Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Bortezomib 3,5 mg
Bortezomib Pliva indiciran je kao monoterapija ili u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju terapije i već su prošli transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica ili ne ispunjavaju kriterije za takvu transplantaciju.
Bortezomib Pliva indiciran je u kombinaciji s melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterije za primjenu visokih doza kemoterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica.
Bortezomib Pliva indiciran je u kombinaciji s deksametazonom ili s deksametazonom i talidomidom kao uvodno liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterije za primjenu visokih doza kemoterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica.
Bortezomib Pliva je indiciran u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica za koje nije prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.
Liječenje Bortezomibom Pliva je potrebno započeti pod nadzorom liječnika koji je iskusan u liječenju bolesnika s rakom, međutim Bortezomib Pliva može primijeniti i zdravstveni radnik koji je iskusan u primjeni kemoterapije. Bortezomib Pliva mora rekonstituirati zdravstveni radnik (vidjeti dio 6.6).
Doziranje pri liječenju progresivnog multiplog mijeloma (bolesnici koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja)
Monoterapija
Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili supkutane injekcije uz preporučenu dozu od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta na tjedan tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dan. To razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Preporučuje se da bolesnici prime još 2 ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Pliva nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Također se preporučuje da bolesnici u kojih je zabilježen terapijski odgovor, ali nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 ciklusa terapije lijekom Bortezomib Pliva. Između dvije uzastopne doze lijeka Bortezomib Pliva mora proteći najmanje 72 sata.
Prilagodbe doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja monoterapije
Liječenje lijekom Bortezomib Pliva potrebno je prekinuti po javljanju svake nehematološke toksičnosti 3. stupnja ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stupnja, isključujući neuropatiju, kako je objašnjeno u daljnjem tekstu (vidjeti također dio 4.4). Kad se simptomi toksičnosti povuku, može se ponovno uvesti liječenje lijekom Bortezomib Pliva uz dozu smanjenu za 25 % (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ako se toksičnost ne povuče ili se ponovno pojavi pri najnižoj dozi, potrebno je razmotriti prestanak primjene lijeka Bortezomib Pliva, osim ako je korist od liječenja neupitno veća od rizika.
Neuropatska bol i/ili periferna neuropatija
Bolesnike kod kojih se razvije neuropatska bol povezana s bortezomibom i/ili periferna neuropatija potrebno je liječiti prema uputama iz Tablice 1 (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s već prisutnom teškom neuropatijom mogu se liječiti Bortezomibom Pliva nakon pomne procjene omjera rizika i koristi.
Tablica 1: Preporučene* prilagodbe doziranja kod neuropatije povezane s bortezomibom
| Težina neuropatije | Prilagodba doziranja |
| 1. stupanj (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezija) bez bolova ili gubitka funkcije | Nema |
| 1. stupanj s bolovima ili 2. stupanj (umjereni simptomi; ograničavaju instrumentalne aktivnosti svakodnevnog života (ADL od engl. Activities of Daily Living**) | Smanjiti dozu Bortezomiba Pliva na 1,0 mg/m2 ili Promijeniti raspored primjene Bortezomiba Pliva na 1,3 mg/m2 jedanput tjedno |
| 2. stupanj s bolovima ili 3. stupanj (teški simptomi; ograničavaju aktivnosti brige o samom sebi u svakodnevnom životu***) | Prekinuti liječenje Bortezomibom Pliva dok se simptomi toksičnosti ne povuku. Kad se toksičnost povuče, ponovno uvesti liječenje Bortezomibom Pliva i smanjiti dozu na 0,7 mg/m2 jedanput tjedno. |
| 4. stupanj (po život opasne posljedice; indicirana je hitna intervencija) i/ili teška autonomna neuropatija | Prekinuti primjenu Bortezomiba Pliva |
* Prema prilagodbama doziranja u ispitivanjima liječenja multiplog mijeloma faze II i III i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet. Stupnjevanje prema Zajedničkim mjerilima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).
** Instrumentalne aktivnosti u svakodnevnom životu (ADL): odnosi se na pripremu obroka, kupnju namirnica ili odjeće, korištenje telefona, rukovanje novcem, itd.;
*** Aktivnosti brige o samom sebi u svakodnevnom životu (ADL): odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, hranjenje, odlazak na toalet, uzimanje lijekova i ne odnosi se na bolesnike koji leže nepokretni u krevetu.
Kombinirano liječenje s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom
Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta na tjedan tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Između dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Pliva mora proteći najmanje 72 sata.
Pegilirani liposomalni doksorubicin primjenjuje se u dozi od 30 mg/m² na 4. dan ciklusa liječenja lijekom Bortezomib Pliva, putem intravenske infuzije u trajanju od 1 sata, nakon primjene injekcije Bortezomib Pliva.
Može se primijeniti do 8 ciklusa ovog kombiniranog liječenja sve dok bolesnik ne doživi progresiju i dok podnosi liječenje. Bolesnici koji postignu potpuni odgovor mogu nastaviti liječenje tijekom najmanje 2 ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, čak i ako to zahtjeva liječenje u više od 8 ciklusa. Bolesnici čije razine paraproteina nastave padati nakon 8 ciklusa, također mogu nastaviti liječenje sve dok ga podnose i dok je prisutan odgovor na liječenje.
Za dodatne informacije vezane uz pegilirani liposomalni doksorubicin, vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.
Kombinacija s deksametazonom
Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta na tjedan tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dana. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Između dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Pliva mora proteći najmanje 72 sata.
Deksametazon od 20 mg primjenjuje se oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dan tijekom ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva. Bolesnici u kojih je postignut odgovor na liječenje ili bolest stabilizirana nakon 4 ciklusa ovog kombiniranog liječenja mogu nastaviti primati istu kombinaciju tijekom maksimalno 4 dodatna ciklusa.
Za dodatne informacije vezane uz deksametazon, vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.
Prilagodbe doza u kombiniranom liječenju za bolesnike s progresivnim multiplim mijelomom
Za prilagodbu doze Bortezomiba Pliva u kombiniranom liječenju slijedite smjernice za promjenu doze opisane ranije u tekstu, pod monoterapija.
Doziranje kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterije za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica
Kombinirano liječenje uz melfalan i prednizon
Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se u obliku intravenske ili supkutane injekcije, u kombinaciji s oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kao što je prikazano u Tablici 2. Razdoblje od 6 tjedana predstavlja ciklus liječenja. Tijekom 1. do 4. ciklusa Bortezomib Pliva primjenjuje se dva puta na tjedan, na 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dan. Od 5. do 9. ciklusa Bortezomib Pliva primjenjuje se jednom na tjedan, na 1., 8., 22. i 29. dan.
Između dvije uzastopne doze Bortezomiba Pliva mora proteći najmanje 72 sata.
Melfalan i prednizon potrebno je primijeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dan prvog tjedna svakog ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva.
Primjenjuje se devet ciklusa ovog kombiniranog liječenja.
Tablica 2: Preporučeno doziranje Bortezomiba Pliva kada se primjenjuje u kombinaciji s melfalanom i prednizonom
Bortezomib Pliva dva puta na tjedan (1. - 4. ciklus)
| Tjedan | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Btz (1,3 mg/m2) | 1. dan -- -- 4. dan | 8. dan 11. dan | Razdoblje odmora | 22. dan 25. dan | 29. dan 32. dan | Razdoblje odmora |
|
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) |
1. 2. 3. 4. dan dan dan dan | -- -- | Razdoblje odmora | -- -- | -- -- | Razdoblje odmora |
Bortezomib Pliva jednom tjedno (5. - 9. ciklus)
| Tjedan | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Btz (1,3 mg/m2) | 1. dan -- -- -- | 8. dan | Razdoblje odmora | 22. dan | 29. dan | Razdoblje odmora |
| M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) | 1. 2. 3. 4. dan dan dan dan | -- | Razdoblje odmora | -- | Razdoblje odmora |
Btz = Bortezomib Pliva; M = melfalan, P = prednizon
Prilagodbe doze za vrijeme i kod ponovnog uvođenja kombiniranog liječenja melfalanom i prednizonom
Prije početka novog ciklusa liječenja:
- Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/l, a apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1,0 x 109/l.
- Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stupanj ili početnu težinu.
Tablica 3: Prilagodbe doziranja tijekom sljedećih ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva u kombinaciji s melfalanom i prednizonom
| Toksičnost | Prilagodba ili odgađanje doziranja |
|
Hematološka toksičnost tijekom ciklusa - Ako je primijećeno produljeno trajanje neutropenije 4. stupnja ili trombocitopenije ili trombocitopenija s krvarenjem u prethodnom ciklusu |
Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sljedećem ciklusu. |
| - Ako je broj trombocita ≤ 30 x 109/l ili apsolutni broj neutrofila (ABN) ≤ 0,75 x 109/l na dan primjene doze Bortezomiba Pliva (osim 1. dana) | Bortezomib Pliva se mora prekinuti |
| Ako se ne primijeni nekoliko doza Bortezomiba Pliva u jednom ciklusu (≥ 3 doze tijekom primjene dva puta tjedno ili ≥ 2 doze tijekom primjene jedanput na tjedan) | Dozu Bortezomiba Pliva potrebno je smanjiti za jednu razinu doze (sa 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili sa 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2) |
| ≥ 3. stupanj nehematoloških toksičnosti | Liječenje Bortezomibom Pliva potrebno je prekinuti dok se simptomi toksičnosti ne povuku na 1. stupanj ili početnu težinu. Potom se ponovno može uvesti liječenje Bortezomibom Pliva u dozi smanjenoj za jednu razinu (sa 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili sa 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatske boli povezane s bortezomibom i/ili periferne neuropatije, pričekati s primjenom i/ili prilagoditi dozu Bortezomiba Pliva kako je prikazano u Tablici 1. |
Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu, vidjeti odgovarajuće sažetke opisa svojstava lijekova.
Doziranje kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterije za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (uvodno liječenje)
Kombinirano liječenje uz deksametazon
Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili supkutane injekcije pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta na tjedan tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 21 dan. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Između dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomib Pliva mora proteći najmanje 72 sata.
Deksametazon od 40 mg primjenjuje se oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan tijekom ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva.
Primjenjuju se 4 ciklusa ovog kombiniranog liječenja.
Kombinirano liječenje uz deksametazon i talidomid
Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se putem intravenske ili supkutane injekcije pri preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta na tjedan tijekom dva tjedna, 1., 4., 8. i 11. dana, u ciklusu liječenja od 28 dana. Ovo razdoblje od 4 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Između dviju uzastopnih doza lijeka Bortezomiba Pliva mora proteći najmanje 72 sata.
Deksametazon od 40 mg primjenjuje se oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dan tijekom ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva.
Talidomid se primjenjuje oralno, 50 mg na dan, od 1. do 14. dana i, u slučaju da ga bolesnik podnosi, doza se povisuje na 100 mg tijekom 15. - 28. dana, a potom se može dalje povisiti na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (vidjeti Tablicu 4).
Primjenjuju se 4 ciklusa ovog kombiniranog liječenja. Preporučeno je da bolesnici s najmanje parcijalnim odgovorom prime 2 dodatna ciklusa.
Tablica 4.: Doziranje za kombinirano liječenje bortezomibom u bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterije za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica
| Btz+ Dx | 1. do 4. ciklus | ||||
| Tjedan | 1. | 2. | 3. | ||
| Btz (1,3 mg/m2) | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Razdoblje odmora | ||
| Dx 40 mg | Dan 1, 2, 3, 4 | Dan 8, 9, 10, 11 | - | ||
| Btz + Dx + T | 1. ciklus | ||||
| Tjedan | 1. | 2. | 3. | 4. | |
| Btz (1,3 mg/m2) | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Razdoblje odmora | Razdoblje odmora | |
| T 50 mg | Dnevno | Dnevno | - | - | |
| T 100 mga | - | - | Dnevno | Dnevno | |
| Dx 40 mg | Dan 1, 2, 3, 4 | Dan 8, 9, 10, 11 | - | - | |
| 2. do 4.b ciklus | |||||
| Btz (1,3 mg/m2) | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Razdoblje odmora | Razdoblje odmora | |
| T 200 mga | Dnevno | Dnevno | Dnevno | Dnevno | |
| Dx 40 mg | Dan 1, 2, 3, 4 | Dan 8, 9, 10, 11 | - | - | |
Btz=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid
a Doza talidomida povisuje se na 100 mg od 3. tjedna 1. ciklusa samo ako se podnosi doza od 50 mg, a na 200 mg od 2.ciklusa nadalje ako se podnosi doza od 100 mg.
b Bolesnicima koji nakon 4 ciklusa postignu najmanje parcijalni odgovor, može se dati do 6 ciklusa
Prilagodbe doze u bolesnika koji ispunjavaju kriterije za transplantaciju
Za prilagodbe doziranja Bortezomiba Pliva potrebno je slijediti smjernice za promjenu doze opisane za monoterapiju. Dodatno, kad se Bortezomib Pliva primjenjuje u kombinaciji s ostalim kemoterapeuticima, u slučaju toksičnosti u obzir je potrebno uzeti prikladne redukcije doza tih lijekova u skladu s preporukama iz sažetka opisa svojstava lijeka.
Doziranje za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica (MCL, od engl. mantle cell lymphoma)
Kombinirano liječenje s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP)
Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju se primjenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela, dva puta tjedno tijekom dva tjedna 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega slijedi period odmora od 10 dana tijekom 12.-21. dana. Ovo razdoblje od 3 tjedna smatra se jednim ciklusom liječenja. Preporučuje se šest ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva, iako se bolesnicima za koje je odgovor prvi put zabilježen u 6. ciklusu, mogu dati dva dodatna ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva. Između dviju uzastopnih doza Bortezomiba Pliva mora proteći najmanje 72 sata.
Sljedeći lijekovi primjenjuju se 1. dan svakog 3-tjednog ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2. Prednizon se primjenjuje peroralno, 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. i 5. dan svakog ciklusa liječenja Bortezomibom Pliva.
Prilagodbe doza tijekom liječenja za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica
Prije započinjanja novog ciklusa liječenja:
- Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 stanica/μL i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥ 1500 stanica/μL Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 stanica/μL u bolesnika s infiltracijom koštane srži i sa sekvestracijom u slezeni
- Hemoglobin ≥ 8 g/dL
- Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stupanj ili početno stanje.
Liječenje Bortezomibom Pliva mora se prekinuti u slučaju nastupa bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stupnja 3 povezane s bortezomibom (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stupnja 3 (također vidjeti dio 4.4). Za prilagodbe doza, vidjeti Tablicu 5 ispod.
Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost sukladno lokalnoj standardnoj praksi. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih zakašnjelih primjena ciklusa. Kada je klinički prikladna za liječenje trombocitopenije u obzir se mora uzeti transfuzija trombocita.
Tablica 5: Prilagodbe doza tijekom liječenja za bolesnike s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica
| Toksičnost | Prilagodba ili odgađanje doziranja |
| Hematološka toksičnost | |
| - neutropenija ≥ stupnja 3 s vrućicom, neutropenija stupnja 4 koja traje duţe od 7 dana, broj trombocita < 10 000 stanica/μL |
Liječenje Bortezomibom Pliva mora se prekinuti do 2 tjedna, dok bolesnik ne dostigne apsolutni broj neutrofila ≥ 750 stanica/μL i broj trombocita ≥ 25 000 stanica/μL. - Ako se, nakon prestanka primjene Bortezomiba Pliva, toksičnost ne povuče, kako je definirano iznad, Bortezomib Pliva se mora prestati primjenjivati. - Ako se toksičnost povuče, tj. bolesnik ima apsolutni broj neutrofila ≥ 750 stanica/μL i broj trombocita ≥ 25 000 stanica/μL, Bortezomib Pliva se može ponovno uvesti u dozi smanjenoj za jednu razinu doze (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili s 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). |
| - Ako je broj trombocita < 25 000 stanica/μL. ili apsolutni broj neutrofila < 750 stanica/μL na dan primjene doze Bortezomiba Pliva (različit od 1. dana svakog ciklusa) | Liječenje Bortezomibom Pliva se mora prekinuti |
| Nehematološke toksičnosti stupnja ≥ 3 za koje se smatra da su povezane s bortezomibom | Liječenje Bortezomibom Pliva mora se prekinuti dok se simptomi toksičnosti ne povuku do stupnja 2 ili manjeg. Nakon toga, Bortezomib Pliva se može ponovno uvesti u dozi smanjenoj za jednu razinu doze (s 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili s 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatske boli povezane s bortezomibom i/ili periferne neuropatije, pričekajte s primjenom i/ili prilagodite dozu Bortezomiba Pliva kako je prikazano u Tablici 1. |
Dodatno, kada se Bortezomib Pliva daje u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, u slučaju toksičnosti u obzir se moraju uzeti prikladna smanjenja doza tih lijekova, sukladno preporukama u odgovarajućem Sažetku opisa svojstava lijeka.
Posebne populacije
Stariji
Nema dokaza koji ukazuju da je neophodna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina s multiplim mijelomom ili s limfomom plaštenih stanica.
Ne postoje ispitivanja o primjeni bortezomiba u starijih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterije za primjenu visokih doza kemoterapije uz transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica. Stoga se ne mogu dati preporuke za dozu u ovoj populaciji.
U ispitivanju kod bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica, 42,9% i 10,4% bolesnika izloženih bortezomibu bilo je dobi unutar raspona 65-74 godine odnosno ≥ 75 godina starosti. Bolesnici u dobi ≥ 75 godina su oba režima, BtzR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Bolesnicima s blagim oštećenjem funkcije jetre prilagodba doze nije potrebna i potrebno ih je liječiti preporučenim dozama. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre liječenje Bortezomibom Pliva potrebno je započeti smanjenom dozom od 0,7 mg/m2 po injekciji tijekom prvog ciklusa liječenja, a naknadno povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili daljnje smanjenje doze na 0,5 mg/m2 može se razmotriti na osnovi toga kako bolesnik podnosi liječenje (vidjeti Tablicu 6 i dijelove 4.4 i 5.2).
Tablica 6: Preporučena prilagodba početne doze bortezomiba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre
| Stupanj oštećenja funkcije jetre* | Razina bilirubina | Razine SGOT (AST) | Prilagodba početne doze |
| Blago | ≤ 1,0x GGN | > GGN | Nema |
| > 1,0x-1,5x GGN | bilo koja | Nema | |
| Umjereno | > 1,5x-3x GGN | bilo koja | U prvom ciklusu liječenja smanjiti dozu Bortezomiba Pliva na 0,7 mg/m2. Razmotriti povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili daljnje smanjenje doze na 0,5 mg/m2 u sljedećim ciklusima na temelju bolesnikova podnošenja liječenja. |
| Teško | > 3x GGN | bilo koja |
Kratice: SGOT = serumska glutamat oksaloacetat transaminaza;
AST = aspartat aminotransferaza; GGN = gornja granica normalnog raspona.
* Prema klasifikaciji Radne skupine za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja funkcije jetre (blago, umjereno, teško).
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da farmakokinetika bortezomiba nije promijenjena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2), prilagodbe doze u tih bolesnika nisu potrebne. Nije poznato je li farmakokinetika bortezomiba promijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Budući da dijaliza može smanjiti koncentracije bortezomiba, Bortezomib Pliva potrebno je primijeniti nakon postupka dijalize (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost bortezomiba u djece do 18 godina starosti nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Način primjene
Bortezomib Pliva 2,5 mg i 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjeni su za intravensku ili supkutanu primjenu.
Bortezomib Pliva 1 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen je samo za intravensku primjenu.
Bortezomib Pliva ne smije se primijeniti drugim putovima primjene. Intratekalna primjena dovela je do smrti.
Intravenska injekcija
Pripremljena otopina Bortezomiba Pliva 3,5 mg primjenjuje se intravenskom bolus injekcijom u trajanju od 3 do 5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, koji se potom mora isprati sa 9 mg/ml (0,9%) otopinom za injekciju natrijeva klorida. Između dvije uzastopne doze Bortezomiba Pliva, mora proći najmanje 72 sata.
Supkutana injekcija
Pripremljena otopina Bortezomiba Pliva 3,5 mg primjenjuje se supkutano u bedro (desno ili lijevo) ili u abdomen (na desnoj ili lijevoj strani). Otopinu je potrebno primijeniti supkutanom injekcijom pod kutom od 45 do 90°.
Mjesta primjene injekcije potrebno je sukcesivno rotirati.
Ako se nakon supkutane injekcije Bortezomiba Pliva na mjestu primjene pojave lokalne reakcije, može se primijeniti ili otopina Bortezomiba Pliva slabije koncentracije (Bortezomib Pliva 3,5 mg rekonstituiran na 1 mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) supkutano ili se preporučuje prelazak na intravensku injekciju.
Kada se Bortezomib Pliva daje u kombinaciji s drugim lijekovima, za upute o primjeni tih lijekova pogledajte njihov sažetak opisa svojstava lijeka.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, na bor ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Akutna difuzna infiltrativna plućna i perikardijalna bolest.
Kada se Bortezomib Pliva primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, za dodatne kontraindikacije pogledajte Sažetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.
Kada se Bortezomib Pliva primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, prije započinjanja liječenja Bortezomibom Pliva morate proučiti sažetak opisa svojstava lijeka tih lijekova. Kada se primjenjuje talidomid, potrebna je posebna pažnja vezana uz mjere prevencije i testiranje na trudnoću (vidjeti dio 4.6).
Intratekalna primjena
Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Bortezomib Pliva 1 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuje se samo intravenski, a Bortezomib Pliva 2,5 mg i 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju primjenjuju se intravenski ili supkutano. Bortezomib Pliva ne smije se primijeniti intratekalno.
Gastrointestinalna toksičnost
Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, proljev, povraćanje i zatvor, vrlo je česta kod liječenja bortezomibom. Manje su često prijavljeni slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8). Stoga je bolesnike kod kojih se pojavi zatvor potrebno pomno pratiti.
Hematološka toksičnost
Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano s hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U ispitivanjima s bolesnicima s relapsom multiplog mijeloma liječenih s bortezomibom i s bolesnicima s prethodno neliječnim limfomom plaštenih stanica liječenih s bortezomibom u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija.
Trombociti su bili najniži 11. dana svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično su se povukli do početnog stanja do sljedećeg ciklusa. Nije bilo dokaza kumulativne trombocitopenije. U ispitivanjima multiplog mijeloma s jednim lijekom najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita bila je približno 40% početne vrijednosti a 50% u ispitivanju limfoma plaštenih stanica . U bolesnika s uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana s brojem trombocita prije liječenja: kod početnog broja trombocita < 75 000/ µl, 90% od 21 bolesnika imalo je ≤ 25 000/ µl trombocita za vrijeme ispitivanja, uključujući njih 14% s < 10 000/ µl; nasuprot tome, kod početnog broja trombocita > 75 000/ µl, samo 14% od 309 bolesnika imalo je ≤ 25 000/ µl trombocita za vrijeme ispitivanja.
U bolesnika s limfomom plaštenih stanica (isptivanje LYM-3002), postojala je viša incidencija (56,7% naspram 5,8%) trombocitopenije stupnja ≥ 3 u skupini liječenoj bortezomibom (BtzR-CAP), u usporedbi sa skupinom koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Dvije liječene skupine imale su sličnu ukupnu incidenciju događaja krvarenja svih stupnjeva (6,3% u BtzR-CAP skupini i 5,0% u R-CHOP skupini) kao i stupnja 3 i višeg za događaje krvarenja (BtzR-CAP: 4 bolesnika [1,7%]; R-CHOP: 3 bolesnika [1,2%]). U BtzR-CAP skupini, 22,5% bolesnika primilo je transfuzije trombocita u usporedbi s 2,9% bolesnika u R-CHOP skupini.
Gastrointestinalno i intracerebralno krvarenje bilo je prijavljeno u vezi s liječenjem bortezomibom. Stoga, broj trombocita potrebno je odrediti prije svake doze Bortezomiba Pliva. Liječenje Bortezomibom Pliva mora se prekinuti kad je broj trombocita < 25 000/µl, a u slučaju kombinacije s melfalanom i prednizonom kad je broj trombocita ≤ 30 000/µl (vidjeti dio 4.2). Moguću korist od liječenja treba pažljivo ocijeniti u odnosu na rizik, osobito u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i čimbenika rizika za krvarenje.
Za vrijeme liječenja Bortezomibom Pliva potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku (KKS), uključujući broj trombocita. Transfuzija trombocita mora se uzeti u obzir kada je klinički prikladna (vidjeti dio 4.2).
U bolesnika s limfomom plaštenih stanica, zabilježena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza kumulativne neutropenije. Neutrofili su bili najniži 11. dan svakog ciklusa liječenja bortezomibom i obično su se povukli na početnu vrijednost do sljedećeg ciklusa. U ispitivanju LYM-3002, potpora u vidu faktora stimulacije kolonija primijenjena je na 78% bolesnika u BtzR-CAP skupini te na 61% bolesnika u R-CHOP skupini. Budući da bolesnici s neutropenijom imaju
povećan rizik od infekcija, oni se moraju nadzirati na znakove i simptome infekcije, te što prije liječiti. Faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost sukladno lokalnoj standardnoj praksi. Profilaktička primjena faktora stimulacije kolonija granulocita mora se uzeti u obzir kod ponovljenih zakašnjelih primjena ciklusa (vidjeti dio 4.2).
Reaktivacija virusa herpes zoster
U bolesnika koji se liječe Bortezomibom Pliva preporučuje se antivirusna profilaksa.
U ispitivanju faze III kod bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidencija reaktivacije virusa herpes zoster bila je češća u bolesnika koji su primali bortezomib+melfalan+ prednizon nego u onih koji su primali melfalan+prednizon (14% naspram 4%).
U bolesnika s limfomom plaštenih stanica (ispitivanje LYM-3002), incidencija infekcije virusom herpes zoster bila je 6,7% u BtzR-CAP skupini i 1,2% u R-CHOP skupini (vidjeti dio 4.8).
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija
Kada se rituksimab koristi u kombinaciji s Bortezomibom Pliva, u bolesnika koji imaju rizik od infekcije s HBVom, prije početka liječenja uvijek se mora provoditi probir na HBV. Nositelji hepatitisa B i bolesnici s hepatitisom B u anamnezi, moraju se strogo nadzirati na kliničke i laboratorijske znakove aktivne infekcije HBVom tijekom i nakon kombiniranog liječenja rituksimaba i Bortezomiba Pliva. Mora se uzeti u obzir antivirusna profilaksa. Za više informacija pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za rituksimab.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Vrlo su rijetko zabilježeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznate uzročno-posljedične veze, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod bolesnika liječenih bortezomibom. Bolesnici kojima je dijagnosticirana PML, prethodno ili istovremeno uzimali su imunosupresivnu terapiju. Većina slučajeva PML-a bila je dijagnosticirana unutar 12 mjeseci od primjene prve doze bortezomiba. Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućnosti pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema SŽS-a. Ako se sumnja na PML, bolesnika je potrebno uputiti na specijalistički pregled te započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ako je dijagnosticiran PML, liječenje Bortezomibom Pliva potrebno je prekinuti.
Periferna neuropatija
Liječenje bortezomibom vrlo je često povezano s perifernom neuropatijom, koja je pretežno senzorna. Međutim prijavljeni su slučajevi teške motorne neuropatije sa senzornom perifernom neuropatijom ili bez nje. Incidencija periferne neuropatije povećava se u početku liječenja, a primijećeno je da je najveća tijekom 5. ciklusa.
Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika zbog simptoma neuropatije kao što su osjećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagoda, neuropatska bol ili slabost.
U ispitivanju faze III u kojem je uspoređivana intravenska u odnosu na supkutanu primjenu bortezomiba, incidencija periferne neuropatije stupnja ≥ 2 bila je 24% u skupini koja je primala lijek supkutanom injekcijom i 41% u skupini koja je primala lijek intravenskom injekcijom (p=0,0124).
Periferna neuropatija stupnja ≥ 3 javila se u 6% bolesnika u skupini koja je primala lijek supkutanom injekcijom, u usporedbi sa 16% u skupini koja je primala lijek intravenskom injekcijom (p=0,0264). Incidencija periferne neuropatije svih stupnjeva pri primjeni bortezomiba intravenski bila je niža u prethodnim ispitivanjima s bortezomibom primijenjenim intravenski nego u ispitivanju MMY-3021.
Bolesnike kod kojih se pojavi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija potrebno je neurološki pregledati, a po potrebi im treba promijeniti dozu, vremenski raspored primjene ili promijeniti put primjene na supkutani (vidjeti dio 4.2). Neuropatija se liječi potpornim mjerama i drugim terapijama.
U bolesnika koji primaju Bortezomib Pliva u kombinaciji s lijekovima za koje je poznato da su povezani s neuropatijom (npr. talidomidom), potrebno je razmotriti rano i redovito praćenje, putem neurološke procjene, simptoma neuropatije koji se jave tijekom liječenja, te je potrebno razmotriti prikladno smanjenje doze ili prekid liječenja.
Uz perifernu neuropatiju, nekim nuspojavama, kao što su posturalna hipotenzija i teški zatvor s ileusom, može pridonijeti i autonomna neuropatija. Podaci o autonomnoj neuropatiji i njezinom doprinosu tim nuspojavama su ograničeni.
Napadaji
Epileptički napadaji su manje često prijavljeni u bolesnika bez prethodnih epileptičkih napadaja ili epilepsije u anamnezi. Poseban nadzor je potreban u liječenju bolesnika s nekim od čimbenika rizika za pojavu epileptičkih napadaja.
Hipotenzija
Liječenje bortezomibom često je povezano s ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina nuspojava je blage do umjerene naravi i zabilježena tijekom cijelog liječenja. Bolesnici koji su razvili ortostatsku hipotenziju za vrijeme liječenja bortezomibom (injiciran intravenski) nisu imali znakove ortostatske hipotenzije prije liječenja bortezomibom. U većine je bolesnika bilo potrebno liječiti ortostatsku hipotenziju. Manjina bolesnika s ortostatskom hipotenzijom doživjela je sinkope.
Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila akutno povezana s bolus infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, premda djelomično može biti posljedica autonomne neuropatije. Autonomna neuropatija može biti povezana s bortezomibom ili bortezomib može pogoršati postojeće stanje kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze. Savjetuje se oprez kod liječenja bolesnika sa sinkopom u anamnezi koji primaju lijekove za koje se zna da su povezani s hipotenzijom ili koji su dehidrirani zbog rekurentnog proljeva ili povraćanja. Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagodbu antihipertenzivnih lijekova, rehidraciju ili primjenu mineralokortikoida i/ili simpatomimetika. Bolesnicima je potrebno savjetovati da potraže liječnički savjet ako osjete simptome omaglice, ošamućenosti ili nesvjestice.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)
Bili su prijavljeni slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) kod bolesnika koji su primali bortezomib. PRES je rijetko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a može uključivati napadaje, hipertenziju, glavobolju, letargiju, smetenost, sljepoću i druge poremećaje vida i neurološke poremećaje. Za potvrdu dijagnoze koristi se prikaz mozga, po mogućnosti magnetska rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging). U bolesnika u kojih se razvije PRES, potrebno je prekinuti primjenu Bortezomiba Pliva.
Zatajenje srca
Tijekom liječenja bortezomibom prijavljen je akutni razvoj ili egzacerbacija kongestivnog zatajenja srca i/ili novonastalo smanjenje ejekcijske frakcije lijevog ventrikula. Zadržavanje tekućine može biti predisponirajući čimbenik za pojavu znakova i simptoma zatajenja srca. Bolesnike s čimbenicima rizika za razvoj bolesti srca ili s postojećom bolešću srca potrebno je pomno pratiti.
Elektrokardiogramske pretrage
U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su izolirani slučajevi produljenja QT intervala, ali uzročno-posljedična povezanost nije ustanovljena.
Plućni poremećaji
U rijetkim su slučajevima u bolesnika koji su primali bortezomib prijavljeni akutna difuzna infiltrativna bolest pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijska pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.8). Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Prije liječenja preporučuje se napraviti rendgenogram pluća kako bi poslužio kao početni nalaz u slučaju mogućih plućnih promjena nakon liječenja.
U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), bolesnike je potrebno podvrgnuti brzoj dijagnostičkoj obradi te ih je potrebno liječiti na odgovarajući način.
Potrebno je razmotriti omjer koristi i rizika prije nastavka liječenja Bortezomibom Pliva.
Tijekom kliničkog ispitivanja dvoje bolesnika (od 2), koji su primali visoku dozu citarabina (2 g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata s daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijeloične leukemije, umrlo je od ARDS na početku liječenja, a ispitivanje je prekinuto. Stoga se ne preporučuje ovaj kombinirani režim s istodobnom primjenom visokih doza citarabina (2g/m2 na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.
Oštećenje funkcije bubrega
Bubrežne komplikacije česte su u bolesnika s multiplim mijelomom. Bolesnike s oštećenjem bubrega potrebno je pomno pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bortezomib metaboliziraju enzimi jetre. Izloženost bortezomibu povećana je u bolesnika s umjereno ili teško oštećenom funkcijom jetre; te je bolesnike potrebno liječiti smanjenim dozama Bortezomiba Pliva i pomno pratiti na znakove toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Jetrene reakcije
U rijetkim je slučajevima zabilježeno zatajenje jetre u bolesnika s ozbiljnim podležećim zdravstvenim stanjem koji su istodobno primali bortezomib i druge lijekove. Druge prijavljene jetrene reakcije uključuju povišenje razine jetrenih enzima, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Takve promjene mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja bortezomibom (vidjeti dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Budući da je bortezomib citotoksično sredstvo i može brzo uništiti zloćudne plazma stanice i stanice limfoma plaštenih stanica, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji u bolesnika s velikom tumorskom masom prije liječenja. Te je bolesnike potrebno pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere opreza.
Istodobno primijenjeni lijekovi
Bolesnike je potrebno pomno pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji s jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Potreban je oprez kad se bortezomib kombinira sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).
Potrebno je potvrditi normalnu funkciju jetre i s oprezom pristupiti bolesnicima koji uzimaju oralne hipoglikemike (vidjeti dio 4.5).
Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima
Manje su često prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis s osipom i proliferativni glomerulonefritis. Primjenu bortezomiba potrebno je prekinuti ako se pojave ozbiljne reakcije.
In vitro ispitivanja pokazuju da je bortezomib slabi inhibitor izoenzima citokroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovi ograničenog doprinosa (7%) enzima CYP2D6 metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog CYP2D6 metabolizatora utjecati na cjelokupnu raspoloživost bortezomiba.
Ispitivanje interakcija lijekova kojim je procjenjivan učinak ketokonazola, jakog CYP3A4 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno povećanje AUC bortezomiba za 35% (CI90% [1,032 do 1,772]) na osnovi podataka prikupljenih za 12 bolesnika. Stoga je potrebno pomno pratiti bolesnike kad im se daje bortezomib u kombinaciji s jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).
U ispitivanju interakcija lijekova kojim je procjenjivan učinak omeprazola, jakog inhibitora CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba na osnovi podataka prikupljenih za 17 bolesnika.
Ispitivanje interakcija lijekova kojim je procjenjivan učinak rifampicina, jakog CYP3A4 induktora, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno smanjenje AUC bortezomiba za 45% na osnovi podataka prikupljenih za 6 bolesnika. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena bortezomiba i jakih induktora enzima CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala i gospine trave) jer djelotvornost može biti smanjena.
U istom ispitivanju interakcija lijekova u kojem je procjenjivan učinak deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku bortezomiba na osnovi podataka prikupljenih za 7 bolesnika.
Ispitivanje interakcija lijekova u kojem je procjenjivan učinak melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski), pokazalo je srednje povećanje AUC bortezomiba od 17% na osnovi podataka prikupljenih za 21 bolesnika. To se ne smatra klinički značajnim.
Tijekom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila manje često, a hiperglikemija često zabilježena u bolesnika s dijabetesom koji su primali oralne hipoglikemike. U bolesnika na terapiji oralnim antidijabeticima koji se liječe Bortezomibom Pliva može biti potrebno pomno praćenje razine glukoze u krvi i prilagodba doze antidijabetika.
Kontracepcija u muškaraca i žena
Zbog genotoksičnog potencijala bortezomiba (vidjeti dio 5.3), žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije i izbjegavati trudnoću tijekom liječenja lijekom Bortezomib Pliva i još 8 mjeseci nakon završetka liječenja. Muški bolesnici trebaju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije i treba im savjetovati da ne začinju dijete dok primaju Bortezomib Pliva i još 5 mjeseci nakon završetka liječenja (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tijekom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti istražen.
U nekliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao učinak na embrionalno/fetalni razvoj štakora i kunića pri najvišim dozama koje su ženke mogle podnijeti. Nisu provedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila učinak bortezomiba na porod i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Bortezomib Pliva ne
smije se primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje Bortezomibom Pliva.
Ako se Bortezomib Pliva primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni za vrijeme primanja ovog lijeka, bolesnicu je potrebno upozoriti na mogući rizik za fetus.
Talidomid je poznata teratogena djelatna tvar za ljude koja uzrokuje teška, po život opasna oštećenja po rođenju. Talidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće i u žena s reproduktivnim potencijalom osim ako nisu postignuti svi uvjeti talidomidskog programa prevencije trudnoće. Bolesnici koji primaju Bortezomib Pliva u kombinaciji s talidomidom moraju se pridržavati programa za sprječavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za talidomid.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se bortezomib u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojene djece, dojenje je potrebno prekinuti za vrijeme liječenja Bortezomibom Pliva.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja utjecaja Bortezomiba Pliva na plodnost (vidjeti dio 5.3). Zbog genotoksičnog potencijala bortezomiba (vidjeti dio 5.3), muški bolesnici trebaju zatražiti savjet u vezi pohrane sperme, a žene reproduktivne dobi trebaju se posavjetovati o zamrzavanju jajnih stanica prije početka liječenja.
Bortezomib Pliva može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bortezomib Pliva može vrlo često biti povezan s umorom, često s omaglicom, manje često sa sinkopom i često s ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Stoga bolesnici moraju biti oprezni kad upravljaju vozilima ili rade sa strojevima i potrebno im je savjetovati da ne voze i ne upravljaju strojevima ako dožive te simptome (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Ozbiljne nuspojave koje su prijavljene manje često tijekom liječenja bortezomibom uključuju zatajenje srca, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i rijetku autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bortezomibom jesu mučnina, proljev, zatvor, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mialgija.
Tablični sažetak nuspojava
Multipli mijelom
Za nuspojave u Tablici 7 ispitivači su smatrali da postoji barem mogućnost ili vjerojatnost uzročno-posljedične povezanosti s bortezomibom. Ove nuspojave temelje se na integriranom setu podataka od 5476 bolesnika od kojih je 3996 bilo liječeno bortezomibom u dozi 1,3 mg/m2 te je
uvršteno u Tablicu 7. Sveukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma u 3974 bolesnika.
Nuspojave u daljnjem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i skupini učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Temelj za izradu Tablice 7 bila je verzija 14.1 MedDRA-e. Također su uključene nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima.
Tablica 7: Nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i sve nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet neovisno o indikaciji#
| Klasifikacija organskih sustava | Incidencija | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Često | Herpes zoster (uključujući diseminirani i oftalmički), pneumonija*, herpes simpleks*,gljivična infekcija* |
| Manje često | Infekcija*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije*, sepsa (uključujući septički šok)*, bronhopneumonija, infekcija virusom herpesa*, herpetični meningoencefalitis#, bakterijemija (uključujući stafilokoknu), hordeolum (ječmenac), influenca, celulitis, infekcija povezana sproizvodom, kožna infekcija*, infekcija uha*, infekcija stafilokokom, infekcija zuba* | |
| Rijetko | Meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein-Barrovim virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom umora nakon virusa | |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine(uključujući ciste i polipe) | Rijetko | Zloćudna novotvorina, plazmocitna leukemija, karcinom renalnih stanica, izraslina, Mycosisfungoides, dobroćudna novotvorina* |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo često | Trombocitopenija *, neutropenija *, anemija* |
| Često | Leukopenija*, limfopenija * | |
| Manje često | Pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*, leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitička anemija# | |
| Rijetko | Diseminirana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, sindrom hiperviskoznosti, nespecificirani poremećaj trombocita, trombotička mikroangiopatija (uključujući trombocitopenijsku purpuru)#, nespecificirani poremećaj krvi,hemoragijska dijateza, limfocitna infiltracija | |
| Poremećaji imunološkog sustava | Manje često | Angioedem#, preosjetljivost* |
| Rijetko | Anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija tipa IIIposredovana imunokompleksima | |
| Endokrini poremećaji | Manje često | Cushingov sindrom*, hipertireoza*, neadekvatnolučenje antidiuretskog hormona |
| Rijetko | Hipotireoza | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | Smanjen apetit |
| Često | Dehidracija, hipokalijemija*, hiponatrijemija*,abnormalna glukoza u krvi*, hipokalcijemija*, abnormalni enzimi* | |
| Manje često | Sindrom lize tumora, izostanak uspješnog rasta*, hipomagenzijemija*, hipofosfatemija*, hiperkalijemija*, hiperkalcijemija*, hipernatrijemija*, abnormalna mokraćna kiselina*,dijabetes melitus*,zadržavanje tekućine | |
| Rijetko | Hipermagnezijemija*, acidoza, neravnoteža elektrolita*, preopterećenje tekućinom, hipokloremija*, hipovolemija, hiperkloremija*,hiperfosfatemija*, poremećaj metabolizma, nedostatak vitamina B kompleksa, nedostatak |
| Klasifikacija organskih sustava | Incidencija | Nuspojava |
| vitamina B12, giht, pojačan apetit, netolerancija na alkohol | ||
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Poremećaji i smetnje rasploženja*, anksiozni poremećaj*, poremećaji i smetnje spavanja* |
| Manje često | Mentalni poremećaj*, halucinacije*, psihotičniporemećaj*, konfuzija*, nemir | |
| Rijetko | Suicidne misli*, poremećaj prilagodbe, delirij,smanjen libido | |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | Neuropatije*, periferna senzorna neuropatija,disestezija*, neuralgija* |
| Često | Motorna neuropatija*, gubitak svijesti (uključujućisinkopu), omaglica*, disgeuzija*, letargija, glavobolja* | |
| Manje često | Tremor, periferna senzoričko-motorna neuropatija, diskinezija*, smetnje koordinacije i ravnoteže u malom mozgu *, gubitak pamćenja (isključujući demenciju)*, encefalopatija*, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije#, neurotoksičnost, poremećaji s epileptičkim napadajima*, postherpetička neuralgija, poremećaj govora*,sindrom nemirnih nogu, migrena, išijas, poremećaj pozornosti, abnormalni refleksi*, parosmija | |
| Rijetko | Cerebralno krvarenje*, intrakranijalno krvarenje (uključujući subarahnoidalno)*, edem mozga, tranzitorni ishemijski napadaj, koma, neravnoteža autonomnog živčanog sustava, autonomna neuropatija, kranijalna paraliza*, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moždanog debla, cerebrovaskularni poremećaj, lezije korijena živca, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija kralježničke moždine, nespecificirani kognitivni poremećaj, motorna disfunkcija, nespecificirani poremećaj živčanog sustava, radikulitis, slinjenje, hipotonija, Guillain-Barréov sindrom#,demijelinizirajuća polineuropatija# | |
| Poremećaji oka | Često | Oticanje oka*, abnormalan vid*, konjunktivitis* |
| Manje često | Krvarenje u oku*, infekcija kapka*, halacion#, blefaritis#, upala oka*, diplopija, suho oko*, iritacija oka*, bolno oko, pojačano suzenje, iscjedakiz oka | |
| Rijetko | Kornelane lezije*, egzoftalmus, retinitis, skotom, nespecificirani poremećaj oka (uključujući kapak), stečeni dakrioadenitis, fotofobija, fotopsija, optička neuropatija#, različiti stupnjevi oštećenja vida (dosljepoće)* | |
| Poremećaji uha i labirinta | Često | Vertigo* |
| Manje često | Disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha(do i uključujući gluhoću), nelagoda uha* | |
| Rijetko | Krvarenje u uhu, vestibularni neuronitis,nespecificirani poremećaj uha | |
| Srčani poremećaji | Manje često | Tamponada srca#, kardiopulmonalni arest*, |
| Klasifikacija organskih sustava | Incidencija | Nuspojava |
| fibrilacija srca (uključujući atrijsku), srčano zatajenje (uključujući lijevi i desni ventrikul)*, aritmija*, tahikardija*, palpitacije, angina pektoris, perikarditis (uključujući perikardijalni izljev)*, kardiomiopatija*, ventrikularna disfunkcija*,bradikardija | ||
| Rijetko | Undulacija atrija, infarkt miokarda*, atrioventrikularni blok*, kardiovaskularni poremećaj (uključujući kardiogeni šok), Torsade de pointes, nestabilna angina, poremećaji srčanihzalistaka*, insuficijencija koronarnih arterija, sinusni arest | |
| Krvožilni poremećaji | Često | Hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija * |
| Manje često | Cerebrovaskularni događaj#, duboka venska tromboza*, krvarenje*, tromboflebitis (uključujući površinski), kolaps cirkulacije (uključujući hipovolemijski šok), flebitis, crvenilo uz osjećaj vrućine*, hematomi (uključujući perirenalne)*,slaba periferna cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija (uključujući okularna)* | |
| Rijetko | Periferna embolija, limfedem, bljedoća,eritromelalgija, vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijencija | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Često | Dispneja*, epistaksa, infekcija gornjih/donjih dišnihputova*, kašalj* |
| Manje često | Plućna embolija, pleuralni izljev, plućni edem (uključujući akutni), plućno alveolarno krvarenje#, bronhospazam, kronična opstruktivna plućna bolest*, hipoksemija*, kongestija dišnih putova*, hipoksija, pleuritis*, štucanje, rinoreja, disfonija,piskanje | |
| Rijetko | Respiratorno zatajenje, akutni respiratorni distres sindrom, apneja, pneumotoraks, atelektaza, plućna hipertenzija, hemoptiza, hiperventilacija, ortopneja, pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, plućna fibroza, bronhijalni poremećaj*, hipokapnija*, intersticijska bolest pluća, infitracija pluća, stezanje u grlu, suhoća grla, povećana sekrecija gornjih dišnih putova, iritacija grla,sindrom gornjih dišnih putova koji je uzrok kašlja | |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | Mučnina i simptomi povraćanja*, proljev*,konstipacija |
| Često | Gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*, dispepsija, stomatitis*, distenzija abdomena, orofaringealna bol*, bolovi u abdomenu (uključujući gastrointestinalnu bol i bol slezene)*,poremećaj u ustima*, flatulencija | |
| Manje često | Pankreatitis (uključujući kronični) *, hematemeza, oticanje usnica*, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući opstrukciju tankog crijeva, ileus)*,nelagoda u abdomenu, ulceracije u ustima*, |
| Klasifikacija organskih sustava | Incidencija | Nuspojava |
| enteritis*, gastritis*, krvarenje desni, gastroezofagealna refluksna bolest*, kolitis (uključujući clostridium difficile)*, ishemijski kolitis#, gastrointestinalna upala*, disfagija, sindrom iritabilnog crijeva, nespecificirani gastrointestinalni poremećaj, obložen jezik, poremećaj gastrointestinalne pokretljivosti*,poremećaj žlijezda slinovnica* | ||
| Rijetko | Akutni pankreatitis, peritonitis*, edem jezika*, ascites, ezofagitis, heilitis, nemogućnost kontroliranja stolice, atonija analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalna ulceracija i perforacija*, gingivalna hipertrofija, megakolon, rektalni iscjedak, orofaringealni mjehurići*, bol usnica, periodontitis, analna fisura, promjene uobičajenog rada crijeva, proktalgija, abnormalnastolica | |
| Poremećaji jetre i žuči | Često | Abnormalni jetreni enzimi* |
| Manje često | Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre),hepatitis*, kolestaza | |
| Rijetko | Zatajenje jetre, hepatomegalija, Budd-Chiarijevsindrom, citomegalovirusni hepatitis, krvarenje jetre, kolelitijaza | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | Osip*, pruritus*, eritem, suha koža |
| Manje često | Multiformni eritem, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna dermatoza, izbijanje kožnih promjena uzrokovano toksičnim učinkom lijeka, toksična epidermalna nekroliza#, Stevens-Johnsonov sindrom#, dermatitis*, poremećaj dlake*, petehije, ekhimoza, lezije kože, purpura, kožna masa*,psorijaza, hiperhidroza, noćno znojenje, dekubitalni ulkus#, akne*, mjehur*, poremećaj pigmentacije* | |
| Rijetko | Kožna reakcija, Jessnerova limfocitna infiltracija, sindrom palmarno plantarne eritrodisestezije (sindrom šaka stopalo), potkožno krvarenje, Livedo reticularis, kožna induracija, papule, reakcija fotoosjetljivosti, seboreja, hladan znoj,nespecificirani kožni poremećaj, eritroza, kožni čirevi, poremećaj noktiju | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo često | Mišićno-koštana bol* |
| Često | Mišićni spazmi*, bol u ekstremitetima, mišićnaslabost | |
| Manje često | Mišićni trzaji, oticanje zglobova, artritis*,ukočenost zglobova, miopatije*, osjećaj težine | |
| Rijetko | Rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula, izljev u zglobovima, bol u čeljusti, poremećaj kostiju, infekcije i upale mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva*, sinovijalnacista | |
| Poremećaji bubrega i | Često | Oštećenje funkcije bubrega * |
| Klasifikacija organskih sustava | Incidencija | Nuspojava |
| mokraćnog sustava | Manje često | Akutno zatajenje bubrega, kronično zatajenje bubrega*, infekcija mokraćnog sustava*, znakovi i simptomi mokraćnog sustava*, hematurija*, retencija mokraće, poremećaj mokrenja*,proteinurija, azotemija, oligurija*, polakizurija |
| Rijetko | Iritacija mjehura | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Manje često | Vaginalno krvarenje, genitalna bol*, erektilnadisfunkcija |
| Rijetko | Poremećaj testisa*, prostatitis, poremećaj dojki užena, osjetljivost epididimisa, epididimitis, bol zdjelice, ulceracija na vulvi | |
| Prirođeni, obiteljski igenetski poremećaji | Rijetko | Aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | Pireksija*, umor, astenija |
| Često | Edemi (uključujući periferne), zimica, bol*,malaksalost* | |
| Manje često | Pogoršanje općeg fizičkog zdravlja*, edem lica*, reakcija na mjestu injiciranja*, poremećaj sluznice*, bol u prsištu, poremećaj hodanja, osjećaj hladnoće, ekstravazacija*, komplikacije povezane s kateterom*, promjene žeđi*, nelagoda u prsištu, osjećaj promjene temperature tijela*, bol na mjestuinjiciranja* | |
| Rijetko | Smrt (uključujući iznenadnu), multiorgansko zatajenje, krvarenje na mjestu injiciranja*, hernija (uključujući hijatus)*, poremećaj cijeljenja*, upala, flebitis na mjestu injiciranja*, osjetljivost, ulkus, iritabilnost, bol u prsištu ne-srčanog porijekla, bolna mjestu katetera, osjećaj stranog tijela | |
| Pretrage | Često | Smanjena težina |
| Manje često | Hiperbilirubinemija*, abnormalan nalaz proteina*, povećana težina, abnormalan krvni nalaz*, povišenC-reaktivni protein | |
| Rijetko | Abnormalni plinovi u krvi*, abnormalnosti elektrokardiograma (uključujući produljenje QT intervala)*, abnormalan međunarodni normalizirani omjer (INR)*, snižen pH želuca, povećana agregacija trombocita, povišen troponin I, identifikacija virusa i serologija*, abnormalan nalazurina* | |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | Manje često | Pad, kontuzija |
| Rijetko | Reakcije transfuzije, lomovi*, tresavica*, ozljeda lica, ozljeda zgloba*, opekline, laceracija,proceduralna bol, radijacijske ozljede* | |
| Operativni i medicinskipostupci | Rijetko | Aktivacija makrofaga |
* Grupiranje više od jednog MedDRA preporučenog izraza.
# Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet neovisno o indikaciji
Limfom plaštenih stanica (MCL)
Sigurnosni profil bortezomiba u 240 bolesnika s MCLom liječenih s 1,3 mg/m2 bortezomiba u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP), naspram 242 bolesnika liječenih s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] bio je relativno sukladan onom zapaženom u bolesnika s multiplim mijelomom s glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identificirane nuspojave povezane s primjenom kombiniranog liječenja (BtzR-CAP) bile su infekcija hepatitisom B (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidencije ovih događaja u obje skupine, ukazale su na to da se ove nuspojave ne mogu pripisati samom bortezomibu. Značajne razlike u populaciji bolesnika s limfomom plaštenih stanica kada se usporede s ispitivanjima s bolesnicima s multiplim mijelomom bile su ≥ 5% viša incidencija hematoloških nuspojava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.
Nuspojave identificirane poput onih s incidencijom ≥ 1%, slične ili veće incidencije u BtzR-CAP skupini s barem mogućom ili vjerojatnom uzročnom povezanošću s komponentama skupine
BtzR-CAP, navedene su u Tablici 8 ispod. Također su uključene nuspojave identificirane u skupini BtzR-CAP za koje su ispitivači smatrali da imaju barem moguću ili vjerojatnu uzročnu povezanost s bortezomibom na temelju povijesnih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.
Nuspojave u daljnjem tekstu navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i skupini učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Temelj za izradu tablice 8 bila je verzija 16 MedDRAe.
Tablica 8: Nuspojave u bolesnika s limfomom plaštenih stanica liječenih s BtzR-CAP u kliničkom ispitivanju
| Klasifikacija organskih sustava | Incidencija | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Vrlo često | Pneumonija* |
| Često | Sepsa (uključujući septički šok)*, herpes zoster (uključujući diseminirani i oftalmički), infekcija virusom herpesa*, bakterijske infeckcije*, infekcijagornjih/donjih dišnih puteva*, gljivična infekcija*, herpes simpleks* | |
| Manje često | Hepatitis B, infekcija*, bronhopneumonija | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo često | Trombocitopenija*, febrilna neutropenija, neutropenija*, leukopenija*, anemija*, limfopenija* |
| Manje često | Pancitopenija* | |
| Poremećaji imunološkogsustava | Često | Preosjetljivost* |
| Manje često | Anafilaktička reakcija | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | Smanjeni apetit |
| Često | Hipokalijemija *, abnormalna vrijednost glukoze ukrvi *, hiponatrijemija*, dijabetes melitus*, retencija tekućine | |
| Manje često | Sindrom lize tumora | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Poremećaji i smetnje spavanja* |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | Periferna senzorna neuropatija, disestezija*,neuralgija* |
| Često | Neuropatije*, motorna neuropatija*, gubitak svijesti (uključujući sinkopu), encefalopatija*, perifernasenzornomotorna neuropatija, omaglica*, disgeuzija*, autonomna neuropatija |
| Klasifikacija organskih sustava | Incidencija | Nuspojava |
| Manje često | Neravnoteža autonomnog živčanog sustava | |
| Poremećaji oka | Često | Abnormalan vid* |
| Poremećaji uha i labirinta | Često | Disakuzija (uključujući tinitus)* |
| Manje često | Vertigo*, oštećenje sluha (do i uključujući gluhoću) | |
| Srčani poremećaji | Često | Fibrilacija srca (uključujući atrijsku), aritmija*, srčano zatajenje (uključujući lijevo i desno ventrikularno)*, ishemija miokarda, ventrikularnadisfunkcija* |
| Manje često | Kardiovaskularni poremećaj (uključujući kardiogeni šok) | |
| Krvožilni poremećaji | Često | Hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Često | Dispneja*, kašalj*, štucanje |
| Manje često | Akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija,pneumonitis, plućna hipertenzija, plućni edem (uključujući akutni) | |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | Mučnina i simptomi povraćanja*, proljev *,stomatitis*, konstipacija |
| Često | Gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*, distenzija abdomena, dispepsija, orofaringealna bol *, gastritis*, ulceracije u ustima*, nelagoda u abdomenu, disfagija, gastrointestinalna upala*, bol u abdomenu (uključujući gastrointestinalnu bol i bol slezene)*,poremećaj u ustima* | |
| Manje često | Kolitis (uključujući clostridium difficile)* | |
| Poremećaji jetre i žuči | Često | Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre) |
| Manje često | Zatajenje jetre | |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | Vrlo često | Poremećaj dlakavosti* |
| Često | Pruritus*, dermatitis*, osip* | |
| Poremećajimišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Često | Mišićni spazmi*, mišićno-koštana bol*, bol u ekstremitetima |
| Poremećaji bubrega imokraćnog sustava | Često | Infekcija mokraćnog sustava* |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | Pireksija*, umor, astenija |
| Često | Edem (uključujući periferni), zimica, reakcija na mjestuinjekcije*, malaksalost* | |
| Pretrage | Često | Hiperbilirubinemija*, abnormalan nalaz analizeproteina*, smanjena težina, povećana težina |
* Grupiranje više od jednog MedDRA preporučenog izraza.
Opis odabranih nuspojava
Reaktivacija virusa herpes zoster
Multipli mijelom
Antivirusna profilaksa primijenjena je u 26% bolesnika u skupini koja je primala Btz+M+P. Incidencija herpes zostera u skupini bolesnika koja je primala Btz+M+P bila je 17% u onih koji nisu dobili antivirusnu profilaksu, u usporedbi s 3% bolesnika koji su je dobili.
Limfom plaštenih stanica
Antivirusna profilaksa bila je primijenjena u 137 od 240 bolesnika (57%) u BtzR-CAP skupini. Incidencija herpes zostera među bolesnicima u BtzR-CAP skupini bila je 10,7% za bolesnike kojima nije bila primijenjena antivirusna profilaksa u usporedbi s 3,6% za bolesnike kojima je primijenjena antivirusna profilaksa (vidjeti dio 4.4).
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija
Limfom plaštenih stanica
Infekcija HBVom sa smrtonosnim ishodima pojavila se kod 0,8% (n=2) bolesnika u skupini koja nije liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; R-CHOP ) i u 0,4% (n=1) bolesnika koji su primali bortezomib u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP). Ukupna incidencija infekcija hepatitisom B bila je slična u bolesnika liječenih s BtzR-CAP i liječenih s R-CHOP (0,8% odnosno 1,2%).
Periferna neuropatija u kombiniranim režimima
Multipli mijelom
U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao uvodno liječenje u kombinaciji s deksametazonom (ispitivanje IFM-2005-01), i deksametazonom-talidomidom (ispitivanje MMY-3010), incidencija periferne neuropatije u kombiniranim režimima prikazana je u tablici dolje:
Tablica 9: Incidencija periferne neuropatije tijekom uvodnog liječenja u odnosu na toksičnost i prekid liječenja radi periferne neuropatije
| IFM-2005-01 | MMY-3010 | |||
| VDDx(N=239) | BtzDx(N=239) | TDx(N=126) | BtzTDx(N=130) | |
| Incidencija PN (%) Svi stupnjevi PN≥ Stupanj 2 PN≥ Stupanj 3 PN | 31< 1 | 15105 | 1220 | 45315 |
| Prekid radi PN (%) | < 1 | 2 | 1 | 5 |
VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BtzDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BtzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija
Napomena: Periferna neuropatija uključila je preferirane termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.
Limfom plaštenih stanica
U ispitivanju LYM-3002 u kojem je bortezomib primijenjen s rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BtzR-CAP),incidencija periferne neuropatije u kombiniranim režimima
prikazana je u tablici ispod:
Tablica 10: Incidencija periferne neuropatije u ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu liječenja radi periferne neuropatije
| BtzR-CAP (N=240) | R-CHOP (N=242) | |
| Incidencija PN (%) | ||
| Svi stupnjevi PN | 30 | 29 |
| ≥ Stupanj 2 PN | 18 | 9 |
| ≥ Stupanj 3 PN | 8 | 4 |
| Prekid radi PN (%) | 2 | < 1 |
BtzR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP= rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija
Periferna neuropatija uključila je preporučene izraze: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzorno-motorna neuropatija
Stariji bolesnici s MCL-om
42,9% i 10,4% bolesnika u BtzR-CAP skupini bilo je u dobi unutar raspona 65-74 godina odnosno
≥ 75 godina starosti. Iako su bolesnici u dobi od ≥ 75 godina, podnosili lošije i BtzR-CAP i R-CHOP, stopa ozbiljnih nuspojava u BtzR-CAP skupini bila je 68%, u usporedbi s 42% u R-CHOP skupini.
Značajne razlike u sigurnosnom profilu bortezomiba primijenjenog supkutano u odnosu na intravensku primjenu u monoterapiji
U ispitivanju faze III bolesnici koji su primali bortezomib supkutano imali su u usporedbi s onima koji su ga primali intravenski 13% nižu cjelokupnu incidenciju nuspojava proizašlih iz liječenja, toksičnosti stupnja 3 ili više, kao i 5% nižu incidenciju prekida uzimanja bortezomiba. Cjelokupna incidencija proljeva, bolova u probavnom sustavu i abdomenu, astenije, infekcija gornjih dišnih putova i perifernih neuropatija bila je 12 do 15% niža u skupini koja je lijek primala supkutano nego u onoj podvrgnutoj intravenskoj primjeni. Također, incidencija perifernih neuropatija stupnja 3 ili više bila je 10% niža, a stopa prekida primjene lijeka zbog perifernih neuropatija 8% niža pri supkutanoj, nego pri intravenskoj primjeni lijeka.
Šest posto bolesnika imalo je nuspojave na mjestu supkutane primjene, uglavnom crvenilo. Reakcije su se u prosjeku povukle nakon 6 dana, a promjena doze bila je potrebna u dva bolesnika. Dva (1%) bolesnika imalo je teške reakcije; 1 slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.
Incidencija smrtnih slučajeva tijekom liječenja bila je 5% u skupini liječenoj supkutano i 7% u onoj liječenoj intravenski. Incidencija smrtnih slučajeva zbog „progresije bolesti“ bila ja 18% u skupini liječenoj supkutano i 9% u onoj liječenoj intravenski.
Ponavljanje liječenja u bolesnika s relapsom multiplog mijeloma
U ispitivanju u kojem je liječenje bortezomibom primijenjeno ponovno kod 130 bolesnika s relapsom multiplog mijeloma, koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na režim liječenja koji je uključivao bortezomib, najčešći štetni događaji svih stupnjeva, koji su se pojavili u barem 25% bolesnika, bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), proljev (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stupnjeva i periferna neuropatija stupnja ≥ 3 bile su uočene u 40%, odnosno 8,5% bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U bolesnika je predoziranje dozom koja je više od dvostruko veća od preporučene bilo povezano s akutnim početkom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa smrtnim ishodima. Za neklinička ispitivanja kardiovaskularne sigurnosne farmakologije, vidjeti dio 5.3.
Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znakove bolesnika te mu pružiti odgovarajuće potporne mjere za održavanje krvnog tlaka (kao što je tekućina, presorni lijekovi i/ili inotropni lijekovi) i tjelesne temperature (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Farmakološka svojstva - Bortezomib 3,5 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični lijekovi, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XG01. Mehanizam djelovanja
Bortezomib je inhibitor proteasoma. On je posebno oblikovan kako bi inhibirao djelovanje poput kimotripsina 26S proteasoma u stanicama sisavaca. 26S proteasom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitinirane proteine. Put ubikvitin-proteasom igra ključnu ulogu u regulaciji metabolizma specifičnih proteina i tako održava homeostazu unutar stanica. Inhibicijom 26S proteasoma sprječava se ta ciljana proteoliza i utječe na višestruku kaskadu signala unutar stanica, što naposljetku rezultira smrću stanica raka.
Bortezomib je visoko selektivan za proteasome. U koncentraciji od 10 µM, bortezomib ne inhibira niti jedan od probranih raznih receptora i proteaza i pokazuje više nego 1500 puta veću selektivnost prema proteasomima nego sljedećem enzimu prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteasoma ocjenjivana je in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteasoma uz t½ od 20 minuta, pokazujući tako da je inhibicija proteasoma bortezomibom reverzibilna.
Bortezomibom posredovana inhibicija proteasoma utječe na stanice raka na više načina, uključujući bez ograničenja, i promjenu regulacijskih proteina koji kontroliraju odvijanje staničnog ciklusa i aktivaciju nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteasoma rezultira zastojem staničnog ciklusa i apoptozom. NF-kB je transkripcijski čimbenik čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorigeneze, uključujući rast i preživljenje stanica, angiogenezu, interakcije između stanica i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utječe na sposobnost interakcije stanica mijeloma s mikrookolišem koštane srži.
Pokusi su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste stanica raka i da su stanice raka osjetljivije od normalnih stanica na proapoptotičke učinke inhibicije proteasoma. Bortezomib smanjuje rast tumora in vivo u mnogim nekliničkim modelima tumora, uključujući multipli mijelom.
Podaci ispitivanja in vitro, ex-vivo i na životinjskim modelima pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ti su učinci primijećeni u bolesnika s multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalu osteolitičku bolest i liječili se bortezomibom.
Klinička djelotvornost u prethodno neliječenih bolesnika s multiplim mijelomom
Prospektivno, međunarodno, randomizirano (1:1) kliničko ispitivanje faze III. otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) koje je uključilo 682 bolesnika, provedeno je da bi se utvrdilo hoće li bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji s melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovesti do boljeg vremena do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u usporedbi s melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) u prethodno neliječenih bolesnika s multiplim mijelomom. Liječenje je primjenjivano tijekom najviše 9 ciklusa (približno 54 tjedna) i prekinuto je u početnoj fazi zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijan dobi bolesnika u ispitivanju bio je 71 godina, 50% bili su muškarci, 88% bili su bijele rase a medijan rezultata funkcionalnog stanja po Karnofskyom za bolesnike je bio 80. Bolesnici su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, medijan hemoglobina od 105 g/l i medijan broja trombocita od 221,5 x 109/l. Slični udjeli bolesnika imali su klirens kreatinina ≤ 30 ml/min (3% u svakoj skupini).
U vrijeme unaprijed planirane privremene analize postignuta je primarna mjera ishoda, vrijeme do progresije, te je bolesnicima u M+P kraku studije bilo ponuđeno liječenje Btz+M+P. Medijan praćenja iznosio je 16,3 mjeseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljenju provedeno je uz medijan praćenja od 60,1 mjeseci. Primijećeno je statistički značajno veće preživljenje u skupini liječenoj lijekovima
Btz+M+P (HR=0,695; p=0,00043) usprkos naknadnim terapijama koje se zasnivaju na bortezomibu. Medijan preživljenja za skupinu koja je primala Btz+M+P bio je 56,4 mjeseci u odnosu na 43,1 za skupinu koja je primala M+P. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 11.
Tablica 11: Rezultati djelotvornosti nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljenju u ispitivanju VISTA
| Ishod djelotvornosti | Btz+M+P | M+P | |
| n=344 | n=338 | ||
| Vrijeme do progresije | |||
| događaji n (%) | 101 (29) | 152 (45) | |
| Medijana (95% CI) | 20,7 mjeseci | 15,0 mjeseci | |
| (17,6; 24,7) | (14,1; 17,9) | ||
| Omjer rizikab | 0,54 | ||
| (95% CI) | (0,42; 0,70) | ||
| p-vrijednostc | 0,000002 | ||
| Preživljenje bez progresije | |||
| bolesti | |||
| događaji n (%) | 135 (39) | 190 (56) | |
| Medijana (95% CI) | 18,3 mjeseca | 14,0 mjeseci | |
| (16,6; 21,7) | (11,1; 15,0) | ||
| Omjer rizikab | 0,61 | ||
| (95% CI) | (0,49; 0,76) | ||
| p-vrijednostc | 0,00001 | ||
| Ukupno preživljenje* | |||
| događaji (smrti) n (%) | 176 (51,2) | 211 (62,4) | |
| Medijana | 56,4 mjeseca | 43,1 mjesec | |
| (95% CI) | (52,8; 60,9) | (35,3; 48,3) | |
| Omjer rizikab | 0,695 | ||
| (95% CI) | (0,567; 0,852) | ||
| p-vrijednostc | 0,00043 | ||
| Stopa odgovora | |||
| populacijae n = 668 | n=337 | n=331 | |
| CRf n (%) | 102 (30) | 12 (4) | |
| PRf n (%) | 136 (40) | 103 (31) | |
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 | |
| CR+PRf n (%) | 238 (71) | 115 (35) | |
| p-vrijednostd | < 10-10 | ||
| Smanjenje serumskog M | |||
| proteina | |||
| populacijag n=667 | n=336 | n=331 | |
| >=90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) | |
| Vrijeme do prvog odgovora u | |||
| CR + PR | |||
| Medijan | 1,4 mjeseca | 4,2 mjeseca | |
| Medijana trajanja odgovora | |||
| CRf | 24,0 mjeseca | 12,8 mjeseci | |
| CR+PRf | 19,9 mjeseci | 13,1 mjesec | |
| Vrijeme do sljedeće terapije | |||
| događaji n (%) | 224 (61,5) | 260 (76,9) | |
| Medijana (95% CI) | 27,0 mjeseci | 19,2 mjeseci | |
| 25 | |||
| H A L M E D22 - 01 - 2026O D O B R E N O | |||
| (24,7; 31,1) | (17,0; 21,0) | |
| Omjer rizikab(95% CI) | 0,557(0,462; 0,671) | |
| p-vrijednost | < 0,000001 | |
a Kaplan-Meierova analiza.
b Procjena omjera rizika (HR) temelji se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom prema čimbenicima stratifikacije: ß2-mikroglobulinu, albuminu i regiji. Omjer rizika manji od 1 pokazuje da VMP ima prednost.
c Nominalna p-vrijednost utemeljena na stratificiranom log-rank testu prilagođenom za čimbenike stratifikacije: ß 2-mikroglobulina, albumina i regije.
d p-vrijednost za stopu odgovora (CR+PR) iz Cochran-Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagođenog za čimbenike stratifikacije.
e Populacija s odgovorom uključuje bolesnike koji imaju mjerljivu bolest na početku ispitivanja.
f CR=Kompletni odgovor; PR=Parcijalni odgovor. EBMT kriteriji
g Svi randomizirani bolesnici sa sekrecijskom bolešću.
-
Ažurirano preživljenje na temelju medijana trajanja praćenja od 60,1 mjesec CI=Interval pouzdanosti
Bolesnici koji ispunjavaju kriterije za transplantaciju matičnih stanica
Dva randomizirana, otvorena, multicentrična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) provedena su radi utvrđivanja sigurnosti i djelotvornosti bortezomiba u dvostrukoj ili trostrukoj kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, kao uvodno liječenje prije transplantacije matičnih stanica u bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom.
U ispitivanju IFM-2005-01 bortezomib u kombinaciji s deksametazonom [BtzDx, n=240] uspoređen je s vinkristinom-doksorubicinom-deksametazonom [VDDx, n=242]. Bolesnici u BtzDx skupini primili su četiri ciklusa od 21 dan, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen intravenski dva puta na tjedan 1., 4., 8. i 11. dana) i oralni deksametazon (40 mg/dan od 1. do 4. i 9. do 12. dana, u
1. i 2. ciklusu, te 1. do 4. dan u 3. i 4. ciklusu).
Autologne transplantate matičnih stanica primilo je 198 (82%) bolesnika, odnosno 208 (87%) bolesnika u VDDx i BtzDx skupinama; većina bolesnika prošla je jednu transplantaciju. Demografske karakteristike bolesnika te osnovne karakteristike bolesti bile su slične među liječenim skupinama.
Medijan dobi bolesnika u ispitivanju bio je 57 godina, 55% bili su muškarci i 48% bolesnika imalo je citogenetiku visokog rizika. Medijan trajanja liječenja bio je 13 tjedana za skupinu VDDx i 11 tjedana za BtzDx skupinu. Medijan broja ciklusa koje su primile obje skupine bio je 4 ciklusa. Primarni ishod djelotvornosti ispitivanja bio je post-indukcijska stopa odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR bila je uočena u korist skupine koja je primala bortezomib u kombinaciji s deksametazonom. Sekundarni ishod djelotvornosti uključio je posttransplantacijske stope odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljenje bez progresije i ukupno preživljenje. Glavni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 12.
Tablica 12: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja IFM-2005-01
Mjere ishoda BtzDx VDDx OR; 95% CI; Pvrijednosta IFM-2005-01 N=240 (ITTpopulacija) N=242 (ITTpopulacija) RR (Postindukcijska)*CR+nCRCR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) 14,6 (10,4; 19,7)77,1 (71,2; 82,2) 6,2 (3,5; 10,0)60,7 (54,3; 66,9) 2,58 (1,37; 4,85); 0,0032,18 (1,46; 3,24); < 0,001 RR(Posttransplantacijska)bCR+nCRCR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) 37,5 (31,4; 44,0)79,6 (73,9; 84,5) 23,1 (18,0; 29,0)74,4 (68,4; 79,8) 1,98 (1,33; 2,95); 0,0011,34 (0,87; 2,05); 0,179 CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=Populacija bolesnika s namjerom liječenja; RR=stopa odgovora; Btz=bortezomib; BtzDx=Bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=omjer izgleda.
-
Primarni ishod
a OR za stope odgovora temeljeno na Mantel-Haenszel procjeni zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice; p-vrijednosti Cochran Mantel-Haenszelovog testa.
b Odnosi se na stope odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike koji su prošli drugu transplantaciju (42/240 [18% ] u BtzDx skupini i 52/242 [21%] u VDDx skupini).
Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži Btz.
U ispitivanju MMY-3010 uvodno liječenje bortezomibom u kombinaciji s talidomidom i deksametazonom [BtzTDx, n=130] uspoređeno je s liječenjem talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Bolesnici u BtzTDx skupini primili su šest ciklusa od 4 tjedna, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primijenjen dva puta na tjedan 1., 4., 8.i 11. dan, nakon čega je uslijedilo sedamnaestodnevno razdoblje odmora od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg primijenjen oralno od 1. do 4. i 8. do 11. dana) i talidomid (primijenjen oralno 50 mg na dan 1.-14., doza povišena na 100 mg 15.-28. dana, a nakon toga na 200 mg na dan).
Jednu autolognu transplantaciju matičnih stanica primilo je 105 (81%) bolesnika, odnosno 78 (61%) bolesnika u BtzTDx i TDx skupini. Demografske karakteristike bolesnika te osnovne karakteristike bolesti bile su slične među liječenim skupinama. Medijan dobi bolesnika u BtzTDx, odnosno TDx skupini, bio je 57 naspram 56 godina, 99% naspram 98% bolesnika bili su bijele rase, a 58% naspram 54% bili su muškarci. U BtzTDx skupini 12% bolesnika bili su citogenetički svrstani u skupinu visokog rizika naspram 16% bolesnika u TDx skupini. Medijan trajanja liječenja bio je 24,0 tjedna, a medijan broja primljenih ciklusa liječenja bio je 6,0 te je bio dosljedan unutar liječenih skupina.
Primarne mjere ishoda ispitivanja bile su postindukcijske i posttransplantacijske stope odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR uočena je u korist skupine s bortezomibom u kombinaciji s deksametazonom i talidomidom. Sekundarne mjere ishoda uključile su preživljenje bez progresije i ukupno preživljenje. Glavni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 13.
Tablica 13.: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY-3010
Mjere ishoda BtzTDx TDx OR; 95% CI; P vrijednosta MMY-3010 N=130(ITT populacija) N=127(ITT populacija) *RR (Postindukcijska)CR+nCRCR+nCR+PR % (95% CI) 49,2 (40,4; 58,1)84,6 (77,2; 90,3) 17,3 (11,2; 25,0)61,4 (52,4; 69,9) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a *RR (Posttransplantacijska)CR+nCRCR+nCR+PR % (95% CI) 55,4 (46,4; 64,1)77,7 (69,6; 84,5) 34,6 (26,4; 43,6)56,7 (47,6; 65,5) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001a2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora; ITT=populacija bolesnika uključenih u ispitivanje; RR=stopa odgovora; Btz=bortezomib; BtzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=omjer izgleda;
-
Primarna mjera ishoda
a OR za stope odgovora temeljeno na Mantel Haenszel procjeni zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice; p-vrijednosti Cochran Mantel Haenszelovog testa.
Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži Btz
Klinička djelotvornost kod relapsa ili refraktornog multiplog mijeloma
Sigurnost i djelotvornost primjene bortezomiba (primijenjenog intravenski) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procjenjivane su u 2 ispitivanja: randomiziranom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u usporedbi s deksametazonom (Dex) u 669 bolesnika s relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije te ispitivanju faze II. u jednoj skupini od 202
bolesnika s relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije i u kojih je bolest napredovala za vrijeme posljednje terapije.
U ispitivanju faze III, liječenje bortezomibom značajno je produljilo vrijeme do progresije bolesti i dovelo do značajno produljenog preživljenja te značajno veće stope odgovora u usporedbi s liječenjem deksametazonom (vidjeti Tablicu 14) i to u svih bolesnika, kao i u bolesnika koji su prethodno primili 1 liniju terapije. Kao posljedica unaprijed planirane privremene analize, skupini koja je primala deksametazon liječenje je zaustavljeno na preporuku radne skupine koja je pratila ispitivanja i svim je bolesnicima nakon toga ponuđeno liječenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Zbog ovog ranog prelaska na drugi lijek, medijan trajanja praćenja preživjelih bolesnika bio je 8,3 mjeseca. I u bolesnika koji su bili refraktorni na zadnje prethodno liječenje i onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljenje bilo je značajno dulje i stopa odgovora bila je značajno viša u skupini koja je primala bortezomib.
Od 669 uključenih bolesnika, 245 (37%) bilo je u dobi od 65 godina ili starije. Parametri odgovora kao i TTP ostali su značajno bolji u skupini koja je primala bortezomib neovisno o dobi. Bez obzira na razine ß2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri djelotvornosti (vrijeme do progresije i ukupno preživljenje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u skupini koja je primala bortezomib.
U populaciji s refraktornom bolešću u ispitivanju faze II, odgovore na liječenje utvrdilo je neovisno ocjenjivačko povjerenstvo, a odgovor je procjenjivan prema kriterijima Europske skupine za presađivanje koštane srži. Medijan preživljenja svih uključenih bolesnika bio je 17 mjeseci (raspon <1 do 36+ mjeseci). To je preživljenje bilo veće od medijana preživljenja od šest do devet mjeseci koje su očekivali ispitivači savjetnici kod populacije sličnih bolesnika. Prema multivarijantnoj analizi, stopa odgovora nije ovisila o vrsti mijeloma, funkcionalnom stanju, deleciji kromosoma 13 ili broju i vrsti prethodnih liječenja. Bolesnici koji su prethodno primili 2 do 3 terapijske sheme imali su stopu odgovora od 32% (10/32), a bolesnici koji su prethodno primili više od 7 terapijskih shema imali su stopu odgovora od 31% (21/67).
Tablica 14: Sažetak ishoda bolesti u ispitivanjima faze III (APEX) i faze II
Faza III Faza III Faza III Faza II Svi bolesnici 1 linija prethodnog liječenja > 1 linije prethodnog liječenja ≥ 2 prethodne linije Odnos događaja i vremena Btz n=333a Dex n=336a Btz n=132a Dex n=119a Btz n=200a Dex n=217a Btz n=202a TTP, dani[95% CI] 189b[148, 211] 106b[86, 128] 212d[188, 267] 169d[105, 191] 148b[129, 192] 87b[84, 107] 210[154, 281] 1 godina preživljenja, %[95% CI] 80d [74,85] 66d [59,72] 89d [82,95] 72d [62,83] 73[64,82] 62[53,71] 60 Najbolji odgovor (%) Btz n=315c Dex n=312c Btz n=128 Dex n=110 Btz n=187 Dex n=202 Btz n=193 CR 20 (6)b 2 (<1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR+nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)** CR+nCR+PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)** CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** Medijan trajanjadani (mjeseci) 242 (8,0) 169(5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126(4,1) 385* Vrijeme do odgovoraCR+PR (dani) 43 43 44 46 41 27 38* a Populacija bolesnika s namjerom liječenja (ITT od engl. Intent to treat).
b p-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa; analiza po liniji liječenja isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima; p < 0,0001
c Populacija s terapijskim odgovorom uključuje bolesnike koji su imali mjerljivu bolesti na početku liječenja i primili su najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.
d p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagođena za čimbenike stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju po prethodnim liječenjima
-
CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
TTP-Vrijeme do progresije bolesti CI=Interval pouzdanosti Btz=bortezomib; Dex=deksametazon
CR=Kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora PR=Parcijalni odgovor; MR=Minimalni odgovor
U ispitivanju faze II, bolesnici koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor kod liječenja samo bortezomibom mogli su primiti visoku dozu deksametazona zajedno s bortezomibom. Prema planu ispitivanja, bolesnici su mogli primiti deksametazon ako je njihov odgovor na liječenje samo bortezomibom bio slabiji od optimalnog. Ukupno je 74 bolesnika, koje se moglo procijeniti, primilo deksametazon u kombinaciji s bortezomibom. Osamnaest posto bolesnika postiglo je ili je imalo poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] uz kombinirano liječenje.
Klinička djelotvornost pri supkutanoj primjeni bortezomiba u bolesnika s relapsom multiplog mijeloma/refraktornim multiplim mijelomom
U otvorenom, randomiziranom ispitivanju neinferiornosti faze III uspoređivana je djelotvornost i sigurnost supkutane primjene bortezomiba u odnosu na intravensku primjenu. Ispitivanjem je obuhvaćeno 222 bolesnika s relapsom multiplog mijeloma/refraktornim multiplim mijelomom, koji su randomizirani u omjeru od 2:1 i primali 1,3 mg/m2 bortezomiba bilo supkutano ili intravenski kroz 8 ciklusa liječenja. Bolesnici kod kojih nije zabilježen optimalan odgovor (manje od potpunog odgovora [CR, od engl. Complete Response]) na liječenje bortezomibom u monoterapiji nakon 4 ciklusa smjeli su primati deksametazon u dozi od 20 mg dnevno na dan primjene i dan nakon primjene bortezomiba). Bolesnici s početnom razinom periferne neuropatije stupnja ≥ 2 ili brojem trombocita < 50 000/µl isključeni su iz ispitivanja. Odgovor je procijenjen kod ukupno 218 bolesnika.
U ovom je ispitivanju postignut primarni cilj, odnosno neinferiornost stope odgovora (CR+PR) nakon 4 ciklusa bortezomiba primijenjenog u monoterapiji i supkutano i intravenski, 42% u obje skupine.
Također, sekundarne točke djelotvornosti povezane s odgovorom i vremenom do događaja pokazale su konzistentne rezultate za supkutanu i intravensku primjenu (Tablica 15).
Tablica 15: Sažetak analize djelotvornosti usporedbe supkutane i intravenske primjene bortezomiba
| bortezomibintravenska skupina | bortezomibsupkutana skupina | |
| Populacija kod koje je procijenjen odgovor | n=73 | n=145 |
| Stopa odgovora u 4 ciklusa n (%) | ||
| ORR (CR + PR) | 31 (42) | 61 (42) |
| p-vrijednosta | 0,00201 | |
| CR n (%) | 6 (8) | 9 (6) |
| PR n (%) | 25(34) | 52 (36) |
| nCR n (%) | 4 (5) | 9 (6) |
| Stopa odgovora nakon 8 ciklusa n(%)b | ||
| ORR (CR + PR) | 38 (52) | 76 (52) |
| p-vrijednosta | 0,0001 | |
| CR n (%) | 9 (12) | 15 (10) |
| PR n (%) | 29 (40) | 61 (42) |
| nCR n (%) | 7 (10) | 14 (10) |
| Populacija za liječenjeb (engl. Intention to TreatPopulation) | n=74 | n=148 |
| TPP, mjeseci | 9,4 | 10,4 |
| (95% CI) | (7,6; 10,6) | (8,5; 11,7) |
| Omjer rizika (9,5% CI)c | 0,839 (0,564; 1,249) | |
| p-vrijednostd | 0,38657 | |
| Preživljenje bez progresije, mjeseci | 8,0 | 10,2 |
| (95% CI) | (6,7; 9,8) | (8,1; 10,8) |
| Omjer rizika (9,5%CI)c | 0,824 (0,574; 1,183) | |
| p-vrijednostd | 0,295 | |
| Cjelokupno jednogodišnje preživljenje (%)e | 76,7 | 72,6 |
| (95% CI) | (64,1; 85,4) | (63,1; 80,0) |
a p-vrijednost je za hipotezu neiferiornosti prema kojoj skupina koja prima lijek supkutano zadržava najmanje 60% stope odgovora u intravenskoj skupini
b 222 ispitanika uključena u ispitivanje; 221 ispitanik liječen bortezomibom
c Procjena omjera rizika zasniva se na Cox modelu prilagođenom stratifikacijskim čimbenicima: ISS stupnjevanje i broj prethodnih linija liječenja.
d Log rank test prilagođen stratifikacijskim čimbenicima: ISS stupnjevanje i broj prethodnih linija liječenja.
e Srednje trajanje praćenja je 11,8 mjeseci
Kombinirano liječenje bortezomibom s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom (ispitivanje DOXIL-MMY-3001)
Randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III, usporednih skupina, provedeno je sa 646 bolesnika kod kojih je uspoređivana sigurnost i djelotvornost Bortezomiba plus pegiliranog liposomalnog doksorubicina naspram monoterapija bortezomibom, u bolesnika s multiplim mijelomom koji su barem jednom prethodno liječeni te kod kojih nije došlo do progresije dok su primali antraciklinsko liječenje. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je TTP dok su sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bile OS ili ORR (CR+PR), prema kriterijima Europske skupine za krv i transplantaciju srži (EBMT od engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).
Planom ispitivanja definirana prijevremena analiza (temeljeno na 249 TTP događaja) bila je okidač za prijevremeni završetak ispitivanja djelotvornosti. Ta je prijevremena analiza pokazala redukciju TTP rizika za 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) za bolesnike koji su liječeni kombinacijskom terapijom bortezomiba i pegiliranog liposomalnog doksorubicina. Medijan TTP-a bio je 6,5 mjeseci za bolesnike na monoterapiji bortezomibom u usporedbi s 9,3 mjeseci za bolesnike na kombiniranoj terapiji bortezomibom plus pegiliranim liposomalnim doksorubicinom. Ti rezultati, iako nisu potpuno zreli, predstavljali su konačnu analizu definiranu planom ispitivanja.
Konačna analiza za ukupno preživljenje (OS) napravljena nakon medijana praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS između dviju liječenih skupina. Medijan OS bio je 30,8 mjeseci (95% CI; 25,2-36,5 mjeseci) za bolesnike na monoterapiji bortezomibom i 33,0 mjeseci (95% CI; 28,9-37,1 mjeseci) za bolesnike na kombiniranom liječenju bortezomibom s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom.
Kombinirano liječenje bortezomibom s deksametazonom
Radi nepostojanja bilo kakve izravne usporedbe između bortezomiba i bortezomiba u kombinaciji s deksametazonom u bolesnika s progresivnim multiplim mijelomom, provedena je statistička analiza odgovarajućih parova radi usporedbe rezultata nerandomizirane skupine bortezomiba u kombinaciji s
deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) s rezultatima koji su dobiveni u skupini na monoterapiji bortezomibom iz različitih ispitivanja faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.
Analiza odgovarajućih parova je statistička metoda u kojoj se bolesnici u liječenoj skupini (npr. bortezomib u kombinaciji s deksametazonom) i bolesnici u usporednoj skupini (npr. bortezomib) učine usporedivima s obzirom na zbunjujuće čimbenike, tako da se individualno uparuju ispitanici u ispitivanju. Ovo umanjuje učinke uočenih zbunjujućih čimbenika kada se procjenjuje učinak liječenja koristeći nerandomizirane podatke.
Identificirano je 127 odgovarajućih parova. Analiza je pokazala poboljšani ORR (CR+PR) (omjer izgleda 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (omjer hazarda 0,511; 95% CI 0,309-0,845;
p=0,008), TTP (omjer hazarda 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji s deksametazonom nad monoterapijom bortezomibom.
Dostupni su ograničeni podaci o ponovljenom liječenju bortezomibom pri relapsu mulitiplog mijeloma. Otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom, MMY-2036 (RETRIEVE), provedeno je kako bi se utvrdile djelotvornost i sigurnost ponovljenog liječenja bortezomibom. Stotinu i trideset bolesnika (≥ 18 godina starosti) s multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalan odgovor na režim koji je uključivao bortezomib bili su ponovno liječeni nakon progresije, Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne terapije, započela je primjena bortezomiba uz zadnju toleriranu dozu od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/ m2 (n=37) te je primijenjen 1., 4., 8. i 11. dan svaka 3 tjedna do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao jedini lijek ili u kombinaciji s deksametazonom u skladu sa standardnim liječenjem. Deksametazon je primijenjen u kombinaciji s bortezomibom u 83 bolesnika u
1. ciklusu, te u dodatnih 11 bolesnika koji su deksametazon primili tijekom ponovnog liječenja bortezomibom.
Primarna mjera ishoda bio je najbolje potvrđen odgovor na liječenje procijenjen prema EBMT kriterijima. Ukupna najbolja stopa odgovora (CR + PR) na ponovljeno liječenje u 130 bolesnika bila je 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).
Klinička djelotvornost kod prethodno neliječenog limfoma plaštenih stanica (MCL)
Ispitivanje LYM 3002 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III koje je uspoređivalo djelotvornost i sigurnost kombinacije bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina i prednizona (BtzR-CAP; n=243) s onima kombinacije rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina, i prednizona (R-CHOP; n=244) u odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica (Stadij II, III ili IV). Bolesnici u skupini liječenoj sBtzR-CAP primili su bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. dan, dani perioda odmora 12-21), rituksimab 375 mg/m2 i.v. 1. dan;
ciklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. dan; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. dan i prednizon 100 mg/m2 peroralno 1. do 5. dan 21-dnevnog ciklusa liječenja bortezomibom. Bolesnicima za koje je odgovor na liječenje prvi put zabilježen u 6. ciklusu, primijenjena su dva dodatna ciklusa liječenja.
Primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije na temelju ocjene Nezavisnog odbora za procjenu (od engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni ishodi su uključili, vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma (od engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNT), trajanje intervala bez liječenja (od engl. treatment free interval TFI), ukupnu stopu odgovora (od engl. overall response rate, ORR) i stopu kompletnog odgovora (od engl. complete response, CR/CRu), ukupno preživljenje (od engl. overall survival, OS) i trajanje odgovora.
Demografski podaci i karakteristike bolesti na početku ispitivanja općenito su bile dobro izbalansirane unutar dvije liječene skupine: medijan dobi bolesnika bio je 66 godina, 74% su bili muškarci, 66% su bili bijele rase, a 32% azijskog porijekla, 69% bolesnika imalo je pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biopsiju koštane srži na limfom plaštenih stanica, 54% bolesnika imalo je rezultat Internacionalnog indeksa prognoze (od engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, i 76% imalo je stadij IV bolesti. Trajanje liječenja (medijan=17 tjedana) i trajanje praćenja (medijan=40 mjeseci) bili su usporedivi u obje liječene skupine. Medijan od 6 ciklusa primili su bolesnici u obje liječene skupine, a 14% ispitanika u BtzR-CAP skupini i 17% bolesnika u R-CHOP skupini primilo je 2
dodatna ciklusa. Većina bolesnika u obje skupine završilo je liječenje, 80% u BtzR-CAP skupini i 82% u R-CHOP skupini. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 16:
Tablica 16: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja LYM-3002
| Ishod djelotvornosti | BtzR-CAP | R-CHOP | |
| n: ITT bolesnici | 243 | 244 | |
| Preživljenje bez progresije (IRC)a | |||
| Događaji n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) | HRb (95% CI)=0,63(0,50; 0,79)p-vrijednostd < 0,001 |
| Medijanc(95% CI)(mjeseci) | 24,7 (19,8; 31,8) | 14,4 (12; 16,9) | |
| Stopa odgovora | |||
| n: bolesnici procjenjivina odgovor | 229 | 228 | |
| Ukupni kompletni odgovor (CR+CRu)fn(%) | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) | ORe (95% CI)=1,688(1,148; 2,481)p-vrijednostg=0,007 |
| Ukupni odgovor (CR+CRu+PR)h n(%) | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) | ORe (95% CI)=1,428(0,749; 2,722)p-vrijednostg=0,275 |
a Temeljeno na ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu (IRC) (samo radiološki podaci).
b Procjena omjera hazarda temelji se na Coxovom modelu stratificiranom prema IPI riziku i stadiju bolesti. Omjer hazarda < 1 ukazuje na prednost za BtzR-CAP.
c Temeljeno na Kaplan-Meierovim procjenama.
d Temeljeno na Log rank testu stratificiranom s IPI rizikom i stadijem bolesti.
e Koristi se Mantel-Haenszelova procjena zajedničkog omjera izgleda za stratificirane tablice, s IPI rizikom i stadijem bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Omjera izgleda (OR) > 1 ukazuje na prednost za BtzR-CAP.
f Uključuje sve CR + CRu, prema IRC, koštanu srž i LDH.
g P-vrijednost Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa, s IPI i stadijem bolesti kao stratifikacijskim faktorima.
h Uključuje sve radiološke CR+CRu+PR prema IRC neovisno o potvrdi koštanom srži i LDH. CR=Kompletni odgovor; CRu=Nepotvrđeni kompletni odgovor; PR=Djelomični odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Omjer hazrda; OR=Omjer izgleda; ITT=Populacija namijenjena za liječenje
Medijan preživljenja bez progresije prema procjeni ispitivača bio je 30,7 mjeseci u BtzR-CAP skupini i 16,1 mjeseci u R-CHOP skupini (omjer hazarda [HR]=0,51; p < 0,001). Statistički značajna korist
(p < 0,001) za BtzR-CAP liječenu skupinu u odnosu na R-CHOP skupinu bila je zapažena za TTP (medijan 30,5 naspram 16,1 mjesec), TNT (medijan 44,5 naspram 24,8 mjeseci) i TFI (medijan 40,6 naspram 20,5 mjeseci). Medijan trajanja kompletnog odgovora bio je 42,1 mjesec u BtzR-CAP skupini u usporedbi s 18 mjeseci u R-CHOP skupini. Trajanje ukupnog odgovora bilo je 21,4 mjeseca duže u BtzR-CAP skupini (medijan 36,5 mjeseci naspram 15,1 mjeseci u R-CHOP skupini). Konačna analiza ukupnog preživljenja bila je provedena nakon medijana praćenja od 82 mjeseca. Medijan ukupnog preživljenja bio je 90,7 mjeseci za BtzR-CAP skupinu u usporedbi s 55,7 mjeseci za R-CHOP skupinu (HR=0,66; p=0,001). Zapažena razlika konačnih medijana ukupnog preživljenja između 2 liječene skupine bila je 35 mjeseci.
Bolesnici prethodno liječeni zbog amiloidoze lakih lanaca (AL)
Provedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomiziranog tipa faze I/II da bi se utvrdila sigurnost i djelotvornost primjene bortezomiba u bolesnika prethodno liječenih zbog amiloidoze lakih lanaca (AL). Nisu primijećeni novi sigurnosni pokazatelji tijekom ispitivanja, a konkretno bortezomib nije pogoršao oštećenja ciljnih organa (srce, bubreg i jetra). U eksplorativnoj analizi djelotvornosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora (M-
protein) zabilježena je u 49 procijenjenih bolesnika liječenih maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/ m2 na tjedan i 1,3 mg/m2 dvaput na tjedan. U ovim kohortama prema dozi, kombinirana stopa jednogodišnjeg preživljenja iznosila je 88,1%.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja bortezomiba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u multiplom mijelomu i u limfomu plaštenih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, sigurnost i farmakokinetika u jednoj skupini bolesnika, provedeno od strane Skupine za dječju onkologiju (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovno uvedenu kemoterapiju s više lijekova u pedijatrijskih i mladih odraslih bolesnika s limfoidnim malignim bolestima (pre-B-stanična akutna limfoblastična leukemija [ALL], T-stanična ALL i T-stanični limfoblastični limfom [LL]). Učinkovito ponovno uvođenje režima kemoterapije s više lijekova bilo je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1. i 2. bloku zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti s istodobno primijenjenim lijekovima u bloku 3.
Kompletni odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na kraju 1. bloka. U bolesnika s B-staničnom ALL s relapsom unutar 18 mjeseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četveromjesečnog preživljenja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). U bolesnika s B-staničnom ALL s relapsom unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četveromjesečnog preživljenja bez događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora u bolesnika s T-staničnom ALL s prvim relapsom (n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86 ) i stopa četveromjesečnog preživljenja bez događaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o djelotvornosti smatraju se neuvjerljivima (vidjeti dio 4.2).
Ukupno je bilo uključeno i procijenjeno na sigurnost 140 bolesnika s ALL ili LL; medijan dobi bio je 10 godina (raspon od 1 do 26). Nisu zabilježena nova sigurnosna pitanja kada je bortezomib bio dodan standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj kemoterapiji za pre-B-staničnu ALL. Sljedeće nuspojave (stupnja
≥ 3) zabilježene su u većoj incidenciji kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u usporedbi s ispitivanjem s povijesnom kontrolom u kojem je osnovni režim davan samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Također su zabilježene više incidencije za infekcije sa stupnjem ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2. bloku),
hipokalemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku), te hiponatrijemija (12%
naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u 2. bloku).
Apsorpcija
Nakon intravenske primjene bolus doze od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2, u 11 bolesnika s multiplim mijelomom čije su vrijednosti klirensa kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57, odnosno 112 ng/ml. Nakon sljedećih doza, primijećene srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi bile su u rasponu od 67 do 106 ng/ml kod doze od 1,0 mg/m2 i 89 do 120 ng/ml kod doze od 1,3 mg/m2.
Nakon intravenske bolus ili supkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m2 primijenjene u bolesnika s multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj skupini, n=17 u supkutanoj skupini), ukupna sistemska izloženost nakon ponovljenih doza (AUCtrajanja) bila je jednaka pri supkutanoj i intravenskoj primjeni. Cmax nakon supkutane primjene (20,4 ng/ml) bio je niži nego kod intravenske primjene (223 ng/ml). Omjer geometrijske sredine AUCtrajanja bio je 0,99, a intervali pouzdanosti 90% bili su 80,18 - 122,80%.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od 1659 l do 3294 l nakon jednokratne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2 bolesnicima s multiplim mijelomom. Ti podaci upućuju na značajnu distribuciju bortezomiba u periferna tkiva. U rasponu koncentracije bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg/ml, vezanje za proteine ljudske plazme in vitro u prosjeku je iznosilo 82,9%. Udio bortezomiba vezanog za proteine plazme nije ovisio o koncentraciji.
Biotransformacija
In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre i ljudskim izoenzimima citokroma P450 s ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno metabolizira oksidacijom putem enzima citokroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je deboronacija čime se oblikuju dva deboronirana metabolita koji se nakon toga hidroksiliraju do nekoliko metabolita. Deboronirani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao inhibitori 26S proteasoma.
Eliminacija
Prosječno poluvrijeme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon višekratnog doziranja kretalo se u rasponu od 40 do193 sata. Bortezomib se brže eliminira nakon prve doze u usporedbi sa sljedećim dozama.
Srednji ukupni tjelesni klirens nakon prve doze iznosio je 102 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 112 l/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 to 32 l/h kod doze od 1,0 mg/m2 i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m2.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku bortezomiba procijenjen je u ispitivanju faze I tijekom prvog ciklusa liječenja, uključujući 61 bolesnika s primarno solidnim tumorima i raznim stupnjevima oštećenja funkcije jetre pri dozama bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m2.
U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre, blago oštećenje funkcije jetre nije promijenilo prema dozi normalizirani AUC bortezomiba. Međutim, srednje vrijednosti AUC normalizirane prema dozi bile su povećane za približno 60% u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre preporučuje se niža početna doza i te je bolesnike potrebno pomno pratiti (vidjeti dio 4.2, Tablica 6).
Oštećenje funkcije bubrega
Provedeno je farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega koji su podijeljeni prema vrijednostima klirensa kreatinina (CrCL) u sljedeće skupine: normalno (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m2, n=12), blago (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Skupina bolesnika na dijalizi koji su primali dozu nakon dijalize također je uključena u ispitivanje (n=8). Bolesnicima su primijenjene intravenske doze od 0,7 do 1,3 mg/m2 bortezomiba dva puta na tjedan. Izloženost bortezomibu (prema dozi normalizirani AUC i Cmax) bila je usporediva unutar svih skupina (vidjeti dio 4.2).
Dob
Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterizirana nakon primjene intravenske bolusne injekcije dva puta tjedno u dozi od 1,3 mg/m2 u 104 pedijatrijska bolesnika (u dobi od 2-16 godina) s akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na temelju populacijske farmakokinetičke analize klirens bortezomiba povećava se s porastom površine tijela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) l/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) l/m2, i poluvijek eliminacije bio je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA učinak, drugi demografski podaci poput dobi, tjelesne težine i spola nisu imali klinički značajne učinke na klirens bortezomiba. BSA-normalizirani klirens bortezomiba u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onim zabilježenim u odraslih.
Farmaceutski podaci - Bortezomib 3,5 mg
Neotvorena bočica 4 godine
Rekonstituirana otopina
Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine u primjeni kada je pripremljena kako je opisano u dijelu 6.6 je 24 sata na 25°C (ako se čuva u originalnoj bočici i/ili štrcaljki).
S mikrobiološkog gledišta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba primijeniti odmah nakon pripreme.
Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine do njezine primjene odgovornost su korisnika.
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.
Staklena bočica (staklo tip I) kapaciteta 10 ml sa sivim brombutilnim čepom i sivim aluminijskim zatvaračem sa crvenim „flip-off“ poklopcem koja sadrži 3,5 mg bortezomiba.
Bočice su omotane zaštitnim prozirnim omotačem i nalaze se u kutiji. Jedno pakiranje sadrži 1 bočicu za jednokratnu primjenu.
i druga rukovanja lijekom
Opće mjere opreza
Bortezomib je citotoksično sredstvo. Stoga je potreban oprez tijekom rukovanja i pripreme lijeka Bortezomib Pliva. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odjeće kako bi se spriječio dodir s kožom te zaštitio korisnik.
Aseptična tehnika mora se strogo poštovati tijekom cijelog postupka rukovanja lijekom Bortezomib Pliva jer lijek ne sadrži konzervanse.
Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Bortezomib Pliva 1 mg prašak za otopinu za injekciju namijenjen je samo za intravensku primjenu, a Bortezomib Pliva 2,5 mg i 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju za intravensku ili supkutanu primjenu. Bortezomib Pliva ne smije se primijeniti intratekalno.
Upute za pripremu
Bortezomib Pliva mora pripremiti zdravstveni djelatnik.
Intravenska injekcija
Jednu bočicu od 10 ml Bortezomiba Pliva potrebno je pažljivo rekonstituirati s 3,5 ml 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml), uz korištenje štrcaljke odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Otapanje liofiliziranog praška traje manje od 2 minute.
Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži 1 mg bortezomiba. Pripremljena otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH od 4 do 7.
Prije primjene, potrebno je vizualno provjeriti sadrži li pripremljena otopina čestice i je li došlo do promjene boje. Ako se primijeti promjena boje ili prisutnost čestica, pripremljenu otopinu treba baciti.
Supkutana injekcija
Jednu bočicu od 10 ml Bortezomiba Pliva potrebno je pažljivo rekonstituirati s 1,4 ml 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml), uz korištenje štrcaljke odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Otapanje liofiliziranog praška traje manje od 2 minute. Nakon rekonstitucije,
jedan ml otopine sadrži 2,5 mg bortezomiba. Pripremljena otopina je bistra i bezbojna, s konačnim pH je od 4 do 7.
Prije primjene, potrebno je vizualno provjeriti sadrži li pripremljena otopina čestice i je li došlo do promjene boje. Ako se uoči promjena boje ili prisutnost stranih čestica, pripremljenu otopinu treba baciti.
Zbrinjavanje
Bortezomib Pliva je samo za jednokratnu primjenu.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.