Kyntheum 210 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Kyntheum 210 mg
Kyntheum je indiciran za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih bolesnika koji su kandidati za sistemsku terapiju.
Kyntheum je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika koji ima iskustva
u dijagnosticiranju i liječenju psorijaze.
Doziranje
Preporučena doza je 210 mg primijenjena supkutanom injekcijom u 0., 1. i 2. tjednu, a zatim 210 mg svaka 2 tjedna.
U bolesnika koji ne ostvare nikakav odgovor nakon 12 do 16 tjedana liječenja treba razmotriti prekid liječenja. Nekim bolesnicima koji na početku ostvare djelomičan odgovor stanje se može naknadno poboljšati nastavkom liječenja nakon 16 tjedana.
Starije osobe (u dobi od 65 godina i više)
Ne preporučuje se prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Kyntheum nije ispitivan u tim populacijama bolesnika. Nije moguće dati preporuku o doziranju.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Kyntheum u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Kyntheum se primjenjuje supkutanom injekcijom. Jedna napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. Kyntheum se ne smije injicirati u područja na kojima je koža osjetljiva na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda, debela, ljuskasta ili zahvaćena psorijazom. Napunjena štrcaljka ne smije se tresti.
Nakon odgovarajuće obuke o tehnici supkutanog injiciranja, bolesnici mogu sami injicirati Kyntheum
ako liječnik smatra da je to prikladno. Bolesnike je potrebno uputiti da injiciraju cijelu količinu lijeka Kyntheum prema uputama u uputi o lijeku. Detaljne upute za uporabu navedene su na kraju upute o lijeku.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivna Crohnova bolest.
Klinički važne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Upalna bolest crijeva (uključujući Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis)
Slučajevi nove upalne bolesti crijeva ili egzacerbacija upalne bolesti crijeva prijavljeni su s inhibitorima IL-17. Stoga se brodalumab ne preporučuje u bolesnika s upalnom bolesti crijeva (vidjeti dio 4.8). Ako se u bolesnika razviju znakovi i simptomi upalne bolesti crijeva ili dođe do egzacerbacije postojeće upalne bolesti crijeva, mora se prekinuti liječenje i mora se započeti odgovarajuće medicinsko liječenje.
Suicidalne misli i ponašanje
Suicidalne misli i ponašanje, uključujući izvršeni suicid, prijavljeni su u bolesnika liječenih brodalumabom. Većina bolesnika sa suicidalnim ponašanjem imala je u anamnezi depresiju i/ili suicidalne misli ili ponašanje. Nije utvrđena uzročna veza između liječenja brodalumabom
i povećanog rizika od suicidalnih misli i ponašanja.
Rizik i korist od liječenja brodalumabom treba pažljivo procijeniti u bolesnika koji boluju od depresije i/ili imaju suicidalne misli ili ponašanje, ili bolesnika koji razviju takve simptome. Bolesnike, njegovatelje i obitelji treba upozoriti da pripaze na pojavu ili pogoršanje depresije, suicidalnih misli, anksioznosti ili drugih promjena raspoloženja te da obavijeste svog liječnika u slučaju pojave takvih događaja. Ako bolesnik pati od novih ili pogoršanih simptoma depresije i/ili su utvrđene suicidalne misli ili ponašanje, preporučuje se prekinuti liječenje.
Reakcije preosjetljivosti
Rijetki slučajevi anafilaktičkih reakcija prijavljeni su nakon stavljanja lijeka na tržište. U slučaju anafilaktičke reakcije ili bilo koje druge ozbiljne alergijske reakcije, mora se prekinuti s primjenom brodalumaba i započeti s odgovarajućom terapijom.
Infekcije
Brodalumab može povećati rizik infekcija.
Tijekom 12-tjednog placebom kontroliranog kliničkog istraživanja u bolesnika s psorijazom opažene
su ozbiljne infekcije u 0,5% bolesnika koji primaju brodalumab (vidjeti dio 4.8).
Potreban je oprez pri razmatranju primjene brodalumaba u bolesnika s kroničnom infekcijom ili anamnezom opetovane infekcije. Bolesnike je potrebno uputiti da se posavjetuju s liječnikom u slučaju pojave znakova ili simptoma koji upućuju na infekciju. Ako se u bolesnika razvije ozbiljna infekcija, potrebno ga je pažljivo nadzirati i prekinuti liječenje brodalumabom dok se infekcija ne povuče.
Brodalumab se ne smije davati bolesnicima s aktivnom tuberkulozom. U bolesnika s latentnom
tuberkulozom treba razmotriti primjenu terapije za tuberkulozu prije početka liječenja brodalumabom. Imunizacije
Prije početka liječenja preporučuje se izvršiti sva potrebna cijepljenja u skladu s lokalnim smjernicama za imunizaciju. Živa se cjepiva ne smiju davati istodobno s brodalumabom (vidjeti dio 4.5). Nema dostupnih podataka o odgovoru na živa cjepiva ili riziku infekcije, ili prijenosu infekcije nakon primjene živih cjepiva u bolesnika koji primaju brodalumab.
Imunizacija dojenčadi
O imunizaciji dojenčadi živim cjepivima nakon izlaganja brodalumabu u trećem trimestru potrebno je raspraviti s liječnikom (vidjeti i dio 4.6).
Istodobna imunosupresivna terapija
Nije procijenjena sigurnost i djelotvornost brodalumaba u kombinaciji s imunosupresivima,
uključujući biološke lijekove, ili fototerapijom.
Živa se cjepiva ne smiju davati istodobno s brodalumabom (vidjeti dio 4.4).
Povišene razine određenih citokina (npr. IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) tijekom kronične upale mogu
promijeniti stvaranje enzima CYP450. Iako nije prijavljena uloga interleukina (IL)-17A i IL-17RA
u reguliranju enzima CYP450, učinak brodalumaba na aktivnost enzima CYP3A4/3A5 procijenjena je u ispitivanju interakcija bolest-lijek-lijek.
U bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom jedna supkutana doza od 210 mg brodalumaba povećala je izloženost midazolamu, supstratu CYP3A4/3A5, za 24%. Na temelju veličine promjene u izloženosti midazolamu, nije potrebno prilagođavanje doze supstrata CYP3A4/3A5 kada se primjenjuje istodobno s brodalumabom.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još
najmanje 12 tjedana nakon liječenja. Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni brodalumaba u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju
(vidjeti dio 5.3).
Poznato je da ljudski IgG2 prolazi kroz placentu, a brodalumab je ljudski IgG2, što znači da se brodalumab može prenijeti s majke na plod u razvoju. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Kyntheum tijekom trudnoće.
S obzirom na to da nije poznat metabolizam brodalumaba u dojenčadi, potrebno je s liječnikom raspraviti o koristi i riziku izlaganja dojenčeta živim cjepivima nakon izlaganja lijeku Kyntheum u trećem tromjesečju.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se brodalumab u majčino mlijeko. Brodalumab je monoklonsko protutijelo
i očekuje se da će biti prisutno u prvom mlijeku i u malim količinama nakon toga. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Kyntheum uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku brodalumaba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakav učinak na muške i ženske reproduktivne organe, na broj spermija, njihovu pokretljivost ni morfologiju (vidjeti dio 5.3).
Kyntheum ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave bile su artralgija (4,6%), glavobolja (4,3%), umor (2,6%), proljev
(2,2%) i orofaringealna bol (2,1%).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka na tržište (Tablica 1) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane prema učestalosti, na način da se prvo navode najčešće nuspojave. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i
<1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1: Popis nuspojava iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka na tržište
| Klasifikacija organskog sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Često | gripatinea infekcije (uključujući tinea pedis, tineaversicolor, tinea cruris) |
| Manje često | kandidijaze (uključujući oralne, genitalnei ezofagealne infekcije) | |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | Manje često | neutropenija |
| Poremećaji imunološkogsustava | Rijetko | anafilaktička reakcija |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | glavobolja |
| Poremećaji oka | Manje često | konjunktivitis |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Često | orofaringealni bol |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | proljevmučnina |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Često | artralgija mialgija |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Često | umorreakcije na mjestu injiciranja (uključujućieritem, bol, pruritus, stvaranje modrica, krvarenje na mjestu injiciranja) |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Nepoznato | pyoderma gangrenosum |
Opis odabranih nuspojava
Upalna bolest crijeva
Slučajevi nove upalne bolesti crijeva ili egzacerbacije upalne bolesti crijeva (uključujući Crohnovu
bolest i ulcerozni kolitis) prijavljeni su s inhibitorima IL-17 (vidjeti dio 4.4).
Infekcije
Tijekom 12-tjednog placebom kontroliranog ispitivanja u bolesnika s plak psorijazom, prijavljene su infekcije u 28,2% bolesnika koji su primali brodalumab u usporedbi sa 23,4% bolesnika koji su primali placebo. Većinu su infekcija činili nazofaringitis, infekcija gornjih dišnih putova, faringitis, infekcije urinarnog trakta, bronhitis, gripa i sinusitis zbog kojih nije bilo potrebno prekinuti liječenje. Ozbiljne infekcije pojavile su se u 0,5% bolesnika koji su primali brodalumab i 0,1% bolesnika koji su primali placebo. Viši postoci gljivičnih infekcija, prvenstveno kandidijaze kože i sluznice koja nije bila ozbiljna, opaženi su u bolesnika koji su primali brodalumab u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, 2,5% u odnosu na 1,0%.
Do 52. tjedna stope događaja na 100 bolesnik-godina za infekcije bile su 134,7 za bolesnike koji su primali brodalumab i 124,1 za bolesnike koji su primali ustekinumab. Stope događaja
na 100 bolesnik-godina za ozbiljne infekcije bile su 2,4 za bolesnike koji su primali brodalumab
i 1,2 za bolesnike koji su primali ustekinumab. U kliničkim ispitivanjima opažen je jedan ozbiljan slučaj kriptokoknog meningitisa i jedan ozbiljan slučaj infekcije kokcidijama (vidjeti dio 4.4).
Neutropenija
Tijekom 12-tjednog razdoblja placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja prijavljena je neutropenija u 0,9% bolesnika koji su primali brodalumab u usporedbi s 0,5% bolesnika koji su primali placebo. Većina neutropenija povezanih s brodalumabom bila je blaga, prolazna i reverzibilna.
Neutropenija stupnja 3 (<1,0 × 109/l do 0,5 × 109/l) prijavljena je u 0,5% bolesnika koji su primali brodalumab dok u bolesnika koji su primali ustekinumab ili placebo nije bilo prijava. Nije prijavljena
nijedna neutropenija stupnja 4 (<0,5 × 109/l) u bolesnika koji su primali brodalumab ili placebo, ali je prijavljena u 0,2% bolesnika koji su primali ustekinumab. Nema ozbiljnih infekcija povezanih sa slučajevima neutropenije.
Imunogenost
Protutijela na brodalumab razvila su se u 2,2% (88/3935) bolesnika koji su primali brodalumab do 52 tjedna u kliničkim ispitivanjima psorijaze (0,3% bolesnika imalo je protutijela protiv
brodalumaba na samom početku). Niti jedan od tih bolesnika nije imao neutralizirajuća protutijela.
Nema dokaza o promijenjenom farmakokinetičkom profilu, kliničkom odgovoru ili sigurnosnom
profilu povezanom s razvojem protutijela protiv brodalumaba. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Kyntheum 210 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC12
Mehanizam djelovanja
Brodalumab je rekombinantno, potpuno ljudsko monoklonsko IgG2 protutijelo koje se s visokim
afinitetom veže za ljudski IL-17RA i blokira biološke aktivnosti proinflamatornih citokina IL-17A,
IL-17F, IL-17A/F heterodimera, IL-17C i IL-17E (također poznat kao IL-25), čime inhibira upalu
i kliničke simptome povezane s psorijazom. IL-17RA je protein izražen na površini stanica i nužni dio receptorskih kompleksa koje koristi više citokina iz obitelji IL-17. Razine citokina iz obitelji
IL-17 prijavljene su povećane kod psorijaze. IL-17A, IL-17F i IL-17A/F heterodimer imaju pleiotropne aktivnosti, uključujući indukciju proinflamatornih posrednika kao što su IL-6, GROα i G-CSF iz epitelnih stanica, endotelnih stanica i fibroblasta koji potiču upalu tkiva. Pokazalo se
da IL-17C inducira slične odgovore kao i IL-17A i IL-17F u keratinocitima. Blokiranjem IL-17RA inhibiraju se odgovori izazvani citokinom IL-17, čime se normalizira upala kože.
Farmakodinamički učinci
U psorijatičnim plakovima pronađene su povišene razine ekspresije gena IL-17A, IL-17C i IL-17F. U psorijatičnim plakovima pronađene su i povišene razine ekspresije za IL-12B i IL-23A, gena za dvije podjedinice IL-23, uzvodnog aktivatora ekspresije za IL-17A i IL-17F. Pokazalo se da liječenje bolesnika oboljelih od psorijaze brodalumabom smanjuje razine IL-17A i biljega proliferacije stanica i epidermalnu debljinu pri biopsijama kože s lezijama do razina biopsija kože bez lezija do 12 tjedana nakon liječenja.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost brodalumaba ocjenjivala se u 4373 odrasla bolesnika s plak psorijazom
u tri višenacionalna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja
faze III (AMAGINE-1, AMAGINE-2 i AMAGINE-3). AMAGINE-2 i AMAGINE-3 kontrolirani su
i aktivnim komparatorom (ustekinumabom). Sva tri ispitivanja uključivala su 12-tjednu placebom kontroliranu fazu indukcije, dvostruko slijepo ispitivanje u trajanju od 52 tjedna i dugoročni otvoreni nastavak ispitivanja.
Uključeni bolesnici bili su kandidati za sistemsku terapiju, uključujući fototerapiju, biološke i nebiološke sistemske terapije. Približno 21% bolesnika imalo je psorijatični artritis u povijesti bolesti. Približno 30% bolesnika prethodno je primalo biološku terapiju, a u 13% bolesnika biološka terapija nije bila uspješna.
Bolesnici su bili pretežno muškarci (70%) i pripadnici bijele rase (91%), prosječne starosti
od 45 godina (18 do 86 godina), od čega ih je 6,4% bilo starije od ili u dobi od 65 godina, a 0,3% starije od 75 godina. Bolesnici u liječenim skupinama imali su indeks težine i proširenosti psorijaze (engl. Psoriasis Area Severity Index, PASI) od 9,4 do 72 (medijan: 17,4), a početna vrijednost zahvaćene površine kože (engl. body surface area, BSA) bila je u rasponu od 10 do 97 (medijan: 21). Početni rezultat prema statičkoj općoj procjeni liječnika (engl. static Physician's Global Assessment, sPGA) bio je u rasponu od „3 (umjereno)“ (58%) do „5 (vrlo teško)“ (5%).
AMAGINE-1 je proveden na 661 bolesniku. Ispitivanje je uključivalo 12-tjednu, dvostruko slijepu, placebom kontroliranu fazu indukcije, nakon koje je slijedila dvostruko slijepa faza ukidanja liječenja i ponovnog liječenja do 52 tjedna. Bolesnici randomizirani za liječenje brodalumabom primali
su 210 mg ili 140 mg u 0. tjednu (1. dan), 1. tjednu i 2. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaka 2 tjedna. Bolesnici izvorno randomizirani za liječenje brodalumabom koji su u 12. tjednu ostvarili prolazni sPGA rezultat (0 ili 1) bili su ponovno randomizirani za primanje placeba ili su nastavili primati brodalumab pri indukcijskoj dozi. Bolesnici koji su izvorno randomizirani za primanje placeba ili oni koji nisu ispunili kriterije za ponovnu randomizaciju primali su 210 mg
brodalumaba svaka dva tjedna, počevši od 12. tjedna. Ponovno liječenje bilo je dostupno u 16. tjednu ili nakon njega za bolesnike kod kojih se bolest vratila, a simptomatsko liječenje bilo je dostupno nakon 12 tjedana ponovnog liječenja.
AMAGINE-2 i AMAGINE-3 bila su identična placebom, odnosno ustekinumabom kontrolirana ispitivanja, provedena na 1831, odnosno 1881 bolesniku. Oba su ispitivanja uključivala 12-tjednu, dvostruko slijepu, placebom, odnosno ustekinumabom kontroliranu fazu indukcije nakon koje je slijedila dvostruko slijepa faza održavanja do 52 tjedna. Bolesnici randomizirani za liječenje brodalumabom primali su u indukcijskoj fazi 210 mg ili 140 mg u 0. tjednu (1. dan), 1. tjednu i 2. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaka 2 tjedna. Bolesnici randomizirani za liječenje ustekinumabom primali su 45 mg za bolesnike ≤100 kg i 90 mg za bolesnike >100 kg u 0., 4. i 16. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakih 12 tjedana. U 12. su tjednu bolesnici izvorno randomizirani za liječenje brodalumabom ponovno randomizirani za primanje 210 mg ili 140 mg svaka dva tjedna, ili 140 mg svaka četiri tjedna, ili 140 mg svakih osam tjedana tijekom faze održavanja. Bolesnici koji su izvorno bili randomizirani za primanje placeba primali su brodalumab 210 mg svaka 2 tjedna, počevši od 12. tjedna. U 12. tjednu bolesnici u skupini ustekinumab nastavili su primati ustekinumab, a zatim su u 52. tjednu počeli primati brodalumab 210 mg svaka 2 tjedna.
Simptomatsko liječenje bilo je dostupno u 16. tjednu ili nakon njega za bolesnike s nedostatnim odgovorom za pojedinačni sPGA ≥3 ili trajnim odgovorom sPGA od 2 tijekom razdoblja od najmanje četiri tjedna.
Tablica 2: Pregled glavnih rezultata djelotvornosti
| AMAGINE-1 | AMAGINE-2 i AMAGINE-3 | ||||
| Placebo | Brodalumab 210 mg Q2W | Placebo | Brodalumab 210 mg Q2W | Ustekinumab | |
| n-randomizirano | 220 | 222 | 624 | 1236 | 613 |
| n-navršen 12. tjedan | 209 | 212 | 601 | 1205 | 594 |
| n-u fazi održavanja | 84 | 83 | – | 339 | 590 |
| n-navršen 52. tjedan | 2 | 74 | – | 236 | 300 |
| PASI | |||||
| PASI Osnovni rezultat (prosjek±SD) | 19,7±7,7 | 19,4±6,6 | 20,2±8,4 | 20,3±8,3 | 20,0±8,4 |
| PASI 75 u12. tjednu (%) | 3 | 83* | 7 | 86* | 70* |
| PASI 75 u52. tjednu (%) | 0 | 87* | – | 65 | 48 |
| sPGA (%) | |||||
| sPGA 0 ili 1 u12. tjednu | 1 | 76* | 4 | 79* | 59* |
| sPGA 0 ili 1 u52. tjednu | 0 | 83* | – | 65 | 45 |
| PSI | |||||
| PSI Osnovni rezultat (prosjek±SD) | 19,0±6,7 | 18,9±6,7 | 18,8±6,9 | 18,7±7,0 | 18,8±6,9 |
| PSIispitanik s odgovorom u 12. tjednu (%) | 4 | 61* | 7 | 64* | 54* |
| Q2W = svaka 2 tjednaPSI (Psoriasis Symptom Inventory) = upitnik za simptome psorijaze. PSI ispitanik s odgovorom: ukupan rezultat ≤8 pri čemu nijedan rezultat nije bio >1; SD: standardna devijacija.Dodavanje bolesnika bez odgovora upotrebljava se kako bi se uveli podaci koji nedostaju.Uslijed ponovnog randomiziranja za druge istraživane režime doziranja, broj n u fazi održavanja je u nekoliko skupina značajno manji od broja n pri randomiziranju. Faza održavanja u ispitivanju AMAGINE-2 i -3 nije obuhvaćala placebo.*p-vrijednost u odnosu na odgovarajući placebo, prilagođena za faktore stratifikacije <0,001 | |||||
Odgovor PASI 75 nakon dva tjedna bio je u rasponu od 20% do 25% u ispitivanjima 3.
faze u usporedbi s placebom (0% do 0,6%) i ustekinumabom (3% do 3,5%).
Slika 1: PASI 100 tijekom indukcijske faze i faze održavanja za brodalumab i ustekinumab (AMAGINE-2 i AMAGINE-3, zbirno)
| N = broj bolesnika na početku, u 12. tjednu i 52. tjednu Q2W = svaka 2 tjedna*Bolesnici su primali ustekinumab u indukcijskoj fazi i nastavili primati ustekinumab u fazi održavanja**Bolesnici su primali brodalumab 210 mg svaka dva tjedna u indukcijskoj fazi i bili su ponovno randomiziraniza liječenje brodalumabom od 210 mg svaka dva tjedna u fazi održavanjaNRI (Non-responder imputation) = dodavanje bolesnika bez odgovora |
U sva tri klinička ispitivanja pregled dobi, spola, rase, prethodne sistemske terapije ili fototerapije, prethodne uporabe bioloških lijekova ili neuspješnih bioloških terapija nije među tim podgrupama otkrio razlike u odgovoru u svim ključnim mjerama ishoda [PASI 75, PASI 100, prolazni sPGA (0 ili 1) i sPGA bez znakova (0)] na brodalumab.
Osim mjera primarnog ishoda djelotvornosti, opažena su klinički važna poboljšanja indeksa težine psorijaze vlasišta (engl. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) u 12. tjednu (AMAGINE-1) te indeksa težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) u 12. i 52. tjednu (AMAGINE-1, -2 i -3).
Kvaliteta života/ishodi koje prijavljuju bolesnici
Omjer bolesnika koji su prema upitniku za simptom psorijaze (PSI) imali rezultat 0 (bez simptoma) ili 1 (blago) za svaku stavku (svrbež, žarenje, peckanje, bol, crvenilo, ljuštenje, pucanje i ljuskanje) u 12. tjednu prikazani su u Tablici 2.
Postotak bolesnika koji su u 12. tjednu imali rezultat dermatološkog indeksa kvalitete života
(engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) 0 ili 1 bio je 56%, 61%, 59% u skupini brodalumaba 210 mg te 5%, 5%, 7% u skupini placeba za AMAGINE-1, -2 i -3, redom (korigirana p-vrijednost
<0,001) te 44% u skupinama ustekinumaba (AMAGINE-2 i -3). Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja brodalumaba
u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s plak psorijazom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja procjenjuje se da se omjer nakupljanja nakon 20 tjedana doziranja povećao 2,5 puta. U bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom nakon jedne supkutane primjene brodalumaba od 210 mg, srednja maksimalna koncentracija u serumu (Cmax) bila je 13,4 µg/ml (standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD] = 7,29 µg/ml).
Srednje vrijeme do maksimalne koncentracije (Tmax) bilo je 3,0 dana (raspon: 2,0 do 4,0 dana), a srednja površina ispod krivulje vremenske koncentracije do posljednje mjerljive koncentracije
(AUCzadnje) bila je 111 µg*dan/ml (SD = 64,4 µg*dan/ml). Supkutana bioraspoloživost brodalumaba
procijenjena uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modeliranja bila je 55%.
Opaženi farmakokinetički parametri tijekom stanja dinamičke ravnoteže (od 10. do 12. tjedna)
su sljedeći: srednja površina ispod krivulje vremenske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u intervalu doziranja (AUCtau) bila je 227,4 µg*dan/ml (SD = 191,7 µg*dan/ml), što odgovara prosječnoj koncentraciji (Cav,ss) od 16,2 µg/ml, srednji Cmax bio je 20,9 µg/ml (SD = 17,0 µg/ml), a srednja minimalna koncentracija u serumu u 12. tjednu (Ctrough) 9,8 µg/ml (SD = 11,2 µg/ml).
Distribucija
Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja procijenjena srednja vrijednost volumena
distribucije brodalumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7,24 l. Biotransformacija
Budući da je brodalumab IgG2 ljudsko monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim
putevima razgraditi na male peptide i aminokiseline na sličan način kao endogeni IgG.
Eliminacija
Nakon supkutane primjene 210 mg, brodalumab pokazuje nelinearnu farmakokinetiku tipičnu za monoklonsko protutijelo koje se veže za ciljno mjesto.
Klirens brodalumaba smanjuje se kako se povećava doza, a izloženost se povećava više nego proporcionalno u odnosu na dozu. Pri trostrukom povećanju supkutane doze brodalumaba
sa 70 na 210 mg, Cmax i AUC0-t serumskog brodalumaba u stanju dinamičke ravnoteže povećali su se
približno 18, odnosno 25 puta.
Nakon pojedinačne supkutane primjene 210 mg brodalumaba u bolesnika s plak psorijazom prividni
klirens (CL/F) iznosi 2,95 l/dan.
Populacijsko farmakokinetičko modeliranje predvidjelo je da koncentracije brodalumaba u serumu padaju ispod granice kvantifikacije (0,05 µg/ml) 63 dana nakon prekida doziranja 210 mg brodalumaba u stanju dinamičke ravnoteže svaka dva tjedna u 95% bolesnika. No koncentracije brodalumaba ispod donjeg limita kvantifikacije (engl. Lower Limit of Quantification, LLOQ) povezane su sa zauzetošću receptora IL-17 do 81%.
Poluvrijeme brodalumaba procijenjeno na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja iznosilo je 10,9 dana u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane doze od 210 mg svakog drugog tjedna.
Učinak tjelesne težine na farmakokinetiku
Populacijsko farmakokinetičko modeliranje pokazalo je da se izloženost smanjuje kako se tjelesna težina povećava. Ne preporučuje se prilagođavati dozu.
Stariji bolesnici
Populacijsko farmakokinetičko modeliranje pokazalo je da dob nije utjecala na farmakokinetiku brodalumaba, što se temeljilo na 259 (6%) bolesnika u dobi od 65 do 74 godine i na 14 (0,3%) bolesnika u dobi od 75 godina i više, unutar ukupne PK populacije od 4271 bolesnika s plak psorijazom.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nepromijenjenog brodalumaba, koji je IgG monoklonsko protutijelo, biti niska i od neznatne važnosti. Očekuje se da će se brodalumab uglavnom eliminirati katabolički, pa se ne očekuje da će oštećenje funkcije jetre utjecati na klirens.
Ostale populacije
Farmakokinetika brodalumaba bila je slična u japanskih i drugih bolesnika s psorijazom. Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da spol nema učinak na farmakokinetiku
brodalumaba.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Populacijski farmakokinetički/farmakodinamički model razvijen uz pomoć svih dostupnih podataka pokazao je da bi pri dozi od 210 mg svaka 2 tjedna 90% svih bolesnika zadržalo najnižu koncentraciju lijeka veću od procijenjene IC90 vrijednosti od 1,51 µg/ml. Na temelju eksploratorne deskriptivne analize nije opažen odnos između izloženosti i incidencije ozbiljnih infekcija i infestacije, kandidijaza, virusnih infekcija i suicidalnih misli i ponašanja. Analiza izloženosti-odgovora pokazuje da su više koncentracije brodalumaba povezane s boljim PASI i sPGA odgovorom.
Farmaceutski podaci - Kyntheum 210 mg
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).
Ne zamrzavati.
Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Kyntheum se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) jedanput, u vanjskom pakiranju, tijekom maksimalnog jednokratnog razdoblja od 14 dana. Nakon što se Kyntheum izvadi iz hladnjaka i dosegne sobnu temperaturu (do 25°C) mora se iskoristiti u roku od 14 dana ili baciti.
1,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od stakla tipa I s iglom 27G x (12,7 mm) od nehrđajućeg čelika,
pokrivenom kapicom igle od elastomera.
Kyntheum je dostupan u jediničnim pakiranjima koja sadrže 2 napunjene štrcaljke i u višestrukim
pakiranjima koja sadrže 6 (3 pakiranja po 2) napunjenih štrcaljki.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Da bi se izbjegla nelagoda na mjestu injiciranja, napunjenu štrcaljku potrebno je ostaviti
najmanje 30 minuta da dosegne sobnu temperaturu prije injiciranja. Napunjena štrcaljka ne smije se ni na koji drugi način zagrijavati. Napunjena štrcaljka ne smije se tresti. Dok napunjena štrcaljka doseže sobnu temperaturu, ne smije se uklanjati kapica s igle.
Prije primjene potrebno je vizualno provjeriti ima li u lijeku Kyntheum čestica te je li promijenio boju. Ovaj lijek se ne smije upotrebljavati ako je otopina zamućena, ako je promijenila boju ili sadrži grudice, komadiće ili čestice.
Napunjena štrcaljka ne smije se upotrijebiti ako je pala na tvrdu površinu.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.