Hypolivat 2,5 mg/50 mg tvrde kapsule

Hypolivat, primijenjen sam ili istodobno s klopidogrelom ili tiklopidinom, je indiciran za prevenciju aterotrombotskih događaja u odraslih bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) s povišenim srčanim biomarkerima (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Hypolivat je indiciran za prevenciju aterotrombotskih događaja u odraslih bolesnika koji imaju bolest koronarnih arterija (BKA) ili simptomatsku bolest perifernih arterija (BPA) s visokim rizikom od ishemijskih događaja.

Doziranje

• Akutni koronarni sindrom

  Bolesnici moraju uzimati jednu kapsulu lijeka Hypolivat - dva puta dnevno samostalno ili uz dodatak dnevne doze od 75 mg klopidogrela ili uobičajene dnevne doze tiklopidina.

  Liječenje treba redovito procjenjivati za svakog pojedinog bolesnika važući rizik od ishemijskih događaja nasuprot riziku od krvarenja. O produljenju liječenja preko 12 mjeseci mora se odlučiti za svakog bolesnika individualno jer je iskustvo primjene do 24 mjeseca ograničeno (vidjeti dio 5.1).

  Liječenje lijekom Hypolivat mora se započeti čim prije nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma (uključujući postupke revaskularizacije), a najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vrijeme kad bi se parenteralna antikoagulacijska terapija obično prekinula.

• BKA/BPA

  Bolesnici moraju uzimati jednu kapsulu lijeka Hypolivat dva puta dnevno.

  iliH A L M E D

U bolesnika u kojih je uspješno proveden postupak revaskularizacije donjeg uda (kirurškim

endovaskularnim zahvatom, uključujući i kombinirani postupak) zbog simptomatskog BPA, liječenje se ne smije započeti prije nego što se postigne hemostaza (vidjeti dio 5.1).

Trajanje liječenja u svakog pojedinog bolesnika treba odrediti na temelju redovitih kontrola, te je potrebno uzeti u obzir rizik od trombotskih događaja naspram rizika od krvarenja.

U bolesnika s blago (klirens kreatinina od 50 do 80 ml/min) ili umjereno (klirens kreatinina od 30 do 49 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Hypolivat je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C. Potrebno je pažljivo liječničko praćenje kada se bolesnici s oštećenjem funkcije jetre liječe lijekom Hypolivat (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

Rizik od krvarenja povećava se s povećanjem dobi (vidjeti dio 4.4).

Tjelesna težina

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

Spol

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2)

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Hypolivat u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Hypolivat ne preporučuje u djece mlađe od 18 godina.

Način primjene

Hypolivat je namijenjen za peroralnu primjenu.

Kapsule se mogu uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijele kapsule, kapsule se mogu otvoriti, a sadržaj kapsule se može zdrobiti i pomiješati s vodom neposredno prije uzimanja te primijeniti peroralno.

Preosjetljivost na djelatne tvari, druge salicilate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od velikog krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost zloćudne novotvorine s visokim rizikom od krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili kralježnične moždine, nedavni kirurški zahvat na mozgu, kralježničnoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Hemoragijska dijateza.

Napadaji astme uzrokovani primjenom salicilata ili tvari sličnog učinka, osobito nesteroidnih protuupalnih lijekova.

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min). Teška, nekontrolirana srčana insuficijencija.

Istodobno liječenje s bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom (UFH, engl. unfractionated heparin), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kad se mijenja antikoagulacijska terapija (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionirani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Istodobno liječenje akutnog koronarnog sindroma s antitrombocitnom terapijom u bolesnika s^{H A L M E D}

prethodnim moždanim udarom ili tranzitornom ishemijskom atakom (TIA, engl. transient ischaemic attack) (vidjeti dio 4.4).

Istodobno liječenje BKA/BPA ASK-om u bolesnika s prethodnim hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom ili bilo kojom vrstom moždanog udara u posljednjih mjesec dana (vidjeti dio 4.4). Istodobno liječenje metotreksatom u dozi od 15 mg ili više tjedno (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre povezana s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Djelotvornost i sigurnost rivaroksabana u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom ispitivane su u kombinaciji s antitrombocitnim lijekovima: samo ASK-om ili ASK-om uz dodatak klopidogrela/tiklopidina.

U bolesnika s BKA-om/BPA-om s visokim rizikom od ishemijskih događaja, djelotvornost i sigurnost rivaroksabana ispitane su u kombinaciji s ASK-om.

U bolesnika u kojih je nedavno proveden postupak revaskularizacije donjeg uda zbog simptomatskog BPA, djelotvornost i sigurnost rivaroksabana ispitivane su u kombinaciji s antitrombocitnim lijekovima: samo ASK-om ili ASK-om uz dodatnu kratkotrajnu primjenu klopidogrela. Ako je potrebna, dvojna antitrombocitna terapija s klopidogrelom treba biti kratkotrajna: dugotrajnu dvojnu antitrombocitnu terapiju treba izbjegavati (vidjeti dio 5.1).

Liječenje u kombinaciji s drugim antitrombocitnim lijekovima npr. prasugrelom ili tikagrelorom nije ispitivano te se ne preporučuje.

Preporučuje se kliničko praćenje u skladu s praksom tijekom uzimanja antikoagulansa. Pažljivo liječničko praćenje potrebno je posebno u sljedećim slučajevima:

• Preosjetljivost na druge analgetike/protuupalne lijekove/antireumatike ili druge alergene tvari

  (vidjeti dio 4.3)

• Druge alergije (npr. kožne reakcije, svrbež, koprivnjača)

• Bronhijalna astma, peludna groznica, otečenost nosne sluznice (nosni polipi) ili kronični respiratorni poremećaji

• Povijest gastrointestinalnih ulkusa ili krvarenja

• Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

• Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili smanjenom kardiovaskularnom cirkulacijom (npr. bubrežna vaskularna bolest, kongestivno zatajenje srca, gubitak volumena, veliki kirurški zahvat, sepsa ili ozbiljno krvarenje ): rizik od oštećenja bubrega i akutnog zatajenja bubrega se može dodatno povećati acetilsalicilatnom kiselinom

• Prije operacije (čak i manjih zahvata, poput vađenja zuba): sklonost krvarenju može biti povećana

• Bolesnici s teškim nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze: acetilsalicilatna kiselina može izazvati hemolizu ili hemolitičku anemiju. Rizik od hemolize mogu povećati čimbenici kao što su visoke doze, vrućica ili akutne infekcije.

  U niskim dozama acetilsalicilatna kiselina smanjuje izlučivanje mokraćne kiseline. To može izazvati napad gihta kod pacijenata koji su u opasnosti.

  Rizik od krvarenja

  Kao i s drugim antikoagulansima, u bolesnika koji uzimaju Hypolivat se mora paziti na znakove krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primjena u stanjima s povišenim rizikom od krvarenja. Primjena lijeka Hypolivat se mora prekinuti ako se pojavi teško krvarenje (vidjeti dio 4.9).

  U kliničkim ispitivanjima, krvarenje iz sluznica (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje te genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstruacijsko

  krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u uspo^Hredb^Ai s ^{L M E D}

  jednostrukom ili dvojnom antitrombocitnom terapijom. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, prema procjeni.

  U nekoliko podskupina bolesnika, detaljnije opisanih u nastavku, postoji povećani rizik od krvarenja. Stoga primjenu lijeka Hypolivat u kombinaciji s dvojnom antitrombocitnom terapijom u bolesnika za koje se zna da imaju povećani rizik od krvarenja treba uravnotežiti u odnosu na korist za sprječavanje aterotrombotskih događaja. Dodatno, u tih bolesnika nakon početka liječenja se mora pozorno pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8).

  Pri svakom neobjašnjenom padu vrijednosti hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

  Iako liječenje rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti, mjerenje razine rivaroksabana kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u iznimnim situacijama gdje poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama, npr. predoziranje ili hitna operacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

  Oštećenje funkcije bubrega

  U bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) mogu se značajno povisiti razine rivaroksabana u plazmi (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Acetilsalicilatna kiselina može dodatno povećati rizik od ozbiljnog oštećenja funkcije bubrega. Upotreba lijeka Hypolivat je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2 i 4.3).

  U bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 30 - 49 ml/min), koji istodobno primaju druge lijekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi, Hypolivat se mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.5).

  Interakcije s drugim lijekovima

  Primjena lijeka Hypolivat se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Te djelatne tvari snažni su inhibitori CYP3A4 i P-gp-a i stoga mogu klinički značajno povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

  Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni lijekovima koji utječu na hemostazu, kao što su nestereoidni protuupalni lijekovi (NSAIL) i inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI-jevi) i inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-jevi). U bolesnika koji imaju rizik za razvoj ulcerozne gastrointestinalne bolesti, može se razmotriti prikladno profilaktično liječenje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

  Bolesnici liječeni lijekom Hypolivat smiju biti istodobno liječeni nestereoidnim protuupalnim lijekovima samo ako je korist veća od rizika od krvarenja te im treba savjetovati da razgovaraju sa svojim liječnikom ako uzimaju Hypolivat i planiraju uzimati nesteroidne protuupalne lijekove, kao što su ibuprofen i naproksen.

  Uz istodobno liječenje antikoagulansima potrebno je pažljivo medicinsko praćenje. Ostali čimbenici rizika od krvarenja

  Kao i s drugim antitromboticima, ne preporučuje se primjena lijeka Hypolivat u bolesnika s

  povećanim rizikom od krvarenja, kao što su bolesnici:

• s prirođenim ili stečenim poremećajima krvarenja

• s nekontroliranom teškom arterijskom hipertenzijom

• s drugom gastrointestinalnom bolesti bez aktivnog ulkusa koja može dovesti do komplikacija s krvarenjem (npr. upalna bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)

• s vaskularnom retinopatijom

• s bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja

  Mora se primjenjivati s oprezom u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom i bolesnika s BHKAA- L M E D

  om/BPA-om:

• u dobi od ≥ 75 godina ako se istodobno primjenjuje klopidogrel ili tiklopidin. Omjer koristi i rizika liječenja treba redovito procjenjivati u svakog pojedinog bolesnika.

• manje tjelesne težine (< 60 kg) ako se istodobno primjenjuje klopidogrel ili tiklopidin.

• Bolesnici s BKA-om koji imaju teško simptomatsko zatajivanje srca. Podaci iz ispitivanja upućuju na to da takvi bolesnici mogu imati manje koristi od liječenja rivaroksabanom (vidjeti dio 5.1).

  Bolesnici s rakom

  Bolesnici sa zloćudnim bolestima mogu istodobno imati povišen rizik i od krvarenja i od tromboze. Procjenu nadilazi li korist antitrombotske terapije rizik od krvarenja potrebno je provesti zasebno za svakog bolesnika s aktivnom zloćudnom bolešću, a ovisno o lokaciji tumora, antineoplastičnoj terapiji i stadiju bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu su bili povezani s povišenim rizikom od krvarenja tijekom terapije rivaroksabanom.

  U bolesnika sa zloćudnim novotvorinama s visokim rizikom od krvarenja, primjena lijeka Hypolivat je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

  Bolesnici s umjetnim srčanim zaliscima

  Hypolivat se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu u bolesnika koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Sigurnost i djelotvornost lijeka Hypolivat nisu ispitivane u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima, stoga nema podataka u prilog tomu da Hypolivat osigurava adekvatnu antikoagulaciju u toj skupini bolesnika. Liječenje lijekom Hypolivat se ne preporučuje u tih bolesnika.

  Bolesnici s antifosfolipidnim sindromom

  Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, se ne preporučuju bolesnicima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnosticiran im je antifosfolipidni sindrom. U bolesnika koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo bi biti povezano s povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u usporedbi s terapijom antagonistima vitamina K.

  Bolesnici koji su imali moždani udar i/ili TIA-u

  Bolesnici s akutnim koronarnim sindromom

  Hypolivat je kontraindiciran za liječenje akutnog koronarnog sindroma u bolesnika koji su imali moždani udar ili TIA-u (vidjeti dio 4.3). Ispitana je nekolicina bolesnika s akutnim koronarnim sindromom koji su imali moždani udar ili TIA-u, ali ograničeni podaci o djelotvornosti koji su dostupni pokazuju da ovi bolesnici nemaju koristi od liječenja rivaroksabanom.

  Bolesnici s BKA-om/BPA-om

  Bolesnici s BKA-om/BPA-om koji su prethodno imali hemoragijski ili lakunarni moždani udar, ili ishemijski, nelakunarni moždani udar unutar prethodnih mjesec dana nisu ispitivani (vidjeti dio 4.3). Bolesnici u kojih je nedavno proveden postupak revaskularizacije donjeg uda zbog simptomatskog BPA, a koji su prethodno imali moždani udar ili TIA-u, nisu ispitivani. U tih bolesnika koji primaju dvojnu antitrombocitnu terapiju treba izbjegavati liječenje lijekom Hypolivat.

  Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

  Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, bolesnici koji primaju antitrombotike za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku od razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu rezultirati dugotrajnom ili trajnom paralizom. Rizik od tih događaja može se povećati postoperativnim korištenjem trajnih epiduralnih katetera ili istodobnom primjenom lijekova koji utječu na hemostazu. Rizik se može povećati i traumatskom ili ponavljajućom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. U bolesnika treba često pratiti pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mokraćnog mjehura). Uoči li se neurološki poremećaj, potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. U bolesnika koji primaju antikoagulanse ili će ih primati za tromboprofilaksu, liječnik mora prije neuroaksijalne intervencije razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik. Nema

  kliničkog iskustva s primjenom lijeka Hypolivat u ovakvim situacijama.

  H A L M E D

  Može biti potrebno prekinuti liječenje lijekom Hypolivat jer inhibitori agregacije trombocita obično povećavaju rizik od krvarenja, a vrijeme krvarenja može biti produljeno.

  Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan s istodobnom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija se najbolje provode kad je antikoagulacijski učinak rivaroksabana procijenjen kao nizak (vidjeti dio 5.2). Ipak, točno vrijeme potrebno za postizanje dovoljno niskog antikoagulacijskog učinka u svakog bolesnika nije poznato.

  Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i kirurškog zahvata

  Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat, Hypolivat se mora prekinuti najmanje 12 sati prije zahvata, ako je to moguće i na temelju kliničke procjene liječnika. Ako se u bolesnika

  planira elektivni kirurški zahvat i antitrombocitni učinak nije poželjan, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Hypolivat jer inhibitori agregacije trombocita mogu uzrokovati produljenje vremena krvarenja i povećanu sklonost krvarenju.

  Ako se postupak ne može odgoditi, potrebno je procijeniti povećan rizik od krvarenja s obzirom na hitnost zahvata.

  Primjena lijeka Hypolivat se mora nastaviti čim prije nakon invazivnog postupka ili kirurškog zahvata pod uvjetom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni nadležnog liječnika (vidjeti dio 5.2).

  Starija populacija

  Stariji bolesnici su posebno osjetljivi na nuspojave NSAIL-a, uključujući acetilsalicilatnu kiselinu, osobito gastrointestinalno krvarenje i perforaciju koji mogu biti fatalni (vidjeti dio 4.2). Ako je potrebna produljena terapija, bolesnike je potrebno redovito kontrolirati (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

  Dermatološke reakcije

  Ozbiljne kožne reakcije povezane s primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom/ toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) sindrom, prijavljene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Izgleda da su bolesnici pod najvišim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva unutar prvih tjedana liječenja.

  Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Hypolivat pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak preosjetljivosti povezan s lezijama sluznice.

  Informacija o pomoćnim tvarima

  Hypolivat sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po doznoj jedinici, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom Hypolivat. Budući da Hypolivat sadrži rivaroksaban i acetilsalicilatnu kiselinu, sve interakcije koje su identificirane s tim lijekovima pojedinačno mogu se pojaviti s lijekom Hypolivat.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena rivaroksabana s ketokonazolom (400 mg jedanput na dan) ili ritonavirom (600 mg dvaput na dan) dovela je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za 2,6 puta / 2,5 puta te do porasta srednje vrijednosti Cmax rivaroksabana za 1,7 puta / 1,6 puta, uz značajno povećanje farmakodinamičkih učinaka, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Stoga se primjena lijeka Hypolivat ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola, ili inhibitore HIV proteaza. Te su djelatne tvari snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da djelatne tvari koje snažno inhibiraju samo jedan od putova eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 bilo P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na^Hprim^Ajer^L,

M E D

klaritromicin (500 mg dvaput na dan), koji se smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i umjerenim inhibitorom P-gp-a, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax 1,4 puta. Interakcija s klaritromicinom vjerojatno nije klinički značajna u većine bolesnika, ali može biti potencijalno značajna u visoko rizičnih bolesnika. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

Eritromicin (500 mg triput na dan), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija s eritromicinom vjerojatno nije klinički značajna u većine bolesnika, ali može biti potencijalno značajna u visoko rizičnih bolesnika. U ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta na dan) je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. U ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Učinak eritromicina je aditivan onom oštećenju funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg jedanput na dan), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,4 puta i srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta.

Interakcija s flukonazolom vjerojatno nije klinički značajna u većine bolesnika, ali može biti potencijalno značajna u visoko rizičnih bolesnika. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom na to da su dostupni klinički podaci s dronedaronom ograničeni, istodobna primjena s lijekom Hypolivat mora se izbjegavati.

Antikoagulansi/trombolitici

Hypolivat može povećati rizik od krvarenja ako se uzima prije trombolitičke terapije. Stoga se mora obratiti pozornost na znakove vanjskog ili unutarnjeg krvarenja (npr. modrice) u bolesnika koji će primati trombolitičku terapiju.

Nakon kombinirane primjene enoksaparina (40 mg u jednokratnoj dozi) i rivaroksabana (10 mg u jednokratnoj dozi) uočen je aditivni učinak na potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez ikakvih dodatnih učinaka na rezultate testova zgrušavanja (PV, aPTV). Enoksaparin nije utjecao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/protuupalni i antireumatski lijekovi

Potreban je oprez ako se bolesnici istodobno liječe nesteroidnim protuupalnim lijekovima i inhibitorima agregacije trombocita jer ti lijekovi obično povećavaju rizik od krvarenja, a vrijeme krvarenja može biti produljeno (vidjeti dio 4.4).

Protuupalni i antireumatski lijekovi koji sadrže salicilate povećavaju rizik od gastrointestinalnog ulkusa i krvarenja.

Istodobna primjena (istog dana) nekih nesteroidnih protuupalnih lijekova, poput ibuprofena i naproksena, može oslabiti ireverzibilni antitrombocitni učinak acetilsalicilatne kiseline. Klinička važnost ove interakcije nije poznata. Primjena nekih nesteroidnih protuupalnih lijekova poput ibuprofena ili naproksena u bolesnika s povećanim kardiovaskularnim rizikom može ograničiti kardioprotektivni učinak acetilsalicilatne kiseline (vidjeti dio 4.4).

Eksperimentalni podaci pokazuju da ibuprofen može inhibirati učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita kada se primjenjuje istodobno. U ispitivanju u kojem je uzeta jedna doza od 400 mg ibuprofena 8 sati prije ili 30 minuta nakon primjene formulacije lijeka acetilsalicilatne kiseline s brzim otpuštanjem (81 mg), učinak acetilsalicilatne kiseline na stvaranje tromboksana ili agregaciju trombocita bio je smanjen. Međutim, zbog ograničenih dostupnih podataka i nesigurnosti pri ekstrapolaciji ex vivo podataka na kliničku situaciju, nije moguće donijeti čvrste zaključke o redovitoj primjeni ibuprofena. Malo je vjerojatno da će povremena primjena ibuprofena izazvati relevantnu kliničku interakciju.

Inhibitori agregacije trombocita

Primijećeno je klinički značajno produljenje vremena krvarenja nakon istodobne primjene acetilsalicilatne kiseline te inhibitora agregacije trombocita , npr. tiklopidina, klopidogrela.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, potom doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju s rivaroksabanom (15 mg), ali je uočeno značajno produljenje vremena krvarenja u podskupini bolesnika, koje nije bilo u korelaciji s agregacijom trombocita, s razinama P-selektina ili GPIIb/IIIa-receptora.

Sistemski glukokortikoidi

Sistemski glukokortikoidi (s iznimkom hidrokortizona kao nadomjesne terapije za Addisonovu bolest) povećavaju rizik od gastrointestinalnog krvarenja i ulkusa, kada se primjenjuju istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom.

Alkohol

Alkohol je povećao rizik od gastrointestinalnih ulkusa i krvarenja pri istodobnoj primjeni s acetilsalicilatnom kiselinom.

Digoksin i litij

Acetilsalicilatna kiselina smanjuje bubrežno izlučivanje digoksina i litija, što dovodi do povećanja koncentracije u plazmi. Preporuča se praćenje koncentracija digoksina i litija u plazmi na početku i završetku liječenja acetilsalicilatnom kiselinom. Može biti potrebna prilagodba doze.

Lijekovi protiv dijabetesa, npr. sulfonilureje i inzulin

Salicilati mogu pojačati hipoglikemijski učinak antidijabetika. Stoga bi prilagodba doze antidijabetika mogla biti prikladna ako se koriste velike doze salicilata. Preporučuju se pojačane kontrole glukoze u krvi.

Metotreksat

Acetilsalicilatna kiselina pojačava hematološku toksičnost metotreksata zbog smanjenog bubrežnog klirensa metotreksata acetilsalicilatnom kiselinom. Stoga je istodobna primjena metotreksata (u dozama

>15 mg/tjedan) s acetilsalicilatnom kiselinom kontraindicirana. Pri dozama <15 mg/tjedan, tjedne provjere krvne slike treba obaviti tijekom prvih tjedana kombinacije. Potrebno je pojačano praćenje čak i kod blago oštećene funkcije bubrega, kao i kod starijih osoba (vidjeti dio 4.3).

Ciklosporin, takrolimus

Istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova i ciklosporina ili takrolimusa može povećati nefrotoksični učinak ciklosporina i takrolimusa. U slučaju istodobne primjene ovih lijekova i acetilsalicilne kiseline potrebno je pratiti funkciju bubrega.

Valproična kiselina

Zabilježeno je da acetilsalicilatna kiselina smanjuje vezanje valproata na serumski albumin, povećavajući tako njegove slobodne koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Fenitoin

Salicilat smanjuje vezanje fenitoina za albumin plazme. To može dovesti do smanjene ukupne razine fenitoina u plazmi, ali do povećanja frakcije slobodnog fenitoina. Nevezana koncentracija, a time i terapijski učinak, ne izgleda značajno promijenjena.

Inhibitori karboanhidraze (acetazolamid)

Mogu dovesti do teške acidoze i povećane toksičnosti središnjeg živčanog sustava.

SSRI-jevi/SNRI-jevi

Kao i s drugim antikoagulansima, može postojati mogućnost povećanog rizika od krvarenja u bolesnika u slučaju istodobne primjene sa SSRI-jevima i SNRI-jevima zbog njihovog zabilježenog učinka na trombocite.

Varfarin

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili s rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produljio je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR do 12), dok su učinci na aPTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bili aditivni.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci rivaroksabana tijekom prijelaznog razdoblja, mogu se koristiti mjerenja anti-faktor Xa aktivnosti, PiCT i Heptest jer na njih varfarin ne utječe. Četvrtog dana nakon zadnje doze varfarina svi testovi (uključujući PV, aPTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo učinak rivaroksabana.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci varfarina tijekom prijelaznog razdoblja, može se koristiti mjerenje INR-a kod Cmin rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utječe na ovaj test u to vrijeme.

Nije uočena farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena rivaroksabana s jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za oko 50%, uz istodobno slabljenje njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena rivaroksabana s drugim jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom (Hypericum perforatum)) također može dovesti do smanjene koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se istodobna primjena jakih induktora CYP3A4 mora izbjegavati osim ako se bolesnika pažljivo ne promatra zbog mogućih znakova i simptoma tromboze.

Ostali istodobno primjenjivani lijekovi

Pri istodobnoj primjeni rivaroksabana s midazolamom (supstrat CYP3A4), digoksinom (supstrat P-gp-a), atorvastatinom (supstrat CYP3A4 i P-gp-a) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe) nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Rivaroksaban ne inhibira niti inducira nijednu od glavnih CYP-izoformi, poput CYP3A4.

Nisu uočene nikakve klinički relevantne interakcije s hranom (vidjeti dio 4.2).

Uočeno je slabljenje učinka kada se acetilsalicilna kiselina primjenjivala zajedno s antagonistima aldosterona (spironolakton i kanrenoat), diureticima petlje (npr. furosemidom), antihipertenzivima (posebno ACE inhibitorima), urikozuričnim lijekovima (npr. probenecid, benzbromaron).

Ako se koristi istodobno, metamizol može smanjiti učinak acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita. Metamizol stoga treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji uzimaju Hypolivat za kardioprotekciju.

Laboratorijski parametri

Uočen je utjecaj na parametre zgrušavanja (npr. na PV, aPTV, HepTest), kao što se i očekivalo s obzirom na način djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

Trudnoća

Sigurnost i djelotvornost lijeka Hypolivat u trudnica nisu ustanovljene.

Ispitivanja rivaroksabana na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Inhibicija sinteze prostaglandina može imati štetan učinak na trudnoću i/ili embrionalni/fetalni razvoj.

Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na povećan rizik od pobačaja, srčanih deformiteta i gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina tijekom rane trudnoće.

Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja, dokaza da rivaroksaban prolazi posteljicu, povećanog rizika od pobačaja, srčanih deformiteta i gastroshize, Hypolivat je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi trebaju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja lijekom Hypolivat.

Dojenje

Sigurnost i djelotvornost lijeka Hypolivat u dojilja nisu ustanovljene. Podaci dobiveni u životinja indiciraju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko.

Male količine djelatne tvari acetilsalicilne kiseline i njezinih metabolita izlučuju se u majčino mlijeko.

Stoga je Hypolivat kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Potrebno je odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti/izbjegavati terapiju, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Specifična ispitivanja s lijekom Hypolivat u ljudi radi procjene učinaka na plodnost nisu provedena.

U ispitivanjima učinaka na plodnost mužjaka i ženki štakora, nisu uočeni učinci pri primjeni rivaroksabana (vidjeti dio 5.3).

Aspirin pripada skupini lijekova (NSAIL-ovi) koji mogu utjecati na plodnost u žena. Ovaj učinak je reverzibilan nakon prekida uzimanja lijeka.

Hypolivat malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prijavljene su nuspojave poput sinkope (učestalost: manje često) i omaglice (učestalost: često) tijekom liječenja rivaroksabanom (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih se jave te nuspojave ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

Nisu provedena terapijska klinička ispitivanja s lijekom Hypolivat 2,5 mg/50 mg tvrde kapsule, međutim bioekvivalencija Hypolivat 2,5 mg/50 mg tvrdih kapsula s istodobnom primjenom rivaroksabana i acetilsalicilatne kiseline dokazana je putem PK/PD kliničkog ispitivanja (kliničko ispitivanje PAO-P8-022) (vidjeti dio 5.1 i 5.2).

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave prijavljene za Hypolivat 2,5 mg/50 mg tvrde kapsule tijekom kliničkog ispitivanja PAO-P8-022 bile su u skladu s poznatim sigurnosnim profilima rivaroksabana i acetilsalicilatne kiseline kada se daju kao zasebni lijekovi.

U ovom je ispitivanju 67 zdravih ispitanika primilo Hypolivat 2,5 mg/50 mg tvrde kapsule, a najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja (7,3%) i zatvor (4,4%).

Rivaroksaban

Sigurnost rivaroksabana procjenjivana je u trinaest pivotalnih ispitivanja faze III. Rivaroksabanu je ukupno bilo izloženo 69 608 odraslih bolesnika u devetnaest ispitivanja faze III i 488 pedijatrijskih bolesnika u dva ispitivanja faze II i dva ispitivanja faze III.

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika koji su primali rivaroksaban su bila krvarenja (vidjeti također dio 4.4 i „Opis odabranih nuspojava“ niže). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene pri liječenju rivaroksabanom i acetilsalicilatnom kiselinom, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji, sažete su u tablici 1 u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava (prema MedDRA) i po učestalosti.

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 i < 1/10)

manje često(≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) vrlo rijetko (< 1/10 000)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

a: uočeno kod primjene rivaroksabana istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom

b: uočeno kod primjene rivaroksabana istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom u prevenciji VTE u odraslih bolesnika koji se podvrgavaju elektivnom kirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena

c: uočeno kod primjene acetilsalicilatne kiseline kao monoterapije

d: uočeno kod primjene rivaroksabana istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom u liječenju DVT, PE i prevenciji ponovnog javljanja kao vrlo često kod žena < 55 godina

e: uočeno kao manje često kod primjene rivaroksabana istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom u prevenciji aterotrombotičkih događaja u bolesnika nakon AKS (nakon perkutane koronarne intervencije)

Opis odabranih nuspojava

Zbog njegova načina farmakološkog djelovanja, primjena rivaroksabana može biti povezana s povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može rezultirati posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) varirat će ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Zbrinjavanje krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje, te genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstruacijsko krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, prema procjeni. Rizik od krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s jakom, nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji utječu na hemostazu (vidjeti dio 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produljeno.

Komplikacije zbog krvarenja se mogu očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok. U nekim slučajevima, kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput boli u prsištu ili anginepektoris.

Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i zatajivanje bubrega zbog hipoperfuzije ili nefropatija povezana s primjenom antikoagulansa. Stoga, pri procjeni stanja svakog bolesnika koji uzima antikoagulans, potrebno je uzeti u obzir i mogućnost krvarenja.

Prijavljena su rijetka do vrlo rijetka teška krvarenja povezana s primjenom acetilsalicilatne kiseline, kao što je cerebralno krvarenje, osobito u bolesnika s nekontroliranom hipertenzijom i/ili na istodobnoj terapiji antikoagulansima, što u izoliranim slučajevima može biti opasno po život.

Hemoliza i hemolitička anemija su prijavljene u bolesnika s teškim nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze tijekom liječenja acetilsalicilatnom kiselinom.

Krvarenje, poput krvarenja iz nosa, krvarenja desni, krvarenja kože ili krvarenja urogenitalnog^Htrak^Ata s^{L M E D}

mogućim produljenim vremenom krvarenja (vidjeti dio 4.4). Ovaj učinak može trajati 4 do 8 dana nakon primjene acetilsalicilatne kiseline.

U slučaju prethodnog oštećenja crijevne sluznice, mogu se razviti višestruke membrane u lumenu crijeva, potencijalno praćene stenozom nakon primjene acetilsalicilatne kiseline. Ako se pojavi crna stolica ili krvavo povraćanje (znakovi ozbiljnog želučanog krvarenja), potrebno je odmah obavijestiti liječnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Rivaroksaban

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U slučaju predoziranja, bolesnika treba pozorno promatrati na komplikacije krvarenja ili druge nuspojave (vidjeti dio „Zbrinjavanje krvarenja“).

Dostupan je specifični agens za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizira farmakodinamički učinak rivaroksabana (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za andeksanet alfa).

U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti upotreba aktivnog ugljena kako bi se smanjila apsorpcija.

Zbrinjavanje krvarenja

Ako dođe do komplikacija krvarenja u bolesnika koji uzimaju rivaroksaban, sljedeća primjena rivaroksabana se mora odgoditi ili se liječenje mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvijek od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Zbrinjavanje mora biti individualno, prema težini i lokaciji krvarenja. Prema potrebi može se primijeniti primjereno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za tešku epistaksu), kirurške hemostaze s postupcima kontrole krvarenja, nadoknade tekućine i hemodinamičke potpore, krvnih pripravaka (koncentrat eritrocita ili svježe smrznuta plazma, ovisno o povezanoj anemiji ili koagulopatiji) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolirati navedenim mjerama, mora se razmotriti primjena ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizira farmakodinamički učinak rivaroksabana, ili specifičnog agensa za poticanje zgrušnjavanja poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primjene ovih lijekova u bolesnika koji primaju rivaroksaban vrlo ograničeno. Preporuka se također temelji i na ograničenim nekliničkim podacima. Razmotrit će se ponovno doziranje rekombiniranog faktora VIIa i titriranje ovisno o poboljšanju krvarenja. Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da bi protaminsulfat ni vitamin K utjecali na antikoagulacijsku aktivnost rivaroksabana. Iskustvo s primjenom traneksamične kiseline je ograničeno te nema iskustva s primjenom aminokaproatne kiseline i aprotinina u bolesnika koji primaju rivaroksaban. Nema ni znanstvene osnove za korist ni iskustva s primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina u osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Acetilsalicilatna kiselina

Razlikuju se kronično predoziranje acetilsalicilatnom kiselinom, koja se očituje prvenstveno kroz smetnje u središnjem živčanom sustavu poput pospanosti, omaglice, smetenosti ili mučnine („salicilizam”) i akutna intoksikacija.

Teška acidobazna neravnoteža dominantna je značajka akutne intoksikacije acetilsalicilatnomH A L M E D

kiselinom. Čak i unutar terapijskog raspona doza dolazi do respiratorne alkaloze zbog povećane brzine disanja. To se nadoknađuje povećanim izlučivanjem hidrogenkarbonata putem bubrega, tako da pH krvi ostaje normalan. Kod toksičnih doza, ta kompenzacija više nije dovoljna i pH te koncentracije hidrogenkarbonata u krvi opadaju. Koncentracija PCO² u plazmi ponekad može biti normalna. Slika bi mogla odgovarati metaboličkoj acidozi, no zapravo će se raditi o kombinaciji respiratorne i metaboličke acidoze. Razlozi za to su: ograničeno disanje uslijed toksičnih doza, nakupljanje kiseline, dijelom kao rezultat smanjenog izlučivanja putem bubrega (sumporne i fosforne kiseline, kao i salicilne kiseline, mliječne kiseline, acetooctene kiseline, između ostalog) zbog poremećenog metabolizma ugljikohidrata. Time nastaje neravnoteža elektrolita, pri čemu se gube veće količine kalija.

Simptomi akutne intoksikacije

Simptomi blažih razina akutne intoksikacije (200 – 400 µg/ml): osim poremećaja acidobazne ravnoteže i ravnoteže elektrolita (npr. gubitak kalija), hipoglikemije, kožnih erupcija i gastrointestinalnog krvarenja, zabilježeni su slučajevi hiperventilacije, zujanja u ušima, mučnina, povraćanje, oštećenje vida i sluha, glavobolja, vrtoglavica i smetenost.

U slučaju teške intoksikacije (preko 400 µg/ml) može doći do delirija, tremora, dispneje, znojenja, eksikoze, hipertermije i kome.

Ako se intoksikacija pokaže smrtonosnom, uzrok smrti je obično zatajenje disanja.

Liječenje intoksikacije

Mogućnosti liječenja intoksikacije acetilsalicilatnom kiselinom ovise o stupnju, stadiju i kliničkim simptomima intoksikacije. Mjere liječenja usklađene su s uobičajenim postupcima za smanjenje apsorpcije djelatne tvari te kontrolu ravnoteže tekućine i elektrolita, kao i poremećaja regulacije temperature i disanja. Prioritet imaju mjere za ubrzanje izlučivanja i vraćanje acidobazne ravnoteže i ravnoteže elektrolita u normalu. Uz primjenu infuzijskih otopina natrijevog hidrogenkarbonata i kalijevog klorida, primjenjuju se i diuretici. Urin treba imati bazičnu reakciju kako bi se povećala ionizacija salicilata, čime se smanjuje brzina redifuzije u tubulima.

Preporuča se redovito praćenje koncentracija u krvi (pH, PCO², hidrogenkarbonat, kalij, itd.). U teškim slučajevima može biti potrebna hemodijaliza.