Softine 0,03 mg/3 mg filmom obložene tablete

Oralna kontracepcija.

Kod donošenja odluke o propisivanju lijeka Softine treba uzeti u obzir čimbenike rizika prisutne u pojedine žene, osobito one za vensku tromboemboliju (VTE), te visinu rizika od VTE kod uzimanja Softine filmom obloženih tableta u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Doziranje

Kako uzimati Softine filmom obložene tablete

Tablete se moraju uzimati svaki dan prema redoslijedu navedenu na pakiranju i otprilike u isto vrijeme te s nešto tekućine. Dnevno se uzima po jedna tableta u neprekinutom nizu od dvadeset i jednog dana.

Svako sljedeće pakiranje počinje se uzimati nakon sedmodnevnog razdoblja neuzimanja tableta tijekom kojeg obično dolazi do prijelomnog krvarenja.. Ono obično počinje dva ili tri dana nakon uzimanja posljednje tablete i ne mora završiti prije početka uzimanja sljedećeg pakiranja.

Kako početi uzimati Softine filmom obložene tablete

• Ako prethodno nisu uzimani hormonski kontraceptivi (u prošlom mjesecu)

  S uzimanjem tableta treba početi prvog dana ženina prirodnog ciklusa (prvog dana menstrualnog krvarenja).

  H A L M E D

Kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK-i) ne smiju se primjenjivati u sljedećim stanjima. Ako se bilo koje od stanja javi prvi puta tijekom primjene kombiniranog hormonskog kontraceptiva, lijek treba odmah prestati uzimati.

• prisutnost rizika od venske tromboembolije (VTE)

  • venska tromboembolija – prisutna VTE (na antikoagulansima) ili VTE u povijesti bolesti (npr. duboka venska tromboza [DVT] ili plućna embolija [PE])

  • poznata nasljedna ili stečena sklonost venskoj tromboemboliji, kao što je rezistencija na aktivirani protein C (uključujući faktor V Leiden), nedostatak antitrombina III, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S

  • veliki kirurški zahvat s dugotrajnom imobilizacijom (vidjeti dio 4.4.)

  • visoki rizik od venske tromboembolije zbog prisutnosti višestrukih čimbenika rizika (vidjeti dio 4.4.)

• prisutnost rizika od arterijske tromboembolije (ATE)

  • arterijska tromboembolija – postojeća arterijska tromboembolija, arterijska tromboembolija u povijesti bolesti (npr. infarkt miokarda) ili prodromalno stanje (npr. angina pektoris)

  • cerebrovaskularna bolest – postojeći moždani udar, moždani udar u povijesti bolesti ili prodromalno stanje (npr. tranzitorna ishemijska ataka, TIA)

  • poznata nasljedna ili stečena sklonost arterijskoj tromboemboliji, kao što je hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna protutijela (antikardiolipinska protutijela, lupus antikoagulant).

  • migrena sa žarišnim neurološkim simptomima u povijesti bolesti.

  • visoki rizik od arterijske tromboembolije zbog prisutnosti većeg broja čimbenika rizika (vidjeti dio 4.4.) ili jednog ozbiljnog čimbenika rizika kao što je:

    • šećerna bolest s krvožilnim simptomima

    • teška hipertenzija

    • teška dislipoproteinemija

• teška bolest jetre ili njezino postojanje u anamnezi, tako dugo dok se parametri funkcije jetre ne vrate u normalu

• teška insuficijencija bubrega ili akutno zatajenje bubrega

• tumori jetre (benigni ili maligni ) ili njihovo postojanje u anamnezi

• dijagnosticirani maligni tumori ovisni o spolnim hormonima ili sumnja da oni postoje (npr. genitalnih organa ili dojki)

• vaginalno krvarenje neutvrđenog uzroka

• preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• kombinirani oralni kontraceptivi koji sadrže etinilestradiol su kontraindicirani s istovremenom primjenom lijekova koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, lijekova koji sadrže glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5.)

Upozorenja

• Ako je prisutno neko od niže navedenih stanja ili čimbenika rizika, potrebno je razgovarati sa ženom o prikladnosti Softine filmom obloženih tableta.

• U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od navedenih stanja ili čimbenika rizika, ženi treba savjetovati da se obrati svom liječniku kako bi utvrdio treba li prekinuti primjenu Softine filmom obloženih tableta.

• Ako postoji sumnja ili se potvrdi rizik od VTE ili ATE, primjena KHK-a mora se prekinuti. U slučaju da je antikoagulantna terapija počela, mora se primijeniti prikladna zamjenska metoda kontracepcije s obzirom na teratogenost antikoagulantnih lijekova (kumarini).

• Poremećaji u cirkulaciji

  Rizik od venske tromboembolije (VTE)

  Primjena bilo kojeg kombiniranog hormonskog kontraceptiva (KHK-a) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u odnosu na rizik kad se ne primjenjuje. Lijekovi koji sadrže levonorgestrel, norgestimat ili noretisteron povezani su s najnižim rizikom od VTE. Drugi lijekovi, kao što su Softine filmom obložene tablete, mogu nositi do dvostruko veći rizik. Odluku o primjeni nekog drugog lijeka umjesto onog za kojeg je poznato da ima najniži rizik od VTE, treba donijeti samo nakon razgovora sa ženom kako bi se utvrdilo da razumije koliki je rizik od VTE uz Softine filmom obložene tablete i kako njezini trenutno prisutni čimbenici rizika utječu na taj rizik te da je njezin rizik od VTE najviši tijekom prve godine primjene. Neki dokazi također pokazuju da je taj rizik povećan kad se KHK-i ponovo počnu primjenjivati nakon stanke u trajanju od 4 ili više tjedana.

  Približno 2 žene na njih 10 000 koje ne primjenjuju KHK-e i nisu trudne razvit će VTE u razdoblju od godinu dana. Međutim, u pojedine žene taj rizik može biti daleko veći, ovisno o njezinim postojećim čimbenicima rizika (vidjeti niže).

  Procjenjuje se¹ da će od 10 000 žena koje uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv koji sadrži drospirenon, njih 9 do 12 razviti VTE u godinu dana; to je usporedivo s približno 6² žena koje uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv koji sadrži levonorgestrel.

  U oba slučaja, broj slučajeva VTE u godinu dana manji je od broja koji se očekuje u žena tijekom trudnoće i postpartalnog razdoblja.

  VTE može imati smrtni ishod u 1-2% slučajeva.

  1 Ove su incidencije bile procijenjene na temelju ukupnih podataka epidemiološkog ispitivanja, uporabom relativnih rizika za različite lijekove u usporedbi s KHK-ima koji sadrže levonorgestrel.

  2 Srednja točka raspona od 5 do 7 na 10 000 žena-godina, na osnovi relativnog rizika za kombinirane hormonske kontraceptive koji sadrže levonorgestrel u odnosu na žene koje ne uzimaju kombinirane hormonske kontraceptive, jest oko 2,3 do 3,6

  Broj VTE događaja na 10 000 žena u godinu dana

  U korisnica KHK-a iznimno je rijetko bio zabilježen nastanak tromboze u drugim krvnim žilama, npr. jetrenim, mezenterijskim, bubrežnim ili retinalnim venama i arterijama.

  Čimbenici rizika za VTE

  Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija u korisnica kombiniranih hormonskih kontraceptiva može biti znatno povećan u žena s dodatnim čimbenicima rizika, osobito ako je prisutan veći broj čimbenika rizika (vidjeti tablicu).

  Softine filmom obložene tablete su kontraindicirane u žena s većim brojem čimbenika rizika zbog kojih imaju visok rizik od venske tromboze (vidjeti dio 4.3.) Ako žena ima više od jednog čimbenika rizika, povećanje rizika može biti veće od zbroja pojedinačnih čimbenika – u tom slučaju treba razmotriti njezin ukupni rizik od VTE. Ako se smatra da je ravnoteža koristi i rizika negativna, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3.).

  Tablica 1. Čimbenici rizika za VTE

  Čimbenik rizika	Napomena
  Pretilost (indeks tjelesne mase veći od 30 kg/m²)	Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase.Osobito je važno razmotriti jesu li prisutni i drugi čimbenici rizika.
  Dugotrajna imobilizacija, veliki kirurški zahvat, bilo kakav kirurški zahvat na nogama ili zdjelici, neurokirurški zahvat ili velika trauma.	U tim se situacijama savjetuje prekinuti primjenu flastera/tablete/prstena (u slučaju elektivnog kirurškog zahvata, najmanje 4 tjedna prije) i nastaviti s primjenom tek nakon što prođu 2 tjedna od potpune remobilizacije. Potrebno je primjenjivati drugu metodu kontracepcije da bi se izbjegla neplanirana trudnoća.Ako primjena Softine filmom obloženih tableta nije bila prethodno prekinuta, potrebno je
  6		H A L M E D30 - 08 - 2024O D O B R E N O

  Napomena: privremena imobilizacija, uključujući putovanje avionom >4 sata, također može biti čimbenik rizika za VTE, osobito u žena s drugim čimbenicima rizika.	razmotriti antitrombotsko liječenje.
  Pozitivna obiteljska anamneza (venska tromboembolija u braće, sestara ili roditelja, osobito u relativno ranoj dobi, npr., prije 50. godine).	Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ženu treba uputiti po savjet specijalista prije nego što se donese odluka o primjeni bilo kojeg KHK-a
  Druga zdravstvena stanja povezana s VTE	Karcinom, sistemski lupus eritematodes , hemolitičko - uremijski sindrom, kronična upalna bolest crijeva (Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis) i anemija srpastih stanica
  Povećana dob	Osobito nakon 35. godine života

  Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i superficijalnog tromboflebitisa u nastanku ili napredovanju venske tromboze.

  Mora se uzeti u obzir povećani rizik od tromboembolije u trudnoći, a osobito u razdoblju 6 tjedana babinja (za informacije o „Trudnoći i dojenju“ vidjeti dio 4.6.).

  Simptomi VTE (duboke venske tromboze i plućne embolije)

  U slučaju simptoma, ženama treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć i obavijeste liječnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

  Simptomi duboke venske tromboze (DVT) mogu uključivati:

  • unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi

  • bol ili osjetljivost noge koja se može osjećati samo pri stajanju ili hodanju

  • povećana toplina zahvaćene noge; crvenilo ili promjena boje kože na nozi.

    Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

  • iznenadni nastup neobjašnjenog nedostatka zraka ili ubrzanog disanja

  • iznenadni kašalj koji može biti povezan s hemoptizom

  • oštra bol u prsištu

  • jaka ošamućenost ili omaglica

  • ubrzani ili nepravilni otkucaji srca.

    Neki od ovih simptoma (npr. „nedostatak zraka“, „kašalj“) nisu specifični i mogu se pogrešno zamijeniti za uobičajene ili manje teške događaje (npr. infekciju dišnih puteva).

    Drugi znakovi okluzije krvne žile mogu uključivati: iznenadnu bol, oticanje i plavičastu obojanost ekstremiteta.

    Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolne zamućenosti vida koja može napredovati do gubitka vida. Ponekad gubitak vida nastupa gotovo trenutačno.

    Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

    Epidemiološka ispitivanja povezala su primjenu KHK-a s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog incidenta (npr. tranzitorna ishemijska ataka, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji mogu imati smrtni ishod.

    H A L M E D

Čimbenici rizika za ATE

Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnog incidenta u korisnica KHK-a povećan je u žena s čimbenicima rizika (vidjeti tablicu). Softine filmom obložene tablete su kontraindicirane ako žena ima jedan ozbiljan ili više čimbenika rizika za ATE zbog kojih je izložena većem riziku od razvoja arterijske tromboze (vidjeti dio 4.3.). Ako žena ima više od jednog čimbenika rizika, povećanje rizika može biti veće od zbroja pojedinačnih čimbenika – u tom slučaju treba razmotriti njezin ukupni rizik. Ako se ravnoteža koristi i rizika smatra negativnom, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3).

Tablica 2. Čimbenici rizika za ATE

Simptomi ATE

U slučaju simptoma, ženama treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć i obavijeste liječnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

Simptomi cerebrovaskularnog incidenta mogu uključivati:

• iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, osobito na jednoj strani tijela

• iznenadne poteškoće s hodanjem, omaglica, gubitak ravnoteže ili koordinacije

• iznenadnu smetenost, otežan govor ili razumijevanje

• iznenadne poteškoće s vidom na jedno ili oba oka

• iznenadna, jaka ili dugotrajna glavobolja bez poznatog uzroka

• gubitak svijesti ili nesvjestica sa ili bez napadaja.

  Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornoj ishemijskoj ataki (TIA).

  Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:

• bol, nelagodu, pritisak, težinu, osjećaj stezanja ili punoće u prsištu, ruci ili ispod prsne kosti

• nelagoda koja se širi u leđa, čeljust, grlo, ruku, želudac

• osjećaj punoće, probavne tegobe ili gušenje

• znojenje, mučnina, povraćanje ili omaglica

• izrazita slabost, anksioznost ili nedostatak zraka

• ubrzani ili nepravilni otkucaji srca.

Tumori

U nekim epidemiološkim ispitivanjima zapažen je povećan rizik od nastanka karcinoma vrata maternice u žena koje dulje vrijeme uzimaju kombinirane hormonske kontraceptive (više od 5 godina), ali i dalje postoje neslaganja o tome u kojoj se mjeri ta spoznaja može dovesti u vezu s neželjenim posljedicama spolnog ponašanja i drugim čimbenicima kao što su humani papilloma virus (HPV).

Meta-analiza 54 epidemiološka ispitivanja pokazala je da postoji blago povećani relativni rizik (RR=1,24) od dijagnosticiranja karcinoma dojke u žena koje koriste kombinirani hormonski kontraceptiv. Povećani rizik postepeno nestaje tijekom razdoblja od 10 godina nakon prestanka primjene kombiniranih hormonskih kontraceptiva. Karcinom dojke rijedak je u žena mlađih od četrdeset godina te je zbog toga povećan broj dijagnoza karcinoma dojke u trenutnih i donedavnih korisnica kombiniranih oralnih kontraceptiva malen u odnosu na sveukupan rizik od karcinoma dojke. Ta ispitivanja ne pružaju dokaz uzročne povezanosti. Zapaženi obrazac povećanja rizika može biti povezan s ranije dijagnosticiranim karcinomom dojke u korisnica kombiniranih hormonskih kontraceptiva, biološkim posljedicama kombiniranih hormonskih kontraceptiva, ili njihovom kombinacijom. Karcinom dojke, koji se dijagnosticira u korisnica kombiniranih hormonskih kontraceptiva je u manje uznapredovaloj fazi nego karcinomi dijagnosticirani u žena koje nikad nisu uzimale kombinirane hormonske kontraceptive.

U rijetkim slučajevima u korisnica kombiniranih hormonskih kontraceptiva zapaženi su benigni tumori jetre, a maligni u još rjeđim slučajevima. U pojedinačnim slučajevima ti tumori su doveli do po život opasnog krvarenja u abdomenu. Tumor jetre treba uzeti u obzir u slučaju diferencijalne dijagnoze jake boli u gornjem abdomenu, povećanja jetre ili znakova krvarenja u abdomenu u žena koje uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

Rizik od nastanka karcinoma endometrija i jajnika je smanjen s primjenom kombiniranih hormonskih kontraceptiva s većom koncentracijom hormona (50 μg etinilestradiola). Još treba potvrditi odnosi li se to i na niskodozirane kombinirane hormonske kontraceptive.

Ostala stanja

Progestagenska komponenta u Softine filmom obloženim tabletama je antagonist aldosterona, stoga štedi kalij. U većini slučajeva se ne očekuje porast koncentracije kalija. Međutim, tijekom kliničkog ispitivanja u nekih bolesnica s blagim do umjereno teškim oštećenjem bubrežne funkcije, koje su uzimale drospirenon zajedno s lijekovima koji štede kalij, koncentracija kalija u serumu blago je rasla, ali ne značajno. Stoga se preporučuje kontrola koncentracije kalija tijekom prvog ciklusa primjene u bolesnica s renalnom insuficijencijom, čija je razina kalija u serumu prije terapije bila na gornjoj referentnoj granici, i koje dodatno koriste lijekove koji štede kalij. Također, vidjeti dio 4.5.

Žene s hipertrigliceridemijom ili one koje imaju obiteljsku anamnezu hipertrigliceridemije mogu imati povećan rizik od nastanka pankreatitisa tijekom primjene kombiniranih hormonskih kontraceptiva.

Iako je malo povišenje krvnoga tlaka zabilježeno u mnogih žena koje uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv, klinički značajna povišenja su rijetka. Samo u tim rijetkim slučajevima je prekid primjene kontraceptiva opravdan. Ako tijekom primjene kombiniranog hormonskog kontraceptiva kod

bolesnica s prethodno postojećom hipertenzijom, kontinuirano povišene vrijednosti krvnog tlaka ili značajni porast krvnog tlaka ne reagira primjereno na antihipertenzivnu terapiju, primjenu kombiniranog hormonskog kontraceptiva treba odmah prekinuti. Kada se smatra prikladnim, može se nastaviti s primjenom kombiniranih hormonskih kontraceptiva ako se vrijednosti krvnog tlaka normaliziraju antihipertenzivnom terapijom.

U trudnoći i pri primjeni kombiniranih oralnih kontraceptiva zabilježena je pojava ili pogoršanje sljedećih stanja, ali dokaz o povezanosti s primjenom kombiniranih oralnih kontraceptiva nije do kraja razjašnjen: žutica i/ili pruritus povezani s kolestazom, stvaranje žučnog kamenca, porfirija, sistemski eritemski lupus, hemolitičko-uremički sindrom, Sydenhamova koreja, gestacijski herpes, gubitak sluha povezan s otosklerozom.

Egzogeni estrogeni mogu inducirati ili pogoršati simptome nasljednog ili stečenog angioedema.

Akutni ili kronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtijevati prekid primjene KHK-a sve dok se parametri jetrene funkcije ne vrate u normalu. Ponovna pojava kolestatske žutice i/ili svrbeža povezanog s kolestazom, koji su prvi puta zabilježeni tijekom trudnoće ili prijašnje primjene spolnih steroida, zahtijeva prekid uporabe KHK-a.

Iako KHK-i mogu utjecati na perifernu rezistenciju na inzulin i toleranciju na glukozu, nema dokaza o potrebi za promjenom antidijabetičke terapije u žena oboljelih od šećerne bolesti, koje koriste niskodozirane KHK-e (koji sadrže <0,05 mg etinilestradiola). Ipak, dijabetičarke valja pomno nadzirati osobito tijekom rane primjene KHK-a.

Pogoršanje epilepsije, Chronove bolesti i ulceroznog kolitisa je zabilježeno tijekom primjene KHK-a.

Depresivno raspoloženje i depresija dobro su poznate nuspojave primjene hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.8.). Depresija može biti ozbiljna te je poznato da predstavlja rizični faktor za suicidalno ponašanje i suicid. U slučaju promjene raspoloženja i simptoma depresije, uključujući razdoblje ubrzo nakon početka liječenja, ženama je potrebno savjetovati da se obrate liječniku.

Kloazma se može javiti povremeno, osobito u žena koje imaju anamnezu kloazme u trudnoći. Žene sklone kloazmi trebaju izbjegavati izlaganje suncu ili ultraljubičastom zračenju dok uzimaju KHK.

Medicinski pregled/savjetovanje

Prije uvođenja ili ponovnog uvođenja Softine filmom obloženih tableta mora se uzeti cjelokupnu povijest bolesti (uključujući obiteljsku anamnezu) i isključiti trudnoću. Potrebno je izmjeriti krvni tlak i napraviti fizikalni pregled, rukovodeći se kontraindikacijama (vidjeti dio 4.3.) i upozorenjima (vidjeti dio 4.4.).

Važno je ženi obratiti pozornost na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući i rizik povezan sa Softine filmom obloženim tabletama u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima, na simptome VTE i ATE, poznate čimbenike rizika i što učiniti u slučaju sumnje na trombozu.

Ženi također treba savjetovati da pažljivo pročita uputu za korisnice i da se pridržava dobivenih savjeta. Učestalost i vrsta pregleda trebaju se temeljiti na utvrđenim smjernicama za praksu i biti prilagođeni pojedinoj ženi.

Ženama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od infekcije HIV-om (AIDS-a) i drugih spolno prenosivih bolesti.

Smanjena djelotvornost

Djelotvornost KHK-a može biti smanjena, npr. u slučaju propuštene tablete (vidjeti dio 4.2.), gastrointestinalnih smetnji (vidjeti dio 4.2.) ili istovremenom primjenom drugih lijekova (vidjeti dio 4.5.).

Smanjena kontrola ciklusa

U slučaju primjene svih KHK-a može se pojaviti nepravilno krvarenje (točkasto ili probojno krvarenje), osobito tijekom prvih mjeseci primjene. Zbog toga, procjena bilo kakva nepravilnog krvarenja ima smisla tek nakon razdoblja prilagodbe od tri ciklusa.

Ako se nepravilnosti u krvarenju nastave ili pojave nakon prethodno urednih ciklusa, tada valja razmotriti nehormonske uzroke te indicirati prikladne dijagnostičke mjere da se isključe maligne bolesti ili trudnoća. Te mjere mogu uključivati kiretažu endometrija.

U nekih se žena prijelomno krvarenje neće pojaviti tijekom razdoblja neuzimanja tablete. Ako su kombinirani hormonski kontraceptivi uzimani sukladno uputama opisanim u dijelu 4.2, malo je vjerojatno da je žena trudna. Ipak, ako kombinirani hormonski kontraceptivi nisu uzimani sukladno uputama prije prvog izostanka prijelomnog krvarenja ili ako su izostala dva očekivana prijelomna krvarenja, valja isključiti trudnoću prije nastavka uzimanja KHK-a.

Laktoza

Svaka tableta sadrži 43,37 mg laktoza hidrata. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Napomena: Potrebno je proučiti podatke koji se odnose na lijekove koji će se uzimati istodobno radi identifikacije potencijalnih interakcija.

• Utjecaj drugih lijekova na Softine filmom obložene tablete

  Mogu se javiti interakcije s lijekovima koji induciraju mikrosomalne enzime što može rezultirati u povećanom klirensu spolnih hormona i može dovesti do probojnog krvarenja i/ili neuspjeha kontracepcije.

  Postupanje

  Indukcija enzima se može primijetiti već nakon nekoliko dana liječenja. Maksimalna indukcija enzima općenito se opaža unutar nekoliko tjedana. Nakon prekida liječenja, stanje indukcije enzima može trajati otprilike 4 tjedna.

  Kratkotrajno liječenje

  Žene koje se liječe lijekovima koji induciraju enzime moraju privremeno primjenjivati mehaničku metodu zaštite ili drugu metodu kontracepcije dodatno uz kombinirane oralne kontraceptive.

  Mehanička metoda zaštite mora se primjenjivati tijekom cijelog vremena liječenja konkomitantnim lijekom te 28 dana nakon prekida liječenja. Ukoliko se liječenje nastavi nakon uzimanja posljednje aktivne tablete iz pakiranja kombiniranog oralnog kontraceptiva, placebo tablete moraju se baciti te odmah treba nastaviti s uzimanjem kombiniranih oralnih kontraceptiva iz sljedećeg pakiranja.

  Dugotrajno liječenje

  U žena koje se dugotrajno liječe djelatnim tvarima koje induciraju jetrene enzime preporuča se korištenje druge pouzdane nehormonske metode kontracepcije.

  Ove su interakcije zabilježene u literaturi:

  Tvari koje povećavaju klirens kombiniranih oralnih kontraceptiva (smanjena učinkovitost kombiniranih oralnih kontraceptiva indukcijom enzima), npr.:

  Barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin te lijekovi za HIV ritonavir, nevirapin i efavirenc te moguće također felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i lijekovi koji sadrže biljni pripravak gospinu travu (hypericum perforatum).

  Tvari s promjenjivim učincima na klirens kombiniranih hormonskih kontraceptiva:

  Kada se primjenjuju zajedno s kombiniranim oralnim kontraceptivima, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući kombinacije s HCV inhibitorima, mogu povisiti ili sniziti koncentracije estrogena ili progestina u plazmi. Krajnji rezultat ovih promjena u nekim slučajevima može biti klinički relevantan.

  Stoga se moraju provjeriti informacije o propisivanju konkomitantnih HIV/HCV lijekova kako bi se otkrile moguće interakcije te bilo kakve povezane preporuke. U slučaju bilo kakvih nedoumica, žene koje se liječe inhibitorima proteaze ili nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze trebaju koristiti dodatnu mehaničku metodu kontracepcije.

  Tvari koje smanjuju klirens kombiniranih oralnih kontraceptiva (inhibitori enzima):

  Klinički značaj mogućih interakcija s inhibitorima enzima ostaje nepoznat.

  Konkomitantna primjena jakih inhibitora enzima CYP3A4 može povisiti koncentracije estrogena ili progestina ili njih oboje u plazmi.

  U ispitivanju više doza kombinacije drospirenona (3 mg na dan) i etinilestradiola (0,02 mg na dan), istodobna primjena jakog inhibitora enzima CYP3A4 ketokonazola tijekom 10 dana povisila je AUC (0-24 sati) drospirenona 2,7 puta, odnosno etinilestradiola 1,4 puta.

  Pokazalo se da doze etorikoksiba od 60 do 120 mg na dan povisuju koncentracije etinilestradiola u plazmi od 1,4 do 1,6 puta, odnosno kad se uzimaju konkomitantno s kombiniranim hormonskim kontraceptivom koji sadrži 0,035 mg etinilestradiola.

• Utjecaj Softine filmom obloženih tableta na druge lijekove

  Kombinirani oralni kontraceptivi mogu utjecati na metabolizam drugih lijekova. Sukladno tome, koncentracije u plazmi i tkivu se mogu povećati (npr. ciklosporin) ili smanjiti (npr. lamotrigin).

  Na temelju in vivo ispitivanja interakcija u žena koje su dobrovoljno koristile omeprazol, simvastatin ili midazolam kao marker supstrat, nije vjerojatno da će nastupiti klinički značajna interakcija između drospirenona u dozama od 3 mg i metabolizma drugih djelatnih tvari posredovanog citokromom P450.

  Klinički podaci ukazuju na to da etinilestradiol inhibira klirens supstrata enzima CYP1A2, dovodeći do slabog (npr. teofilin) ili umjerenog (npr. tizanidin) povišenja koncentracije u plazmi.

  Farmakodinamičke interakcije

  Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) liječenih lijekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir u kombinaciji s ribavirinom ili bez njega, povišenja vrijednosti transaminaza (ALT) više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) značajno su se češće javljala u žena koje su uzimale lijekove koji su sadržavali etinilestradiol, kao što su kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK). Osim toga, povišenje razine ALT-a zabilježeno je i u bolesnica liječenih glekaprevirom/pibrentasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom koje su koristile i lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK (vidjeti dio 4.3).

  Stoga korisnice drospirenon/etinilestradiola moraju prijeći na neku drugu metodu kontracepcije (npr. kontracepciju koja sadrži samo progesteron ili nehormonske metode kontracepcije) prije nego što započnu liječenje navedenim kombinacijama lijekova. Liječenje drospirenon/etinilestradiolom može ponovno započeti 2 tjedna nakon završetka liječenja tim kombiniranim režimima.

  U bolesnica bez renalne insuficijencije, istodobna primjena drospirenona i ACE inhibitora ili nesteroidnih protuupalnih lijekova nije pokazala značajan učinak na koncentraciju kalija u serumu. Ipak, istodobna primjena lijeka Softine s antagonistima aldosterona ili diureticima koji štede kalij nije ispitivana. U ovom slučaju, potrebno je mjeriti koncentraciju kalija u serumu tijekom prvog ciklusa primjene. Vidjeti također dio 4.4.

  Ostale interakcije

• Laboratorijski testovi

  Primjena kontracepcijskih steroida može utjecati na rezultate određenih laboratorijskih testova, uključujući biokemijske parametre funkcije jetre, štitnjače, nadbubrežnih žlijezda i bubrega, razine proteina u plazmi, npr. globulina koji veže kortikosteroide, lipidne/lipoproteinske frakcije, parametre koagulacije i fibrinolize te parametre metabolizma ugljikohidrata. Promjene općenito ostaju unutar referentnih laboratorijskih raspona. Drospirenon uzrokuje povećanje aktivnosti renina i aldosterona u plazmi, što je inducirano njegovom blagom antimineralokortikoidnom aktivnošću.

Trudnoća

Softine filmom obložene tablete nisu indicirane tijekom trudnoće.

Ako dođe do trudnoće tijekom uzimanja Softine filmom obloženih tableta, treba odmah prekinuti njihovo uzimanje. Opsežna epidemiološka ispitivanja nisu otkrila povećani rizik od nastanka prirođenih anomalija u djece majki koje su uzimale kombinirane hormonske kontraceptive prije trudnoće, kao niti teratogeni učinak kada su kombinirani hormonski kontraceptivi uzimani nenamjerno tijekom rane trudnoće.

Ispitivanja na životinjama su pokazala neželjene učinke tijekom trudnoće i dojenja (vidjeti dio 5.3.). Na temelju ovih podataka u životinja, neželjeni učinci uvjetovani hormonskim djelovanjem djelatnih tvari ne mogu se isključiti. Ipak, iskustvo s kombiniranim hormonskim kontraceptivima tijekom trudnoće nije dokazalo stvarni štetni učinak u ljudi.

Dostupni podaci o primjeni kombiniranih hormonskih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol/drospirenon tijekom trudnoće previše su ograničeni da bi omogućili donošenje zaključaka o njihovom negativnom utjecaju na trudnoću, zdravlje fetusa ili nedonoščeta. Nikakvi relevantni epidemiološki podaci dosada nisu dostupni.

Povećan rizik od VTE tijekom postporođajnog razdoblja mora se uzeti u obzir pri ponovnom početku primjene Softine filmom obloženih tableta (vidjeti dio 4.2. i 4.4.).

Dojenje

Kombinirani hormonski kontraceptivi mogu utjecati na dojenje tako da smanje količinu mlijeka te mu promijene sastav. Zbog toga primjena kombiniranih hormonskih kontraceptiva općenito nije preporučljiva tijekom dojenja. Male količine kontraceptivnih steroida i/ili drugih metabolita mogu biti izlučene u mlijeku. Ove količine mogu utjecati na dijete.

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U korisnica KHK-a nisu zapaženi učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

O ozbiljnim nuspojavama kod svih kombiniranih hormonskih kontraceptiva vidjeti također dio 4.4. Sljedeće nuspojave su prijavljene tijekom primjene KHK etinilestradiol/drospirenon 0,03 mg/3 mg:

Opis odabranih nuspojava

U žena koje koriste kombiniranu hormonsku kontracepciju opažen je povećani rizik od arterijskih i venskih trombotskih i tromboembolijskih događaja, uključujući infarkt miokarda, moždani udar, tranzitorne ishemijske atake, vensku trombozu i plućnu emboliju, o čemu se detaljnije govori u dijelu 4.4.

Sljedeći ozbiljni štetni događaji su prijavljeni kod žena koje koriste kombinirane hormonske kontraceptive, a koji su navedeni u dijelu 4.4.:

• Venski tromboembolijski poremećaji

• Arterijski tromboembolijski poremećaji

• Hipertenzija

• Tumori jetre

• Pojava ili pogoršanje stanja čija povezanost s primjenom KHK-a nije potvrđena: Chronova bolest, ulcerozni kolitis, epilepsija, miomi uterusa, porfirija, sistemski eritemski lupus, gestacijski herpes, Sydenhamova koreja, hemolitičko-uremički sindrom, kolestatska žutica.

• Kloazma

• Akutni ili kronični poremećaj funkcije jetre, može zahtijevati prekid primjene KHK-a dok se parametri jetrene funkcije ne vrate u raspon normalnih vrijednosti.

• U žena s nasljednim angioedemom, primjena egzogenih estrogena može potaknuti ili pogoršati simptome angioedema.

  Učestalost dijagnosticiranja karcinoma dojke je vrlo blago povišena kod korisnica kombiniranih hormonskih kontraceptiva. S obzirom da je karcinom dojke rijedak u žena mlađih od 40 godina, povećana učestalost u odnosu na opći rizik od karcinoma dojke je mala . Uzročna povezanost s kombiniranim hormonskim kontraceptivima je nepoznata. Za dodatne informacije, vidjeti dio 4.3. i 4.4.

  Interakcije

  Probojno krvarenje i/ili neuspjeh kontracepcije mogu biti rezultat interakcija drugih lijekova (induktora enzima) s oralnim kontraceptivima (vidjeti dio 4.5.).

  Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

  Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Dosada nema nikakvih iskustava predoziranja kontraceptivima koji sadrže etinilestradiol/drospirenon. Na osnovi općenitog iskustva s kombiniranim oralnim kontraceptivima, simptomi koji se mogu javiti u slučaju predoziranja su: mučnina, povraćanje i krvarenje zbog hormonalnog ustezanja. Krvarenje zbog hormonalnog ustezanja može se javiti i u djevojaka prije menarhe, ako su slučajno uzele lijek.

Ne postoji antidot u slučaju predoziranja, a daljnje liječenje mora biti simptomatsko.