Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju

Farmakoterapijska skupina: Oftalmici, lijekovi za liječenje neovaskularizacije, ATK oznaka: S01LA05

Aflibercept je rekombinantni fuzijski protein koji se sastoji od dijelova izvanstaničnih domena receptora ljudskog VEGF-a 1 i 2 spojenih na Fc dio ljudskog IgG1.

Aflibercept se proizvodi u K1 stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNA.

Mehanizam djelovanja

Vaskularni endotelni čimbenik rasta-A (VEGF-A) i placentni čimbenik rasta (engl. placental growth factor, PlGF) članovi su VEGF obitelji angiogenih čimbenika koji mogu djelovati na endotelne stanice kao jaki mitogeni i kemotaktični čimbenici i čimbenici vaskularne permeabilnosti. VEGF djeluje putem dvije receptorske tirozin kinaze: VEGFR-1 i VEGFR-2, koje se nalaze na površini endotelnih stanica. PlGF se veže samo za VEGFR-1, koji se također nalazi na površini leukocita. Pretjerana aktivacija ovih receptora koju uzrokuje VEGF-A može dovesti do patološke neovaskularizacije i pojačane vaskularne permeabilnosti. PlGF može djelovati neovisno kako bi aktivirao VEGFR-1 radi poticanja upalnog odgovora unutar mrežnice, a zna se i da potiče patološka stanja kao što su nAMD, dijabetička retinopatija (DR), DME i okluzija retinalne vene (RVO).

Farmakodinamički učinci

Aflibercept djeluje kao topljivi lažni receptor koji veže VEGF-A i PlGF većim afinitetom nego njihovi prirodni receptori pa tako može inhibirati vezanje i aktivaciju ovih srodnih VEGF receptora.

U ispitivanjima na životinjama, aflibercept može spriječiti patološku neovaskularizaciju i curenje iz krvnih žila u velikom broju različitih modela očne bolesti.

nAMD

Značajka nAMD-a patološka je neovaskularizacija žilnice (engl. choroidal neovascularisation, CNV). Curenje krvi i tekućine iz patološke neovaskularizacije žilnice može prouzročiti edem mrežnice i/ili subretinalno/intraretinalno krvarenje, dovodeći do gubitka oštrine vida.

Farmakodinamički učinci aflibercepta 114,3 mg/ml za nAMD indikaciju primijenjenog svakih 12 (8Q12) i svakih 16 (8Q16) tjedana, uspoređeni su s afliberceptom od 40 mg/ml primijenjenim svakih 8 tjedana (2Q8). Ovi učinci prikazani su kao promjena veličine CNV-a od početne vrijednosti do 12. tjedna; promjena ukupne površine lezije od početne vrijednosti do 48., 60. i 96. tjedna; i promjena u odnosu na početnu vrijednost centralne debljine mrežnice (engl. central retinal thickness, CRT).

U objedinjenoj skupini bolesnika liječenih dozom od 8 mg svakih 12 tjedana (8Q12) ili svakih 16 tjedana (8Q16), smanjenje veličine CNV-a (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih

kvadrata [engl. least square, LS], temeljena na mješovitom modelu ponovljenih mjerenja [engl. mixed model for repeated measurements, MMRM]) u 12. tjednu iznosilo je -1,63 mm² u usporedbi

s -1,17 mm² u bolesnika liječenih dozom od 2 mg svakih 8 tjedana (2Q8). Farmakodinamički učinci su se uglavnom održali do 156. tjedna.

Tablica 2: Farmakodinamički parametar (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PULSAR

A LS srednja vrijednost, CI i p-vrijednost temeljeni na MMRM-u s vrijednosti izmjerenom na početku ispitivanja kao kovarijatom, liječenom skupinom kao faktorom, kontrolnim pregledom i stratifikacijskim varijablama primijenjenim za randomizaciju (geografska regija, kategorički početni BCVA) kao fiksnim faktorima, kao i uvjetima za interakciju između izmjerene vrijednosti na početku ispitivanja i kontrolnog pregleda i za interakciju između liječenja i kontrolnog pregleda.

^B Apsolutna razlika za skupine liječene lijekom Eylea je skupina 8Q12 odnosno 8Q16 minus skupina 2Q8. CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti

LS (engl. least square): metoda najmanjih kvadrata SD: standardna devijacija

SE (engl. standard error): standardna pogreška

LS srednja vrijednost promjene CRT-a (mikoni)

Slika 1: Srednja vrijednost promjene centralne debljine mrežnice (CRT) od početne vrijednosti do vrijednosti u 96. tjednu (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PULSAR

DME

Dijabetički makularni edem obilježen je povećanom vaskularnom permeabilnošću i oštećenjem kapilara mrežnice, što može dovesti do gubitka oštrine vida.

Farmakodinamički učinci aflibercepta 114,3 mg/ml za DME indikaciju, primijenjenog svakih 12 (8Q12) i svakih 16 (8Q16) tjedana, uspoređeni su s afliberceptom od 40 mg/ml primijenjenim svakih 8

tjedana (2Q8). Ovi učinci prikazani su kao promjena u površini curenja od početne vrijednosti do 48.,

60. i 96. tjedna.

Farmakodinamički učinci su se uglavnom održali do 156. tjedna.

Tablica 3: Farmakodinamički parametar (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PHOTON

A na temelju mjerenja fluoresceinske angiografije SD: standardna devijacija

LS srednja vrijednost promjene CRT-a (mikrometri)

Slika 2: LS srednja vrijednost promjene centralne debljine mrežnice (CRT) od početne vrijednosti do vrijednosti u 96. tjednu (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PHOTON

Imunogenost

Nakon doziranja lijekom Eylea 114,3 mg/ml do 96 tjedana liječenja, antitijela protiv lijeka Eylea 114,3 mg/ml otkrivena su u 2,5% do 4,4% bolesnika liječenih od DME-a i nAMD-a. Nisu primijećeni dokazi o utjecaju tih protutijela na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost.

RVO

U RVO-u dolazi do ishemije mrežnice, što je signal za lučenje VEGF-a koji posljedično destabilizira nepropusne spojeve i potiče proliferaciju endotelnih stanica. Regulacija lučenja VEGF-a naviše povezana je s oštećenjem krvno-mrežnične barijere i ta povećana vaskularna permeabilnost dovodi do nastanka edema mrežnice, stimulacije rasta endotelnih stanica i neovaskularizacije.

Tablica 4: Farmakodinamički parametar (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju QUASAR

A LS srednja vrijednost, CI i p-vrijednost temeljeni na MMRM-u s vrijednosti CRT-a izmjerenoj na početku ispitivanja kao kovarijatom, liječenom skupinom kao faktorom, kontrolnim pregledom i stratifikacijskim varijablama upotrijebljenim za randomizaciju (geografska regija, kategorički početni BCVA i tip RVO-a) kao fiksnim faktorima, kao i uvjetima za interakciju između izmjerene vrijednosti CRT-a na početku ispitivanja i kontrolnog pregleda i za interakciju između liječenja i kontrolnog pregleda.

^B Apsolutna razlika je skupina liječena lijekom Eylea 8Q8/3 minus skupina 2Q4. CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti

CRT (engl. central retinal thickness): centralna debljina mrežnice LS (engl. least square): metoda najmanjih kvadrata

SD: standardna devijacija

SE (engl. standard error): standardna pogreška

-353,7

-361,1

tjedni

2Q4 (N = 301)

8Q8/3 (N = 293)

LS srednja vrijednost promjene CRT-a (mikrometri)

Slika 3: LS srednja vrijednost promjene centralne debljine mrežnice (CRT) od početne vrijednosti do vrijednosti u 64. tjednu (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju QUASAR

Klinička djelotvornost i sigurnost

nAMD

Ciljevi ispitivanja

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea 114,3 mg/ml ocijenjene su u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, ispitivanju s aktivnom kontrolom (PULSAR) u prethodno neliječenih bolesnika s nAMD-om.

Primarni cilj bio je utvrditi osigurava li liječenje lijekom Eylea 114,3 mg/ml u intervalima od 12 (8Q12) ili 16 (8Q16) tjedana neinferiornu promjenu u najbolje korigiranoj oštrini vida (BCVA) u usporedbi s lijekom Eylea 40 mg/ml primijenjenim svakih 8 tjedana u bolesnika s nAMD-om.

Sekundarni ciljevi bili su utvrditi učinak lijeka Eylea 114,3 mg/ml naspram lijeka Eylea 40 mg/ml na anatomske i druge vizualne mjere odgovora i ocijeniti sigurnost, imunogenost i farmakokinetiku aflibercepta.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je promjena u BCVA-u izmjerena pomoću ETDRS (engl. early treatment diabetic retinopathy study) slovnog rezultata od početka ispitivanja do

48. tjedna.

Ključne sekundarne mjere ishoda bile su promjena u BCVA-u od početne vrijednosti do vrijednosti u

60. tjednu i udio bolesnika bez intraretinalne tekućine (engl. intraretinal fluid, IRF) i bez subretinalne tekućine (engl. subretinal fluid, SRF) u centralnom polju u 16. tjednu.

Daljnje sekundarne mjere ishoda bile su, između ostalih, udio bolesnika s poboljšanjem BCVA za najmanje 15 slova od početne vrijednosti do vrijednosti u 48. tjednu, udio bolesnika s postignutim ETDRS slovnim rezultatom od najmanje 69 (približno odgovara rezultatu 20/40 prema Snellenu) u

48. tjednu i promjena u ukupnom rezultatu na Upitniku za ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči s 25 pitanja (engl. National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25, NEI-VFQ-25) od početne vrijednosti do vrijednosti u 48. tjednu.

U ispitivanju PULSAR ukupno je bilo liječeno 1009 bolesnika. Bolesnici su bili raspoređeni u omjeru 1:1:1 u jednu od 3 usporedne terapijske skupine:

1. lijek Eylea 114,3 mg/ml primijenjen svakih 12 tjedana (8Q12)

2. lijek Eylea 114,3 mg/ml primijenjen svakih 16 tjedana (8Q16)

3. lijek Eylea 40 mg/ml primijenjen svakih 8 tjedana (2Q8)

Svi bolesnici primili su 3 početne injekcije dodijeljene doze u intervalima od 4 tjedna.

Prema planu ispitivanja, interval skupina 8Q12 i 8Q16 je trebao biti skraćen ako su bila zadovoljena oba sljedeća kriterija:

1. BCVA slabiji za > 5 slova od 12. tjedna i

2. povećanje centralne debljine mrežnice (CRT) za > 25 mikrometara od 12. tjedna ili novo krvarenje u foveju ili nova neovaskularizacija foveje.

Neovisno je li u 1. godini interval primjene ostao isti ili bio skraćen, prema planu ispitivanja svi bolesnici liječeni u skupinama 8Q12 i 8Q16 bili su podobni za produljenje intervala (u koracima od po 4 tjedna) s početkom u 52. tjednu, ako su bili zadovoljeni sljedeći kriteriji:

1. BCVA slabiji za < 5 slova od 12. tjedna i

2. bez tekućine u centralnom polju na optičkoj koherentnoj tomografiji (engl. optical coherence tomography, OCT) i

3. bez novonastalog krvarenja u foveju ili novonastale neovaskularizacije foveje.

Za bolesnike koji nisu zadovoljili kriterije za skraćivanje ili produljenje intervala, interval doziranja je održavan. Minimalni interval između injekcija bio je 8 tjedana u svim skupinama.

Bolesnici s bilateralnom bolešću bili su podobni za liječenje drugog oka lijekom Eylea 40 mg/ml ili drugim anti-VEGF lijekom.

Značajke bolesnika na početku ispitivanja

Raspon dobi bolesnika iznosio je od 50 do 96 godina uz srednju vrijednost od 74,5 godina.

Približno je 92% (309/335) bolesnika randomiziranih u skupinu 8Q12 i 87% (295/338) randomiziranih u skupinu 8Q16 bilo u dobi od 65 godina ili stariji, a približno 51% (172/335) odnosno 51% (171/338) bilo je u dobi od 75 godina ili stariji.

Rezultati

Bolesnici u skupinama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su dovršili 48 tjedana ispitivanja primili su medijan (srednja vrijednost) od 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) odnosno 7,0 (6,9) injekcija.

U 48. tjednu, u skupini 8Q12, 79,4% bolesnika održavalo je intervale Q12, dok je u skupini 8Q16 76,6% bolesnika održavalo intervale Q16.

Bolesnici u skupinama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su dovršili 60 tjedana ispitivanja primili su medijan (srednja vrijednost) od 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) odnosno 9,0 (8,8) injekcija.

U 60. tjednu, u 43,1% bolesnika u skupini 8Q12 interval liječenja produljen je na 16 tjedana, a u 38,5% bolesnika u skupini 8Q16 interval liječenja produljen je na 20 tjedana.

Bolesnici u skupinama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su dovršili 96 tjedana ispitivanja primili su medijan (srednja vrijednost) od 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) odnosno 13,0 (12,8) injekcija.

U 96. tjednu, u objedinjenim skupinama 8Q12 i 8Q16, 71,0% bolesnika postiglo je intervale liječenja od ≥ 16 tjedana, 46,8% bolesnika postiglo je intervale liječenja od ≥ 20 tjedana, a 27,8% bolesnika postiglo je intervale liječenja od 24 tjedna, uz održavanje vizualnih i anatomskih ishoda.

Pokazalo se da je liječenje 8Q12 i 8Q16 neinferiorno i klinički ekvivalentno liječenju 2Q8 u pogledu primarne mjere ishoda djelotvornosti „srednja vrijednost promjene BCVA u 48. tjednu” i ključne sekundarne mjere ishoda djelotvornosti „srednja vrijednost promjene BCVA u 60. tjednu”. Učinak liječenja lijekom Eylea od 114,3 mg/ml u srednjoj vrijednosti promjene BCVA održao se do 96. tjedna.

Nadalje, pokazalo se da je liječenje lijekom Eylea (objedinjene skupine 8Q12 i 8Q16) superiorno liječenju 2Q8 u pogledu ključne sekundarne mjere ishoda djelotvornosti „udio bolesnika bez intraretinalne tekućine (IRF) i bez subretinalne tekućine (SRF) u centralnom polju u 16. tjednu” (vidjeti tablicu 5).

Tablica 5: Ishodi djelotvornosti iz ispitivanja PULSAR

A LS srednja vrijednost, CI i p-vrijednost temeljeni na MMRM-u s najboljom korigiranom oštrinom vida (BCVA) na početku ispitivanja kao kovarijatom, terapijskom skupinom kao faktorom, kontrolnim pregledom i stratifikacijskim varijablama upotrijebljenima za randomizaciju (geografska regija, kategorički početni BCVA) kao fiksnim faktorima, kao i uvjetima za interakciju između BCVA na početku ispitivanja i kontrolnog pregleda i za interakciju između liječenja i kontrolnog pregleda.

B Apsolutna razlika za skupine liječene lijekom Eylea je skupina 8Q12 odnosno 8Q16 minus skupina 2Q8.

C Terapijska razlika ponderirana Mantel-Haenszelovom metodom sa stratifikacijskim varijablama upotrijebljenim za randomizaciju (geografska regija, kategorički početni BCVA) i CI izračunan pomoću normalne aproksimacije.

D Potpuni skup podataka za analizu

E Set za sigurnosnu analizu; bolesnici koji se smatraju kompletnima za odgovarajuću vremensku točku CI: interval pouzdanosti

LOCF (engl. last observation carried forward): zadnje mjerenje preneseno dalje LS: metoda najmanjih kvadrata

SD: standardna devijacija SE: standardna pogreška

Intervali liječenja analizirani su na unaprijed specificiran način ispitivanja.

LS srednja vrijednost promjene vidne oštrine (slova)

Slika 4: LS srednja vrijednost promjene BCVA izmjerena pomoću ETDRS slovnog rezultata od početne vrijednosti do vrijednosti u 96. tjednu (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PULSAR

objedinjene skupine 8Q12 i 8Q16

27,8% Q24

46,8%

≥Q20

19,0% Q20

71,0%

≥Q16

87,8%

≥Q12

24,2% Q16

16,8% Q12

12,2% Q8

Slika 5: Zadnji planirani interval liječenja u 96. tjednu

Aflibercept u svim dozama (8Q12, 8Q16, 2Q8) pokazao je značajan porast u odnosu na početnu vrijednost u unaprijed specificiranoj sekundarnoj mjeri ishoda djelotvornosti,odnosno rezultatu postignutom na Upitniku za ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči (NEI VFQ-25).

Nisu pronađene klinički značajne razlike između skupina 8Q12, 8Q16 i 2Q8 u promjeni ukupnog rezultata na upitniku NEI VFQ-25 od početne vrijednosti do vrijednosti u 48. i 96. tjednu.

Rezultati djelotvornosti koji su se mogli ocijeniti u podskupinama prema dobi, spolu, geografskoj regiji, etničkoj pripadnosti, rasnoj pripadnosti, početnom BCVA i vrsti lezije odgovarali su rezultatima u cjelokupnoj populaciji.

Djelotvornost je općenito bila održana do 96. tjedna.

Rezultati - faza nastavka ispitivanja PULSAR

Na kraju glavne faze ispitivanja u 96. tjednu, bolesnici su se mogli uključiti u 60-tjednu fazu otvorenog nastavka ispitivanja. 417 bolesnika koji su izvorno dodijeljeni u skupine 8Q12 i 8Q16 nastavili su s primjenom lijeka Eylea 114,3 mg/ml uz održavanje posljednjih postignutih intervala primjene. 208 bolesnika koji su na početku ispitivanja izvorno dodijeljeni u skupinu 2Q8, prebačeni su na liječenje lijekom Eylea 114,3 mg/ml počevši s intervalima od 12 tjedana. Intervali liječenja mogli su se dodatno prilagoditi na temelju liječničke procjene vizualnih i/ili anatomskih ishoda.

Kod bolesnika koji su izvorno dodijeljeni u skupine 8Q12 i 8Q16, učinak liječenja lijekom Eylea 114,3 mg/ml općenito je održan tijekom 3 godine (156 tjedana). LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u objedinjenim skupinama 8Q12 i 8Q16 iznosila je u 156. tjednu +3,41 slova za BCVA, odnosno -148,05 mikrometara za CRT.

Kod bolesnika koji su izvorno raspoređeni u 2Q8, učinak liječenja lijekom Eylea 114,3 mg/ml bio je sličan. LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti iznosila je u 156. tjednu +4,58 slova za BCVA, odnosno -145,21 mikrometara za CRT.

Bolesnici u skupinama 8Q12 i 8Q16 koji su završili 156. tjedan primili su medijan (srednja vrijednost) od 13,0 (13,5), odnosno 11,0 (12,2) injekcija.

Bolesnici koji su prešli na lijek Eylea 114,3 mg/ml i završili 156. tjedan primili su ukupno medijan (srednju vrijednost) od 18,0 (17,7) injekcija, od kojih je 5,0 (4,9) injekcija primijenjeno nakon prelaska na lijek Eylea 114,3 mg/ml tijekom 60 tjedana trajanja faze nastavka ispitivanja.

Ukupni sigurnosni profil u fazi nastavka ispitivanja bio je sličan onome zamijećenom u glavnoj fazi.

Tablica 6: Ishodi djelotvornosti u fazi nastavka ispitivanja PULSAR u 156. tjednu

A na temelju bolesnika koji su završili 156 tjedana liječenja

B NP (nije primjenjivo) za bolesnike izvorno randomizirane u 2Q8, zbog dizajna/trajanja ispitivanja

DME

Ciljevi ispitivanja

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea 114,3 mg/ml ocijenjeni su u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom (PHOTON) u bolesnika s DME-om.

Primarni cilj bio je utvrditi hoće li liječenje lijekom Eylea 114,3 mg/ml u intervalima od 12 ili

16 tjedana dovesti do neinferiorne promjene BCVA u usporedbi s lijekom Eylea 40 mg/ml svakih 8 tjedana.

Sekundarni ciljevi bili su utvrditi učinak lijeka Eylea 114,3 mg/ml naspram lijeka Eylea 40 mg/ml na anatomske i druge vizualne mjere odgovora i procijeniti sigurnost primjene, imunogenost i farmakokinetiku aflibercepta.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je promjena najbolje korigirane oštrine vida (BCVA) izmjerene pomoću ETDRS slovnog rezultata od početka ispitivanja do 48. tjedna.

Jedna ključna sekundarna mjera ishoda bila je promjena BCVA od početne vrijednosti do vrijednosti u

60. tjednu.

Daljnje sekundarne mjere ishoda bile su, između ostalih, udio bolesnika s poboljšanjem BCVA-e za najmanje 15 slova od početne vrijednosti do vrijednosti u 48. tjednu, udio bolesnika koji su postigli ETDRS slovni rezultat od najmanje 69 (približno odgovara rezultatu 20/40 prema Snellenu) u

48. tjednu i promjena u ukupnom rezultatu na Upitniku za ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči s 25 pitanja (NEI-VFQ-25) od početne vrijednosti do vrijednosti u 48. tjednu.

U ispitivanju PHOTON liječeno je ukupno 658 bolesnika. Bolesnici su bili raspoređeni u omjeru 2:1:1 u jednu od 3 terapijske skupine:

1. lijek Eylea 114,3 mg/ml primijenjen svakih 12 tjedana (8Q12)

2. lijek Eylea 114,3 mg/ml primijenjen svakih 16 tjedana (8Q16)

3. lijek Eylea 40 mg/ml primijenjen svakih 8 tjedana (2Q8)

Bolesnici koji su prebačeni s drugih anti-VEGF lijekova na lijek Eylea 114,3 mg/ml primili su posljednju injekciju prethodne terapije najmanje 12 tjedana prije početka liječenja lijekom Eylea 114,3 mg/ml.

Svi bolesnici u skupinama 8Q12 i 8Q16 primili su 3 početne injekcije, a svi bolesnici u skupini 2Q8 primili su 5 početnih injekcija u intervalima od 4 tjedna.

Prema planu ispitivanja, interval skupina 8Q12 i 8Q16 je trebao biti skraćen ako su bila zadovoljena oba sljedeća kriterija:

1. BCVA slabiji za > 10 slova od 12. tjedna uz uporno trajanje ili pogoršavanje DME-a i

2. povećanje CRT-a za > 50 mikrometara od 12. tjedna.

Neovisno je li u 1. godini interval primjene ostao isti ili bio skraćen, prema planu ispitivanja svi bolesnici liječeni u skupinama 8Q12 i 8Q16 bili su podobni za produljenje intervala (u koracima od po 4 tjedna) s početkom u 52. tjednu, ako su bili zadovoljeni sljedeći kriteriji:

1. BCVA slabiji za < 5 slova od 12. tjedna i

2. CRT < 300 mikrometara na SD-OCT-u (ili < 320 mikrometara ako je mjeren i retinalni pigmentni epitel).

Interval doziranja ostao je isti u bolesnika koji nisu zadovoljili kriterije za skraćenje ili produljenje intervala. Minimalni interval između injekcija bio je 8 tjedana u svim skupinama.

Bolesnici s bilateralnom bolešću bili su podobni za liječenje drugog oka lijekom Eylea 40 mg/ml.

Značajke bolesnika na početku ispitivanja

Raspon dobi bolesnika iznosio je od 24 do 90 godina uz srednju vrijednost od 62,3 godine.

Približno je 44% (143/328) randomiziranih u skupinu 8Q12 i 44% (71/163) bolesnika randomiziranih u skupinu 8Q16 bilo u dobi od 65 godina i starije, a približno 11% (36/328) odnosno 14% (14/163) bilo je u dobi od 75 godina i starije.

Udio bolesnika koji su prethodno bili liječeni zbog DME-a bio je uravnotežen između liječenih skupina (43,6% u 8Q12, 43,6% u 8Q16, 44,3% u 2Q8 skupini).

Rezultati

Bolesnici u skupinama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su dovršili 48 tjedana ispitivanja primili su medijan (srednja vrijednost) od 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) odnosno 8,0 (7,9) injekcija.

U 48. tjednu, u skupini 8Q12, 91,0% bolesnika održavalo je intervale Q12, dok je u skupini 8Q16 89,1% bolesnika održavalo intervale Q16.

Bolesnici u skupinama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su dovršili 60 tjedana ispitivanja primili su medijan (srednja vrijednost) od 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) odnosno 10,0 (9,8) injekcija.

U 60. tjednu, u 42,6% bolesnika u skupini 8Q12 interval liječenja produljen je na 16 tjedana, a u 34,2% bolesnika u skupini 8Q16 interval liječenja produljen je na 20 tjedana.

Bolesnici u skupinama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su dovršili 96 tjedana ispitivanja primili su medijan (srednja vrijednost) od 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) odnosno 14,0 (13,8) injekcija.

U 96. tjednu, u objedinjenim skupinama 8Q12 i 8Q16, 72,4% bolesnika postiglo je intervale liječenja od ≥ 16 tjedana, 44,3% bolesnika postiglo je intervale liječenja od ≥ 20 tjedana, a 26,8% bolesnika postiglo je intervale liječenja od 24 tjedna, uz održavanje vizualnih i anatomskih ishoda.

Pokazalo se da je liječenje lijekom Eylea (i skupine 8Q12 i skupine 8Q16) neinferiorno i klinički ekvivalentno liječenju 2Q8 u pogledu primarne mjere ishoda djelotvornosti „srednja vrijednost promjene BCVA u 48. tjednu” i ključne sekundarne mjere ishoda djelotvornosti „srednja vrijednost promjene BCVA u 60. tjednu”. Učinak liječenja lijekom Eylea od 114,3 mg/ml u srednjoj vrijednosti promjene BCVA održao se do 96. tjedna.

Tablica 7: Ishodi djelotvornosti iz ispitivanja PHOTON

A LS srednja vrijednost, CI i p-vrijednost temeljeni na MMRM-u s najboljom korigiranom oštrinom vida (BCVA) na početku ispitivanja kao kovarijatom, terapijskom skupinom kao faktorom, kontrolnim pregledom i stratifikacijskim varijablama upotrijebljenima za randomizaciju (geografska regija, kategorički početni BCVA) kao fiksnim faktorima, kao i uvjetima za interakciju između BCVA na početku ispitivanja i kontrolnog pregleda i za interakciju između liječenja i kontrolnog pregleda.

B Apsolutna razlika za skupine liječene lijekom Eylea je skupina 8Q12 odnosno 8Q16 minus skupina 2Q8.

C Terapijska razlika ponderirana Mantel-Haenszelovom metodom sa stratifikacijskim varijablama upotrijebljenim za randomizaciju (geografska regija, kategorički početni BCVA) i CI izračunan pomoću normalne aproksimacije.

D potpuni skup podataka za analizu

E Set za sigurnosnu analizu; bolesnici koji se smatraju kompletnima za odgovarajuću vremensku točku CI: interval pouzdanosti

LOCF: zadnje mjerenje preneseno dalje LS: metoda najmanjih kvadrata

SD: standardna devijacija SE: standardna pogreška

Intervali liječenja analizirani su na unaprijed specificiran način ispitivanja.

LS srednja vrijednost promjene

vidne oštrine (slova)

Slika 6: LS srednja vrijednost promjene BCVA izmjerena pomoću ETDRS slovnog rezultata od početne vrijednosti do vrijednosti u 96. tjednu (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PHOTON

objedinjene skupine 8Q12 i 8Q16

26,8% Q24

44,3%

≥Q20

17,5% Q20

72,4%

≥Q16

92,9%

≥Q12

28,1% Q16

20,5% Q12

7,1% Q8

Slika 7: Zadnji planirani interval liječenja u 96. tjednu

Lijek Eylea u svim dozama (8Q12, 8Q16, 2Q8) pokazao je značajan porast u odnosu na početnu vrijednost u unaprijed specificiranoj sekundarnoj mjeri ishoda djelotvornosti u Upitniku za ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči (NEI VFQ-25).

Nisu pronađene klinički značajne razlike između skupina 8Q12, 8Q16 i 2Q8 u promjeni ukupnog rezultata na upitniku NEI VFQ-25 od početne vrijednosti do vrijednosti u 48. i 96. tjednu.

Rezultati djelotvornosti koji su se mogli ocijeniti u podskupinama prema dobi, spolu, geografskoj regiji, etničkoj pripadnosti, rasnoj pripadnosti, početnom BCVA, početnom CRT-u te prethodnom liječenju DME-a odgovarali su rezultatima u cjelokupnoj populaciji.

Djelotvornost je općenito bila održana do 96. tjedna.

Učinci liječenja u podskupini prethodno liječenih bolesnika bili su slični onima opaženima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni.

Rezultati – faza nastavka ispitivanja PHOTON

Na kraju glavne faze ispitivanja u 96. tjednu, bolesnici su se mogli uključiti u 60-tjednu fazu otvorenog nastavka ispitivanja. 195 bolesnika koji su izvorno dodijeljeni u skupine 8Q12 i 8Q16 nastavili su s primjenom lijeka Eylea 114,3 mg/ml uz održavanje posljednjih postignutih intervala primjene. 70 bolesnika koji su na početku ispitivanja izvorno dodijeljeni u skupinu 2Q8, prebačeni su na liječenje lijekom Eylea 114,3 mg/ml počevši s intervalima od 12 tjedana. Intervali liječenja mogli su se dodatno prilagoditi na temelju liječničke procjene vizualnih i/ili anatomskih ishoda.

Kod bolesnika koji su izvorno dodijeljeni u skupine 8Q12 i 8Q16, učinak liječenja lijekom Eylea 114,3 mg/ml općenito je održan tijekom 3 godine (156 tjedana). LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u objedinjenim skupinama 8Q12 i 8Q16 iznosila je u 156. tjednu +7,2 slova za BCVA, odnosno -192,4 mikrometra za CRT.

Kod bolesnika koji su izvorno raspoređeni u 2Q8, učinak liječenja s lijekom Eylea 114,3 mg/ml bio je sličan. LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti iznosila je u 156. tjednu +6,5 slova za BCVA, odnosno -197,4 mikrometra za CRT.

Bolesnici u skupinama 8Q12 i 8Q16 koji su završili 156. tjedan primili su medijan (srednju vrijednost) od 13,0 (13,2), odnosno 11,0 (11,4) injekcija.

Bolesnici koji su prešli na lijek Eylea 114,3 mg/ml i završili 156. tjedan primili su ukupno medijan (srednju vrijednost) 19,0 (18,6) injekcija, od kojih je 5,0 (4,8) injekcija primijenjeno nakon prelaska na lijek Eylea 114,3 mg/ml tijekom 60 tjedana trajanja faze nastavka ispitivanja.

Ukupni sigurnosni profil u fazi nastavka ispitivanja bio je sličan onome zamijećenom u glavnoj fazi.

Tablica 8: Ishodi djelotvornosti u fazi nastavka ispitivanja PHOTON u 156. tjednu

A na temelju bolesnika koji su završili 156 tjedana liječenja

B NP (nije primjenjivo) za bolesnike izvorno randomizirane u 2Q8, zbog dizajna/trajanja ispitivanja

RVO

Ciljevi ispitivanja

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea 114,3 mg/ml ocijenjene su u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom (QUASAR) u prethodno neliječenih bolesnika s makularnim edemom kao posljedicom RVO-a.

Primarni cilj bio je utvrditi hoće li liječenje lijekom Eylea 114,3 mg/ml u intervalima od 8 tjedana (8Q8) dovesti do neinferiorne promjene najbolje korigirane oštrine vida (BCVA) u usporedbi s lijekom Eylea 40 mg/ml primijenjenim svaka 4 tjedna (2Q4).

Sekundarni ciljevi bili su utvrditi zahtijeva li liječenje u intervalima od 8 tjedana manji broj injekcija u odnosu na liječenje svaka 4 tjedna, utvrditi učinke lijeka Eylea 114,3 mg/ml naspram lijeka

Eylea 40 mg/ml na anatomske i druge vizualne mjere terapijskog odgovora i procijeniti sigurnost primjene i farmakokinetiku aflibercepta.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je promjena BCVA-a od početka ispitivanja do 36. tjedna izmjerena pomoću ETDRS slovnog rezultata.

Ključna sekundarna mjera ishoda bio je broj aktivnih injekcija od početka do 64. tjedna ispitivanja. Daljnje sekundarne mjere ishoda bile su, između ostalih, broj aktivnih injekcija od početka do

36. tjedna ispitivanja, udio bolesnika s poboljšanjem BCVA-a za najmanje 15 slova od početne vrijednosti do vrijednosti u 36. tjednu, udio bolesnika koji su postigli ETDRS slovni rezultat od najmanje 69 (približno odgovara rezultatu 20/40 prema Snellenu) u 36. tjednu i promjena u ukupnom rezultatu na Upitniku za ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči s 25 pitanja (NEI-VFQ-25) od početne vrijednosti do vrijednosti u 36. tjednu.

U ispitivanju QUASAR liječena su ukupno 892 bolesnika. Bolesnici su bili raspoređeni u omjeru 1:1:1 u jednu od 3 usporedne terapijske skupine:

1. lijek Eylea 114,3 mg/ml primijenjen svakih 8 tjedana nakon početne 3 injekcije primijenjene u intervalima od 4 tjedna (8Q8/3)

2. lijek Eylea 114,3 mg/ml primijenjen svakih 8 tjedana, nakon početnih 5 injekcija primijenjenih u intervalima od 4 tjedna (8Q8/5)

3. lijek Eylea 40 mg/ml primijenjen svaka 4 tjedna (2Q4).

Nakon 16. tjedna (8Q8/3), 24. tjedna (8Q8/5) i 40. tjedna (2Q4, ako je interval prethodno bio produljen na Q8), bolesnici su bili pogodni za skraćenje intervala doziranja za 4 tjedna ako su pri posjetu bila zadovoljena oba sljedeća kriterija:

1. BCVA slabiji za > 5 slova od referentnog pregleda i

2. povećanje CRT-a za > 50 mikrometara od referentnog pregleda.

Produljenje intervala bilo je dopušteno počevši od 32. tjedna (2Q4 i 8Q8/3) ili 40. tjedna (8Q8/5) u koracima od po 4 tjedna ako su pri posjetu bila zadovoljena oba sljedeća kriterija:

1. BCVA slabiji za < 5 slova od referentnog pregleda i

2. CRT < 320 mikrometara na SD-OCT-u (ili < 300 mikrometara ako u mjerenje nije bio uključen retinalni pigmentni epitel).

Referentni pregled u skupini 8Q8/3 obavljen je u 12. tjednu, a u skupinama 8Q8/5 i 2Q4 u 20. tjednu.

Interval doziranja ostao je isti u bolesnika koji nisu zadovoljili kriterije za skraćenje ili produljenje intervala. Minimalni interval između injekcija bio je 4 tjedna u svim skupinama.

Bolesnici s bilateralnom bolešću bili su pogodni za liječenje drugog oka lijekom Eylea 40 mg/ml ili drugim anti-VEGF lijekom.

Značajke bolesnika na početku ispitivanja

Raspon dobi bolesnika bio je od 23 do 95 godina uz srednju vrijednost od 65,9 godina.

Približno je 57% (168/293) bolesnika randomiziranih u skupinu 8Q8/3 i 57% (170/298) bolesnika randomiziranih u skupinu 8Q8/5 bilo u dobi od 65 godina ili starije, a približno 26% (76/293) odnosno 25% (74/298) u dobi od 75 godina ili starije.

Od uključenih bolesnika njih 425 (48%) imalo je CRVO/HRVO, a 467 (52%) imalo je BRVO. Udio bolesnika s obzirom na podtip bolesti bio je podjednak u svim terapijskim skupinama.

Rezultati

Pokazalo se da je liječenje lijekom Eylea 114,3 mg/ml neinferiorno i klinički ekvivalentno liječenju 2Q4 u pogledu primarne mjere ishoda za djelotvornost – promjene BCVA-a od početne vrijednosti mjerene ETDRS slovnim rezultatom u 36. tjednu.

Nadalje, pokazalo se da je liječenje lijekom Eylea 114,3 mg/ml superiorno liječenju 2Q4 u pogledu ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost – broja aktivnih injekcija od početka ispitivanja do

64. tjedna. Skupini 8Q8/3 liječenoj lijekom Eylea bilo je potrebno 3,2 injekcije manje nego skupini 2Q4.

U 36. tjednu, 93,9% bolesnika u skupini 8Q8/3 postiglo je intervale liječenja od ≥ 8 tjedana, uz održavanje vizualnih i anatomskih ishoda.

U 64. tjednu, 56,1% bolesnika u skupini 8Q8/3 dovršilo je intervale liječenja od 16 tjedana, uz održavanje vizualnih i anatomskih ishoda.

U 64. tjednu, u 40,5% bolesnika u skupini 8Q8/3 provedeni su zadnji planirani intervali liječenja od 20 tjedana, uz održavanje vizualnih i anatomskih ishoda.

Tablica 9: Ishodi djelotvornosti iz ispitivanja QUASAR

A Potpuni skup podataka za analizu.

B LS srednja vrijednost, CI i p-vrijednost temeljeni na MMRM-u s najboljom izmjerenom korigiranom oštrinom vida (BCVA) na početku ispitivanja kao kovarijatom, terapijskom skupinom kao faktorom, kontrolnim pregledom i stratifikacijskim varijablama upotrijebljenima za randomizaciju (geografska regija, kategorički početni BCVA i tip RVO-a) kao fiksnim faktorima, kao i uvjetima za interakciju između BCVA na početku ispitivanja i kontrolnog pregleda i za interakciju između liječenja i kontrolnog pregleda.

C Apsolutna razlika je skupina liječena lijekom Eylea 8Q8/3 minus skupina 2Q4.

D Broj bolesnika s CRVO/HRVO-om iznosio je 134 u terapijskoj skupini 8Q8/3 odnosno 152 u terapijskoj skupini 2Q4. Broj bolesnika s BRVO-om iznosio je 159 u terapijskoj skupini 8Q8/3 odnosno 149 u terapijskoj skupini 2Q4.

E Skup podataka za sigurnosnu analizu; bolesnici za koji se smatra da su dovršili ispitivanje do odabrane vremenske točke.

^F LS srednja vrijednost i CI izračunati postupkom višestruke imputacije primjenom modela linearne regresije prilagođenog za početni BCVA, početnu debljinu centralnog područja (engl. central subfield thickness, CST) i stratifikacijske varijable upotrijebljene za randomizaciju (geografska regija, kategorički početni BCVA i tip RVO-a) na svaki imputirani skup podataka i kombinacija rezultata primjenom Rubinovog pravila.

G p-vrijednost izračunata postupkom višestruke imputacije primjenom neparametrijske rang-analize kovarijance prilagođene za početni BCVA, početni CST i stratifikacijske varijable upotrijebljene za randomizaciju (geografska regija, kategorički početni BCVA i tip RVO-a) na svaki imputirani skup podataka i kombinacija rezultata primjenom Rubinovog pravila.

H Bolesnici u terapijskoj skupini 2Q4 kojima je interval doziranja produljen u 32. tjednu i održan na ≥ Q8 do 64. tjedna.

CI: interval pouzdanosti

EDTRS (engl. early treatment diabetic retinopathy study): ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije

OC (engl. observed cases): opaženi slučajevi, podaci nakon pojave interkurentnog događaja isključeni u skladu sa strategijom glavnog estimanda

LS: metoda najmanjih kvadrata

MMRM (engl. mixed model for repeated measurements): mješoviti model ponovljenih mjerenja SD: standardna devijacija

SE: standardna pogreška

+17,8

+17,3

tjedni

2Q4 (N = 301)

8Q8/3 (N = 293)

LS srednja vrijednost promjene oštrine vida

(slova)

Slika 8: LS srednja vrijednost promjene BCVA-a izmjerena pomoću ETDRS slovnog rezultata od početne vrijednosti do vrijednosti u 64. tjednu (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju QUASAR

Lijek Eylea u svim dozama (8Q8/3, 2Q4) pokazao je značajno povećanje u odnosu na početnu vrijednost unaprijed određene sekundarne mjere ishoda za djelotvornost prema Upitniku za ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči (engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Veličina tih promjena bila je u skladu s onima opaženima u objavljenim ispitivanjima, a pokazala se kroz kvalitetu života povezanu s vidom.

Nisu pronađene klinički značajne razlike između skupina 8Q8/3 i 2Q4 u promjeni ukupnog rezultata NEI VFQ-25 u 36. i 64. tjednu u odnosu na početnu vrijednost.

Rezultati djelotvornosti koji su se mogli ocijeniti u unaprijed određenim podskupinama prema podtipu RVO-a, dobi, spolu, geografskoj regiji, etničkoj pripadnosti, rasnoj pripadnosti, početnom BCVA i početnom CRT-u odgovarali su rezultatima u cjelokupnoj populaciji.

Djelotvornost je općenito bila održana do 64. tjedna.

U unaprijed određenoj sekundarnoj mjeri ishoda – ispitanici koji su primali doze prema 8Q8 do

36. tjedna u skupini liječenoj lijekom Eylea 114,3 mg/ml, 88,5% bolesnika u skupini 8Q8/3 zadržalo se na svom prvobitnom randomizacijskom intervalu liječenja od 8 tjedana, uz održavanje vizualnih i anatomskih ishoda.

Skupina 8Q8/3

40,5% Q20

64,3%

≥ Q16

86,2%

≥ Q12

23,8% Q16

95,9%

≥ Q8

21,9% Q12

9,7% Q8

4,1% Q4

Slika 9: Zadnji planirani interval liječenja u 64. tjednu

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja aflibercepta u svim podskupinama pedijatrijske populacije za indikaciju nAMD-a, DME-a i RVO-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija/Distribucija

Aflibercept se nakon intravitrealne primjene polako apsorbira iz oka u sistemski krvotok i u sistemskom se krvotoku pretežno nalazi kao inaktivan, stabilni kompleks s VEGF-om; međutim, samo se „slobodni aflibercept” može vezati za endogeni VEGF.

Na temelju objedinjenih podataka za populaciju s nAMD-om i onu s DME-om, nakon jednostrane intravitrealne primjene 8 mg aflibercepta, srednja vrijednost (SD) Cmax slobodnog aflibercepta u plazmi iznosila je 0,25 (0,21) mg/l, dok je medijan vremena do maksimalne koncentracije u plazmi iznosio 1 dan. Nakupljanje slobodnog aflibercepta u plazmi nakon 3 početne mjesečne doze bilo je minimalno. Nakon toga nije primijećeno daljnje nakupljanje. Ovi podaci su također potkrijepljeni populacijskim farmakokinetičkim analizama.

Ti farmakokinetički rezultati odgovarali su podacima dobivenima u bolesnika s RVO-om.

Eliminacija

Aflibercept je lijek na bazi proteina pa nisu provedena ispitivanja njegova metabolizma.

Očekuje se da će se eliminacija aflibercepta odvijati i putem dispozicije posredovane ciljnom molekulom (engl. target-mediated disposition), tj. vezanjem za slobodni endogeni VEGF i putem metabolizma, tj. proteolizom. Medijan vremena do postizanja posljednje mjerljive koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi za 8 mg primijenjenih intravitrealno iznosio je 3 tjedna.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena posebna ispitivanja lijeka Eyea 114,3 mg/ml u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Sistemska izloženost afliberceptu u bolesnika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega bila je slična onoj u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Dostupni ograničeni podaci u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre ne ukazuju na utjecaj na sistemsku izloženost afliberceptu u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre.

saharoza argininklorid histidinklorid hidrat histidin

polisorbat 20 voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Prije primjene neotvorena bočica može se čuvati van hladnjaka na temperaturi ispod 25 °C do 24 sata. Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u blisteru i vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Prije primjene neotvoreni blister može se čuvati van hladnjaka na temperaturi ispod 25 °C do 24 sata.

Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju

Bočica (staklo tipa I) sa sivim gumenim čepom (klorobutil), zatvorena aluminijskim prstenom s bijelim zatvaračem i jedna filtar-igla od 18 G s veličinom pora od 5 mikrometara.

Jedna bočica sadrži 0,263 ml otopine. Veličina pakiranja je 1 bočica i 1 filtar-igla.

Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) sa sivim čepom klipa (elastomerna guma), bijelim Luer-lock nastavkom sa sivom kapicom za vrh (elastomerna guma) i plavim OcuClick sustavom za doziranje (PC/ABS plastika).

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,184 ml otopine. Veličina pakiranja je 1 napunjena štrcaljka.

i druga rukovanja lijekom

Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju

Bočica je namijenjena samo za jednokratnu primjenu u jedno oko. Ekstrakcija višekratnih doza iz jedne bočice može povećati rizik od kontaminacije i naknadne infekcije.

Nemojte upotrebljavati ako je rok valjanosti pakiranja ili njegovih dijelova istekao, ako postoje oštećenja ili znakovi pokušaja neovlaštenog otvaranja.

Provjerite naljepnicu na bočici kako biste se uvjerili da imate jačinu lijeka Eylea koju ste namjeravali primijeniti. Za dozu od 8 mg potrebno je koristiti bočicu lijeka Eylea 114,3 mg/ml.

Filtar-igla od 18 G s veličinom pora od 5 mikrometara:

• Tupa filtar-igla (igla za izvlačenje lijeka iz bočice), nije za injekcije u kožu.

• Nemojte autoklavirati tupu filtar-iglu (iglu za izvlačenje lijeka iz bočice).

• Filtar-igla nije pirogena. Nemojte je upotrijebiti ako je pojedinačno pakiranje oštećeno.

• Bacite iskorištenu tupu filtar-iglu (iglu za izvlačenje lijeka iz bočice) u odobreni spremnik za prikupljanje oštrih predmeta.

• Oprez: Ponovna uporaba filtar-igle može dovesti do infekcije ili druge bolesti/ozljede.

Za intravitrealnu injekciju potrebno je uporabiti iglu za injekciju od 30 G × 12,7 mm (½ inča) (nije priložena). Primjena igle manje veličine (manjeg promjera) od preporučene igle za injekciju od 30 G × 12,7 mm (½ inča) može rezultirati povećanjem sile injiciranja.

Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Napunjena štrcaljka s OcuClick sustavom za doziranje namijenjena je samo za jednokratnu primjenu u jedno oko. Ekstrakcija više doza iz jedne napunjene štrcaljke s OcuClick sustavom za doziranje može povećati rizik od kontaminacije i naknadne infekcije.

Nemojte je upotrijebiti ako je rok valjanosti pakiranja ili njegovih dijelova istekao, ako postoje oštećenja ili znakovi pokušaja otvaranja.

Provjerite naljepnicu na napunjenoj štrcaljki s OcuClick sustavom za doziranje kako biste se uvjerili da imate jačinu lijeka Eylea koju ste namjeravali primijeniti. Za dozu od 8 mg potrebno je koristiti napunjenu štrcaljku lijeka Eylea 114,3 mg/ml.

Za intravitrealnu injekciju mora se upotrijebiti igla za injekciju od 30 G × 12,7 mm (½ inča) (nije priložena). Primjena igle manje veličine (manjeg promjera) od preporučene igle za injekciju od 30 G × 12,7 mm (½ inča) može rezultirati povećanjem sile injiciranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.