TAVLESSE 100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - TAVLESSE 100 mg
TAVLESSE je indiciran za liječenje kronične imunotrombocitopenije (ITP) u odraslih bolesnika koji su refraktorni na druge terapije (vidjeti dio 5.1).
Liječenje fostamatinibom treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju hematoloških bolesti.
Doziranje
Doziranje fostamatiniba mora se prilagoditi pojedincu na temelju broja trombocita bolesnika. Treba koristiti najnižu dozu fostamatiniba potrebnu za postizanje i održavanje broja trombocita od najmanje 50 000/µl. Prilagodba doze temelji se na odgovoru prema broju trombocita i podnošljivosti (vidjeti tablicu 2).
Preporučena početna doza fostamatiniba iznosi 100 mg dvaput dnevno.
Nakon započinjanja liječenja fostamatinibom doza se može povećati na 150 mg dvaput dnevno nakon četiri tjedna, na temelju broja trombocita i podnošljivosti. Ne smije se prekoračiti dnevna doza od 300 mg.
Propuštena doza
Ako bolesnici propuste dozu fostamatiniba, sljedeću dozu trebaju uzeti u uobičajeno vrijeme prema rasporedu.
Prekid liječenja
Liječenje fostamatinibom treba prekinuti nakon 12 tjedana terapije fostamatinibom ako se broj trombocita ne poveća na razinu koja je dostatna za izbjegavanje klinički značajnog krvarenja.
Praćenje i prilagodbe doze
Prilagodba doze fostamatiniba preporučuje se na temelju podnošljivosti i broja trombocita. Liječenje nekih nuspojava može zahtijevati privremen prekid, smanjenje doze ili trajan prekid liječenja (vidjeti tablice 1 i 2).
Tijekom liječenja fostamatinibom potrebno je redovito praćenje testova kliničke hematologije, krvnog tlaka i funkcije jetre (vidjeti dio 4.4), a doziranje je potrebno prilagoditi kako je prikazano u tablici 1. Na primjer, ako je bolesnik za vrijeme nastupa nuspojave primao maksimalnu dozu, prvo smanjenje doze bilo bi s 300 mg/dan na 200 mg/dan.
Tablica 1: Raspored smanjenja doze| Dnevna doza | Primjenjuje se na sljedeći način: | |
| Prijepodne | Poslijepodne | |
| 300 mg/dan | 150 mg | 150 mg |
| 200 mg/dan | 100 mg | 100 mg |
| 150 mg/dan | 150 mg1 | --- |
| 100 mg/dan2 | 100 mg1 | --- |
1 Ako se primjenjuje jedanput dnevno, fostamatinib je potrebno uzimati ujutro.
2 Ako je potrebno dodatno smanjenje doze na manje od 100 mg/dan, prekinite liječenje fostamatinibom.
Preporučene prilagodbe doze u slučaju nuspojava navedene su u tablici 2.
Tablica 2: Preporučene prilagodbe doze u slučaju nuspojava| Nuspojava | Preporučeno djelovanje |
| Hipertenzija | |
| 1. stupanj: sistolički krvni tlak od 130 do 139 ili dijastolički krvni tlak od 80 do 89 mmHg | U bolesnika s povećanim kardiovaskularnim rizikom započnite s primjenom ili povećajte dozu antihipertenzivnih lijekova i prilagodite je prema potrebi dok se ne postigne kontrola krvnog tlaka.Ako se ciljni krvni tlak ne dosegne nakon osam tjedana, smanjite fostamatinib na sljedeću nižu dnevnu dozu (pogledajtetablicu 1). |
| 2. stupanj: sistolički krvni tlak najmanje 140 ili dijastolički krvni tlak najmanje 90 mmHg | Započnite s primjenom ili povećajte dozu antihipertenzivnih lijekova i prilagodite je prema potrebi dok se ne postigne kontrola krvnog tlaka.Ako vrijednost krvnog tlaka ostane 140/90 mmHg ili više dulje od osam tjedana, smanjite fostamatinib na sljedeću nižu dnevnu dozu (pogledajte tablicu 1).Ako unatoč agresivnoj antihipertenzivnoj terapiji vrijednost krvnog tlaka ostane 160/100 mmHg ili više dulje od četiri tjedna, privremeno ili trajno prekinite primjenu fostamatiniba. |
| Hipertenzivna kriza: sistolički krvni tlak iznad 180 i/ili dijastolički krvni tlak iznad 120 mmHg | Privremeno ili trajno prekinite primjenu fostamatiniba. Započnite s primjenom ili povećajte dozu antihipertenzivnih lijekova i prilagodite je prema potrebi dok se ne postigne kontrola krvnog tlaka. Ako se krvni tlak vrati na manje od ciljne vrijednosti krvnog tlaka, nastavite s primjenom fostamatiniba u jednakoj dnevnoj dozi.Ako unatoč agresivnom antihipertenzivnom liječenju vrijednostkrvnog tlaka ostane 160/100 mmHg ili više dulje od četiri tjedna, trajno prekinite primjenu fostamatiniba. |
| Hepatotoksičnost | |
| Vrijednosti AST/ALT iznose 3 x gornja granica normale(GGN) ili više, a niže su od 5 x GGN | U simptomatskih bolesnika (npr. mučnina, povraćanje, bol u abdomenu):Privremeno prekinite primjenu fostamatiniba.Svaka 72 sata ponovite test jetrene funkcije sve dok vrijednosti ALT/AST više nisu povišene (ispod 1,5 x GGN), a vrijednost ukupnog bilirubina ostaje ispod 2 x GGN.Nastavite s primjenom fostamatiniba u sljedećoj nižoj dnevnoj dozi (pogledajte tablicu 1). |
| U asimptomatskih bolesnika:Svaka 72 sata ponovite test jetrene funkcije dok se ne spuste vrijednosti ALT/AST (ispod 1,5 x GGN), a vrijednost ukupnog bilirubina ostaje ispod 2 x GGN.Razmotrite privremeni prekid ili smanjenje doze fostamatiniba ako vrijednosti ALT/AST i ukupnog bilirubina ostanu u ovoj kategoriji (vrijednosti AST/ALT iznose 3 do 5 x GGN, a vrijednost ukupnog bilirubina ostaje ispod 2 x GGN).U slučaju privremenog prekida, nastavite s primjenom fostamatiniba u sljedećoj nižoj dnevnoj dozi (pogledajte tablicu 1) nakon što vrijednosti ALT/AST više nisu povišene(ispod 1,5 x GGN), a vrijednost ukupnog bilirubina ostaje ispod 2 x GGN. | |
| Nuspojava | Preporučeno djelovanje |
| Vrijednosti AST/ALT iznose 5 x GGN ili više, a vrijednostukupnog bilirubina je ispod 2 x GGN | Privremeno prekinite primjenu fostamatiniba. Svaka 72 sata ponovite test jetrene funkcije:ako se vrijednosti AST i ALT spuštaju, provodite test sve dok vrijednosti ALT/AST više nisu povišene (ispod 1,5 x GGN), a vrijednost ukupnog bilirubina ostaje ispod 2 x GGN; nastavite s primjenom fostamatiniba u sljedećoj nižoj dnevnoj dozi (pogledajte tablicu 1).Ako vrijednosti AST/ALT tijekom dva tjedna ili dulje ostanu na 5 x GGN ili više, trajno prekinite primjenu fostamatiniba. |
| Vrijednosti AST/ALT iznose 3 x GGN ili više, a vrijednostukupnog bilirubina je iznad 2 x GGN | Trajno prekinite primjenu fostamatiniba. |
| Povišeni nekonjugirani (indirektni) bilirubin uz odsutnost drugih abnormalnostitesta jetrene funkcije | Nastavite s primjenom fostamatiniba uz učestalo praćenje jer izoliran porast nekonjugiranog (indirektnog) bilirubina može biti posljedica inhibicije UGT1A1. |
| Proljev | |
| Proljev | Liječite proljev potpornim mjerama (npr. promjenom prehrane, hidratacijom i/ili lijekovima protiv proljeva) ubrzo nakon što nastupi, dok simptomi ne nestanu.Ako simptomi postanu teški (3. ili višeg stupnja), privremeno prekinite primjenu fostamatiniba.Ako se proljev poboljša do blagog proljeva (1. stupnja), nastavite s primjenom fostamatiniba u sljedećoj nižoj dnevnoj dozi (pogledajte tablicu 1). |
| Neutropenija | |
| Neutropenija | Ako se apsolutni broja neutrofila (ABN) smanji (ABN niži od 1,0 x 109/l) te je nakon 72 sata i dalje nizak, privremeno prekinite primjenu fostamatiniba do oporavka (ABN iznad 1,5 x 109/l).Nastavite s primjenom fostamatiniba u sljedećoj nižoj dnevnoj dozi (pogledajte tablicu 1). |
ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; GGN = gornja granica normale; ABN = apsolutni broj neutrofila
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Fostamatinib se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre potrebno je praćenje jetrene funkcije tijekom liječenja fostamatinibom. Možda će biti potrebna prilagodba režima doziranja sukladno broju trombocita i podnošljivosti (vidjeti tablice 1 i 2 i dio 4.4).
Starije osobe
U starijih bolesnika nije potrebna prilagodba doze. Pedijatrijska populacija
Fostamatinib se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nuspojava na kostima u fazi rasta koje su zabilježene u nekliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.3).
Način primjene
Fostamatinib je namijenjen za peroralnu primjenu.
Tablete treba uzimati cijele, dvaput dnevno, uz obrok ili bez njega (vidjeti dio 5.2). U slučaju probavnih tegoba tablete se mogu uzimati uz obrok.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
Informacije se temelje na placebom kontroliranoj populaciji bolesnika s ITP-om, osim ako je navedeno drukčije.
Hipertenzija
U rasponu doza koje su ispitane na zdravim dobrovoljcima, čini se da je učinak R406 (glavni aktivni metabolit fostamatiniba) na krvni tlak ovisio o dozi te se razlikovao između ispitanika. U placebom kontroliranoj populaciji bolesnika s ITP-om liječenih fostamatinibom zabilježen je povišeni krvni tlak, uključujući razvoj hipertenzije. Hipertenzivna kriza nastupila je u jednog (1 %) bolesnika. Bolesnici s postojećom hipertenzijom mogu biti osjetljiviji na hipertenzivne učinke fostamatiniba. U kliničkim ispitivanjima učinci na krvni tlak nestali su u roku od tjedan dana nakon prekida liječenja.
Kako bi se tijekom terapije fostamatinibom osiguralo održavanje kontrole krvnog tlaka, potrebno je pratiti krvni tlak bolesnika svaka dva tjedna do postizanja stabilnog stanja, zatim jedanput mjesečno, te prilagoditi ili započeti antihipertenzivnu terapiju. Ako krvni tlak ostane povišen unatoč odgovarajućoj terapiji, liječnik treba razmotriti privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prekid liječenja fostamatinibom (vidjeti dio 4.2).
Odstupanja u rezultatima testa jetrene funkcije i rizik od hepatotoksičnosti
U ispitivanjima kontroliranima placebom, laboratorijska ispitivanja pokazala su najviše razine enzima ALT/AST više od tri puta iznad gornje granice normale (GGN) u 9 % bolesnika koji su primali fostamatinib i ni u jednog bolesnika koji je primao placebo.
Oskudni podatci ukazuju na povećan rizik od hiperbilirubinemije u bolesnika s polimorfizmom gena UGT1A1, npr. Gilbert. Takve bolesnike liječnik treba često pratiti (vidjeti dio 4.2).
Transaminaze su se uglavnom vratile na početnu razinu u svih bolesnika unutar dva do šest tjedana od prilagodbe doze. Liječnik tijekom liječenja treba jedanput mjesečno pratiti testove jetrene funkcije.
Ako se vrijednosti ALT ili AST povećaju na više od 3 x GGN, liječnik treba liječiti hepatotoksičnost privremenim prekidom, smanjenjem ili trajnim prekidom liječenja. U slučaju istodobnog povišenja vrijednosti ukupnog bilirubina iznad 2 x GGN potrebno je trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2).
Kompletna krvna slika
Liječnik treba pratiti kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita, jedanput mjesečno do postizanja stabilnog broja trombocita (barem 50 000/µl). Liječnik nakon toga treba nastaviti s redovitim praćenjem kompletne krvne slike, uključujući neutrofile.
Proljev
Proljev je najčešća nuspojava liječenja fostamatinibom, no težak proljev nastupio je u 1 % bolesnika. Potrebno je nadzirati razvoj proljeva u bolesnika te ih liječiti potpornim mjerama (npr. promjenom
prehrane, hidratacijom i/ili lijekovima protiv proljeva) ubrzo nakon pojavljivanja simptoma. Ako proljev postane težak (3. ili višeg stupnja), primjenu fostamatiniba treba privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Neutropenija
Neutropenija je nastupila u 7 % bolesnika liječenih fostamatinibom; febrilna neutropenija nastupila je u 1 % bolesnika. Bolesnici s neutropenijom mogu biti podložniji infekcijama.
Liječnik treba jedanput mjesečno pratiti apsolutni broj neutrofila. Liječnik treba liječiti toksičnost privremenim prekidom, smanjenjem ili trajnim prekidom primjene fostamatiniba (vidjeti dio 4.2).
Infekcije
Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježene su infekcije, uključujući upalu pluća i infekcije dišnog sustava (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je pratiti bolesnike tijekom liječenja radi utvrđivanja moguće infekcije. Liječnik treba procijeniti koristi i rizike nastavka liječenja za vrijeme infekcije.
Remodeliranje kosti
Budući da se in vitro pokazalo da fostamatinib ne djeluje samo na SYK, već i na druge tirozin kinaze koje su uključene u metabolizam kosti (npr. VEGFR, RET), ostaju neutvrđeni svi potencijalni nenamjerni učinci na remodeliranje ili stvaranje kosti, posebno u bolesnika s osteoporozom, s lomovima ili u mladih odraslih osoba u kojih još nije nastupila fuzija epifize. Stoga se preporučuje pomnije praćenje takvih bolesnika. Liječnik treba pažljivo procijeniti koristi i rizike nastavka liječenja za vrijeme zacjeljivanja prijeloma kosti.
Pomoćne tvari
TAVLESSE 100 mg filmom obložene tablete
Ovaj lijek sadrži 23 mg natrija po tableti, što odgovara 1,2 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
TAVLESSE 150 mg filmom obložene tablete
Ovaj lijek sadrži 34 mg natrija po tableti, što odgovara 1,7 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Učinci drugih lijekova na fostamatinib
Istodobna primjena rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 (600 mg jedanput dnevno tijekom osam dana) i jednokratne doze od 150 mg fostamatiniba rezultirala je smanjenjem vrijednosti AUC metabolita R406 za 75 % i Cmax za 59 %.
Istodobna primjena fostamatiniba i snažnih induktora CYP3A4 smanjuje izloženost metabolitu R406, što može rezultirati smanjenjem djelotvornosti. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena fostamatiniba i snažnih induktora CYP3A4.
Istodobna primjena fostamatiniba i snažnih inhibitora CYP3A4 povećava izloženost metabolitu R406 (glavni aktivni metabolit), što može povećati rizik od nuspojava. Potrebno je pratiti bolesnika kako bi se utvrdile toksičnosti fostamatiniba zbog kojih će možda trebati smanjiti dozu (vidjeti tablicu 2) pri istodobnoj primjeni sa snažnim inhibitorima CYP3A4. U slučaju liječenja snažnim inhibitorima CYP3A4 u kraćim razdobljima, npr. kod antifungalnog ili antibakterijskog liječenja, smanjenje doze moglo bi biti potrebno od početka dodatnog liječenja. U prisutnosti snažnog inhibitora CYP3A4
potrebno je dvostruko smanjenje učestalosti doze fostamatiniba (tj. sa 150 mg dvaput dnevno na
150 mg jedanput dnevno ili sa 100 mg dvaput dnevno na 100 mg jedanput dnevno). Liječnik bi trebao razmotriti nastavak doze fostamatiniba koja se primjenjivala prije istodobne primjene snažnog inhibitora CYP3A4 dva do tri dana nakon prekida primjene inhibitora.
Istodobna primjena ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 (200 mg dvaput dnevno tijekom 3,5 dana) i jednokratne doze od 80 mg fostamatiniba (0,53 puta doza od 150 mg) rezultirala je porastom vrijednosti AUC metabolita R406 za 102 % i Cmax za 37 %.
Drugi lijekovi koji imaju snažan inhibitorni potencijal prema CYP3A4 kad se primjenjuju u kombinaciji s fostamatinibom su:
boceprevir, kobicistat, konivaptan, danoprevir i ritonavir, elvitegravir i ritonavir, sok od grejpa, indinavir i ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir i ritonavir, paritaprevir i ritonavir i (ombitasvir i/ili dasabuvir), posakonazol, ritonavir, sakvinavir i ritonavir, telaprevir, tipranavir i ritonavir, troleandomicin, vorikonazol, klaritromicin, diltiazem, idelalisib, nefazodon, nelfinavir
Istodobna primjena verapamila, umjerenog inhibitora CYP3A4 (80 mg triput dnevno tijekom četiri dana) i jednokratne doze od 150 mg fostamatiniba rezultirala je porastom vrijednosti AUC metabolita R406 (glavni aktivni metabolit) za 39 % i Cmax za 6 %.
Povećanje želučanog pH ne utječe na izloženost metabolitu R406
Istodobna primjena fostamatiniba i doze od 150 mg ranitidina, blokatora H2 receptora koji povećava želučani pH, nije imala klinički relevantan učinak na izloženost metabolitu R406.
Učinci fostamatiniba na druge lijekove
Supstrat enzima CYP3A4
Istodobna primjena fostamatiniba može povećati sistemsku izloženost nekim lijekovima koji su supstrati CYP3A4. Potrebno je pratiti bolesnike kako bi se utvrdile toksičnosti lijekova koji su supstrati CYP3A4 zbog kojih će možda trebati smanjiti dozu tih lijekova pri istodobnoj primjeni s fostamatinibom.
Istodobna primjena simvastatina (jednokratna doza od 40 mg) i doze od 100 mg fostamatiniba primijenjene dvaput dnevno rezultirala je porastom vrijednosti AUC simvastatina za 64 % i Cmax za 113 % te vrijednosti AUC simvastatinske kiseline za 66 % i Cmax za 83 %.
Istodobna primjena midazolama (jednokratna doza od 7,5 mg) i doze fostamatiniba od 100 mg primijenjene dvaput dnevno rezultirala je porastom vrijednosti AUC midazolama za 23 % i Cmax za 9 %.
Istodobna primjena kombiniranog hormonskog kontraceptiva koji sadrži 0,03 mg etinilestradiola i doze od 100 mg fostamatiniba primijenjene dvaput dnevno rezultirala je porastom vrijednosti AUC za 28 % i Cmax za 34 %.
Supstrati BCRP-a i P-gp-a
Istodobna primjena fostamatiniba može dovesti do povišenih koncentracija supstrata P-gp-a (npr. digoksin) i supstrata BCRP-a (npr. rosuvastatin). Treba pratiti toksičnost tih lijekova jer će možda biti potrebno smanjenje doze pri istodobnoj primjeni lijeka s fostamatinibom. Kod primjene rosuvastatina treba razmotriti prijelaz na drugo liječenje, a u slučaju digoksina moglo bi biti potrebno dodatno terapijsko praćenje koncentracije lijeka.
Istodobna primjena rosuvastatina (jednokratna doza od 20 mg) i doze fostamatiniba od 100 mg primijenjene dvaput dnevno rezultirala je porastom vrijednosti AUC rosuvastatina za 95 % i Cmax za 88 %.
Istodobna primjena digoksina (0,25 mg jedanput dnevno) i doze fostamatiniba od 100 mg primijenjene dvaput dnevno rezultirala je porastom vrijednosti AUC digoksina za 37 % i Cmax za 70 %.
Supstrat enzima CYP2C8
Istodobna primjena fostamatiniba ne utječe na izloženost lijekovima koji su supstrati CYP2C8. Nije potrebna prilagodba doze lijeka koji je supstrat CYP2C8.
Istodobna primjena pioglitazona (jednokratna doza od 30 mg) i doze fostamatiniba od 100 mg primijenjene dvaput dnevno rezultirala je porastom vrijednosti AUC pioglitazona za 18 % i smanjenjem Cmax za 17 %. Vrijednost AUC hidroksipioglitazona smanjena je za 10 %, a Cmax za 9 %.
Učinak na varfarin
Budući da inhibicija SYK-a može imati potencijalne učinke na agregaciju trombocita, potrebno je praćenje antikoagulacijske aktivnosti (npr. INR) pri istodobnoj primjeni antikoagulansa s uskim terapijskim indeksom kao što je varfarin i fostamatiniba.
Nije ispitana istodobna primjena inhibitora Janus kinaze (JAK), agonista trombopoetinskih receptora, rituksimaba i drugih imunomodulacijskih agensa.
In vitro ispitivanja
In vitro, fostamatinib je inhibitor ljudskog efluksnog transportera P-gp.
CYP3A4 i UGT1A9 uključeni su u metabolizam R406. R406 je supstrat P-gp-a, ali ne i drugih glavnih transportera (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2 i BCRP). R406 može inhibirati CYP3A4 i BCRP te može inducirati aktivnost CYP2C8. R406 nije inhibitor CYP2C8 i UGT2B7.
R406 je inhibitor UGT1A1. Inhibicija UGT1A1 može rezultirati povišenjem nekonjugiranog bilirubina u nedostatku drugih odstupanja rezultata testa jetrene funkcije. Potrebno je pratiti bolesnike kako bi se utvrdile toksičnosti lijekova koji se opsežno metaboliziraju putem UGT1A1.
Iako R406 in vitro ne pokazuje inhibitornu aktivnost protiv UGT2B7 i smatra se slabim inhibitorom UGT1A1 in vivo, učinak na ostale UGT-ove nije utvrđen. Stoga potencijal za farmakokinetičke interakcije ostaje neutvrđen za istodobnu primjenu acetaminofena (paracetamola).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje mjesec dana nakon posljednje doze.
Trudnoća
Na temelju nalaza ispitivanja na životinjama i mehanizma djelovanja, utvrđeno je da primjena fostamatiniba u trudnica može uzrokovati oštećenje fetusa. Trudnice treba obavijestiti o mogućem riziku za fetus.
Trudnoće koje su nastupile tijekom kliničkih ispitivanja rezultirale su zdravom novorođenčadi, kao i mrtvorođenjima / spontanim pobačajima te kasnim pobačajima (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).
Ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja fostamatiniba, liječenje treba prekinuti. Fostamatinib je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se fostamatinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podatci pokazali su da se u životinja metaboliti fostamatiniba izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Tijekom liječenja fostamatinibom i najmanje mjesec dana nakon primanja zadnje doze potrebno je prekinuti dojenje.
Plodnost
Nema podataka o učincima fostamatiniba na plodnost u ljudi. Na temelju nalaza smanjenih stopa graviditeta u ispitivanjima na životinjama, fostamatinib može utjecati na plodnost žena (vidjeti dio 5.3).
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala štetni učinak na plodnost muškaraca. S obzirom na to da ne postoje dokazi o mutagenom ili klastogenom potencijalu, ne postoji zabrinutost zbog urođenih mana uzrokovanih muškim spolnim stanicama.
Ne očekuje se da će fostamatinib utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Bolesnik treba izbjegavati upravljanje vozilima ili rad sa strojevima ako osjeća vrtoglavicu.
Sažetak sigurnosnog profila
U placebom kontroliranim ispitivanjima na bolesnicima s ITP-om, u 1 % bolesnika koji su primali fostamatinib nastupile su ozbiljne nuspojave: febrilna neutropenija, proljev, pneumonija i hipertenzivna kriza. Osim toga, teške nuspojave uočene u bolesnika koji su primali fostamatinib uključuju dispneju i hipertenziju (obje nuspojave 2 %); te neutropeniju, artralgiju, bol u prsnom košu, proljev, omaglicu, nefrolitijazu, bol u ekstremitetu, zubobolju, sinkopu i hipoksiju (sve nuspojave
1 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su prikazane na temelju placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja i organizirane su u skladu s klasifikacijom organskih sustava za svaki preporučeni pojam prema MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava, nuspojave su navedene prema kategoriji učestalosti i prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost se određuje kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3: Tablični popis nuspojava| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije | Manje često | Upala pluća |
| Često | Infekcija gornjih dišnih puteva, infekcija dišnogsustava, bronhitis, infekcija donjih dišnih puteva, virusna infekcija gornjih dišnih puteva | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Često | Neutropenija, febrilna neutropenija |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | Omaglica |
| Često | Disgeuzija, glavobolja | |
| Krvožilni poremećaji | Vrlo često | Hipertenzija |
| Manje često | Hipertenzivna kriza | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Vrlo često | Proljev, mučnina, učestalo pražnjenje crijeva |
| Često | Bol u gornjem dijelu abdomena, bol u abdomenu |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | Osip, eritematozni osip, makularni osip |
| Opći poremećaji i reakcijena mjestu primjene | Često | Bol u prsnom košu, umor, bolest slična gripi |
| Pretrage | Vrlo često | Povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat aminotransferaza, povišen krvni tlak, poremećaj dijastoličkog krvnog tlaka, povišen dijastolički krvni tlak, povišen sistolički krvni tlak, povišene vrijednosti jetrenih enzima, odstupanja unalazima testova jetrene funkcije |
| Često | Smanjen broj neutrofila |
Opis odabranih nuspojava
Najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom fostamatiniba bile su hipertenzija, odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije, proljev, neutropenija i infekcije.
Hipertenzija
Povišenja krvnog tlaka uočena u ranim ispitivanjima primjene fostamatiniba u zdravih ispitanika ovisila su o dozi (vidjeti dio 4.4). Događaji hipertenzije u tih ispitanika bili su reverzibilni nekoliko dana nakon prekida primjene doze.
U okviru placebom kontroliranih ispitivanja, u placebom kontroliranoj populaciji bolesnika s ITP-om zabilježene su nuspojave povezane s hipertenzijom u 27,5 % bolesnika koji su primali fostamatinib i u 12,5 % bolesnika koji su primali placebo. Nuspojave povezane s hipertenzijom bile su uglavnom blage do umjerene težine, a dva bolesnika koja su primala fostamatinib i jedan ispitanik koji je primao placebo imali su tešku hipertenziju. Hipertenzivna kriza zabilježena je kao ozbiljna nuspojava, a nastupila je u jednog (1 %) bolesnika koji je primao fostamatinib. Prilagodba doze (smanjenje ili prekid) bila je potrebna u četiri bolesnika koji su primali fostamatinib i ni u jednog bolesnika koji je primao placebo. Ispitivani lijek povučen je zbog nuspojave povezane s hipertenzijom u jednog bolesnika koji je primao placebo i ni u jednog bolesnika koji je primao fostamatinib.
Približno je u 20 % bolesnika koji su primali fostamatinib trebalo provesti najmanje jednu intervenciju zbog događaja povezanih s hipertenzijom: povećati primjenu antihipertenzivnih lijekova i/ili primijeniti novi antihipertenzivni lijek.
Odstupanja u rezultatima testa jetrene funkcije i rizik od hepatotoksičnosti
Blaga do umjerena povećanja razine jetrenih enzima (ALT i AST) uočena su u ispitanika liječenih fostamatinibom u ispitivanju faze I. na zdravim dobrovoljcima, te je zabilježena veća učestalost pri ispitivanju viših doza (250 mg peroralno dvaput dnevno). Te su promjene bile blage i sve su bile reverzibilne (vidjeti dio 4.4).
U placebom kontroliranoj populaciji bolesnika s ITP-om, zabilježene su nuspojave u obliku povišenja transaminaza (povišen ALT i povišen AST) u 11 %, odnosno 9 % bolesnika koji su primali fostamatinib. Sva povišenja transaminaza bila su blage do umjerene težine, a prilagodba doze (smanjenje ili prekid) bila je potrebna u osam bolesnika. Liječenje fostamatinibom prekinuto je u jednog bolesnika zbog povišenja transaminaze (povišen ALT); taj se događaj povukao nakon prekida liječenja.
U placebom kontroliranoj populaciji bolesnika s ITP-om, laboratorijska ispitivanja pokazala su najviše razine enzima ALT/AST više od tri puta iznad gornje granice normale (GGN) u 9 % bolesnika koji su primali fostamatinib i ni u jednog bolesnika koji je primao placebo. Najviša razina enzima ALT i/ili AST bila je > 10 x GGN u jednog bolesnika koji je primao fostamatinib. Povišene transaminaze vratile su se na početnu razinu unutar dva do četiri tjedna od prilagodbe doze. Medijan (raspon) vremena do
nastupa povišenja transaminaze bio je 58 dana (43 do 127), a medijan (raspon) trajanja svakog događaja bio je 14,5 dana (6 do 28 dana).
Proljev
Gastrointestinalne tegobe bile su među najčešćim nuspojavama zabilježenim u bolesnika liječenih fostamatinibom tijekom programa kliničkog razvoja, posebno događaji neinfektivnog proljeva. Smatra se da su događaji neinfektivnog proljeva zasigurno povezani s liječenjem fostamatinibom (vidjeti
dio 4.4).
U placebom kontroliranoj populaciji bolesnika s ITP-om neinfektivni proljev bio je najčešća gastrointestinalna tegoba, koja je nastupila u 31 % ispitanika koji su primali fostamatinib. Događaji neinfektivnog proljeva najčešće su bili blage do umjerene težine. Kako bi se ublažili simptomi, većina ispitanika s proljevom umjerene težine primala je lijekove protiv proljeva (loperamid). Tijekom placebom kontroliranog razdoblja težak proljev zabilježen je u 1 % bolesnika koji su primali fostamatinib. Prilagodba doze (prekid ili smanjenje) zabilježena je u otprilike 5 % ispitanika koji su primali fostamatinib; međutim, primjena ispitivanog lijeka prekinuta je zbog štetnih reakcija proljeva u jednog ispitanika koji je primao fostamatinib tijekom placebom kontroliranog razdoblja.
Otprilike 25 % bolesnika koji su primali fostamatinib imalo je neinfektivni proljev u prvih 12 tjedana liječenja tijekom placebom kontroliranog razdoblja. Među bolesnicima liječenima fostamatinibom koji su imali umjeren ili težak proljev, medijan vremena do prve pojave umjerenog ili teškog proljeva bio je 57 dana, a medijan trajanja događaja bio je otprilike 15 dana.
Neutropenija
U početnom ispitivanju na ljudima faze I. uočeno je da pri višim dozama fostamatiniba (do 300 mg dvaput dnevno) biološki aktivna komponenta fostamatiniba dovodi do značajnih smanjenja broja neutrofila, što je nakon prekida liječenja bilo lako reverzibilno (vidjeti dio 4.4). Brzina oporavka više je upućivala na učinak na odjeljak nego učinak na progenitorske stanice. Ovaj je učinak na neutrofile opažen u svim kliničkim programima.
U placebom kontroliranoj populaciji bolesnika s ITP-om, nuspojava neutropenije zabilježena je u 7 % bolesnika u skupini koja je primala fostamatinib i ni u jednog bolesnika u skupini koja je primala placebo. Većina nuspojava neutropenije nije bila povezana s infekcijom i bila je blage ili umjerene težine. Teška neutropenija zabilježena je u dva bolesnika; jedna od njih bila je ozbiljna nuspojava febrilne neutropenije koja je pripisana nepoznatoj infekciji. Prilagodba doze po protokolu bila je potrebna u tri bolesnika s neutropenijom, a primjena ispitivanog lijeka prekinuta je zbog neutropenije u jednog bolesnika. Do kraja ispitivanja nestale su sve nuspojave neutropenije osim jedne.
U placebom kontroliranoj populaciji bolesnika s ITP-om, zabilježeno je smanjenje broja neutrofila do raspona od ≥ 0,5 do < 1,0 × 109/l u dva bolesnika koji su primali fostamatinib i ni u jednog bolesnika koji je primao placebo. U sedam bolesnika koji su primali fostamatinib i u jednog bolesnika koji je primao placebo zabilježeno je smanjenje broja neutrofila do raspona od ≥ 1,0 do < 1,5 × 109/l. Ni u jednog bolesnika nije došlo do smanjenja broja neutrofila na < 0,5 × 109/l.
Infekcije
U placebom kontroliranoj populaciji bolesnika s ITP-om, zabilježene su nuspojave u obliku infekcija u 30 % bolesnika koji su primali fostamatinib i u 20 % bolesnika koji su primali placebo (vidjeti
dio 4.4). Infekcije dišnih puteva činile su 60 % štetnih reakcija u skupini koja je primala fostamatinib i 40 % štetnih događaja u skupini koja je primala placebo. U programu liječenja fostamatinibom nisu zabilježene sistemske oportunističke infekcije. Ozbiljne nuspojave zbog infekcije bile su manje česte. Teški događaji infekcije uključivali su upalu pluća i bolest sličnu gripi (jedan bolesnik u skupini koja je primala fostamatinib) i sepsu (jedan bolesnik u skupini koja je primala placebo). Jedan bolesnik u skupini koja je primala fostamatinib prekinuo je liječenje u okviru ispitivanja zbog infekcije (upala pluća). Neutropenija je rijetko bila povezana s infekcijom.
Starija populacija
Od ukupnog broja bolesnika u kliničkim ispitivanjima fostamatiniba 16,4 % bilo je u dobi od 65 godina i više, dok je 2,4 % bilo u dobi od 75 godina i više. Općenito, učestalost nuspojava bila je veća kod starije populacije.
U bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, u njih šest (21 %) nastupile su ozbiljne štetne reakcije, a u pet bolesnika (18 %) nastupile su štetne reakcije koje su dovele do prekida liječenja, dok su kod bolesnika mlađih od 65 godina u sedam bolesnika (9 %) nastupile ozbiljne štetne reakcije, a u pet bolesnika (7 %) štetne reakcije koje su dovele do prekida liječenja. U bolesnika u dobi od 65 godina i starijih koji su primali fostamatinib, 11 bolesnika (39 %) imalo je hipertenziju, naspram dva bolesnika (18 %) koji su primali placebo, u usporedbi sa 17 bolesnika mlađih od 65 godina (23 %) koji su primali fostamatinib naspram četiri bolesnika (11 %) koji su primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ne postoji poseban antidot za predoziranje fostamatinibom, a količina R406 koja se uklanja dijalizom je zanemariva. U programu kliničkog razvoja nije bilo slučajeva predoziranja. U slučaju predoziranja, liječnik treba pomno pratiti bolesnika zbog moguće pojave znakova i simptoma nuspojava kao što je opisano u dijelu 4.2 te liječiti te nuspojave potpornom njegom.
Farmakološka svojstva - TAVLESSE 100 mg
Farmakoterapijska grupa: Antihemoragici, ostali sistemski hemostatici. ATK oznaka: B02BX09 Mehanizam djelovanja
Fostamatinib učinkovito djeluje posredstvom svog glavnog metabolita, R406, koji je inhibitor tirozin kinaze te je dokazano djelotvoran protiv tirozin kinaze slezene (SYK). Metabolit R406 blokira prijenos signala receptora B-limfocita i receptora za Fc, koji imaju ključnu ulogu u staničnom odgovoru posredovanom protutijelima. Metabolit fostamatiniba R406 smanjuje uništavanje trombocita posredovano protutijelima.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost fostamatiniba dokazane su u dvama ispitivanjima faze III koja su bila randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana (C788-047 i C788-048), provedenima na odraslim bolesnicima s prethodno liječenim perzistirajućim ITP-om (od 3 do 12 mjeseci od dijagnoze) ili kroničnim ITP-om (više od 12 mjeseci od dijagnoze).
Randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja
Ukupno 150 bolesnika s perzistirajućim ili kroničnim ITP-om koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodno liječenje (koje je uključivalo kortikosteroide, imunoglobuline, splenektomiju i/ili agoniste trombopoetinskih receptora) bilo je uključeno u dva identična, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja provedena u različitim zemljama.
U oba ispitivanja bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 za primanje fostamatiniba ili placeba tijekom 24 tjedna; randomizacija je bila stratificirana prema prethodnoj splenektomiji i težini trombocitopenije. U ispitivanjima je bila dopuštena primjena stabilnog istodobnog liječenja ITP-a (glukokortikoidi [manje od 20 mg ekvivalenta prednizona na dan], azatioprin ili danazol) i prema potrebi terapija za hitno ublažavanje simptoma. Svi su bolesnici na početku primali ispitivani lijek u dozi od 100 mg dvaput dnevno (ili odgovarajući placebo). Na temelju broja trombocita i podnošljivosti, u četvrtom tjednu ili kasnije provedeno je povećanje doze na 150 mg dvaput dnevno (ili odgovarajući placebo) u 86 % bolesnika.
Medijan dobi bolesnika koji su sudjelovali u placebom kontroliranim ispitivanjima bio je 54 godine (raspon: od 20 do 88 godina; medijan dobi u ispitivanju C788-047 iznosio je 57,0, a u ispitivanju C788-048 49,5 godina), a većina ispitanika bile su žene (61 %) i bijelci (93 %). Prethodna liječenja ITP-a bila su različita (medijan od 3, raspon 1 – 14), a najčešće su uključivala primjenu kortikosteroida (94 %), imunoglobulina (53 %) i agonista trombopoetinskih receptora (48 %). Većina bolesnika imala je kronični ITP (93 %), s medijanom vremena od dijagnoze ITP-a od 8,5 godina, a 35 % podvrgnuto je splenektomiji. Medijan broja trombocita na početku liječenja bio je 16 000/µl
(gotovo polovica bolesnika [45 %] imala je manje od 15 000/µl), a 47 % bolesnika primalo je stabilno liječenje ITP-a. Od 102 bolesnika s ITP-om koji su primali fostamatinib, njih 28 (27 %) bilo je u dobi od 65 godina i više, dok je 11 bolesnika (11 %) bilo u dobi od 75 godina i više.
U ispitivanju C788-047 randomizirano je 76 bolesnika; 51 u skupinu koja je primala fostamatinib i 25 u skupinu koja je primala placebo. U ispitivanju C788-048 randomizirano je 74 bolesnika; 50 u skupinu koja je primala fostamatinib i 24 u skupinu koja je primala placebo. Djelotvornost fostamatiniba temeljila se na primarnoj mjeri ishoda, stabilnom odgovoru trombocita (najmanje
50 000/µl u najmanje četiri od šest pregleda od 14. do 24. tjedna). Ishodi ispitivanja C788-047 i C788- 048 prikazani su u tablici 4.
Tablica 4: Ishodi placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja| Ishodi ispitivanja | Statistički parametri | Ispitivanje C788-047 | Ispitivanje C788-048 | Udružena ispitivanja | Refraktorna populacija6 | ||||
| Fosta(N=51) | placebo(N=25) | Fosta(N=50) | placebo(N=24) | Fosta(N=101) | placebo(N=49) | Fosta(N=72) | placebo(N=33) | ||
| Stabilanodgovor trombocita1,2 | n (%) | 8 (16) | 0 (0) | 9 (18) | 1 (4) | 17 (17) | 1 (2) | 10 (14) | 0 (0) |
| CI 95 % | (5,7; 25,7) | (0; 0) | (7,4; 28,7) | (0; 12,2) | (9,5; 24,1) | (0; 6,0) | (5,9; 21,9) | (0,0; 0,0) | |
| p-vrijednost | p3 = 0,0471 | NS | p3=0,0071 | P3=0,0287 | |||||
| Prihvatljivo za C788-0494u 12. tjednu5 | n (%) | 28 (55) | 22 (88) | 33 (66) | 19 (79) | 61 (60) | 41 (84) | 43 (60) | 29 (88) |
| Završenoispitivanje (24. tjedan) | n (%) | 12 (24) | 1 (4) | 13 (26) | 2 (8) | 25 (25) | 3 (6) | 16 (22) | 1 (3) |
1 Uključuje sve bolesnike s izmjerenim brojem trombocita, a isključuje bolesnike u kojih je broj trombocita izmjeren po završetku terapije za hitno ublažavanje simptoma nakon 10. tjedna.
2 Stabilan odgovor trombocita bio je prospektivno definiran kao broj trombocita od najmanje 50 000/µl u najmanje četiri od šest pregleda između 14. i 24. tjedna.
3 p-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa
4 C788-049: otvoreni nastavak ispitivanja
5 Bolesnici koji nisu imali odgovor na liječenje nakon 12. tjedna ispunili su uvjete za sudjelovanje u otvorenom nastavku ispitivanja.
6 Populacija refraktornih bolesnika definirana je kao podskupina bolesnika koja je primila tri ili više prethodnih terapija za liječenje ITP-a.
Fosta = fostamatinib; NS = Nije utvrđena statistički značajna razlika između liječenih skupina
Početni terapijski odgovor (broj trombocita ≥ 50 000/µl) uočen je unutar šest tjedana u većine bolesnika s odgovorom (11 od 17 bolesnika s odgovorom) i unutar 12 tjedana u svih bolesnika sa stabilnim odgovorom.
Među bolesnicima sa stabilnim odgovorom, na pregledima provedenima nakon utvrđivanja početne vrijednosti uočeno je povećanje medijana broja trombocita na 95 000/µl, a najviša vrijednost iznosila
je 150 000/µl. Lijekove za hitno ublažavanje simptoma trebalo je 30 % bolesnika koji su primali fostamatinib i 45 % bolesnika koji su primali placebo.
Tijekom placebom kontroliranih ispitivanja, došlo je do incidencije krvarenja u 29 % bolesnika u skupini liječenoj fostamatinibom i u 37 % bolesnika u skupini koja je primala placebo. Incidencija umjerenih ili teških štetnih događaja povezanih s krvarenjem (16,3 % naspram 9,9 %) i ozbiljnih štetnih događaja (10,2 % naspram 5,0 %) bila je otprilike dvostruko veća u skupini koja je primala placebo u usporedbi sa skupinom koja je primala fostamatinib. Samo je jedan ispitanik liječen fostamatinibom imao težak događaj povezan s krvarenjem (kontuzija), a tri su ispitanika koja su primala placebo imala teške događaje (gastrointestinalno krvarenje, menoragija i petehije). Ukratko, postojali su trendovi u pogledu smanjenja štetnih događaja povezanih s krvarenjem u skupini koja je primala fostamatinib u usporedbi s placebom; razlike između skupina nisu bile statistički značajne.
Analiza podskupina
Odgovor prema broju trombocita za bolesnike koji su liječeni lijekom Tavlesse podvrgnut je daljnjoj analizi, kako je prikazano u tablici 5. Rezultati su prikazani za udruženu populaciju (iz ispitivanja C788-047 i C788-048) i populaciju refraktornih bolesnika, koja je definirana kao podskupina bolesnika koja je primila tri ili više prethodnih terapija za liječenje ITP-a. Za sve parametre broja trombocita, rezultati za udruženu populaciju usporedivi su s populacijom refraktornih bolesnika.
Tablica 5: Sažetak parametara broja trombocita po podskupini – udružena populacija bolesnika (C788-047 i C788-048) i populacija refraktornih bolesnika| Parametri | Udružena populacija FostamatinibN=101 | Populacija refraktornih bolesnikaFostamatinib N=72 |
| Ispitanik s odgovorom prema broju trombocita (≥50 000/µl) u 12. tjednu, n (%) | ||
| Da | 23 (22,8 %) | 14 (19,4 %) |
| Ne | 78 (77,2 %) | 58 (80,6 %) |
| Promjena od početne razine broja trombocita (/µl) u 12. tjednu | ||
| Medijan | 4000 | 3000 |
| Raspon | (-15 000; 220 000) | (-5000; 159 000) |
| Medijan broja trombocita (/µl) tijekom vremena | ||
| Medijan | 22 000 | 16 750 |
| Raspon | (1000; 254 500) | (1000; 105 500) |
Nastavak ispitivanja
Ispitivanje C788-049 otvoreni je nastavak ispitivanja. Bolesnici iz ispitivanja C788-047 i C788-048 koji su završili 24 tjedna liječenja ili koji nakon 12. tjedna nisu imali odgovor na liječenje ispunili su uvjete za sudjelovanje u ovom ispitivanju. Bolesnici su ostali neupućeni u liječenje koje im je dodijeljeno u prethodnom ispitivanju (fostamatinib ili placebo), tako da se njihova početna doza u ovom ispitivanju temeljila na broju trombocita na kraju ispitivanja.
U ispitivanje C788-049 uključena su bila 123 bolesnika, od kojih su 44 prethodno randomizirana za primjenu placeba, a 79 za primjenu fostamatiniba.
Prelazak s primjene placeba: U prospektivno definiranoj analizi, u 44 ispitanika koji su u prethodnom ispitivanju primali placebo ocjenjivalo se imaju li stabilan odgovor na fostamatinib (u prva 24 tjedna ispitivanja), a njihovi podatci za placebo poslužili su kao usporedni lijek za tu objektivnu mjeru. Deset od tih ispitanika (22,7 %) (uključujući jednog ispitanika koji je u prethodnom ispitivanju klasificiran kao bolesnik koji je imao odgovor na placebo) zadovoljilo je kriterije za stabilan odgovor. Stoga je razlika u odgovoru na primjenu fostamatiniba u usporedbi s placebom bila 20,5 % (95 % CI = 8,5- 32,4).
Nastavak ispitivanja: Među bolesnicima koji su postigli stabilan odgovor u ispitivanjima C788-047, C788-048 i C788-049, u 18 ispitanika broj trombocita od najmanje 50 000/µl održao se 12 mjeseci ili duže.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja fostamatiniba u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje trombocitopenije u bolesnika s kroničnom imunotrombocitopenijom (ITP) koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodno liječenje (npr. kortikosteroidi) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene, prolijek fostamatinib brzo se pretvara u svoj aktivni metabolit R406, vjerojatno putem enzima u crijevima.
Nakon peroralne primjene fostamatiniba, srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti metabolita R406 bila je 55 % s visokom varijabilnošću (raspon 30 – 85 %). Medijan vrijednosti Tmax R406 iznosio je otprilike 1,5 sati (raspon: od 1 do 4 sata). U plazmi su pronađene zanemarive razine fostamatiniba.
Nakon jednokratne oralne doze od 150 mg fostamatiniba, srednje vrijednosti (± standardna devijacija [SD]) procjene izloženosti R406 iznose 550 (± 270) ng/ml za Cmax i 7080 (± 2670) ng/ml za AUC. Izloženost R406 približno je proporcionalna dozi do 200 mg dvaput dnevno (1,3 puta doza od
150 mg). R406 se akumulira približno dvostruko do trostruko nakon primjene doza od 100 do 160 mg dvaput dnevno (0,67 do 1,06 puta doza od 150 mg).
Distribucija
Fostamatinib ima visok postotak vezanja na proteine u plazmi (98,3 % u ljudskoj plazmi) i reverzibilno se raspodjeljuje u krvnim stanicama. Srednja vrijednost (± SD) volumena raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže za R406 iznosi 256 (± 92) l.
Metabolizam
Fostamatinib se metabolizira u crijevima alkalnom fosfatazom u glavni aktivni metabolit, R406. R406 se opsežno metabolizira, ponajprije putem oksidacije posredovane enzimima CYP450 (s pomoću CYP3A4) i glukuronidacije (s pomoću UDP glukuronoziltransferaze [UGT] 1A9). R406 je prevladavajući oblik u sistemskoj cirkulaciji, te je zabilježena minimalna izloženost bilo kojim metabolitima R406.
Eliminacija/izlučivanje
Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (± SD) R406 u ljudi iznosi otprilike 15 (± 4,3) sati. Otprilike 20 % primijenjene radioaktivnosti nađeno je u urinu, uglavnom u obliku N-glukuronida R406. Bubrežna eliminacija ishodišnog lijeka bila je niska. Preostala radioaktivnost (~ 80 %) nađena je u fecesu, uglavnom u obliku dvaju glavnih metabolita R406.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika R406 je linearna i izloženost je otprilike proporcionalna dozi do 200 mg dvaput dnevno (1,3 puta doza od 150 mg). R406 se akumulira približno dvostruko do trostruko nakon primjene doza od 100 do 160 mg dvaput dnevno (0,67 do 1,06 puta doza od 150 mg).
Interakcija s hranom
Primjenom fostamatiniba uz visokokaloričan obrok s visokim udjelom masnoće (s otprilike 150, 250 i od 500 do 600 kalorija koje potječu iz bjelančevina, ugljikohidrata odnosno masti) povećale su se
vrijednosti AUC metabolita R406 za 23 % i Cmax za 15 %, što ukazuje na to da se fostamatinib može primjenjivati s hranom ili bez nje.
Posebne populacije
Analize populacijske farmakokinetike pokazuju da se farmakokinetika fostamatiniba ne mijenja na temelju dobi, spola ili rase.
Farmakokinetika fostamatiniba nije se izmijenila u ispitanika s oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina [CLcr] = 30 do < 50 ml/min, prema Cockcroft-Gault formuli i u završnom stadiju bolesti bubrega kada je potrebna dijaliza) ili s oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A, B i C).
Farmaceutski podaci - TAVLESSE 100 mg
Jezgra tablete
Manitol
Natrijev hidrogenkarbonat Natrijev škroboglikolat (vrsta A) Povidon (K30)
Magnezijev stearat Film ovojnica
Poli(vinilni alkohol) Titanijev dioksid Makrogol (3350) Talk
Žuti željezov oksid Crveni željezov oksid
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu.
Bijela bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorena zaštitnom aluminijskom folijom i bijelim polipropilenskim (PP) zatvaračem sigurnim za djecu, zajedno s dva bijela neprozirna HDPE spremnika sa silikagelom kao sredstvom za sušenje.
Veličine pakiranja od 30 i 60 filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.