Lirtonen 5 mg/10 mg filmom obložene tablete

Lirtonen je indiciran u odraslih za prevenciju kardiovaskularnih događaja u bolesnika koji boluju od hipertenzije s tri popratna čimbenika kardiovaskularnog rizika, normalnim do blago povišenim razinama kolesterola, bez klinički izražene koronarne bolesti srca, pri čemu se kombinirana primjena amlodipina i niske doze atorvastatina smatra prikladnom, u skladu s trenutačnim smjernicama za liječenje (vidjeti dio 5,1).

Lirtonen treba primjenjivati kada je odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere neadekvatan.

Doziranje

Uobičajena početna doza je 5 mg/10 mg jednom dnevno.

Ako se utvrdi da bolesniku treba bolja kontrola krvnog tlaka, može se primijeniti 10 mg/10 mg jednom dnevno.

Lirtonen može se primjenjivati sam ili u kombinaciji s antihipertenzivima, ali se ne smije uzimati u kombinaciji s drugim blokatorom kalcijevih kanala ili drugim statinom.

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.4 i dio 5,2).

Oštećenje jetre

Lirtonen je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kombinacije amlodipin/atorvastatin u djece i adolescenata nisu utvrđene. Stoga se primjena lijeka Lirtonen ne preporučuje u ovim populacijama.

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Primjena u kombinaciji s drugim lijekovima

Ako se primjenjuje istodobno s ciklosporinom, doza atorvastatina ne smije biti veća od 10 mg (vidjeti dio 4.5).

U bolesnika koji istodobno s atorvastatinom uzimaju elbasvir/grazoprevir (antivirusne lijekove protiv hepatitisa C) ili letermovir za profilaksu kod citomegalovirusnih infekcija, doza atorvastatina ne smije biti veća od 20 mg/dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Primjena atorvastatina ne preporučuje se u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno s ciklosporinom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Način primjene

Lirtonen se primjenjuje peroralno.

Lijek možete uzimati u bilo koje doba dana s hranom ili bez nje.

Lirtonen je kontraindiciran u bolesnika:

• koji su preosjetljivi na dihidropiridine*, djelatne tvari amlodipin i atorvastatin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.;

• koji imaju aktivnu bolest jetre ili neobjašnjiva trajna povišenja serumskih transaminaza koje premašuje vrijednosti 3 puta veće od gornje granice normale

• tijekom trudnoće i dojenja i u žena reproduktivne dobi, a koje ne upotrebljavaju primjerene mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6);

• u kombinaciji s itrakonazolom, ketokonazolom i telitromicinom (vidjeti dio 4.5);

• koji imaju tešku hipotenziju;

• koji su u stanju šoka (uključujući kardiogeni šok);

• koji imaju opstrukciju izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. visoki stupanj stenoza aorte);

• koji imaju hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda;

• koji se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim lijekovima protiv hepatitisa C.

  *amlodipin je dihidropiridinski blokator kalcijevih kanala

Zatajenje srca

Bolesnici sa zatajenjem srca moraju se oprezno liječiti. U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA klasa III i IV) prijavljena incidencija plućnog edema bila je veća u skupini liječenoj amlodipinom nego u skupini koja je primala placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.

Oštećenje jetre

Pretrage jetrene funkcije potrebno je provesti prije početka liječenja, periodički nakon toga i u bolesnika koji razviju bilo kakve znakove ili simptome koji upućuju na oštećenje jetre. U slučaju povišenih razina transaminaza potrebno je provesti praćenje sve dok se abnormalnosti ne povuku.

Ako povišenje vrijednosti ALT-a ili AST-a koji za tri puta premašuje gornju granicu normale (GGN) potraje, liječenje treba prekinuti.

U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre, produljeno je vrijeme poluživota amlodipina te su veće AUC vrijednosti; preporuke za doziranje nisu utvrđene.

Zbog djelatne tvari atorvastatina, u bolesnika koji konzumiraju prekomjerne količine alkohola, u bolesnika s narušenom funkcijom jetre i/ili s poviješću bolesti jetre Lirtonen treba primjenjivati uz oprez.

Učinci na skeletne mišiće

Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin može utjecati na skeletne mišiće i uzrokovati mijalgiju, miozitis i miopatiju koje se u rijetkim slučajevima mogu razviti u rabdomiolizu, koja je karakterizirana izrazito povišenim razinama kreatin kinaze (CK) (> 10 puta GGN), mioglobinemijom i mioglobinurijom, što može dovesti do zatajenja bubrega i u rijetkim situacijama može biti smrtonosno.

Ne preporučuje se redovita kontrola razine CK-a ili drugih mišićnih enzima u asimptomatskih bolesnika koji se liječe statinima. Preporučuje se praćenje CK-a prije početka bilo kakvog liječenja statinima, u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu i u onih s mišićnim simptomima, te tijekom liječenja statinima (vidjeti dolje).

Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima, vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je klinički karakterizirana slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom, pozitivnim protutijelima na reduktazu HMG-CoA i poboljšanjem stanja nakon primjene imunosupresiva.

Prije liječenja

Lirtonen treba propisivati uz oprez u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za razvoj za rabdomiolize. Prije početka liječenja statinom potrebno je izmjeriti razinu kreatin kinaze (CK) u sljedećim situacijama:

• Oštećena funkcija bubrega

• Hipotireoidizam

• Nasljedni mišićni poremećaji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi

• Prethodna mišićna toksičnost u povijesti bolesti uslijed primjene statina ili fibrata

• Ranija povijest bolesti jetre i/ili konzumiranje znatnih količina alkohola.

• U starijih osoba (dob > 70 godina) potrebno je razmotriti nužnost takvog mjerenja, ovisno o prisutnosti predisponirajućih čimbenika za rabdomiolizu.

• Situacije u kojima može doći do povećanja razine u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti dio 4.5) i posebne populacije uključujući genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2).

  U tim situacijama, rizik liječenja treba razmotriti u odnosu na moguće koristi i preporučeno je kliničko praćenje.

  Ako je početna vrijednost razine CK-a značajno povišena (> 5 puta GGN), liječenje se ne smije započeti.

  Mjerenje kreatin kinaze

  Kreatin kinazu (CK) ne treba mjeriti nakon naporne vježbe ili u prisutnosti uvjerljivog drugog uzroka porasta CK-a jer bi to moglo otežati tumačenje vrijednosti. Ako je vrijednost CK-a prije početka liječenja značajno povišena (> 5 puta GGN), razine treba sustavno ponovno mjeriti unutar 5 do 7 dana kasnije kako bi se potvrdili rezultati.

  Tijekom liječenja

• Bolesnike treba tražiti da odmah prijave neobjašnjivu bol u mišićima, grčeve u mišićima ili slabost, osobito ako su popraćeni malaksalošću ili vrućicom.

• Ako se takvi simptomi jave dok bolesnik prima Lirtonen, potrebno mu je izmjeriti razinu CK-a. Ako se ustanovi da su te razine značajno povišene (> 5 puta GGN), liječenje treba prekinuti.

• Ako su mišićni simptomi ozbiljni i uzrokuju svakodnevnu nelagodu, čak i ako su razine CK-a povišene na ≤ 5 x GGN, treba razmotriti prekid liječenja.

• Ako se simptomi povuku i razine CK-a vrate na normalnu vrijednost, može se razmotriti ponovno uvođenje lijeka Lirtonen uz najnižu dozu i uz pažljivo praćenje.

• Uzimanje lijeka Lirtonen mora se prekinuti ako dođe do klinički značajnog povećanja razine CK-a (> 10 x ULN) ili ako se dijagnosticira ili se sumnja na rabdomiolizu.

Nema učinka amlodipina na laboratorijske parametre. Miastenija gravis i okularna miastenija

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Lirtonen potrebno je prekinuti

u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Kao i kod drugih lijekova iz skupine statina, rizik od rabdomiolize povećan je kada se Lirtonen primjenjuje istodobno s određenim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi kao što su: snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). Rizik od miopatije također može biti povećan pri istodobnoj primjeni gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina, ezetimiba ili kolhicina. Ako je moguće, treba razmotriti alternativna liječenja (bez interakcije) umjesto ovih lijekova.

U slučajevima gdje je istodobna primjena tih lijekova i lijeka Lirtonen nužna, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike istovremenog liječenja i preporučeno je odgovarajuće kliničko praćenje tih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina (vidjeti dio 4.5). Potrebno je razmotriti privremeni

prekid primjene lijeka Lirtonen u bolesnika koji uzimaju daptomicin osim ako su koristi istodobne primjene veće od rizika. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, razine CK-a treba mjeriti 2 – 3 puta tjedno, a bolesnike treba pomno pratiti kako bi se uočili bilo koji znakovi ili simptomi koji bi mogli upućivati na miopatiju.

Lirtonen se ne smije primjenjivati istodobno s formulacijama fusidatne kiseline za sistemsku primjenu ili unutar 7 dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se primjena formulacija fusidatne kiseline za sistemsku primjenu smatra nužnom, liječenje statinima treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući nekoliko sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su istovremeno uzimali fusidatnu kiselinu i statine (vidjeti dio 4.5). Bolesnika treba uputiti da odmah potraži liječničku pomoć ako ima ikakve simptome mišićne slabosti, boli ili osjetljivosti.

Liječenje statinima se može ponovno započeti sedam dana nakon primjene posljednje doze fusidatne kiseline.

Istodobna primjena lijeka Lirtonen i fusidatne kiseline može se razmotriti samo u iznimnim okolnostima, kada je potrebna produljena sistemska primjena fusidatne kiseline, na primjer za liječenje teških infekcija, uz individualnu procjenu pojedinog slučaja te pod strogim liječničkim nadzorom.

(Prevencija moždanog udara agresivnim smanjenjem razine kolesterola (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

U post-hoc analizi podtipova moždanog udara u bolesnika bez koronarne bolesti srca (CHD) koji su nedavno imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA), postojala je veća incidencija hemoragičnog moždanog udara u bolesnika koji su započeli liječenje atorvastatinom od 80 mg u usporedbi s placebom. Povećan rizik posebno je primijećen u bolesnika s prethodnim hemoragičnim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku ispitivanja. Za bolesnike s prethodnim hemoragičnim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, ravnoteža rizika i koristi atorvastatina od 80 mg nije sigurna, a potencijalni rizik od hemoragičnog moždanog udara treba pažljivo razmotriti prije početka liječenja (vidjeti dio 5.1).

Intersticijska plućna bolest

Prijavljeni su iznimni slučajevi intersticijske plućne bolesti kod primjene nekih statina, posebno kod dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8). Značajke koje prikazuje mogu uključivati dispneju, neproduktivan kašalj i narušavanje općeg zdravlja (umor, gubitak tjelesne težine i vrućica). Ako se posumnja se da je bolesnik obolio od intersticijske plućne bolesti, liječenje statinom treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi upućuju na zaključak da statini kao klasa povećavaju razinu glukoze u krvi i, kod nekih bolesnika izloženih visokom riziku budućeg dijabetesa, mogu izazvati razinu hiperglikemije koja zahtijeva mjere liječenja dijabetesa. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika zbog primjene statina nadmašuje rizik nastanka dijabetesa i stoga ne bi trebao biti razlog prekida liječenja statinima. Bolesnike izložene riziku (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks tjelesne mase (BMI) > 30 kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pažljivo pratiti, klinički i biokemijski, sukladno nacionalnim smjernicama.

Lirtonen sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije povezane s kombiniranim lijekom

Podaci istraživanja interakcije između lijekova koja je uključivala 10 mg amlodipina i 80 mg atorvastatina u zdravih ispitanika pokazuju da se farmakokinetika amlodipina ne mijenja kada se lijekovi istodobno primjenjuju. Nije pokazan učinak amlodipina na C^max atorvastatina, ali se AUC atorvastatina povećao za 18 % (IC ^90% [109 – 127 %]) u prisutnosti amlodipina.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom Lirtonen i drugim lijekovima, iako su provedena ispitivanja s pojedinačnim komponentama amlodipina i atorvastatina kao što je opisano u nastavku:

Interakcije povezane s amlodipinom

Kombinacija koja se ne preporučuje:

Dantrolen (infuzija)

U životinja su opaženi slučajevi smrtonosne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularnog kolapsa povezanih s hiperkalemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalemije, preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika osjetljivih na malignu hipertermiju i u liječenju maligne hipertermije.

Ekstrapolacijom treba izbjegavati kombinaciju amlodipina i dantrolena (vidjeti dio 4.4).

Kombinacije koje zahtijevaju mjere opreza

Baklofen

Povećanje antihipertenzivnog učinka. Praćenje arterijskog tlaka i po potrebi prilagodba doze antihipertenziva.

Inhibitori CYP3A4

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi poput eritromicina ili klaritromicina, verapamil ili diltiazem) može dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu što rezultira povećanim rizikom od hipotenzije. Klinička translacija ovih farmakokinetičkih promjena može biti izraženija u starijih osoba. Zbog toga može biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.

Induktori CYP3A4

Nakon istodobne primjene poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može varirati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti regulaciju doze tijekom i nakon istodobne primjene lijekova, osobito jakih induktora CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon).

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer se bioraspoloživost može povećati u nekih bolesnika što može rezultirati pojačanim sniženjem krvnog tlaka.

Učinci amlodipina na druge lijekove

Učinci amlodipina na snižavanje krvnog tlaka pridodaju se učincima snižavanja krvnog tlaka drugih lijekova s antihipertenzivnim svojstvima.

Takrolimus

Postoji rizik od povećanja razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva praćenje razine takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je to prikladno.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (engl. mechanistic target of rapamycin, mTOR)

Inhibitori mTOR-a kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus supstrati su CYP3A.

Amlodipin je slabi inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Kombinacije o kojima treba voditi računa:

Alfa-1 blokatori koji se primjenjuju u urologiji (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin)

Povećanje hipotenzivnog učinka. Rizik od teške ortostatske hipotenzije.

Amifostin

Povećanje hipotenzivnog učinka zbrajanjem nuspojava.

Imipraminski antidepresivi, antipsihotici

Povećani antihipertenzivni učinak i rizik od ortostatske hipotenzije (aditivni učinak).

Beta-blokatori koji se primjenjuju pri zatajenju srca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol)

Rizik od hipotenzije i zatajenja srca u bolesnika s latentnim ili nekontroliranim zatajenjem srca (in vitro negativni inotropni učinak dihidropiridina, razlikuje se ovisno o proizvodima, koji može povećati negativne inotropne učinke beta-blokatora). Prisutnost liječenja beta-blokatorima može smanjiti refleksnu simpatičku reakciju koja se pokreće u slučaju pretjeranih hemodinamskih posljedica.

Kortikosteroid, tetrakozaktid

Smanjenje antihipertenzivnog učinka (učinak kortikosteroida na zadržavanje vode i natrija).

Ostali antihipertenzivi

Istodobna primjena amlodipina s drugim antihipertenzivnim lijekom (beta-blokator, blokator angiotenzin II receptora (ARB), diuretik, ACE inhibitor) može povećati hipotenzivni učinak amlodipina. Liječenje organskim nitratima (npr. gliceril trinitratom) ili drugim vazodilatatorima potrebno je razmotriti s oprezom.

Sildenafil

Jedna doza sildenafila od 100 mg u ispitanika s esencijalnom hipertenzijom nije utjecala na farmakokinetičke parametre amlodipina. Tijekom kombinirane primjene amlodipina i sildenafila, svaki je lijek neovisno jedan o drugome imao vlastiti učinak snižavanja krvnog tlaka.

Ciklosporin

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijekova s ciklosporinom i amlodipinom u zdravih dobrovoljaca ili u drugim populacijama s iznimkom bolesnika s transplantiranim bubregom, kod kojih su primijećena varijabilna povećanja najniže koncentracije (prosječno 0 % – 40 %) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razine ciklosporina u bolesnika s transplantiranim bubregom na liječenju amlodipinom, a dozu ciklosporina treba smanjiti prema potrebi.

U ispitivanjima interakcija također je pokazano da cimetidin, atorvastatin, aluminijeve/magnezijeve soli i digoksin nisu utjecali na farmakokinetiku amlodipina.

Učinak istodobno primijenjenih lijekova na atorvastatin

Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptidnog prijenosnika organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i prijenosnika 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je također identificiran kao supstrat efluksnog transportera P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), koji mogu ograničiti intestinalnu apsorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena lijekova koji su inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik također može biti povećan pri istodobnoj primjeni atorvastatina s drugim lijekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibratne kiseline i ezetimib (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Pokazalo se da snažni inhibitori CYP3A4 dovode do izrazito povišenih koncentracija atorvastatina (vidjeti Tablicu 1 i specifične informacije u nastavku). Istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lijekovi koji se primjenjuju u liječenju HCV-a

(npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.) treba izbjegavati ako je moguće. U slučajevima kada se istodobna primjena ovih lijekova s atorvastatinom ne može izbjeći, treba razmotriti niže početne i maksimalne doze atorvastatina i preporučeno je odgovarajuće kliničko praćenje tih bolesnika (vidjeti tablicu 1).

Blagi inhibitori CYP3A4: (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti tablicu 1). Opažen je povećan rizik od miopatije pri primjeni eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu provedena ispitivanja interakcija kojima bi se procijenili učinci amiodarona ili verapamila na atorvastatin. Poznato je da i amiodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 i da istodobna primjena s atorvastatinom može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti nižu maksimalnu dozu atorvastatina i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika pri istodobnoj primjeni s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje nakon početka ili nakon prilagodbe doze inhibitora.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampicin, gospina trava, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon) može uzrokovati varijabilno smanjenje koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A i inhibicija prijenosnika unosa hepatocita OATP1B1), preporučuje se istodobni početak primjene atorvastatina i rifampicina, jer je odgođena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem u koncentracijama atorvastatina u plazmi. Međutim, učinak rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima je nepoznat i ako se istodobna primjena ne može izbjeći, bolesnike je potrebno pažljivo pratiti u pogledu učinkovitosti.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina mogu povećati sustavnu izloženost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori prijenosnika uključenih u dispoziciju atorvastatina, tj. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, što dovodi do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tablicu 1). Učinak inhibicije prijenosnika unosa u jetru na izloženost atorvastatinu u hepatocitima nije poznat. Ako se istodobna

primjena ne može izbjeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje učinkovitosti (vidjeti Tablicu 1).

Primjena atorvastatina ne preporučuje se u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno s ciklosporinom (vidjeti dio 4.4).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Monoterapija fibratima povremeno je povezana s mišićnim događajima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti povećan pri istodobnoj primjeni derivata fibratne kiseline i atorvastatina. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je primijeniti najnižu dozu atorvastatina za postizanje terapijskog cilja, a bolesnike je potrebno odgovarajuće pratiti (vidjeti dio 4.4).

Ezetimib

Monoterapija ezetimibom povremeno je povezana s mišićnim događajima, uključujući rabdomiolizu. Stoga rizik od ovih događaja može biti povećan pri istodobnoj primjeni ezetimiba i atorvastatina.

Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih bolesnika.

Daptomicin

Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje (vidjeti dio 4.4).

Kolestipol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile su niže (omjer koncentracije atorvastatina: 0,74) kada se kolestipol primjenjivao istodobno s atorvastatinom. Međutim, učinci na lipide bili su veći kad su se atorvastatin i kolestipol primjenjivali istodobno nego kad su se oba lijeka primjenjivala zasebno.

Fusidatna kiselina

Rizik miopatije uključujući rabdomiolizu može se povećati konkomitantnom sistemskom primjenom fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam te interakcije (bilo da je farmakodinamička ili farmakokinetička ili oboje) još nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke smrtne ishode) u bolesnika koji su primali tu kombinaciju.

Ako je liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu neophodno, liječenje atorvastatinom treba prekinuti tijekom cijelog razdoblja liječenja fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.4).

Kolhicin

Iako nisu provedena ispitivanja interakcija atorvastatina i kolhicina, prijavljeni su slučajevi miopatije pri istodobnoj primjeni atorvastatina i kolhicina, te je potreban oprez pri propisivanju atorvastatina s kolhicinom.

Učinak atorvastatina na istodobno primijenjene lijekove

Digoksin

Pri istodobnoj primjeni više doza digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže blago su porasle. Bolesnike koji uzimaju digoksin potrebno je odgovarajuće nadzirati.

Oralni kontraceptivi

Istodobna primjena atorvastatina s oralnim kontraceptivima dovodi do povećanja koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkom istraživanju bolesnika koji su primali kroničnu terapiju varfarinom, istodobna primjena atorvastatina od 80 mg dnevno s varfarinom uzrokovala je malo smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana doziranja koje se vratilo na normalnu vrijednost unutar 15 dana liječenja atorvastatinom.

Iako su prijavljeni samo vrlo rijetki slučajevi klinički značajnih interakcija s antikoagulansima, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja atorvastatinom u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse i dovoljno često u ranoj fazi liječenja kako bi se osiguralo da ne dođe do značajne promjene protrombinskog vremena. Nakon što se dokumentira stabilno protrombinsko vrijeme, protrombinsko vrijeme se može pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za bolesnike koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. Ako se doza atorvastatina promijeni ili prekine, treba ponoviti isti postupak. Liječenje atorvastatinom ne povezuje se s krvarenjem ili promjenama protrombinskog vremena u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Predstavlja omjer liječenja (istodobno primijenjen lijek plus atorvastatin naspram samog atorvastatina).

# Za klinički značaj vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

* Sadrži jednu ili više tvari koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentracije lijekova u plazmi koje metabolizira CYP3A4. Uzimanje jedne čaše soka od grejpa od 240 ml također je rezultiralo smanjenjem AUC-a od 20,4 % za aktivni ortohidroksi metabolit. Velike količine soka od grejpa (preko 1,2 l dnevno tijekom 5 dana) povećale su AUC atorvastatina 2,5 puta i AUC djelatne tvari (atorvastatin i metaboliti).

** Omjer temeljen na jednom uzorku uzetom 8 – 16 sati nakon doziranja.

OD = jednom dnevno; SD = jedna doza; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno

Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova

& Predstavlja omjer liječenja (istodobno primijenjen lijek plus atorvastatin naspram samog atorvastatina).

* Istodobna primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nikakav mjerljivi učinak na klirens fenazona. OD = jednom dnevno; SD = jedna doza; BID = dva puta dnevno

Lirtonen je kontraindiciran tijekom trudnoće i dojenja. Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Sigurnost u trudnica nije utvrđena. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja atorvastatina u trudnica. Primljena su rijetka izvješća o kongenitalnim anomalijama nakon intrauterine izloženosti inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na životinjama pokazala su toksičnost za reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Liječenje majke atorvastatinom može smanjiti fetalne razine mevalonata koji je prekursor biosinteze kolesterola. Ateroskleroza je kronični proces i obično bi prekid uzimanja lijekova za snižavanje lipida tijekom trudnoće trebao imati mali utjecaj na dugoročni rizik povezan s primarnom hiperkolesterolemijom.

Iz tih razloga, Lirtonen se ne smije primjenjivati u žena koje su trudne, pokušavaju zatrudnjeti ili sumnjaju da su trudne. Liječenje lijekom Lirtonen treba obustaviti tijekom trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (vidjeti dio 4.3.)

U slučaju otkrivanja trudnoće tijekom liječenja, uzimanje lijeka Lirtonen mora se odmah prekinuti.

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procjena udjela majčine doze koju je primilo dojenče izračunata je interkvartilnim rasponom od 3 – 7 %, maksimalno 15 %. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat.

Nije poznato izlučuju li se atorvastatin/metaboliti u majčino mlijeko. U štakora su koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi slične onima u mlijeku (vidjeti dio 5.3). Zbog mogućnosti pojave ozbiljnih nuspojava, žene koje uzimaju Lirtonen ne bi trebale dojiti svoju djecu (vidjeti dio 4.3). Atorvastatin je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama atorvastatin nije utjecao na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

U nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala zabilježene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija. Klinički podaci su nedostatni u pogledu mogućeg učinka amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima utvrđeni su štetni učinci na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Nije provedeno istraživanje za utvrđivanje učinka kombinacije amlodipin/atorvastatin na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Atorvastatin u lijeku Lirtonen ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Međutim, na temelju farmakodinamičkih svojstava amlodipina u lijeku Lirtonen, potrebno je uzeti u obzir moguću pojavu omaglice, glavobolje, umora ili mučnine tijekom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sigurnost kombinacije amlodipin/atorvastatin procijenjena je u 1092 bolesnika u dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima na liječenju istodobne hipertenzije i dislipidemije. U kliničkim ispitivanjima kombinacije amlodipin/atorvastatin nisu uočene nuspojave svojstvene ovoj kombinaciji. Nuspojave su ograničene na one koje su prethodno prijavljene za amlodipin i/ili atorvastatin (pogledajte odgovarajuće tablice nuspojava u nastavku).

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, prekid terapije zbog kliničkih nuspojava ili laboratorijskih abnormalnosti bio je potreban samo u 5,1 % bolesnika liječenih i amlodipinom i atorvastatinom u usporedbi s 4,0 % bolesnika koji su primali placebo.

Sljedeće nuspojave, navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, odnose se pojedinačno na amlodipin i atorvastatin:

Vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

* dijabetes melitus je prijavljen s nekim statinima: učestalost ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza natašte

≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², povišeni trigliceridi, povijest hipertenzije).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema podataka o predoziranju kombinacijom amlodipin/atorvastatin u ljudi.

Amlodipin

Za amlodipin, iskustvo s namjernim predoziranjem u ljudi je ograničeno. Ozbiljno predoziranje može dovesti do pretjerane periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Zabilježena je izražena i najvjerojatnije produljena sustavna hipotenzija do i uključujući pojavu šoka sa smrtnim ishodom..

Rijetko je prijavljen nekardiogeni plućni edem kao posljedica predoziranja amlodipinom koji se može manifestirati s odgođenim početkom (24 – 48 sati nakon uzimanja) i zahtijevati ventilacijsku potporu. Rane reanimacijske mjere (uključujući preopterećenje tekućinom) za održavanje perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Svaka hipotenzija uzrokovana predoziranjem amlodipinom zahtijeva praćenje u kardiološkoj jedinici za intenzivno liječenje. Vazokonstriktor može pomoći u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka. Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže za proteine, dijaliza vjerojatno neće biti korisna.

Atorvastatin

Za predoziranje atorvastatinom nije dostupno specifično liječenje. Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba liječiti simptomatski i prema potrebi primijeniti suportivne mjere. Potrebno je napraviti pretrage jetrene funkcije i pratiti razine CK-a u serumu. Zbog opsežnog vezanja lijeka na proteine plazme, hemodijaliza ne bi trebala značajno povećati klirens atorvastatina.