Pombiliti 105 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Pombiliti 105 mg
Pombiliti (cipaglukozidaza alfa) je dugoročna enzimska nadomjesna terapija koja se koristi u kombinaciji sa stabilizatorom enzima, miglustatom, za liječenje odraslih osoba s Pompeovom bolesti kasnog nastupa (engl. late-onset Pompe disease) (bolesti nedostatka kisele α-glukozidaze [engl. acid α glucosidase, GAA]).
Liječenje treba nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s Pompeovom bolešću ili drugim nasljednim metaboličkim ili neuromuskularnim bolestima.
Cipaglukozidaza alfa mora se primjenjivati u kombinaciji s miglustat tvrdim kapsulama od 65 mg. Zbog toga je potrebno pročitati sažetak opisa svojstava lijeka (SmPC) za miglustat tvrde kapsule od 65 mg prije uzimanja cipaglukozidaze alfa radi određivanje broja kapsula (na temelju tjelesne težine), vremena doziranja i posta.
Doziranje
Preporučena doza lijeka cipaglukozidaze alfa je 20 mg/kg tjelesne težine svaki drugi tjedan. Infuzija lijeka Pombiliti treba početi 1 sat nakon uzimanja kapsula miglustata. U slučaju kašnjenja s početkom infuzije, primjena infuzije ne smije se započeti nakon više od 3 sata od uzimanja miglustata.
Slika 1. Vremenski slijed doziranja* Infuziju lijeka cipaglukozidaze alfa treba započeti 1 sat nakon uzimanja kapsula miglustata. U slučaju kašnjenja s početkom infuzije, primjena infuzije ne smije se započeti nakon više od 3 sata od uzimanja miglustata.
Odgovor bolesnika na liječenje treba rutinski procijeniti na temelju opsežne procjene svih kliničkih manifestacija bolesti. U slučaju nedovoljnog odgovora ili nepodnošljivih sigurnosnih rizika, treba razmotriti prekid liječenja cipaglukozidazom alfa u kombinaciji s liječenjem miglustatom, vidjeti dio
4.4. Treba nastaviti ili prekinuti primjenu oba lijeka.
Prelazak bolesnika s druge enzimske nadomjesne terapije
Ako bolesnik prelazi s druge enzimske nadomjesne terapije (engl. enzyme replacement therapy, ERT) na cipaglukozidazu alfa u kombinaciji s miglustatom, može započeti s terapijom kombinacijom cipaglukozidaze alfa i miglustata u sljedećem zakazanom terminu doziranja (tj. približno 2 tjedna nakon posljednje primjene ERT-a).
Bolesnike koji su prešli s druge ERT terapije na cipaglukozidazu alfa u kombinaciji s miglustatom treba savjetovati da nastave s premedikacijama korištenim s prijašnjom ERT terapijom kako bi se minimizirale reakcija povezanih s infuzijom (engl. infusion-associated reactions, IAR). Ovisno o podnošljivosti, premedikacija se može mijenjati (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako se infuzija cipaglukozidaze alfa ne može započeti unutar 3 sata od oralne primjene miglustata, potrebno je ponovno zakazati liječenje cipaglukozidazom alfa i miglustatom najmanje 24 sata nakon uzimanja miglustata. Ako se propusti primjena i cipaglukozidaze alfa i miglustata, liječenje treba provesti što je prije moguće.
Posebne populacije
Starije osobe
Iskustvo s primjenom cipaglukozidaze alfa u kombinaciji s miglustatom u bolesnika starijih od 65 godina je ograničeno. Nije potrebno prilagođavanje doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Sigurnost i djelotvornost cipaglukozidaze alfa u kombinaciji s miglustatom nisu procijenjene kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre. Prilikom primjene svaki drugi tjedan, ne očekuje se da će povećana izloženost miglustatu u plazmi kao rezultat umjerenog ili teškog oštećenja bubrega ili jetre značajno utjecati na izloženost cipaglukozidazi alfa i ne očekuje se da će utjecati na djelotvornost i sigurnost cipaglukozidaze alfa na klinički značajan način. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Sigurnost i djelotvornost cipaglukozidaze alfa u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije procijenjena i ne može se preporučiti poseban režim doziranja za te bolesnike.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost cipaglukozidaze alfa u kombinaciji s miglustatom u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Cipaglukozidaza alfa se primjenjuje intravenskom infuzijom.
Infuzija doze od 20 mg/kg obično se primjenjuje tijekom 4 sata, ako se podnosi. Infuziju treba primjenjivati postupno. Preporučuje se početna brzina infuzije cipaglukozidaze alfa od 1 mg/kg/sat. Ta se brzina infuzije može postepeno povećavati za 2 mg/kg/sat otprilike svakih 30 minuta ako nema znakova IAR-a, sve do postizanja maksimalne brzine primjene infuzije od 7 mg/kg/sat. Pri odlučivanju o brzini infuzije treba se voditi prijašnjim iskustvom bolesnika tijekom infuzije. Brzina infuzije može se usporiti ili privremeno prekinuti u slučaju blagih do umjerenih IAR-ova. U slučaju teških alergijskih reakcija, anafilaksija, ozbiljnih ili teških IAR-ova, primjena lijeka mora se odmah prekinuti i započeti odgovarajuće medicinsko liječenje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Primjena infuzije kod kuće
Primjena infuzije cipaglukozidaze alfa kod kuće može se razmotriti u bolesnika koji dobro podnose infuzije i unutar nekoliko prethodnih mjeseci nisu imali umjerene ili teške IAR-ove. Odluku o prelasku na primjenu infuzije kod kuće treba donijeti nakon procjene i preporuke nadležnog liječnika. Kada se procjenjuje bolesnikova podobnost za primjenu infuzije kod kuće treba uzeti u obzir postojeće komorbiditete i sposobnost bolesnika da se pridržava zahtjeva koji trebaju biti ispunjeni za kućnu infuziju. Treba razmotriti sljedeće kriterije:
-
Bolesnik ne smije imati istodobno prisutno stanje koje, prema mišljenju liječnika, može utjecati na sposobnost bolesnika da podnosi infuziju.
-
Bolesnik mora biti procijenjen kao medicinski stabilan. Prije početka davanja infuzije kod kuće potrebno je provesti sveobuhvatnu procjenu.
-
Bolesnik je morao tijekom nekoliko mjeseci primati infuzije cipaglukozidaze alfa pod nadzorom liječnika sa stručnim iskustvom u liječenju oboljelih od Pompeove bolesti, pri čemu se primjena infuzija provodila u bolnici ili drugim odgovarajućim ambulantnim uvjetima. Dokumentacija koja potvrđuje uzorak dobrog podnošenja infuzija je preduvjet za početak davanja infuzije kod kuće.
-
Bolesnik mora biti voljan i sposoban pridržavati se postupaka primjene infuzije kod kuće.
-
Potrebno je uspostaviti infrastrukturu kućne infuzije, resurse i postupke, uključujući obuku, te navedeno mora biti dostupno zdravstvenom radniku. Tijekom kućne infuzije i određeno vrijeme nakon infuzije, zdravstveni radnik treba uvijek biti na raspolaganju, ovisno o tome kako je bolesnik podnosio infuziju prije nego je započela primjene kod kuće.
Ako bolesnik primjeti nuspojave tijekom infuzije kod kuće, potrebno je odmah prekinuti postupak infuzije i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.4). Možda će se sljedeće infuzije morati primijeniti u bolnici ili u odgovarajućim ambulantnim uvjetima sve dok takve nuspojave ne nestanu. Doza i brzina infuzije ne smiju se mijenjati bez savjetovanja s nadležnim liječnikom.
Rekonstituirani lijek prije razrjeđivanja izgleda kao bistra do opalescentna, bezbojna do blago žuta otopina. Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Anafilaksija i reakcije povezane s infuzijom
Ozbiljna anafilaksa i IAR-ovi pojavili su se u nekih bolesnika tijekom infuzije i nakon infuzije cipaglukozidaze alfa, vidjeti dio 4.8. Može se primijeniti premedikacija oralnim antihistaminikom, antipireticima i/ili kortikosteroidima kako bi se pomoglo zbrinuti znakove i simptome povezane s IAR-ovima koji su se javili kod prethodno primjenjivanog ERT-a. Za liječenje teških IAR-ova treba razmotriti smanjenje brzine infuzije, privremeni prekid infuzije, simptomatsko liječenje oralnim antihistaminikom ili antipireticima te odgovarajuće mjere resuscitacije. Blagi do umjereni i prolazni IAR-ovi mogu se zbrinjavati usporavanjem brzine infuzije ili prekidom infuzije. Možda neće biti potrebno medicinsko liječenje IAR-a ili prestanak liječenja cipaglukozidazom alfa.
Ako dođe do anafilakse ili teških alergijskih reakcija, infuziju treba odmah zaustaviti i započeti s odgovarajućim liječenjem. Treba se pridržavati važećih medicinskih standarda za hitno liječenje anafilaktičkih reakcija i treba biti dostupna oprema za kardiopulmonalnu reanimaciju. Rizike i koristi ponovne primjene cipaglukozidaze alfa nakon anafilaksije ili teške alergijske reakcije treba pažljivo razmotriti i osigurati dostupnost odgovarajućih mjera resuscitacije ako se donese odluka o ponovnoj primjeni lijeka. Ako bolesnik doživi anafilaksiju ili teške alergijske reakcije u uvjetima kućne primjene, te ako bolesnik potom nastavlja s terapijom, sljedeće infuzije moraju se primijeniti u uvjetima kliničkih ustanova, opremljenih za suočavanje s takvim hitnim zdravstvenim slučajevima.
Rizik od akutnog kardiorespiratornog zatajenja kod osjetljivih bolesnika
Bolesnici s akutnim postojećim bolestima dišnog sustava ili kompromitiranom funkcijom srca i/ili dišnog sustava mogu biti izloženi riziku od ozbiljnog pogoršanja srčanih ili respiratornih poremećaja tijekom infuzija. Odgovarajuća medicinska podrška i mjere praćenja moraju biti odmah dostupni tijekom primjene infuzije cipaglukozidaze alfa.
Reakcije povezane s imunokompleksima
Reakcije povezane s imunokompleksima prijavljene su pri drugim ERT-ovima u bolesnika koji su imali visok titar IgG protutijela, uključujući teške kožne reakcije i nefrotski sindrom. Potencijalni učinak terapijske skupine ne može se isključiti. Bolesnike treba pratiti radi kliničkih znakova i simptoma sistemskih reakcija povezanih s imunokompleksima tijekom liječenja cipaglukozidazom
alfa i miglustatom. Ako se reakcije povezane s imunokompleksima pojave, potrebno je razmotriti prekid primjene cipaglukozidaze alfa i započeti s odgovarajućim liječenjem. Nakon reakcije povezane s imunokompleksima potrebno je zasebno za svakog bolesnika ponovno razmotriti rizike i koristi ponovne primjene cipaglukozidaze alfa.
Natrij
Ovaj lijek sadrži 10,5 mg natrija po bočici, što odgovara 0,52 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Nisu provedena ispitivanja interakcija vezano uz primjenu cipaglukozidaze alfa ili cipaglukozidaze alfa u kombinaciji s miglustatom. Budući da je cipaglukozidaza alfa rekombinantni ljudski protein, malo je vjerojatan kandidat za interakcije s drugim lijekovima posredovane citokromom P450 ili prijenosnikom P-gP.
Kontracepcija u žena
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti pouzdane kontracepcijske mjere tijekom liječenja cipaglukozidazom alfa u kombinaciji s miglustatom i još 4 tjedna nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 5.3). Lijek se ne preporučuje ženama u reproduktivnoj dobi koje ne koriste pouzdanu kontracepciju.
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o primjeni cipaglukozidaze alfa u kombinaciji s miglustatom u trudnica. Ispitivanja na životinjama cipaglukozidaze alfa u kombinaciji s miglustatom, kao i ispitivanja samog miglustata, pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se primjena cipaglukozidaze alfa u kombinaciji s miglustatom tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se cipaglukozidaza alfa i miglustat u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazali su lučenje miglustata i izlučivanje cipaglukozidaze alfa u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom cipaglukozidaza alfa u kombinaciji s miglustatom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o učinku cipaglukozidaze alfa same ili u kombinaciji s miglustatom na plodnost.
Kod mužjaka štakora nije opažen nikakav utjecaj na spermatogenezu nakon primjene cipaglukozidaze alfa u kombinaciji s miglustatom ili same cipaglukozidaze alfa (vidjeti dio 5.3).
Kod ženki štakora zabilježeno je povećanje preimplantacijskog gubitka pri primjeni cipaglukozidaze alfa u kombinaciji s miglustatom ili samog miglustata (vidjeti dio 5.3).
Cipaglukozidaza alfa ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer su kao nuspojave prijavljene omaglica, hipotenzija somnolencija. Potreban je oprez prilikom vožnje ili upotrebe alata ili strojeva nakon primanja cipaglukozidaze alfa.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave koje se mogu pripisati cipaglukozidazi alfa bile su omaglica (2,6 %), navale crvenila (2,0 %), somnolencija (2,0 %), nelagoda u prsnom košu (1,3 %), kašalj (1,3 %), oticanje na mjestu infuzije (1,3%) i bol (1,3 %).
Prijavljene ozbiljne nuspojave koje su se mogle pripisati samo cipaglukozidazi alfa bile su faringealni edem (0,7%), presinkopa (0,7%), pireksija (0,7%), zimica (4,0%), dispneja (0,7%) i piskanje pri
disanju (0,7%).
Tablični popis nuspojava
Procjena nuspojava provedena je na temelju podataka ispitanika liječenih cipaglukozidazom alfa u kombinaciji s miglustatom iz objedinjene analize sigurnosti iz 3 klinička ispitivanja. Ukupna srednja vrijednost trajanja izloženosti bila je 28,0 mjeseci.
Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava u Tablici 1. Kategorije učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do i 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Sažetak nuspojava u bolesnika liječenih cipaglukozidazom alfa| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava (preporučeni pojam) |
| Poremećaji imunološkog sustava | Često | Anafilaktičke reakcije‡1 |
| manje često | Preosjetljivost | |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | Glavobolja |
| često | Omaglica*, tremor, somnolencija*, disgeuzija, parestezija | |
| manje često | Poremećaj ravnoteže, osjećaj pečenja*,migrena4, presinkopa* | |
| Srčani poremećaji | često | Tahikardija6 |
| Krvožilni poremećaji | često | Navale crvenila*, hipotenzija |
| manje često | Bljedilo | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | često | Dispneja, kašalj* |
| manje često | Astma, orofaringealna nelagoda*, faringealni edem*, piskanje pri disanju* | |
| Poremećaji probavnog sustava | često | Proljev, mučnina, bol u trbuhu7, flatulencija, distenzija trbuha, povraćanje |
| manje često | Dispepsija*, bol u jednjaku*, spazam u jednjaku, nelagoda u ustima*, bol u ustima,otečen jezik* | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | često | Urtikarija3, osip2, pruritus, hiperhidroza |
| manje često | Promjena boje kože, edem kože* |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava (preporučeni pojam) |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | često | Spazam mišića, mialgija, artralgija, slabost mišića |
| manje često | Bol u slabinama, mišićni umor, mišićno-koštana ukočenost | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | često | Umor, pireksija, zimica, nelagoda u prsištu*,oticanje na mjestu primjene infuzije*, bol*, periferno oticanje |
| manje često | Astenija, bol u licu, bol na mjestu primjene infuzije*, malaksalost*, ne-srčana bol uprsištu, oticanje lica* | |
| Pretrage | često | Povišen krvni tlak5 |
| manje često | Fluktuacije tjelesne temperature*, smanjen broj limfocita | |
| Ozljede, trovanja iproceduralne komplikacije | manje često | Ogrebotine na koži* |
* Prijavljeno samo s cipaglukozidazom alfa
‡ Vidjeti dolje pod nazivom „reakcije povezane s infuzijom”.
1 Anafilaksija, anafilaktička reakcija i anafilaktoidna reakcija svrstane su pod anafilaktičkom reakcijom.
-
Osip, eritemski osip i makularni osip svrstani su pod osip.
-
Urtikarija, urtikarijski osip i mehanička urtikarija svrstane su pod urtikarije.
-
Migrena i migrena s aurom svrstane su pod migrene.
-
Hipertenzija i povišeni krvni tlak svrstani su pod povišen krvni tlak.
-
Tahikardija i sinusna tahikardija svrstane su pod tahikardije.
-
Bol u trbuhu, bol u gornjem dijelu trbuha i bol u donjem dijelu trbuha svrstani su pod bol u trbuhu.
Opis odabranih nuspojava
Reakcije povezane s infuzijom (IAR)
Sljedeći IAR-ovi prijavljeni su u ispitivanju faze 3 tijekom infuzije cipaglukozidaze alfa ili u roku od 2 sata nakon završetka infuzije: distenzija trbuha, zimica, pireksija, omaglica, disgeuzija, dispneja, pruritus, osip i navale crvenila.
Ozbiljne nuspojave anafilaksije (karakterizirane generaliziranim pruritusom, dispnejom i hipotenzijom) pojavile su se u 0,7 % bolesnika liječenih cipaglukozidazom alfa i miglustatom tijekom ispitivanja faze 3. Liječenje je zbog IAR-ova (anafilaksija i zimica) prekinulo 1,3 % bolesnika koji su primali cipaglukozidazu alfa i miglustat. Većina IAR-ova bile su blage do umjerene težine i prolazne prirode.
Imunogeničnost
U ispitivanju faze 3, među ispitanicima liječenim cipaglukozidazom alfa koji prethodno nisu liječeni ERT-om, postotak ispitanika s pozitivnim specifičnim anti-rhGAA protutijelima i mjerljivim titrima povećao se s 0 % na početku na 87,5 % na posljednjem pregledu u sklopu ispitivanja. Među ispitanicima koji su ranije primali ERT postotak pozitivnih na specifična anti-rhGAA protutijela i s mjerljivim titrima ostao je stabilan za ispitanike liječene cipaglukozidazom alfa (83,1 % na početku do 74,1 % na zadnjem pregledu).
Većina ispitanika prethodno liječenih ERT-om i ispitanika prethodno neliječenih ERT-om koji su primali cipaglukozidazu alfa bili su nakon liječenja pozitivni na neutralizirajuća protutijela.
Incidencija neutralizirajućih protutijela koji inhibiraju aktivnost enzima bila je slična između ispitanika liječenih cipaglukozidazom alfa ili alglukozidazom alfa.
Ispitanici koji su imali IAR-ove nakon liječenja testirani su na anti-rhGAA IgE (imunoglobulin E) nakon pojave IAR-a. Nije bilo jasnog trenda između pojave IAR-a i incidencije anti-rhGAA IgE-a ili vrijednosti ukupnih anti-rhGAA protutijela.
Općenito, nije bilo vidljive povezanosti između imunogenosti i sigurnosti, farmakokinetike i farmakodinamičkih učinaka. Međutim, bolesnike treba nadzirati radi mogućih znakova i simptoma sistemskih reakcija povezanih s imunokompleksom, vidjeti dio 4.4.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Pombiliti 105 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, enzimi. ATK oznaka: A16AB23
Mehanizam djelovanja
Pompeova bolest uzrokovana je nedostatkom kisele alfa-glukozidaze (engl. acid-alpha-glucosidase, GAA) koja u lizosomu razgrađuje glikogen na glukozu. Cipaglukozidaza alfa namijenjena je nadomještanju odsutnog ili oštećenog endogenog enzima.
Cipaglukozidaza alfa je stabilizirana miglustatom koji smanjuje gubitak aktivnosti enzima u krvi tijekom infuzije ovog hidrolitičkog enzima specifičnog za glikogen obogaćenog bis-M6P N-glikanima za vezanje visokim afinitetom na manoza-6-fosfatni receptor neovisan o kationima (engl.
cation-independent mannose-6-phosphate receptor, CI-MPR). Nakon vezivanja, unosi se u lizosom gdje prolazi proteolitičko cijepanje i odvajanje N-glikana koji su potrebni za postizanje najzrelijeg i najaktivnijeg oblika GAA enzima. Cipaglukozidaza alfa zatim iskazuje enzimsku aktivnost u cijepanju glikogena i smanjenju intramuskularnog glikogen te ublažavanju oštećenja tkiva.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Randomizirano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano, međunarodno, multicentrično kliničko ispitivanje faze 3 u trajanju od 52 tjedna provedeno je u odraslih ispitanika (≥ 18 godina) kojima je dijagnosticirana Pompeova bolest. Ispitanici su randomizirani 2:1 za primanje 20 mg/kg cipaglukozidaze alfa u kombinaciji sa 195 mg ili 260 mg miglustata na temelju ispitanikove tjelesne težine ili 20 mg/kg alglukozidaze alfa u kombinaciji s placebom svaki drugi tjedan tijekom 52 tjedna. Populacija za procjenu djelotvornosti uključivala je ukupno 122 ispitanika od kojih je njih 95 prethodno primalo ERT s alglukozidazom alfa (ispitanici prethodno liječeni ERT-om), a 27 ispitanika prethodno nikada nije primilo ERT (ispitanici prethodno neliječeni ERT-om).
Demografske značajke, početna vrijednost za 6-minutni test hoda (engl. 6 Minute Walk Distance, 6MWD), i postotak procijenjenog forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. Forced Vital Capacity, FVC)
pri sjedenju općenito su bili slični u 2 terapijske skupine, vidjeti tablicu 2. Više od dvije trećine (67
%) ispitanika koji su prethodno bili liječeni ERT-om bili su na liječenju ERT-om više od 5 godina prije ulaska u ispitivanje faze 3 (srednja vrijednost od 7,4 godine).
Tablica 2: Demografske značajke i početne vrijednosti u ispitanika| Početne značajke | Cipaglukozidaza alfa u kombinaciji s miglustatomn = 85 | Alglukozidaza alfa u kombinaciji s placebomn = 37 |
| Dob pri informiranom pristanku (godine),srednja vrijednost (SD) | 47,6 (13,3) | 45,4 (13,4) |
| Muški spol, n % | 36 (42,4) | 19 (51,4) |
| Težina (kg), srednja vrijednost (SD) | 72,8 (14,7) | 79,4 (25,0) |
| Prethodno liječeni ERT-om, n (%) | 65 (76,5) | 30 (81,1) |
| Dob pri prvoj dozi ERT-a (godine), srednja vrijednost (SD) | 40,8 (12,7) | 38,7 (15,1) |
| 6MWD (m), srednja vrijednost (SD) | 357,9 (111,8) | 351,0 (121,3) |
| Postotak FVC-a u sjedećem položaju, srednja vrijednost (SD) | 70,7 (19,6) | 69,7 (21,5) |
6MWD: 6-minutni test hoda; ERT: enzimska nadomjesna terapija; FVC: postotak predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta pri sjedenju; SD: standardna devijacija
Ključne mjere ishoda za djelotvornost uključivali su procjenu 6MWD-a (primarna mjera ishoda) i postotak procijenjenog FVC-a u sjedećem položaju. Ključne farmakodinamičke mjere ishoda uključivale su kreatin kinazu (CK) u serumu i tetrasaharide glukoze u urinu (Hex-4).
Motorička funkcija
6–minutni test hoda (6MWD) u 52. tjednu
Svi ispitanici (koji su prethodno liječeni ERT-om i koji nisu) liječeni cipaglukozidazom alfa u kombinaciji s miglustatom imali su srednju vrijednost poboljšanja udaljenosti hodanja od 20,0 m u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi s onima liječenim alglukozidazom alfa u kombinaciji s placebom koji su imali srednju vrijednost 8,3 metra, što ukazuje na učinak kombinacije cipaglukozidaze alfa i miglustata od 11,7 metara (95 % CI [-1,0; 24,4]; p = 0,07) (Tablica 3).
Ispitanici koji su prethodno bili liječeni ERT-om i liječeni cipaglukozidazom alfa u kombinaciji s miglustatom (n = 65) imali su srednju vrijednost poboljšanja udaljenosti hoda od 15,8 metara u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi sa srednjom vrijednosti od 0,9 metara za terapiju alglukozidazom alfa u kombinaciji s placebom (n = 30), što ukazuje na učinak kombinacijom cipaglukozidaze alfa i miglustata od 14,9 metara (95 % CI [1,2; 28,6]).
Ispitanici prethodno neliječeni ERT-om koji su liječeni cipaglukozidazom alfa u kombinaciji s miglustatom (n = 20) imali su srednju vrijednost poboljšanja udaljenosti hoda od 28,5 metara u odnosu na početnu vrijednost, u usporedbi s 52,7 metara za alglukozidazu alfa u kombinaciji s placebom (n = 7), što ukazuje na učinak kombinacije cipaglukozidaze alfa i miglustatom
od -24,2 metra (95 % CI [-60,0; 11,7]).
Tablica 3: Sažetak 6MWD-a u svih ispitanika u 52. tjednu| 6MWD (metri) | Cipaglukozidaza alfa u kombinaciji s miglustatom | Alglukozidaza alfa u kombinaciji s placebom |
| Početna vrijednost | ||
| n | n = 85 | n = 37 |
| Srednja vrijednost (SD) | 357,9 (111,8) | 351,0 (121,3) |
| Medijan | 359,5 | 365,5 |
| Promjena od početne | ||
| vrijednosti u 52. tjednu | ||
| n | n = 85 | n = 37 |
| Srednja vrijednost (SD) | 20,0 (3,5) | 8,3 (5,3) |
| (95 % CI) | (13,1, 26,9) | (-2,2, 18,8) |
| Promjena u 52. tjednu | ||
| Razlika srednje vrijednosti | 11,7 (6,4) | |
| (SE) | (-1,0; 24,4) | |
| (95 % CI) | p < 0,07* | |
| Dvostrana p vrijednost | ||
CI: interval pouzdanosti; SD: standardna devijacija; SE: standardna pogreška
Prijavljeni podaci na temelju miješanog modela za analizu ponovljenih mjerenja (MMRM) sa stvarnom točkom procjene (ITT-OBS (Intent-to-Treat–Observed) populacija) isključujući stršeće vrijednosti u ITT populaciji.
* Primarna mjera ishoda nije postigla superiornost.
Plućna funkcija
Predviđeni postotak FVC-a u sjedećem položaju u 52. tjednu
Svi ispitanici (koji su prethodno liječeni ERT-om i koji nisu) liječeni cipaglukozidazom alfa u kombinaciji s miglustatom pokazali su srednju vrijednost promjene FVC-a od -1,4 % u odnosu na početnu vrijednost, u usporedbi s ispitanicima liječenim alglukozidazom alfa u kombinaciji s placebom koji su imali promjenu od -3,7 %, što ukazuje na učinak kombinacije cipaglukozidaze alfa i miglustata od 2,3 % (95 % CI [0,2; 4,4])) (Tablica 4).
Ispitanici koji su prethodno liječeni ERT-om, a liječeni su i cipaglukozidazom alfa u kombinaciji s miglustatom (n = 65) pokazali su srednju vrijednost promjene FVC-a od -0,2 % u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi s ispitanicima liječenim alglukozidazom alfa u kombinaciji s placebom
(n = 30) koji su imali promjenu od -3,8 %, što ukazuje na učinak kombinacije cipaglukozidaze alfa i miglustata od 3,6 % (95 % CI [1,3; 5,9]).
Ispitanici koji prethodno nisu liječeni ERT-om, a koji su liječeni cipaglukozidazom alfa u kombinaciji s miglustatom (n = 20) pokazali su srednju vrijednost promjene FVC-a od -5,2 % u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi s ispitanicima liječenim alglukozidazom alfa u kombinaciji s placebom
(n = 7) koji su imali promjenu od od -2,4 %, što ukazuje na slične stope pogoršanja od -2,8 % razlike s 95 % CI (-7,8; 2,3).
Tablica 4: Sažetak predviđenog postotka FVC-a u svih ispitanika u 52. tjednu| Predviđeni postotak FVC-a u sjedećem položaju | Cipaglukozidaza alfa u kombinaciji s miglustatom | Alglukozidaza alfa u kombinaciji s placebom |
| Početna vrijednost | ||
| n | n = 85 | n = 37 |
| Srednja vrijednost (SD) | 70,7 (19,6) | 69,7 (21,5) |
| Medijan | 70,0 | 71,0 |
| Promjena od početne | ||
| vrijednosti u 52. tjednu | ||
| n | n = 85 | n = 37 |
| Srednja vrijednost (SD) | -1,4 (0,6) | -3,7 (0,9) |
| (95 % CI) | (-2,5; -0,3) | (-5,4; -2,0) |
| Promjena u 52. tjednu | ||
| Razlika srednje | 2,3 (1,1) | |
| vrijednosti (SE) | (0,2, 4,4) | |
| (95 % CI) | ||
CI: interval pouzdanosti; SD: standardna devijacija; SE: standardna pogreška
Prijavljeni podaci na temelju miješanog modela za analizu ponovljenih mjerenja (MMRM) sa stvarnom točkom procjene (ITT-OBS (Intent-to-Treat–Observed) populacija) isključujući stršeće vrijednosti u ITT populaciji.
Sekundarne mjere ishoda
Zapaženi učinci za sekundarne mjere ishoda bili su u prilog zaključcima donesenim na temelju 6MWD i % predviđenog FVC-a u sjedećem položaju.
Ispitanici liječeni s dozom od 20 mg/kg cipaglukozidaze alfa u kombinaciji sa stabilizatorom enzima miglustatom svaki drugi tjedan imali su nakon 52 tjedna srednju vrijednost smanjenja od -22,4 % u CK, u usporedbi sa srednjom vrijednosti porasta od +15,6 % u ispitanika liječenih alglukozidazom alfa u kombinaciji s placebom te srednju vrijednost smanjenja od -31,5 % u Hex-4, u usporedbi sa srednjim porastom od +11,0 u ispitanika liječenih alglukozidazom alfa u kombinaciji s placebom.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka cipaglukozidaze alfa u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju bolesti skladištenja glikogena tipa II (Pompeova bolest) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Cipaglukozidaza alfa se ocjenjivala u kombiniciji s meglustatom ili bez njega u 11 ispitanika s Pompeovom bolesti kasnog nastupa koji su prethodno liječeni ERT-om, dosegla je vršne koncentracije otprilike na kraju četverosatnog trajanja i.v. infuzije i smanjivala se na bifazičan način do 24 sata od početka infuzije.
Tablica 5: Farmakokinetički sažetak za kliničku dozu| PK parametar | Cipaglukozidaza alfa 20 mg/kg u kombinaciji s miglustatom 260 mg | Cipaglukozidaza alfa 20 mg/kg |
| Cmaks (μg/ml) | 345 (18,5) | 325 (13,5) |
| AUC0-∞ (μg*h/ml) | 1812 (20,8) | 1410 (15,9) |
AUC0-∞= područje ispod krivulje od vremena 0 do beskonačno; Cmax = maksimalna zabilježena koncentracija u plazmi
Distribucija
Ne očekuje se da će se cipaglukozidaza alfa vezati na proteine plazme. Srednji volumen distribucije cipaglukozidaze alfa bio je u rasponu od 2,0 do 4,7 l. Poluvrijeme distribucije povećalo se za 48 % nakon uporabe i cipaglukozidaze alfa i miglustata. U skladu s time, klirens plazme smanjio se za
27 %.
Nakon primjene jedne doze miglustata od 260 mg u kombinaciji s cipaglukozidazom alfa od 20 mg/kg kod odraslih s Pompeovom bolešću, natašte, u ispitivanju faze 1/2, djelomični AUCtmax-24h (vrijeme maksimalne koncentracije na kraju infuzije do 24 sata nakon početka infuzije) za ukupni GAA proteina povećao se za 44% u odnosu na samu cipaglukozidazu alfa od 20 mg/kg.
Cipaglukozidaza alfa ne prelazi krvno-moždanu barijeru. Eliminacija
Cipaglukozidaza alfa se primarno eliminira u jetri proteolitičkom hidrolizom. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije za cipaglukozidazu alfa bilo je u rasponu od 1,6 do 2,6 sati.
Posebne populacije
Spol, starije osobe i rasa/etnička pripadnost
Na temelju objedinjene populacijske farmakokinetičke analize, spol, dob (od 18 do 74 godine) i rasa/etnička pripadnosti nisu imali klinički značajan učinak na izloženost cipaglukozidazi alfa u kombinaciji s miglustatom. Od ukupnog broja bolesnika liječenih cipaglukozidazom alfa u kombinaciji s miglustatom u kliničkim ispitivanjima s Pompeovom bolesti kasnog nastupa, 17 (11 %) ih je imalo 65 do 74 godine i nijedan nije bio u dobi od 75 ili više godina.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika cipaglukozidaze alfa u kombinaciji s miglustatom nije procijenjena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena ispitivanja cipaglukozidaze alfa u kombinaciji s miglustatom u ispitanika s oštećenom funkcijom bubrega. Ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega utjecati na dispoziciju cipaglukozidaze alfa.
Farmaceutski podaci - Pombiliti 105 mg
Natrijev citrat dihidrat (E331) Citratna kiselina hidrat (E330) Manitol (E421)
Polisorbat 80 (E433)
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima.
Neotvoreni spremnik 3 godine
Rekonstituirani lijek
Nakon rekonstitucije, kemijska, fizička i mikrobiološka stabilnost lijeka u primjeni dokazana je tijekom 24 sata pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.
S mikrobiološkog gledišta, rekonstituirani lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne koristi odmah za razrjeđivanje, vrijeme i uvjeti čuvanja u lijeka primjeni prije razrjeđivanja odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Razrijeđeni lijek
Poslije razrjeđivanja nakon rekonstitucije, dokazana je kemijska, fizička i mikrobiološka stabilnost lijeka u primjeni koncentracije između 0,5 mg/ml i 4 mg/ml tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, nakon čega slijedi 6 sati na sobnoj temperaturi (do 25°C) kako bi se mogla primijeniti infuzija.
Uporaba aseptičnih tehnika
S mikrobiološkog gledišta, lijek bi trebalo upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, nakon čega slijedi 6 sati pri sobnoj temperature (do 25 °C) kako bi se mogla primijeniti infuzija.
Nemojte zamrzavati rekonstituiranu bočicu ili razrijeđenu otopinu cipaglukozidaze alfa u vrećici za infuziju.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
105 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju u staklenoj bočici od 20 ml od neutralnog borosilikatnog prozirnog stakla tipa I, zatvorenoj klorobutilnim gumenim čepom od 20 mm i aluminijskim prstenom s tamnosivom plastičnom kapicom.
Pakiranja sadrže 1, 10 i 25 bočica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Priprema prije infuzije
Primijenite aseptičke tehnike.
Jedna bočica lijeka Pombiliti namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. Izračunavanje doze
Odredite broj bočica lijeka Pombiliti koje treba rekonstituirati prema tjelesnoj težini bolesnika.
-
Tjelesna težina bolesnika (kg) x doza (mg/kg) = doza bolesnika (mg)
-
Doza za bolesnika (u mg) podijeljena sa 105 (mg po bočici) = broj bočica za rekonstituciju
-
Ako dobiveni broj bočica nije cijeli broj, zaokružite na sljedeći cijeli broj. Primjer: u bolesnika od 65 kg s dozom od 20 mg/kg
-
Doza za bolesnika (mg): 65 kg x 20 mg/kg = 1300 mg ukupne doze
-
Broj bočica za rekonstituciju: 1300 podijeljeno s 105 mg po bočici = 12,38 bočica, te se to
zaokruži na 13 bočica.
-
Izvadite 7,0 ml iz svake od prvih 12 bočica;
-
0,38 bočica x 7,0 ml = 2,66 ml zaokruženo na 2,7 ml iz 13. bočice.
Za rekonstituciju i razrjeđivanje potrebno je pripremiti sljedeće:
-
Pombiliti 105 mg bočice
-
Sterilna voda za injekcije na sobnoj temperaturi od 20 °C do 25 °C
-
9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijeva klorida za injekciju na sobnoj temperaturi od 20 °C do 25 °C Napomena: Odaberite veličinu infuzijske vrećice ovisno o tjelesnoj težini bolesnika.
-
Igla promjera 18 G ili manjeg promjera
Radnje prije rekonstitucije
-
Bočice lijeka Pombiliti treba izvaditi iz hladnjaka (2 °C do 8 °C) i ostaviti ih da dosegnu sobnu temperaturu (tj. približno 30 minuta na 20 °C do 25 °C).
-
Ne primjenjujte ako primijetite da je liofilizirani prašak promijenio boju ili ako je zatvarač oštećen ili plastična kapica s njega uklonjena.
Rekonstitucija liofiliziranog praška
-
Rekonstituirajte svaku bočicu polaganim dodavanjem 7,2 ml sterilne vode za injekcije, ukapavajući polako niz unutarnju stijenku bočice, a ne izravno na liofilizirani prašak. Izbjegavajte snažno ubrizgavanje sterilne vode za injekcije na liofilizirani prašak i izbjegavajte pjenjenje.
-
Lagano nagnite i zakrećite svaku bočicu kako bi se prašak otopio. Nemojte okretati, mućkati ili tresti. Rekonstitucija liofiliziranog praška obično traje 2 minute.
-
Pregledajte rekonstituirane bočice kako biste isključili prisustvo stranih čestica i promjenu boje otopine. Rekonstituirani volumen izgledom je bistra do opalescentna, bezbojna do žućkasta otopina, bez stranih čestica i praktički bez čestica u obliku bijelih do prozirnih čestica. Ako se neposrednim pregledom uoče strane čestice ili ako je otopina promijeni boju, nemojte je primijeniti.
-
Ponovite prethodne korake onoliko puta koliko je bočica potrebno za pripremu doze.
Razrjeđivanje i priprema infuzijske vrećice
-
Odaberite intravensku (i.v.) vrećicu dovoljnog volumena za postizanje konačnog ciljnog raspona koncentracije od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml za razrijeđenu otopinu cipaglukozidaze alfa za i.v. infuziju.
-
Uklonite zračni prostor unutar infuzijske vrećice. Izvucite odgovarajući volumen 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijeva klorida za injekcije koji će biti zamijenjen ukupnim volumenom (ml) rekonstituirane cipaglukozidaze alfa.
-
Rekonstituirani volumen omogućuje točno izvlačenje 7,0 ml (jednako 105 mg) iz svake bočice. Štrcaljkom čiji promjer igle nije veći od 18 G polako izvucite rekonstituiranu otopinu iz bočica , uključujući i manje od 7,0 ml iz bočice iz koje je potreban samo djelomičan volumen (kada broj bočica nije cijeli broj) dok se ne dobije doza bolesnika. Izbjegavajte pjenjenje u štrcaljki. Bacite preostalu rekonstituiranu otopinu u zadnjoj bočici.
-
Polako ubrizgajte rekonstituiranu otopinu cipaglukozidaze alfa izravno u infuzijsku vrećicu s otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju. Nemojte dodavati izravno u prostor zraka koji može ostati unutar infuzijske vrećice.
-
Nježno okrenite ili masirajte vrećicu da biste izmiješali razrijeđenu otopinu. Nemojte tresti ili pretjerano miješati vrećicu za infuziju. Za prijenos infuzijske vrećice ne koristite pneumatske cijevi.
-
Ponovite korake na preostalim infuzijskim vrećicama da biste postigli ukupni volumen (ml) rekonstituirane cipaglukozidaze alfa potreban za dozu bolesnika.
Infuzijsku otopinu treba primijeniti što je moguće brže nakon razrjeđivanja na sobnoj temperaturi, vidjeti dio 4.2.
Priprema za primjenu
Ako infuziju nije moguće započeti nakon razrjeđivanja, razrijeđena otopina stabilna je do 24 sati ako se čuva u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Ne preporučuje se čuvanje na sobnoj temperaturi, pogledajte uvjete čuvanja vezano uz stabilnost lijeka u primjeni. Ne zamrzavati niti tresti.
Infuzijska vrećica s otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju koja sadrži razrijeđenu cipaglukozidazu alfa primjenjuje se pomoću infuzijske pumpe.
Prije infuzije pregledajte ima li pjene u infuzijskoj vrećici, ako je pjena prisutna, pričekajte da se rasprši. Izbjegavajte protresanje i nježno rukujte infuzijskom vrećicom kako biste spriječili stvaranje pjene.
Treba koristiti komplet za intravensku primjenu s linijskim (in-line) filtrom od 0,2 mikrometra s niskim vezanjem proteina. Ako se i.v. linija začepi tijekom davanja infuzije, promijenite filtar.
Drugi se lijekovi ne smiju davati infuzijom u istoj i.v. liniji u kojoj se daje razrijeđena otopina cipaglukozidaze alfa.
Odlaganje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.