Enurev Breezhaler 44 mikrograma prašak inhalata, tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Enurev 44 mikrograma
Enurev Breezhaler je indiciran kao bronhodilatacijska terapija održavanja za ublažavanje simptoma u odraslih bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB).
Doziranje
Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jedanput na dan korištenjem Enurev Breezhaler inhalatora.
Preporučuje se da se Enurev Breezhaler primjenjuje u isto vrijeme svakoga dana. Ako se preskoči doza, sljedeću dozu treba uzeti čim prije. Bolesnike treba uputiti da ne primjenjuju više od jedne doze dnevno.
Posebne populacije
Starija populacija
Enurev Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi u starijih bolesnika (u dobi od 75 i više
godina) (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje bubrega
Enurev Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu Enurev Breezhaler smije se koristiti samo ako očekivane koristi premašuju potencijalni rizik obzirom da se u ovoj populaciji može povećati sistemska izloženost glikopironiju (vidjeti dijelove 5.2).
Oštećenje jetre
Nije bilo ispitivanja provedenih u bolesnika s oštećenjem jetre. Glikopironij se uglavnom izlučuje preko bubrega pa se stoga ne očekuje veliko povećanje izloženosti u bolesnika s oštećenjem jetre. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika sa oštećenjem jetre.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene Enurev Breezhalera u pedijatrijskoj populaciji (mlađih od 18 godina) u indikaciji KOPB-a.
Način primjene
Samo za primjenu inhalacijom.
Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korištenjem Enurev Breezhaler inhalatora (vidjeti dio 6.6). Kapsule se moraju izvaditi iz blistera neposredno prije primjene.
Kapsule se ne smiju gutati.
Bolesnici se moraju uputiti kako pravilno primjenjivati lijek. Bolesnike koji ne osjete poboljšanje u disanju treba pitati gutaju li lijek umjesto da ga udišu.
Za upute o korištenju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Nije za akutnu primjenu
Enurev Breezhaler je dugoročna terapija održavanja koja se primjenjuje jedanput na dan i nije
indiciran za inicijalno liječenje akutnih epizoda bronhospazama, tj. za hitno ublažavanje simptoma.
Preosjetljivost
Nakon primjene Enurev Breezhalera zabilježene su neposredne reakcije preosjetljivosti. Ako se pojave znakovi koji upućuju na alergijske reakcije, osobito angioedem (uključujući poteškoće u disanju ili gutanju, oticanje jezika, usana i lica), urtikarija ili kožni osip, liječenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam
U kliničkim ispitivanjima sa Enurev Breezhalerom nije bio uočen paradoksalni bronhospazam. Međutim, paradoksalni bronhospazam uočen je kod drugih inhalacijskih terapija i može biti opasan po život. Ako dođe do toga, liječenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.
Antikolinergički učinak
Enurev Breezhaler treba koristiti oprezno u bolesnika s glaukomom uskog kuta ili urinarnom retencijom.
Bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima akutnog glaukoma uskog kuta i uputiti ih da prestanu koristiti Enurev Breezhaler te da se odmah obrate svom liječniku ako se pojavi bilo koji od tih znakova i simptoma.
Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega
Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUClast) do 1,4 puta bilo je uočeno u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega, te do 2,2 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega i bolešću bubrega u završnoj fazi. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjena glomerularna filtracija manja od 30 ml/min/1,73 m2), uključujući i one s bolešću bubrega u završnoj
fazi koja zahtijeva dijalizu, Enurev Breezhaler treba koristiti samo ako očekivana korist premašuje
potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2). Te bolesnike treba pažljivo pratiti zbog potencijalnih nuspojava.
Bolesnici s anamnezom kardivaskularne bolesti
Bolesnici s nestabilnom ishemijskom bolešću srca, zatajivanjem lijeve klijetke, anamnezom infarkta miokarda, aritmijom (isključujući kroničnu stabilnu fibrilaciju atrija), anamnezom sindroma dugog QT intervala ili bolesnici čiji je QTc (Fridericijina metoda) bio produljen (>450 ms za muškarce ili
>470 ms za žene) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja pa je stoga iskustvo u tim skupinama bolesnika ograničeno. Enurev Breezhaler treba oprezno koristiti u tih skupina bolesnika.
Pomoćne tvari
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.
Istodobna primjena Enurev Breezhalera s drugim lijekovima koji sadrže antikolinergike nije bila
proučavana pa se stoga ne preporučuje.
Iako nisu provedena formalna ispitivanja interakcija među lijekovima, Enurev Breehaler je istodobno primjenjivan s drugim lijekovima koji se često primjenjuju u liječenju KOPB-a bez kliničkog dokaza o interakcijama među lijekovima. Oni uključuju simpatomimetičke bronhodilatatore, metilksantine i oralne i inhalacijske steroide.
U kliničkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, cimetidin, inhibitor transporta organskih kationa za koji se vjeruje da doprinosi izlučivanju glikopironija putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (AUC) glikopironiju za 22% te smanjio bubrežni klirens za 23%. Na temelju opsega tih promjena, ne očekuje se nikakva klinički relevantna interakcija kada se glikopironij primjenjuje istodobno s cimetidinom ili drugim inhibitorima transporta organskih kationa.
Istodobna primjena glikopironijai oralno inhaliranog indakaterola, beta2-adrenergičkog agonista, u stanju dinamičke ravnoteže obje djelatne tvari nije utjecala na farmakokinetiku ni jednog ni drugog lijeka.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni Enurev Breezhaler u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Glikopironij se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se glikopironijev bromid u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, gikopironijev bromid (što uključuje i njegove metabolite) izlučivao se u mlijeko štakora u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Primjenu glikopironija u dojilja treba uzeti u obzir samo ako je očekivana korist za ženu veća od bilo kojeg mogućeg rizika za dojenče (vidjeti dio 5.3).
Plodnost
Ispitivanja reprodukcije i drugi podaci u životinja ne upućuju na zabrinutost oko plodnosti u žena ili muškaraca (vidjeti dio 5.3).
Glikopironij ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešća antikolinergička nuspojava bila su suha usta (2,4%). Za većinu prijavljenih slučajeva suhih
ustiju sumnjalo se da su povezani s lijekom i bili su blagi, pri čemu nijedan nije bio težak.
Sigurnosni profil dodatno je karakteriziran drugim simptomima povezanim s antikolinergičkim učinkom, što uključuje znakove urinarne retencije, koji su bili manje česti. Gastrointestinalni učinci koji su uključivali gastroenteritis i dispepsiju također su bili uočeni. Nuspojave povezane s lokalnom podnošljivošću uključivale su nadražaj grla, nazofaringitis, rinitis i sinusitis.
Tablični sažetak nuspojava
Nuspojave prijavljene tijekom prvih šest mjeseci dvaju objedinjenih ključnih ispitivanja faze III trajanja od 6 odnosno 12 mjeseci navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (Tablica 1). Unutar svakog organskog sustava, nuspojave su poredane prema učestalosti tako da su najučestalije navedene prve. Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećem načelu: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1 Nuspojave| Nuspojave | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije | |
| Nazofaringitis1) | Često |
| Rinitis | Manje često |
| Cistitis | Manje često |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Preosjetljivost | Manje često |
| Angioedem2) | Manje često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Hiperglikemija | Manje često |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Nesanica | Često |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Glavobolja3) | Često |
| Hipoestezija | Manje često |
| Srčani poremećaji | |
| Fibrilacija atrija | Manje često |
| Palpitacije | Manje često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Kongestija sinusa | Manje često |
| Produktivni kašalj | Manje često |
| Nadražaj grla | Manje često |
| Epistaksa | Manje često |
| Disfonija2) | Manje često |
| Paradoksalni bronhospazam2) | Nepoznato |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Suha usta | Često |
| Gastroenteritis | Često |
| Mučnina2) | Manje često |
| Povraćanje1)2) | Manje često |
| Dispepsija | Manje često |
| Zubni karijes | Manje često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Osip | Manje često |
| Pruritus2) | Nepoznato |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Mišićno-koštana bol1)2) | Često |
| Bol u ekstremitetima | Manje često |
| Mišićno-koštana bol u prsištu | Manje često |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Infekcija mokraćnog trakta3) | Često |
| Dizurija | Manje često |
| Urinarna retencija | Manje često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Umor | Manje često |
| Astenija | Manje često |
-
Učestalije za glikopironij nego za placebo samo u bazi 12-mjesečnih podataka
-
Dobivena su izvješća iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, povezana s primjenom Enurev Breezhalera. Ona su dobivena na dobrovoljnoj osnovi iz populacije nepoznate veličine pa stoga nije uvijek moguće pouzdano procijeniti učestalost ili utvrditi uzročnu vezu s izloženošću lijeku. Zato je učestalost izračunata iz iskustva s kliničkim ispitivanjima.
-
Uočeno učestalije za glikopironij nego za placebo samo u starijih u dobi >75 godina
Opis odabranih nuspojava
U bazi objedinjenih 6-mjesečnih podataka učestalost suhih usta bila je 2,2% naspram 1,1%, nesanice 1,0% naspram 0,8%, te gastroenteritisa 1,4% naspram 0,9% za Enurev Breezhaler odnosno placebo.
Suha usta bila su prijavljena uglavnog tijekom prva 4 tjedna liječenja s medijanom trajanja od četiri tjedna u većine bolesnika. Međutim, u 40% slučajeva simptomi su se nastavili tijekom cijelog šestomjesečnog razdoblja. Nije bilo novih prijavljenih slučajeva suhih usta od 7. do 12. mjeseca.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka, putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Velike doze glikopironija mogu dovesti do antikolinergičkih znakova i simptoma za koje bi moglo biti
indicirano simptomatsko liječenje.
Akutna intoksikacija slučajnim oralnim unosom kapsula Enurev Breezhaler malo je vjerojatna zbog
niske oralne bioraspoloživosti (oko 5%).
Vršne razine u plazmi i ukupna sistemska izloženost nakon primjene u venu 150 mikrograma glikopironijevog bromida (što je ekvivalentno 120 mikrograma glikopironija) u zdravih dobrovoljaca bile su oko 50 odnosno 6 puta više od vršne i ukupne izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže postignute uz preporučenu dozu (44 mikrograma jedanput na dan) Enurev Breezhalera i dobro su se podnosile.
Farmakološka svojstva - Enurev 44 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih putova, antikolinergici, ATK oznaka: R03BB06
Mehanizam djelovanja
Glikopironij je inhalacijski dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (antikolinergik) za održavanje bronhodilatacijskog liječenja KOPB-a jedanput na dan. Parasimpatički živci su glavni bronhokonstriktivni neuralni put u dišnim putovima, a kolinergički tonus je ključna reverzibilna komponenta otežanog prolaza zraka u KOPB-u. Gikopironij djeluje tako da blokira bronhokonstriktorno djelovanje acetilkolina na glatke mišićne stanice dišnih putova, te time širi dišne putove.
Glikopironijev bromid je antagonist muskarinskih receptora visokog afiniteta. Dokazana je selektivnost za humane M3 receptore koja je više od 4 puta veća od one za humani M2 receptor u ispitivanjima vezanja radioaktivnog liganda. Ima brzi nastup djelovanja što je vidljivo iz uočenih kinetičkih parametara otpuštanja/vezanja za receptor i nastupa djelovanja nakon inhalacije u kliničkim ispitivanjima.
Dugo trajanje djelovanja djelomično se može pripisati održanim koncentracijama djelatne tvari u plućima što se odražava produljenim terminalnim poluvijekom eliminacije glikopironija nakon inhalacije putem Enurev Breezhaler inhalatora za razliku od poluvijeka nakon intravenske primjene (vidjeti dio 5.2).
Farmakodinamički učinci
Klinički razvojni program faze III uključivao je dva ispitivanja faze III: 6-mjesečno placebom kontrolirano ispitivanje te 12-mjesečno placebom i aktivno kontrolirano (nemaskirani tiotropij 18 mikrograma jedanput na dan) ispitivanje, oba provedena u bolesnika s kliničkom dijagnozom umjerenog do teškog KOPB-a.
Učinci na plućnu funkciju
Enurev Breezhaler 44 mikrograma jedanput na dan omogućio je dosljedno statistički značajno poboljšanje plućne funkcije (forsirani izdisajni volumen u jednoj sekundi, FEV1, forsirani vitalni kapacitet, FVC, i inspiratorni kapacitet, IC) u više kliničkih ispitivanja. U ispitivanjima faze III, bronhodilatacijski učinci bili su uočeni u roku od 5 minuta od prve doze te održani tijekom 24-satnog intervala doziranja od prve doze. Nije bilo slabljenja bronhodilatacijskog učinka tijekom vremena u 6-i 12-mjesečnim ispitivanjima. Opseg učinka ovisio je o stupnju reverzibilnosti ograničenja protoka zraka na početku (testirano primjenom bronhodilatatora koji je kratkodjelujući muskarinski antagonist): Bolesnici s najnižim stupnjem reverzibilnosti na početku (<5%) općenito su imali niži
bronhodilatacijski odgovor od bolesnika s višim stupnjem reverzibilnosti na početku (≥5%). Nakon
12 tjedana (primarna mjera ishoda), Enurev Breezhaler povećao je najniži FEV1 za 72 ml u bolesnika s najnižim stupnjem reverzibilnosti (<5%) te za 113 ml u onih bolesnika koji su imali viši stupanj reverzibilnosti na početku (≥5%) u usporedbi s placebom (oba p<0,05).
U 6-mjesečnom ispitivanju, Enurev Breezhaler je povećao FEV1 nakon prve doze s poboljšanjem od 93 ml u rok od 5 minuta te 144 ml u roku od 15 minuta od primjene doze, u usporedbi s placebom (oba p<0,001). U 12-mjesečnom ispitivanju, poboljšanja su bila 87 ml nakon 5 minuta i 143 ml nakon 15 minuta (oba p<0,001). U 12-mjesečnom ispitivanju, Enurev Breezhaler je doveo do statistički značajna poboljšanja u FEV1 u usporedbi s tiotropijem u prva 4 sata nakon doziranja prvog dana i nakon 26 tjedana, te numerički veće vrijednosti za FEV1 od tiotropija u prva 4 sata nakon doziranja nakon 12 tjedana i nakon 52 tjedna.
Vrijednosti za FEV1 na kraju intervala doziranja (24 h nakon doze) bile su slične između prve doze i onih uočenih nakon 1 godine doziranja. Nakon 12 tjedana (primarna mjera ishoda), Enurev Breezhaler je povećao najniži FEV1 za 108 ml u 6-mjesečnom ispitivanju te za 97 ml u 12-mjesečnom ispitivanju u usporedbi s placebom (oba p<0,001). U 12-mjesečnom ispitivanju, poboljšanje u odnosu na placebo za tiotropij bilo je 83 ml (p<0,001).
Simptomatski ishodi
Enurev Breezhaler koji se primjenjivao u dozi od 44 mikrograma jedanput na dan statistički značajno je smanjio gubitak daha ocijenjen prema Prijelaznom indeksu dispneje (eng. Transitional Dyspnoea Index [TDI]). U objedinjenoj analizi 6- i 12-mjesečnih ključnih ispitivanja statistički značajno viši postotak bolesnika koji su primali Enurev Breezhaler odgovorio je s poboljšanjem od 1 boda ili većim u TDI-u u 26. tjednu u usporedbi s placebom (58,4% odnosno 46,4%, p<0,001). Ti su nalazi bili slični onima uočenima u bolesnika koji su primali tiotropij, od kojih je 53,4% odgovorilo s poboljšanjem od 1 boda ili većim (p=0,009 u usporedbi s placebom).
Enurev Breezhaler jedanput na dan također je pokazao statistički značajan učinak na kvalitetu života povezanu sa zdravljem mjerenu korištenjem „St. George“ respiratornog upitnika (eng. St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Objedinjenom analizom 6- i 12-mjesečnih ključnih ispitivanja uočen je u bolesnika koji su primali Enurev Breezhaler statistički značajno viši postotak bolesnika koji su odgovorili s poboljšanjem od 4 boda ili više u SGRQ-u u usporedbi s placebom nakon 26 tjedana (57,8% odnosno 47,6%, p<0,001). Za bolesnike koji su primali tiotropij, 61,0% je odgovorilo s poboljšanjem od 4 boda ili više u SGRQ-u (p=0,004 u usporedbi s placebom).
Smanjenje egzacerbacija KOPB-a
Podaci o egzacerbaciji KOPB-a prikupljeni su iz 6- i 12-mjesečnih ključnih ipitivanja. U oba ispitivanja, postotak bolesnika koji su imali umjerenu ili tešku egzacerbaciju (definirano kao potreba za liječenjem sistemskim kortikosteroidima i/ili antibioticima ili hospitalizacijom) je bio smanjen. U 6-mjesečnom ispitivanju, postotak bolesnika koji su imali umjerenu ili tešku egzacerbaciju bio je 17,5% za Enurev Breezhaler i 24,2% za placebo (omjer rizika: 0,69, p=0,023), a u 12-mjesečnom ispitivanju bio je 32,8% za Enurev Breezhaler i 40,2% za placebo (omjer rizika: 0,66, p=0,001). U objedinjenoj analizi prvih 6 mjeseci liječenja u 6- i 12-mjesečnom ispitivanju, u usporedbi s placebom Enurev Breezhaler statistički značajno je produljio vrijeme do prve umjerene ili teške egzacerbacije i smanjio stopu umjerenih ili teških egzacerbacija KOPB-a (0,53 egzacerbacija na godinu u usporedbi s 0,77 egzacerbacija na godinu, p<0,001). Objedinjena analiza također je pokazala da je manje bolesnika liječenih Enurev Breezhalerom nego onih koji su primali placebo doživjelo egzacerbaciju koja je zahtijevala hospitalizaciju (1,7% u usporedbi s 4,2%, p=0,003).
Drugi učinci
Enurev Breezhaler jedanput na dan statistički značajno je smanjio korištenje lijeka za hitno ublažavanje simptoma (salbutamola) za 0,46 udisaja dnevno (p=0,005) tijekom 26 tjedana, odnosno za 0,37 udisaja dnevno (p=0,039) tijekom 52 tjedna, u usporedbi s placeboom za 6-mjesečno odnosno 12-mjesečno ispitivanje.
U 3-tjednom ispitivanju gdje je tolerancija napora bila ispitivana pomoću biciklergometra pri submaksimalnom (80%) opterećenju (submaksimalni test tolerancije napora), Enurev Breezhaler, primijenjen ujutro, smanjio je dinamičku hiperinflaciju i poboljšao duljinu vremena tijekom kojeg se mogao održavati napor od prve doze nadalje. Prvog dana liječenja inspiratorni kapacitet pod naporom poboljšao se za 230 ml, a vrijeme izdržavanja napora poboljšalo se za 43 sekunde (povećanje od 10%) u usporedbi s placebom. Nakon tri tjedna liječenja poboljšanje u inspiratornom kapacitetu sa Enurev Breezhalerom bilo je slično onome za prvi dan (200 ml), vrijeme izdržavanja napora se, međutim, povećalo za 89 sekundi (povećanje od 21%) u usporedbi s placebom. Uočeno je da Enurev Breezhaler smanjuje dispneju i nelagodu u nogama kod fizičke aktivnosti mjereno korištenjem Borgove skale.
Enurev Breezhaler je također smanjio dispneju u mirovanju, mjereno korištenjem Prijelaznog indeksa dispneje.
Sekundarni farmakodinamički učinci
Nije bila uočena nikakva promjena u srednjoj srčanoj frekvenciji ili QTc intervalu sa Enurev Breezhalerom u dozama do 176 mikrograma u bolesnika s KOPB-om. U detaljnom ispitivanju QT intervala u 73 zdravih dobrovoljaca, jedna inhalirana doza glikopironija od 352 mikrograma (8 puta veća od terapijske doze) nije produljila QTc interval i blago je smanjila srčanu frekvenciju (maksimalan učinak -5,9 bpm (otkucaja u minuti); prosječni učinak tijekom 24 sata -2,8 bpm) u usporedbi s placebom. Učinak na srčanu frekvenciju i QTc interval 150 mikrograma glikopironijevog bromida (ekvivalentno količini od 120 mikrograma glikopironija) primijenjenog intravenski bio je ispitivan u zdravih dobrovoljaca. Bile su postignute vršne izloženosti (Cmax) oko 50 puta veće nakon inhalacije glikopironija 44 mikrograma u stanju dinamičke ravnoteže i nisu rezultirale tahikardijom ili produljenjem QTc intervala. Bilo je uočeno blago smanjenje srčane frekvencije (srednja razlika tijekom 24 h -2 bpm u usporedbi s placebom), što je poznati učinak niskih izloženosti antikolinergičkim spojevima u zdravih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Enurev Breezhaler u svim podskupinama pedijatrijske populacije u KOPB-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon oralne inhalacije korištenjem Enurev Breezhaler inhalatora, glikopironij se brzo apsorbirao i
dosegnuo vršne razine u plazmi 5 minuta nakon doze.
Procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost glikopironija inhaliranog preko Enurev Breezhalera oko 45% isporučene doze. Oko 90% sistemske izloženosti nakon inhalacije uzrokovano je plućnom apsorpcijom, a 10% je uzrokovano gastrointestinalnom apsorpcijom.
U bolesnika s KOPB-om, farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže glikopironija bilo je postignuto u roku od tjedan dana od početka liječenja. Srednje vršne i najniže koncentracije glikopironija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže za režim doziranja s 44 mikrograma jedanput na dan bile su 166 pikograma/ml odnosno 8 pikograma/ml. Izloženost glikopironiju u stanju dinamičke ravnoteže (AUC tijekom intervala doziranja od 24 sata) bila je oko 1,4 do 1,7 puta viša nego nakon prve doze.
Distribucija
Nakon intravenskog doziranja, volumen distribucije glikopironija u stanju dinamičke ravnoteže bio je 83 litre, a volumen distribucije u terminalnoj fazi bio je 376 litara. Prividni volumen distribucije u terminalnoj fazi nakon inhalacije bio je gotovo 20 puta veći, što odražava puno sporiju eliminaciju nakon inhalacije. In vitro vezanje glikopironija za ljudske proteine plazme bilo je 38% do 41% pri koncentracijama od 1 do 10 nanograma/ml.
Biotransformacija
In vitro ispitivanja metabolizma pokazala su dosljedne metaboličke putove za glikopironijev bromid između životinja i ljudi. Uočena je hidroksilacija koja je rezultirala raznim mono- i bis-hidroksiliranim metabolitima te direktna hidroliza koja je rezultirala stvaranjem derivata karboksilne kiseline (M9). In vivo, M9 nastaje iz djelića doze inhaliranog glikopironijevog bromida koji se proguta. Glukuronid i/ili sulfatni konjugati glikopironija bili su pronađeni u mokraći ljudi nakon opetovane inhalacije, što je predstavljalo oko 3% doze.
Više CYP izoenzima doprinose oksidativnoj biotransformaciji glikopironija. Mala je vjerojatnost da će inhibicija ili indukcija metabolizma glikopironija rezultirati relevantnom promjenom u sistemskoj izloženosti djelatnoj tvari.
In vitro ispitivanja inhibicije pokazala su da glikopironijev bromid nema relevantnu sposobnost inhibiranja CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5,
transportnih proteina MDR1, MRP2 ili MXR za izbacivanje, te transportnih proteina OCT1 ili OCT2 za unos. In vitro ispitivanja indukcije enzima nisu ukazala na klinički relevantnu indukciju glikopironijevim bromidom za izoenzime citokroma P450, ili za UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.
Eliminacija
Nakon primjene glikopironijevog bromida označenog sa [3H] u venu u ljudi, srednje urinarno
izlučivanje radioaktivnosti u 48 sati iznosilo je 85% doze. Dodatnih 5% doze pronađeno je u žuči.
Bubrežna elimnacija ishodišnog lijeka predstavlja oko 60 do 70% ukupnog klirensa sistemski raspoloživog glikopironija dok procesi nebubrežnog klirensa predstavljaju oko 30 do 40%. Klirens preko žuči doprinosi nebubrežnom klirensu, ali smatra se da je većina nebubrežnog klirensa uzrokovana metabolizmom.
Srednji bubrežni klirens glikopironija nakon inhalacije bio je u rasponu od 17,4 do 24,4 litre/h. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi bubrežnoj eliminaciji glikopironija. Do 23% isporučene doze bilo je pronađeno u mokraći kao ishodišni lijek.
Koncentracije glikopironija u plazmi smanjivale su se u nekoliko faza. Srednji terminalni poluvijek eliminacije bio je puno dulji nakon inhalacije (33 do 57 sati) nego nakon intravenske (6,2 sata) i peroralne primjene (2,8 sata). Način eliminacije ukazuje na održanu plućnu apsorpciju i/ili prijenos glikopironija u sistemsku cirkulaciju u trenutku 24 sata od inhalacije i nakon toga.
Linearnost/nelinearnost
U bolesnika s KOPB-om i sistemska izloženost i ukupno urinarno izlučivanje glikopironija u farmakokinetičkom stanju dinamičke ravnoteže povećali su se otprilike proporcionalno dozi u rasponu doza od 44 do 176 mikrograma.
Posebne populacije
Analiza podataka o farmakokinetici u populaciji bolesnika s KOPB-om utvrdila je tjelesnu težinu i dob kao čimbenike koji doprinose razlikama u sistemskoj izloženosti među bolesnicima. Enurev Breezhaler 44 mikrograma jedanput na dan može se sigurno primjenjivati u svim dobnim skupinama i skupinama prema tjelesnoj težini.
Spol, pušački status i početni FEV1 izgleda da nemaju učinak na sistemsku izloženost.
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (AUC) između ispitanika Japanaca i bijelaca nakon inhalacije glikopironijevog bromida. Raspoloživi farmakokinetički podaci za osobe drugih etničkih pripadnosti ili rasa nisu dostatni.
Bolesnici s oštećenjem jetre
Klinička ispitivanja nisu se provodila u bolesnika s oštećenjem jetre. Klirens glikopironija iz sistemske cirkulacije odvija se uglavnom bubrežnim izlučivanjem. Smatra se da oštećenje hepatičkog metabolizma glikopironija ne rezultira klinički relevantnim povećanjem sistemske izloženosti.
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Oštećenje bubrega ima učinak na sistemsku izloženost glikopironijevom bromidu. Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUClast) do 1,4 puta bilo je uočeno u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega te do 2,2 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega i bolešću bubrega u završnoj fazi. U bolesnika s KOPB-om i s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega (procijenjena glomerularna filtracija, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) Enurev Breezhaler može se koristiti pri preporučenoj dozi. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), uključujući one s bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu, Enurev Breezhaler treba koristiti samo ako očekivana korist premašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 4.4).
