje

Povezano s valsartanom

Terapijske mjere ovise o vremenu uzimanja te o vrsti i težini simptoma, pri čemu je najvažnije stabilizirati stanje krvnog optoka.

Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba poleći na leđa i korigirati volumen krvi. Valsartan se vjerojatno ne može ukloniti hemodijalizom.

Povezano s indapamidom

Početne mjere uključuju brzo uklanjanje uzetoga lijeka (uzetih lijekova), ispiranjem želuca i/ili davanjem aktivnoga ugljena, a nakon toga ponovno uspostavljanje normalne ravnoteže vode i elektrolita u zdravstvenoj ustanovi.