Yasnal 5 mg filmom obložene tablete

Yasnal je indiciran za simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Doziranje

Odrasli/Osobe starije životne dobi

Početna doza je 5 mg donepezilklorida dnevno (u jednoj dozi), uzeta peroralno navečer prije spavanja. Dozu od 5 mg dnevno potrebno je primjenjivati najmanje mjesec dana da bi se postigla koncentracija donepezilklorida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže te procijenili učinci liječenja. Nakon kliničke procjene jednomjesečnog uspjeha liječenja dozom od 5 mg donepezilklorida dnevno, dnevna se doza može povećati na 10 mg donepezilklorida (jedanput dnevno).

Najveća preporučena dnevna doza je 10 mg.

Doze više od 10 mg/dan nisu ispitivane u kliničkim ispitivanjima.

Liječenje se mora započeti i biti pod nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije. Dijagnozu je potrebno postaviti prema prihvaćenim smjernicama (npr. DSM IV, ICD 10). Terapija donepezilkloridom se smije započeti samo ako postoji osoba koja će redovito nadzirati bolesnikovo uzimanje lijeka. Terapija održavanja može se nastaviti dokle god postoji terapijska korist za bolesnika. Stoga je potrebno redovito ocjenjivati kliničku korist primjene donepezilklorida. Kad više ne postoji terapijski učinak potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Individualni odgovor pojedinca na donepezilklorid ne može se predvidjeti.

Nakon prekida liječenja primijećeno je postupno smanjenje korisnih učinaka lijeka Yasnal. Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Doziranje slično gore navedenom može se primijeniti i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega jer to nema utjecaja na klirens donepezilklorida.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Zbog moguće povećane izloženosti kod blagog do umjerenog oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio 5.2.), povećanje doze mora se provoditi prema individualnoj podnošljivosti lijeka. Ne postoje podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Yasnal se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Način primjene

Yasnal se uzima peroralno, navečer, prije spavanja.

U slučaju poremećaja spavanja, uključujući neuobičajene snove, noćne more ili nesanicu (vidjeti dio 4.8.), može se razmotriti uzimanje lijeka Yasnal ujutro.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, derivate piperidina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nije ispitivana primjena donepezilklorida u bolesnika s teškom Alzheimerovom demencijom, drugim oblicima demencije ili drugim vrstama oštećenja pamćenja (npr. smanjenom kognitivnim funkcijom vezanom uz životnu dob).

Anestezija: Tijekom opće anestezije Yasnal, kao inhibitor kolinesteraze, vjerojatno će pojačati sukcinilkolinom izazvanu mišićnu opuštenost za vrijeme anestezije.

Kardiovaskularna stanja: Yasnal, kao i svi ostali inhibitori kolinesteraze, može imati vagotonični učinak na frekvenciju srca (npr. bradikardija). Zbog toga treba biti oprezan tijekom liječenja bolesnika sa sindromom bolesnog sinusnog čvora, teškom aritmijom i supraventrikularnim poremećajima provođenja srčanog ritma (sinus-atrijski ili atrioventrikularni blok).

Zabilježeni su slučajevi sinkope i napadaji. U praćenju takvih bolesnika potrebno je uzeti u obzir mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su prijave produljenja QTc intervala i torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.). Savjetuje se oprez u bolesnika s produljenjem QTc intervala u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, u bolesnika liječenih lijekovima koji utječu na QTc interval ili u bolesnika s otprije postojećom značajnom bolešću srca (npr. nekompenzirano zatajenje srca, nedavni infarkt miokarda, bradiaritmije) ili poremećajima elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija). Može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

Gastrointestinalna stanja: U bolesnika s povećanim rizikom pojave ulkusa, npr. bolesnici s ulkusnom bolesti u anamnezi ili bolesnici koji istodobno uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL-e) potreban je dodatni nadzor iako klinička ispitivanja donepezilklorida nisu pokazala povećanu pojavnost peptičkog ulkusa ili krvarenja iz probavnog sustava.

Genitourinarna stanja: Premda nije primijećeno u kliničkim ispitivanjima donepezilklorida,

kolinomimetici mogu uzrokovati opstrukciju istjecanja iz mokraćnog mjehura.

Neurološka stanja: Vjeruje se da kolinomimetici mogu uzrokovati generalizirane konvulzije. Ipak, konvulzije također mogu biti i manifestacija Alzheimerove bolesti.

Kolinomimetici mogu pogoršati ili izazvati ekstrapiramidalne simptome.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS): NMS, potencijalno po život opasno stanje koje obilježavaju hipertermija, ukočenost mišića, nestabilnost autonomnog živčanog sustava, promijenjena razina svijesti te povišene razine kreatin fosfokinaze u serumu, prijavljena je vrlo rijetko povezana s primjenom donepezilklorida, posebice u bolesnika koji su istodobno liječeni antipsihoticima. Dodatni znakovi mogu uključivati mioglobunuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Neuroleptički maligni sindrom zabilježen je vrlo rijetko povezan uz primjenu donezepilklorida, osobito u bolesnika koji istodobno uzimaju antipsihotike.

Pojave li se u bolesnika znakovi i simptomi koji ukazuju na NMS ili je prisutna neobjašnjiva visoka temperatura bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, liječenje se mora prekinuti.

Stanja vezana uz pluća: Zbog kolinomimetičkog djelovanja, inhibitore kolinesteraze potrebno je pažljivo propisivati bolesnicima s astmom ili opstruktivnom bolesti pluća u anamnezi.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Yasnal s drugim inhibitorima acetilkolinesteraze, agonistima ili antagonistima kolinergičkog sustava.

Teško oštećenje funkcije jetre: Nema podataka o primjeni donepezilklorida u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Smrtnost u kliničkim ispitivanjima vaskularne demencije

Provedena su tri klinička ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci u kojima su proučavani pojedinci koji su ispunjavali NINDS-AIREN kriterije za vjerojatnu ili moguću vaskularnu demenciju (VaD). NINDS- AIREN kriteriji namijenjeni su identifikaciji bolesnika čija je demencija uzrokovana isključivo vaskularnim uzrocima te isključivanju bolesnika s Alzheimerovom bolesti.

U prvom ispitivanju, stopa smrtnosti iznosila je 2/198 (1,0%) pri primjeni donepezilklorida od 5 mg, 5/206 (2,4%), pri primjeni donepezilklorida od 10 mg te 7/199 (3,5%) uz placebo.

U drugom ispitivanju, stopa smrtnosti iznosila je 4/208 (1,9%) pri primjeni donepezilklorida od 5 mg, 3/215 (1,4%) pri primjeni donepezilklorida od 10 mg te 1/193 (0,5%) uz placebo.

U trećem ispitivanju, stopa smrtnosti iznosila je 11/648 (1,7%) pri primjeni donepezilklorida od 5 mg te 0/326 (0%) uz placebo.

Kombinirana stopa smrtnosti u ova tri VaD ispitivanja u skupini liječenoj donepezilkloridom (1,7%) bila je brojčano veća nego u placebo skupini (1,1%), međutim, ova razlika nije bila statistički značajna. Većina smrtnih ishoda u bolesnika koji su primali donepezilklorid ili placebo nastala je kao rezultat raznih vaskularnih uzroka koji se mogu očekivati u ovoj starijoj populaciji s prisutnim priležećim vaskularnim bolestima. Analiza svih ozbiljnih ishoda vaskularnih događaja (s fatalnim ishodom ili ne) nije pokazala razliku u učestalosti njihovog pojavljivanja u skupini liječenoj donepezilkloridom u odnosu na placebo.

U provedenim ispitivanjima u bolesnika sa Alzheimerovom bolesti (n=4146) i tijekom usporedbe s drugim ispitivanjima u demenciji, uključujući i ispitivanja vaskularne demencije (n=6888), stopa smrtnosti u skupinama koje su primale placebo brojčano je premašila smrtnost od one u skupinama na donepezilkloridu.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Yasnal sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Donepezilklorid i/ili bilo koji od njegovih metabolita ne inhibiraju metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina u ljudi. Istodobna primjena digoksina ili cimetidina ne utječe na metabolizam donepezilklorida.

In vitro ispitivanja su pokazala da su citokrom P450 izoenzimi 3A4 i u manjoj mjeri 2D6 uključeni u metabolizam donepezilklorida. In vitro ispitivanja interakcija lijekova pokazala su da su ketokonazol i kinidin, inhibitori CYP3A4 odnosno 2D6, inhibirali metabolizam donepezila. Stoga ovi i ostali CYP3A4 inhibitori, kao što su itrakonazol i eritromicin te CYP2D6 inhibitori, poput fluoksetina, mogu inhibirati metabolizam donepezilklorida. U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, ketokonazol je povećao srednje koncentracije donepezila za otprilike 30%.

Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol mogu smanjiti razine donepezilklorida. Kako je jačina inhibicijskog ili indukcijskog učinka nepoznata, takve je kombinacije lijekova potrebno primjenjivati s oprezom.

Donepezilklorid može ometati djelovanje lijekova koji imaju antikolinergičko djelovanje. Postoji i mogućnost sinergističnog djelovanja pri istodobnom liječenju s lijekovima kao što su sukcinilkolin, ostale neuromuskularne blokirajuće tvari ili kolinergički agonisti ili beta blokatori koji utječu na srčano provođenje.

Za donepezil su prijavljeni slučajevi produljenja QTc intervala i torsade de pointes. Savjetuje se oprez kada se donepezil primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval, a možda će biti potrebno i kliničko praćenje (EKG). Primjeri uključuju:

• antiaritmike I.a skupine (npr. kinidin)

• antiaritmike III. skupine (npr. amiodaron, sotalol)

• određene antidepresive (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin)

• druge antipsihotike (npr. derivate fenotiazina, sertindol, pimozid, ziprasidon)

• određene antibiotike (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin).

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi donepezilklorida u trudnica.

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogeni učinak, ali su pokazala perinatalnu i postnatalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Donepezilklorid se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako nije neophodno.

Dojenje

Donepezil se izlučuje u mlijeku ženki štakora. Nije poznato izlučuje li se donepezilklorid u humanom mlijeku i ne postoje ispitivanja na dojiljama. Stoga žene koje uzimaju donepezilklorid ne smiju dojiti.

Donepezil malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Demencija može uzrokovati oslabljenu sposobnost upravljanja vozilima ili utjecati na sposobnost rada sa strojevima. Nadalje, donepezilklorid može izazvati umor, omaglicu i grčeve u mišićima, uglavnom na početku liječenja ili pri povećanju doze. Nadležan liječnik mora redovito procjenjivati sposobnost bolesnika koji uzimaju donepezilklorid za nastavak upravljanja vozilima ili radaa sa složenim strojevima.

Najčešće nuspojave donepezilklorida su proljev, grčevi u mišićima, umor, mučnina, povraćanje i nesanica.

Nuspojave zabilježene kod više od pojedinog slučaja navedene su dolje, prema organskom sustavu i učestalosti. Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i < 1/10), manje često (≥1/1000 i < 1/100), rijetko (>1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato

(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

* Prilikom praćenja bolesnika radi sinkope ili konvulzija potrebno je uzeti u obzir mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza (vidjeti dio 4.4.).

** U zabilježenim slučajevima halucinacije, abnormalni snovi i noćne more, agitacije i agresivno ponašanje povukli su se nakon smanjenja doze ili prekida liječenja.

*** U slučajevima neobjašnjenog poremećaja funkcije jetre, treba razmotriti ukidanje donepezilklorida.

**** Prijavljeno je da rabdomioliza nastupa neovisno o neuroleptičkom malignom sindromu te je usko vremenski povezana s početkom liječenja donepezilkloridom ili povećanjem doze.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Procijenjeni medijan letalne doze donepezilklorida nakon primjene jedne peroralne doze u miševa i štakora je 45 odnosno 32 mg/kg ili otprilike 225 odnosno 160 puta viša doza od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg na dan. Znakovi kolinergičke stimulacije povezani s dozom su primijećeni u životinja, a uključuju smanjeno spontano kretanje, inklinirajuću poziciju, teturanje, suzenje, kloničke konvulzije, respiratornu depresiju, salivaciju, miozu, fascikulaciju te nižu temperaturu površine tijela.

Predoziranje inhibitorima kolinesteraze može dovesti do kolinergičke krize koju karakterizira teška mučnina, povraćanje, salivacija, znojenje, bradikardija, hipotenzija, respiratorna depresija, kolaps i konvulzije. Moguća je povećana slabost mišića koja može rezultirati smrtnim ishodom ako su zahvaćeni respiratorni mišići.

Postupanje/upravljanje predoziranjem

Kao i u svakom slučaju predoziranja, moraju se provoditi opće suportivne mjere. Tercijarni antikolinergici poput atropina mogu se koristiti kao antidoti kod predoziranja lijekom Yasnal. Preporučuje se intravenski primijeniti atropinsulfat titriran dok ne postigne učinak: početna doza je 1,0 do 2,0 mg i.v., dok su sljedeće doze ovisne o kliničkom odgovoru. Atipične reakcije krvnog tlaka i srčane frekvencije zabilježene su s ostalim kolinomimeticima primjenjivanim istodobno s kvaternarnim antikolinergicima kao što je glikopirolat. Nije poznato mogu li se donepezilklorid i/ili

njegovi metaboliti odstraniti dijalizom (hemodijalizom, peritonealnom dijalizom ili hemofiltracijom).