Dinamico 25 mg tablete za žvakanje
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Dinamico 25 mg
Dinamico je indiciran u odraslih muškaraca s erektilnom disfunkcijom, odnosno nemogućnošću postizanja ili održavanja penilne erekcije dovoljne za zadovoljavajuću seksualnu aktivnost.
Kako bi Dinamico djelovao, neophodna je seksualna stimulacija.
Doziranje
Primjena u odraslih osoba
Preporučena doza iznosi 50 mg i uzima se po potrebi, oko jedan sat prije spolne aktivnosti.
Ovisno o djelotvornosti i podnošljivosti doza se može povisiti do 100 mg, ili smanjiti na 25 mg. Najviša preporučena doza je 100 mg. Najveća preporučena učestalost doziranja iznosi jednom dnevno.
Dinamico tablete za žvakanje uzimaju se najmanje 1 sat prije jela ili najmanje 2 sata nakon jela. Posebne populacije bolesnika
Starije osobe
Prilagodbe doziranja u starijih bolesnika nisu potrebne (≥ 65 godina starosti).
Oštećenje funkcije bubrega
Preporuke za doziranje opisane pod „Primjena u odraslih bolesnika“ odnose se na bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina= 30-80 ml/min).
Budući da je klirens sildenafila smanjen u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), potrebno je razmotriti primjenu doze od 25 mg. Na temelju djelotvornosti i podnošljivosti, doza se može postupno povisiti na 50 mg sve do 100 mg prema potrebi.
Oštećenje funkcije jetre
Budući da je klirens sildenafila smanjen u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (npr. ciroza), potrebno je razmotriti primjenu doze od 25 mg. Na temelju djelotvornosti i podnošljivosti, doza se može postupno povisiti na 50 mg sve do 100 mg prema potrebi.
Pedijatrijska populacija
Dinamico nije indiciran za primjenu u osoba mlađih od 18 godina.
Primjena u bolesnika koji uzimaju druge lijekove
S iznimkom ritonavira, kod kojeg se istodobna primjena sa sildenafilom ne savjetuje (vidjeti dio 4.5).
Kako bi se smanjila mogućnost razvoja posturalne hipotenzije kod bolesnika koji dobivaju terapiju alfa- blokatorima, bolesnici moraju biti stabilizirani uz terapiju alfa-blokatorima prije početka liječenja sildenafilom. Nadalje, potrebno je razmotriti primjenu početne doze sildenafila od 25 mg (vidjeti dijelove 4.5).
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Tabletu treba sažvakati i progutati.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Sukladno poznatim učincima na put dušikovog oksida/cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) (vidjeti dio 5.1), sildenafil dokazano povećava hipotenzivni učinak nitrata, pa je njegova istodobna primjena s pripravcima koji otpuštaju dušikov oksid (npr. amil nitritom) ili nitratima u bilo kojem obliku kontraindicirana.
Kontraindicirana je istodobna primjena inhibitora PDE5, uključujući sildenafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze kao što je riocigvat, jer može potencijalno dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).
Sredstva za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući sildenafil, ne smiju koristiti muškarci kojima nije preporučena spolna aktivnost (npr. bolesnici s teškim kardiovaskularnim poremećajima kao npr. nestabilnom anginom ili teško zatajenje srca).
Dinamico je kontraindiciran u bolesnika koji su izgubili vid na jednom oku zbog nearteritične anteriorne ishemijske optičke neuropatije (NAION, engl. non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy), bez obzira da li je ta epizoda povezana ili nije s prethodnom izloženošću PDE5 inhibitoru (vidjeti dio 4.4).
Sigurnost primjene sildenafila na sljedećim podskupinama bolesnika nije ispitana, pa je njegova primjena u njih kontraindicirana: teški oštećenje funkcije jetre, hipotenzija (krvni tlak <90/50 mmHg), nedavna povijest moždanog udara ili infarkta miokarda i poznati nasljedni degenerativni poremećaji retine kao što je retinitis pigmentosa (manji broj ovih bolesnika ima genetske poremećaje fosfodiesteraze retine).
Kontraindicirana je istodobna primjena inhibitora PDE5, uključujući sildenafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze kao što je riocigvat, jer može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).
Prije odluke o farmakološkom liječenju, potrebno je uzeti medicinsku anamnezu i izvršiti fizikalni pregled radi dijagnoze erektilne disfunkcije i određivanja mogućih primarnih uzroka.
Čimbenici kardiovaskularnog rizika
Prije početka bilo kojeg liječenja erektilne disfunkcije, liječnici moraju uzeti u obzir kardiovaskularni status svojih bolesnika jer postoji određeni stupanj rizika za srce koji je povezan sa spolnom aktivnošću. Sildenafil ima vazodilatatorna svojstva, što rezultira blagim i prolaznim sniženjem krvnog tlaka (vidjeti dio 5.1). Prije propisivanja sildenafila, liječnici moraju brižljivo razmotriti mogu li takvi vazodilatatorni učinci štetno utjecati na njihove bolesnike s određenim primarnim bolestima, osobito u kombinaciji sa spolnom aktivnošću. Bolesnici s povećanom osjetljivošću na vazodilatatore obuhvaćaju one s opstrukcijom izlaznog trakta lijevog ventrikula (npr. aortna stenoza, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija) ili bolesnike s rijetkim sindromom multiple sustavne atrofije koja se manifestira teškim poremećajem autonomne kontrole krvnog tlaka.
Sildenafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata (vidjeti dio 4.3).
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu, iznenadnu srčanu smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje, tranzitornu ishemijsku ataku, hipertenziju i hipotenziju bili su prijavljeni u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, kao vremenski povezani s primjenom sildenafila. Većina, ali ne svi od ovih bolesnika, imala je već od ranije prisutne kardiovaskularne čimbenike rizika. Za mnoge događaje je prijavljeno da su nastupili za vrijeme ili ubrzo nakon spolnog odnosa, a za nekolicinu da su nastali ubrzo nakon primjene sildenafila bez spolne aktivnosti. Nije moguće odrediti jesu li ti događaji povezani direktno s tim ili s drugim čimbenicima.
Prijapizam
Sredstva za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući sildenafil, treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s anatomskom deformacijom penisa (kao što su angulacija, kavernozna fibroza ili Peyronieova bolest) ili u bolesnika sa stanjima koja bi mogla izazvati prijapizam (kao npr. anemija srpastih stanica, multipli mijelom ili leukemija).
Produžene erekcije i prijapizam prijavljeni su prilikom primjene sildenafila nakon stavljanja lijeka u promet. U slučaju erekcije koja traje duže od 4 sata, bolesnik treba odmah zatražiti liječničku pomoć. Ako se prijapizam odmah ne liječi, moguće je oštećenje tkiva penisa i trajan gubitak potencije.
Istodobna primjena s drugim inhibitorima PDE5 ili drugim oblicima liječenja erektilne disfunkcije Sigurnost i djelotvornost kombinacija sildenafila s drugim inhibitorima PDE5, s drugim terapijama za plućnu arterijsku hipertenziju (PAH) koje sadrže sildenafil (Revatio) ili s drugim oblicima liječenja erektilne disfunkcije nisu ispitane. Stoga se primjena takvih kombinacija ne preporučuje.
Učinak na vid
Slučajevi poremećaja vida prijavljeni su spontano vezano uz uzimanje sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.3).
Istodobna primjena s ritonavirom
Istodobna primjena sildenafila s ritonavirom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena s alfa-blokatorima
Prilikom primjene sildenafila u bolesnika koji uzimaju alfa blokatore savjetuje se oprez jer istodobna primjena može dovesti do simptomatske hipotenzije u manjeg broja osjetljivih osoba (vidjeti dio 4.2). Pored toga, liječnici trebaju savjetovati bolesnike što učiniti u slučaju pojave simptoma posturalne hipotenzije.
Učinak na krvarenje
Ispitivanja s ljudskim trombocitima pokazuju da sildenafil pojačava antiagregacijski učinak natrijevog nitroprusida in vitro. Nema informacija o sigurnosti primjene sildenafila u bolesnika s poremećajima krvarenja ili aktivnim peptičkim ulkusom. Stoga se sildenafil smije primjenjivati u takvih bolesnika samo nakon pažljive procjene koristi i rizika.
Pomoćne tvari Laktoza
Dinamico tablete za žvakanje sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Žene
Dinamico nije namijenjen za primjenu u žena.
Učinci drugih lijekova na sildenafil
In vitro ispitivanja
Metabolizam sildenafila uglavnom je posredovan citokromom P450 (CYP) izoformama 3A4 (glavni put) i 2C9 (sporedni put). Zbog toga inhibitori tih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, a induktori tih izoenzima mogu povećati klirens sildenafila.
In vivo ispitivanja
Populacijska farmakokinetička analiza podataka kliničkih ispitivanja pokazuje smanjenje klirensa sildenafila ako se rabi istodobno s inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, eritromicinom, cimetidinom). Iako u tih bolesnika nije opažena povećana incidencija štetnih događaja, kod istodobne primjene sildenafila s inhibitorima CYP3A4 potrebno je razmotriti primjenu početne doze od 25 mg.
Istodobna primjena ritonavira (inhibitora HIV proteaze), jakog P450 inhibitora, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom (jednokratna doza 100 mg) rezultirala je 300%-tnim (četverostruko) povećanjem Cmax sildenafila i 1000%-tnim (jedanaestostruko) povećanjem AUC sildenafila u plazmi. Nakon 24 sata plazmatske koncentracije sildenafila i dalje su bile oko 200 ng/ml u odnosu na približno 5 ng/ml kada je primijenjen samo sildenafil. To je u skladu s izraženim učincima ritonavira na široki spektar lijekova koji su supstrati P450. Sildenafil nije imao učinak na farmakokinetiku ritonavira. Na osnovu ovih farmakokinetičkih rezultata ne preporučuje se istodobna primjena sildenafila s ritonavirom (vidjeti dio 4.4), a najviša doza sildenafila ni u kom slučaju ne smije u roku od 48 sati biti veća od 25 mg.
Istodobna primjena sakvinavira (inhibitora HIV proteaze), CYP3A4 inhibitora, u stanju dinamičke ravnoteže (1200 mg tri puta dnevno) i sildenafila (jednokratna doza 100 mg) uzrokovalo je 140%-tno povećanje Cmax sildenafila i 210%-tno povećanje AUC sildenafila. Sildenafil nije imao učinak na farmakokinetiku sakvinavira (vidjeti dio 4.2). Kod jačih inhibitora CYP3A4 kao što je ketokonazol i itrakonazol očekuju se veći učinci.
Jednokratna doza sildenafila od 100 mg s eritromicinom, umjerenim CYP3A4 inhibitorom, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana) proizvela je 182%-tno povećanje AUC sildenafila. U normalnih, zdravih muških dobrovoljaca nije bilo dokaza o utjecaju azitromicina (500 mg dnevno tijekom 3 dana) na AUC, Cmax, Tmax, konstantu brzine eliminacije ili poluvijek eliminacije sildenafila ili njegovog glavnog cirkulirajućeg metabolita. Cimetidin (800 mg), inhibitor citokroma P450 i nespecifični CYP3A4 inhibitor, uzrokovao je 56%-tno povećanje plazmatskih koncentracija istovremeno primijenjenog sildenafila (50 mg) u zdravih dobrovoljaca.
Sok od grejpa kao slabi inhibitor metabolizma CYP3A4 uključenog u metabolizam u stijenci crijeva može izazvati umjereno povećanje plazmatskih koncentracija sildenafila.
Jednokratne doze antacida (magnezijev hidroksid/aluminijev hidroksid) nisu utjecale na bioraspoloživost sildenafila.
Unatoč činjenici da nisu provedena ispitivanja specifičnih interakcija sa svim lijekovima, populacijska farmakokinetička analiza nije pokazivala djelovanje istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku sildenafila kada su bili klasificirani kao inhibitori CYP2C9 (kao npr. tolbutamid, varfarin, fenitoin), inhibitori CYP2D6 (kao npr. selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, triciklički antidepresivi), tiazid i srodni diuretici, diuretici Henleove petlje i diuretici koji štede kalij, inhibitori enzima konverzije angiotenzina, blokatori kalcijevih kanala, beta-adrenergički antagonisti ili induktori metabolizma CYP450 (npr. rifampicin, barbiturati). U ispitivanju sa zdravim muškim dobrovoljcima, istodobna primjena antagonista endotelina, bosentana (induktor CYP3A4 (umjereni), CYP2C9 i moguće CYP2C19), u stanju dinamičke ravnoteže (125 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom u stanju dinamičke ravnoteže (80 mg tri puta dnevno), rezultirala je 62,6 %-tnim smanjenjem AUC, odnosno 55,4 %-tnim smanjenjem Cmax sildenafila. Zbog toga se kod istodobne primjene jakih CYP3A4 induktora, kao što je rifampicin, očekuju veća smanjenja koncentracije sildenafila u plazmi.
Nikorandil je hibrid aktivatora kanala kalija i nitrata. Zbog svoje nitratne komponente ima potencijal ozbiljnih interakcija sa sildenafilom.
Učinci sildenafila na druge lijekove
In vitro ispitivanja
Sildenafil je slabi inhibitor citokroma P450 izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). S obzirom da je vršna plazmatska koncentracija sildenafila oko 1 μM nakon preporučenih doza, nije vjerojatno da će sildenafil promijeniti klirens supstrata tih izoenzima.
Ne postoje podaci o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin ili dipiridamol.
In vivo ispitivanja
Sukladno svojim poznatim učincima na put dušikovog oksida/cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) (vidjeti dio 4.3).
Riocigvat: Pretklinička ispitivanja su pokazala aditivan učinak na snižavanje krvnog tlaka kada se PDE5 inhibitori koriste u kombinaciji s riocigvatom. U kliničkim ispitivanjima, riocigvat je pokazao da pojačava hipotenzivni učinak PDE5 inhibitora. U ispitivanoj skupini nije dokazan povoljan klinički učinak kombinirane terapije. Istodobna upotreba ricigvata s PDE5 inhibitorima, uključujući sildenafil, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)
Istodobna primjena sildenafila u bolesnika koji uzimaju alfa-blokator može dovesti do simptomatske hipotenzije u manjeg broja osjetljivih osoba. Najvjerojatnije je da će se to dogoditi unutar 4 sata od uzimanja sildenafila (vidjeti dijelove 4.4).
Istodobna primjena sildenafila i alfa blokatora može dovesti do simptomatske hipotenzije u nekolicine osjetljivih bolesnika, a najčešće se to dogodi unutar 4 sata od primijene doze (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4). U tri specifična ispitivanja interakcije lijekova, alfa blokator doksazosin (4 i 8 mg) i sildenafil (25, 50, 100 mg) primijenjeni su istodobno u bolesnika s benignom hiperplazijom prostate stabiliziranim primjenom doksazosina. U ispitivanoj populaciji zabilježena su dodatna prosječna sniženja krvnog tlaka u ležećem položaju od 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg, kao i prosječna sniženja krvnog tlaka u stojećem položaju od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg. Kada su sildenafil i doksazosin primijenjeni istodobno u bolesnika stabiliziranih na terapiji doksazosinom, bilo je povremenih izvještaja o bolesnicima koji su imali simptomatsku posturalnu hipotenziju. Uočene su omaglice i ošamućenost, ali ne i sinkopa.
Nisu zabilježene značajne interakcije kod istodobne primjene sildenafila (50 mg) s tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom (40 mg) lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nije potencirao produljenje vremena krvarenja uzrokovanog acetilsalicilatnom kiselinom (150 mg).
U zdravih dobrovoljaca sa srednjom najvišom koncentracijom alkohola u krvi od 80 mg/dl sildenafil (50 mg) nije potencirao hipotenzivni učinak alkohola.
Analiza podataka sljedećih klasa antihipertenzivnih lijekova: diuretika, beta-blokatora, ACE inhibitora, antagonista angiotenzina II, antihipertenzivnih lijekova (vazodilatatora i onih sa središnjim djelovanjem), blokatora adrenergičkog neurona, blokatora kalcijevih kanala i blokatora alfa-adrenoceptora, nije pokazala razlike u profilu nuspojava u bolesnika koji su uzimali sildenafil u odnosu na placebo. U specifičnom ispitivanju interakcija, u kojoj je sildenafil (100 mg) bio primijenjen istovremeno s amlodipinom u hipertenzivnih bolesnika, došlo je do dodatnog sniženja sistoličkog krvnog tlaka od 8 mmHg. Odgovarajuće dodatno sniženje dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju bilo je 7 mmHg. Ova dodatna sniženja krvnog tlaka bila su po jačini slična onima koja su zabilježena kad je sildenafil bio primjenjivan kod zdravih dobrovoljaca kao monoterapija (vidjeti dio 5.1).
Sildenafil (100 mg) nije utjecao na farmakokinetiku inhibitora HIV proteaze, sakvinavira i ritonavira, koji su supstrati enzima CYP3A4 , u stanju dinamičke ravnoteže.
U zdravih muških dobrovoljaca, sildenafil je u stanju dinamičke ravnoteže (80 mg tri puta dnevno) rezultirao 49,8 %-tnim povećanjem AUC bosentana i 42 %-tnim povećanjem Cmax bosentana (125 mg dva puta dnevno).
Dodavanje jednokratne doze sildenafila sakubitrilu/valsartanu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s hipertenzijom bilo je povezano sa značajno većim smanjenjem krvnog tlaka, u usporedbi s primjenom samo sakubitrila/valsartana. Stoga je nužan oprez kada se započne liječenje sildenafilom u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom.
Dinamico nije namijenjan za primjenu u žena.
Nisu provedena odgovarajuća ili dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica ili dojilja.
Nakon peroralne primjene sildenafila u ispitivanjima reprodukcije u štakora i kunića nisu opažene značajne nuspojave.
Nije bilo učinka na motilitet ili morfologiju spermija nakon jedne peroralne doze od 100 mg sildenafila kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 5.1).
Dinamico može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Budući da su omaglica i poremećaj vida zabilježeni u kliničkim ispitivanjima sa sildenafilom, bolesnici moraju biti svjesni kako reagiraju na Dinamico prije upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Profil sigurnosti sildenafila temelji se na podacima dobivenim na 9570 bolesnika u 74 dvostruko-slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja. Najčešće zabilježene nuspojave u kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih sildenafilom bile su glavobolja, naleti crvenila, dispepsija, kongestija nosa, omaglica, mučnina, navale vrućine, poremećaji vida, cijanopsija i zamagljen vid.
Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet prikupljane su u razdoblju procijenjenom na >10 godina. S obzirom da sve nuspojave nisu prijavljene nositelju odobrenja i nisu uključene u bazu podataka o sigurnosti primjene lijeka, učestalost tih nuspojava nije moguće pouzdano odrediti.
Tablični prikaz nuspojava
U donjoj tablici navedene su sve medicinski značajne nuspojave koje su se javile u kliničkim ispitivanjima s incidencijom većom nego kod placeba, razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti (vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko ( ≥ 1/10 000 do < 1/1000)).
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1. Medicinski značajne nuspojave zabilježene s incidencijom većom od placeba u kontroliranim kliničkim ispitivanjima i medicinski značajne nuspojave zabilježene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često (≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 do < 1/10) | Manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) | Rijetko( ≥ 1/10 000 do < 1/1000) |
| Infekcije i infestacije | Rinitis | |||
| Poremećaji imunološkogsustava | Preosjetljivost | |||
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | Omaglica | Somnolencija, hipoestezija | Cerebrovaskularni inzult, tranzitorna ishemijska ataka, napadaji*,ponavljanje napadaja*, sinkopa |
| Poremećaji oka | Vizualni poremećaj percepcije boja**, poremećaji vida, zamagljen vid | Poremećaji suzenja očiju***, bol u oku, fotofobija, fotopsija, kromatopsija, hiperemija oka, osjećaj svjetline pri gledanju, konjunktivitis | Nearteritična anteriorna ishemijska optička neuropatija (NAION) *,retinalna vaskularna okluzija*, retinalno krvarenje, arteriosklerotska retinopatija, poremećaj mrežnice, glaukom, ispadi vidnog polja, diplopija, smanjena jasnoća vida, miopija, astenopija, flotirajuće mutnine staklastog tijela, poremećaj šarenice, midrijaza, svjetlosne aureole, edem oka, oticanje oka, poremećaj oka, konjunktivalna hiperemija, iritacija oka, neuobičajena osjetljivost oka, edem kapka, diskoloracijabjeloočnice | |
| Poremećaji uha i labirinta | Vrtoglavica, tinitus | Gluhoća | ||
| Krvožilni poremećaji | Naleti crvenila,navala vrućine | Hipertenzija,hipotenzija |
| Srčani poremećaji | Tahikardija, palpitacije, | Iznenadna srčana smrt*, infarkt miokarda, ventrikularna aritmija*, fibrilacija atrija, nestabilnaangina | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | Nazalna kongestija | Epistaksa, sinusna kongestija | Stezanje u grlu, nazalni edem, suhoća nosnesluznice | |
| Poremećaji probavnog sustava | Mučnina, dispepsija | Gastroezofagealna refluksna bolest, povraćanje, bol u gornjem dijelu abdomena, suhausta | Oralna hipoestezija | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip | Stevens-Johnsonov sindrom (SJS)*, toksičnaepidermalna nekroliza (TEN)* | ||
| Poremećaji mišićno- koštanogsustava i vezivnog tkiva | Mialgija, bol u ekstremitetima | |||
| Poremećaji bubrega imokraćnog sustava | Hematurija | |||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Penilna hemoragija, prijapizam*, hematospermija,produžena erekcija | |||
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Bol u prsima, umor, osjećaj vrućine | Razdražljivost | ||
| Pretrage | Ubrzan rad srca |
* Prijavljeno isključivo nakon stavljanja lijeka u promet
** Vizualni poremećaj percepcije boja: kloropsija, kromatopsija, cijanopsija, eritropsija i ksantopsija
*** Poremećaji suzenja: suho oko, suzni poremećaji i pojačano suzenje
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
| H A L M E D17 - 04 - 2023 |
| O D O B R E N O |
9
U ispitivanjima s jednokratnim dozama do 800 mg primijenjenim na dobrovoljcima, nuspojave su bile slične onima uočenim pri nižim dozama, međutim stope incidencije i težina bile su povećane. Doze od 200 mg nisu rezultirale povećanom djelotvornošću, već je porasla incidencija nuspojava (glavobolja, crvenilo uz osjećaj vrućine, omaglica, dispepsija, nazalna kongestija, promijenjen vid).
U slučajevima predoziranja po potrebi treba primijeniti standardne suportivne mjere. Ne očekuje se da renalna dijaliza ubrza klirens jer je sildenafil u velikoj mjeri vezan na proteine plazme i urinom se ne eliminira.
Farmakološka svojstva - Dinamico 25 mg
Farmakoterapijska skupina: urološki preparati; lijekovi koji se primjenjuju kod erektilne disfunkcije, ATK oznaka: G04BE03.
Mehanizam djelovanja
Sildenafil je oralna terapija za erektilnu disfunkciju. U prirodnim uvjetima, tj. uz seksualnu stimulaciju, ponovno uspostavlja narušenu erektilnu funkciju povećavajući dotok krvi u penis.
Fiziološki mehanizam odgovoran za erekciju penisa uključuje otpuštanje dušikovog oksida (NO) u korpus kavernozumu tijekom seksualne stimulacije. Dušikov oksid zatim aktivira enzim gvanilat ciklazu što rezultira porastom razina cikličnog gvanozin monofosfata (cGMP), što dovodi do relaksacije glatkih mišića u korpus kavernozumu omogućavajući dotok krvi.
Sildenafil je jak i selektivan inhibitor cGMP specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) u korpus kavernozumu gdje je PDE5 odgovorna za razgradnju cGMP. Sildenafil ima periferno mjesto djelovanja na erekcije. Sildenafil nema izravni relaksirajući učinak na izolirani ljudski korpus kavernozum, ali izrazito pojačava relaksirajući učinak NO na to tkivo. Kada je NO/cGMP put aktiviran, što se događa uz seksualnu stimulaciju, inhibicija PDE5 sildenafilom rezultira povećanim vrijednostima cGMP u korpus kavernozumu. Stoga je seksualna stimulacija neophodna kako bi sildenafil proizveo željene korisne farmakološke učinke.
Farmakodinamički učinci
In vitro ispitivanja pokazala su da je sildenafil selektivan za PDE5 koja je uključena u proces erekcije. Njegov učinak je jači na PDE5 nego na druge poznate fosfodiesteraze. Prisutna je 10 puta veća selektivnost u usporedbi s PDE6 koja je uključena u fototransdukcijski put u mrežnici. Kod maksimalnih preporučenih doza prisutna je 80 puta veća selektivnost u usporedbi s PDE1 te preko 700 puta u usporedbi s PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Posebno, sildenafil ima preko 4000 puta veću selektivnost za PDE5 u usporedbi s PDE3, cAMP-specifičnoj izoformi fosfodiesteraze uključenoj u kontrolu kontraktilnosti srca.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Dva klinička ispitivanja posebno su dizajnirana kako bi se procijenio vremenski okvir nakon doziranja tijekom kojeg bi sildenafil mogao dovesti do erekcije u odgovoru na seksualnu stimulaciju. Ispitivanjem pomoću penilne pletizmografije (RigiScan) u bolesnika natašte medijan vremena do pojave za one koji su postigli erekciju od 60% rigiditeta (dovoljno za spolni odnos) iznosio je 25 minuta (raspon 12-37 minuta) za sildenafil. U zasebnom RigiScan ispitivanju, sildenafil je još uvijek bio u mogućnosti dovesti do erekcije u odgovoru na seksualnu stimulaciju 4-5 sati nakon doziranja.
Sildenafil uzrokuje blago i prolazno sniženje krvnog tlaka koje u većini slučajeva ne dovodi do kliničkih učinaka. Srednje maksimalno sniženje sistoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju nakon oralnog doziranja sildenafila od 100 mg iznosilo je 8,4 mmHg. Odgovarajuća promjena dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju iznosila je 5,5 mmHg. Ova sniženja krvnog tlaka su u skladu s vazodilatornim učincima sildenafila, vjerojatno zbog povišenih vrijednosti cGMP u glatkim mišićima krvnih žila. Jednokratne oralne doze sildenafila do 100 mg u zdravih dobrovoljaca nisu dovele do klinički značajnih učinaka na EKG.
U ispitivanju hemodinamičkih učinaka jednokratne oralne doze sildenafila od 100 mg u 14 bolesnika s teškom bolesti koronarnih arterija (>70% stenoze barem jedne koronarne arterije), srednji sistolički i dijastolički krvni tlak u mirovanju je snižen za 7%, odnosno 6% u usporedbi s početnom vrijednosti. Srednji pulmonalni sistolički krvni tlak snizio se za 9%. Sildenafil nije pokazao učinak na minutni volumen srca te nije narušio protok krvi kroz sužene koronarne arterije.
U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju stresa izazvanog vježbanjem procijenjeno je
144 bolesnika s erektilnom disfunkcijom i kroničnom stabilnom anginom koji su redovito uzimali lijekove protiv angine (osim nitrata). Nisu uočene klinički značajne razlike između sildenafila i placeba u vremenu do popuštanja angine.
Blage i prolazne razlike u raspoznavanju boja (plava/zelena) opažene su u nekih ispitanika uz primjenu Farnsworth-Munsell 100 hue testa 1 sat nakon doze od 100 mg, bez učinaka vidljivih nakon 2 sata poslije primjene doze. Pretpostavljeni mehanizam za ovu promjenu u raspoznavanju boje povezan je s inhibicijom PDE6 koja je uključena u fototransdukcijsku kaskadu mrežnice. Sildenafil nema učinaka na oštrinu vida ili osjetljivost na kontraste. U malom placebom kontroliranom ispitivanju bolesnika s dokumentiranom ranom makularnom degeneracijom povezanom s dobi (n=9), sildenafil (jednokratna doza, 100 mg) nije prikazao značajne promjene u provedenim testovima vida (oštrina vida, Amslerova mreža, raspoznavanje boja simulacijom semafora, Humphreyev perimetar i fotostres).
Nakon jednokratnih oralnih doza sildenafila od 100 mg u zdravih dobrovoljaca nije bilo učinka na motilitet ili morfologiju spermija (vidjeti dio 4.6).
Daljne informacije o kliničkim ispitivanjima
U kliničkim ispitivanjima sildenafil je primjenjen kod više od 8000 bolesnika u dobi od 19-87 godina. Zastupljene su sljedeće skupine bolesnika: stariji (19,9%), bolesnici s hipertenzijom (30,9%), dijabetes melitusom (20,3%), ishemijskom bolesti srca (5,8%), hiperlipidemijom (19,8%), ozljedom leđne moždine (0,6%), depresijom (5,2%), transuretralnom resekcijom prostate (3,7%), radikalnom prostatektomijom (3,3%). Slijedeće skupine nisu dobro zastupljene ili su isključene iz kliničkih ispitivanja: bolesnici s operacijom u području zdjelice, bolesnici nakon radioterapije, bolesnici s teškim poremećajem funkcije bubrega ili jetre i bolesnici s određenim kardiovaskularnim stanjima (vidjeti dio 4.3.).
U ispitivanjima s fiksnom dozom, udjeli bolesnika koji su prijavili da im je liječenje poboljšalo erekciju iznosili su 62% (25 mg), 74% (50 mg) i 82% (100 mg) u usporedbi s 25% kod placeba. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima stopa odustalih zbog sildenafila bila je niska i slična placebu. Uzimajući u obzir sva ispitivanja, udio bolesnika koji su prijavili poboljšanje uz sildenafil bio je sljedeći: psihogena erektilna disfunkcija (84%), mješovita erektilna disfunkcija (77%), organska erektilna disfunkcija (68%), starije osobe (67%), dijabetes melitus (59%), ishemična bolest srca (69%), hipertenzija (68%), TURP
(61%), radikalna prostatektomija (43%), ozljeda leđne moždine (83%), depresija (75%). Sigurnost i djelotvornost sildenafila bila je održana u dugotrajnim ispitivanjima.
Pedijatrijska populacija
Europska Agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Dinamico u svim podskupinama pedijatrijske populacije u svrhu liječenja erektilne disfunkcije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Sildenafil se brzo apsorbira. Maksimalne koncentracije uočene u plazmi postižu se unutar 30 do 120 minuta (medijan 60 min) od oralnog doziranja natašte. Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost iznosi 41% (raspon 25-63%). Nakon oralnog doziranja sildenafila AUC i Cmax rastu proporcionalno s dozom u preporučenom rasponu doze (25-100 mg).
Prilikom uzimanja sildenafila s hranom, brzina apsorpcije je smanjena sa srednjom odgodom tmax od 60 minuta i srednjim smanjenjem Cmax od 29%.
Distribucija
Srednji volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vd) sildenafila iznosi 105 l što upućuje na distribuciju u tkiva. Nakon jednokratne oralne doze od 100 mg srednja maksimalna ukupna koncentracija sildenafila u plazmi iznosi približno 440 ng/ml (CV 40%). Budući da je sildenafil (i njegov glavni cirkulirajući N-dezmetil metabolit) 96% vezan na proteine u plazmi, to rezultira srednjom maksimalnom koncentracijom slobodnog sildenafila u plazmi od 18 ng/ml (38 nM). Vezivanje na proteine ne ovisi o ukupnim koncentracijama lijeka.
U zdravih dobrovoljaca koji su primali sildenafil (100 mg u jednokratnoj dozi) manje od 0.0002% (prosječno 188 ng) primijenjene doze prisutno je u ejakulatu 90 minuta nakon doziranja.
Biotransformacija
Sildenafil se uglavnom odstranjuje putem mikrosomalnih izoenzima jetre CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni cirkulirajući metabolit nastaje N-demetilacijom sildenafila. Ovaj metabolit ima profil selektivnosti za fosfodiesterazu koji je sličan sildenafilu te in vitro djelovanje na PDE5 koje iznosi približno 50% od onog za ishodišni lijek. Koncentracije ovog metabolita u plazmi iznose približno 40% od onih opaženih za sildenafil. N-dezmetil metabolit se dalje metabolizira, s terminalnim poluvremenom od približno 4 h.
Eliminacija
Ukupni tjelesni klirens sildenafila iznosi 41 l/h s rezultirajućim poluvremenom u terminalnoj fazi od 3-5
h. Nakon peroralne ili intravenske primjene, sildenafil se izlučuje u obliku metabolita, uglavnom stolicom (približno 80% primijenjene oralne doze) i u manjoj mjeri mokraćom (približno 13% primijenjene oralne doze).
Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika
Stariji
Zdravi stariji dobrovoljci (65 godina ili stariji) imali su smanjeni klirens sildenafila što je rezultiralo približno 90% višim koncentracijama sildenafila i aktivnog N-dezmetil metabolita u plazmi u usporedbi s koncentracijama opaženim u zdravih mlađih dobrovoljaca (18-45 godina). Zbog dobnih razlika u vezivanju na proteine plazme, odgovarajući porast koncentracija slobodnog sildenafila u plazmi iznosio je približno 40%.
Insuficijencija bubrega
U dobrovoljaca s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina= 30-80 ml/min) nakon uzimanja jednokratne oralne doze od 50 mg nije bilo promjena u farmakokinetici sildenafila. Srednji AUC i Cmax N-dezmetil metabolita porasli su do 126% odnosno do 73%, u usporedbi s dobrovoljcima odgovarajućim po dobi, bez oštećenja funkcije bubrega. Međutim, zbog visoke varijabilnosti između ispitanika, ove razlike nisu bile statistički značajne. U dobrovoljaca s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) klirens sildenafila bio je snižen što je rezultiralo srednjim porastom AUC i Cmax od 100% odnosno 88% u usporedbi s dobrovoljcima
odgovarajućim po dobi bez oštećenja funkcije bubrega. Nadalje, vrijednosti AUC i Cmax N-dezmetil metabolita bile su značajno povećane, 200% odnosno 79%.
Insuficijencija jetre
U dobrovoljaca s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) klirens sildenafila bio je snižen što je rezultiralo porastom AUC (84%) i Cmax (47%) u usporedbi s dobrovoljcima odgovarajućim po dobi bez oštećenja funkcije jetre. Farmakokinetika sildenafila u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitivana.
