Tremfya 100 mg OnePress otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

guselkumab
O

Interleukinski inhibitori Lijekovi sa supresivnim djelovanjem na imuni sustav

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

O - Osnovna

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

Nema podataka.

Propisivanje

ograničeni recept

Indikacija po HZZO

Primjenu lijeka prema dolje pojedinačno navedenim indikacijama i kriterijima za primjenu, na prijedlog bolničkog specijaliste odgovarajuće specijalnosti (ovisno o indikaciji: dermatovenerologa), odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove. Temeljem prvog odobrenja Bolničkog povjerenstva za lijekove, lijek se prva 4 mjeseca primjenjuje na teret sredstava bolničkog proračuna. Ukoliko nakon prva 4 mjeseca primjene novog lijeka bolesnik i dalje ima indikaciju za nastavak liječenja istim lijekom te zadovoljava kriterije za nastavak liječenja uz pripadajuću indikaciju iz dolje navedene smjernice, primjenu lijeka za nastavak liječenja Bolničko povjerenstvo za lijekove može odobriti za sljedećih 6 mjeseci…

Više…

Smjernice

Početak liječenja odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove po preporuci bolničkog specijaliste, prema kriterijima navedenim u tekstu indikacije (NL483). Temeljem prvog odobrenja Bolničkog povjerenstva za lijekove, lijek se prva 4 mjeseca primjenjuje na teret sredstava bolničkog proračuna, a tek se nakon isteka tog perioda može početi propisivati na recept Zavoda, isključivo temeljem važećeg odobrenja Bolničkog povjerenstva za lijekove. U slučaju dokumentiranog pozitivnog odgovora na primjenu lijeka i na preporuku bolničkog specijaliste ovisno o indikaciji u kojoj se lijek primjenjuje, Bolničko povjerenstvo za lijekove može izdati odobrenje za nastavak primjene lijeka: drugo odobrenje Bolničko p…

Više…

Ostale informacije

Naziv

Tremfya 100 mg OnePress otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Otopina za injekciju (injekcija)

Nositelj odobrenja

Janssen-Cilag International NV

Zadnje ažuriranje SmPC-a

23. 03. 2026.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - Tremfya 100 mg

Indikacije

Plak psorijaza u odraslih

Tremfya je indicirana za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Psorijatični artritis

Tremfya je samostalno ili u kombinaciji s metotreksatom (MTX) indicirana za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodnu terapiju antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) ili nisu podnosili tu terapiju.

Ulcerozni kolitis

Tremfya je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na konvencionalnu terapiju ili biološku terapiju, ili nisu podnosili te terapije.

Crohnova bolest

Tremfya je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na konvencionalnu terapiju ili biološku terapiju, ili nisu podnosili te terapije.

Doziranje i način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika koji ima iskustva u dijagnosticiranju i liječenju bolesti za koje je indiciran.

Doziranje

Plak psorijaza

Preporučena doza je 100 mg supkutanom injekcijom u 0. i 4. tjednu, nakon čega se primjenjuje doza održavanja svakih 8 tjedana.

U bolesnika koji ne ostvare odgovor nakon 16 tjedana liječenja treba razmotriti prekid liječenja.

Psorijatični artritis

Preporučena doza je 100 mg supkutanom injekcijom u 0. i 4. tjednu, nakon čega se primjenjuje doza održavanja svakih 8 tjedana. U bolesnika koji su prema kliničkoj ocjeni izloženi visokom riziku od oštećenja zglobova može se razmotriti doza od 100 mg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika koji ne ostvare odgovor nakon 24 tjedna liječenja treba razmotriti prekid liječenja.

Ulcerozni kolitis

Preporučuje se bilo koji od sljedeća dva uvodna režima liječenja:

200 mg intravenskom infuzijom u 0., 4. i 8. tjednu. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Tremfya 200 mg koncentrat za otopinu za infuziju.
ili
400 mg supkutanom injekcijom (primijenjeno u obliku dvije uzastopne injekcije od 200 mg) u 0., 4. i 8. tjednu. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Tremfya 200 mg otopinu za injekciju.

Po završetku uvodnog režima liječenja preporučena doza održavanja počevši od 16. tjedna iznosi 100 mg supkutanom injekcijom svakih 8 tjedana. Alternativno se, u bolesnika koji prema kliničkoj prosudbi ne ostvare odgovarajuću terapijsku korist uz uvodno liječenje, može razmotriti primjena doze održavanja od 200 mg supkutanom injekcijom, počevši od 12. tjedna i zatim svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.1). Za dozu od 200 mg vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Tremfya 200 mg otopinu za injekciju.

Tijekom liječenja guselkumabom mogu se nastaviti primjenjivati imunomodulatori i/ili kortikosteroidi. U bolesnika koji su odgovorili na liječenje guselkumabom primjena kortikosteroida može se smanjiti ili prekinuti u skladu sa standardnom skrbi.

U bolesnika kod kojih nema dokaza za terapijsku korist nakon 24 tjedna liječenja treba razmotriti prekid liječenja.

Crohnova bolest

Preporučuje se bilo koji od sljedeća dva uvodna režima liječenja:

200 mg intravenskom infuzijom u 0., 4. i 8. tjednu. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Tremfya 200 mg koncentrat za otopinu za infuziju.

ili
400 mg supkutanom injekcijom (primijenjeno u obliku dvije uzastopne injekcije od 200 mg) u 0., 4. i 8. tjednu. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Tremfya 200 mg otopinu za injekciju.

U bolesnika kod kojih nema dokaza za terapijsku korist nakon 24 tjedna liječenja treba razmotriti prekid liječenja.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti dozu, treba je primijeniti što je prije moguće. Primjenu zatim treba nastaviti prema redovnom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Postoje ograničene informacije o primjeni u ispitanika u dobi od ≥ 65 godina i vrlo ograničene informacije o primjeni u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Tremfya se nije ispitivala u tim populacijama bolesnika. U načelu se ne očekuje da će navedena stanja u značajnoj mjeri utjecati na farmakokinetiku monoklonskih protutijela pa se smatra da nije potrebno prilagođavati dozu. Za dodatne informacije o eliminaciji guselkumaba vidjeti dio 5.2.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Tremfya u bolesnika mlađih od 18 godina s ulceroznim kolitisom, Crohnovom bolešću i psorijatičnim artritisom te u bolesnika mlađih od 6 godina s psorijazom nisu ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

Radi nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti u djece mlađe od 18 godina ne preporučuje se primjena lijeka Tremfya 100 mg otopine za injekciju u napunjenim brizgalicama. Trenutno dostupni podaci o drugim prezentacijama opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Način primjene

Samo supkutana primjena. Moguća mjesta za injiciranje uključuju abdomen, bedro i stražnji dio nadlaktice. Tremfya se ne smije injicirati u područja na kojima je koža osjetljiva na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda, zadebljana ili ljuskava. Ako je moguće, treba izbjegavati injiciranje u područja na koži zahvaćena psorijazom.

Nakon propisne obuke o tehnici supkutanog injiciranja, bolesnici mogu injicirati lijek Tremfya ako liječnik utvrdi da je to prikladno. Međutim, liječnik treba osigurati odgovarajuće medicinsko praćenje bolesnika. Bolesnike treba uputiti da injiciraju punu dozu otopine u skladu s „Uputama za uporabu“ koje dolaze u pakiranju lijeka.

Za upute o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Kontraindikacije

Ozbiljna preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Klinički važne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, vidjeti dio 4.4).

Posebna upozorenja

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Infekcije

Guselkumab može povećati rizik od infekcija. Liječenje se ne smije započeti u bolesnika s bilo kakvom klinički važnom aktivnom infekcijom sve dok se ona ne povuče ili ne liječi na odgovarajući način.

Bolesnike koji se liječe guselkumabom treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako se pojave znakovi ili simptomi klinički važne kronične ili akutne infekcije. Ako se kod bolesnika razvije klinički važna ili ozbiljna infekcija ili ako on ne odgovara na standardnu terapiju, treba ga pažljivo nadzirati, a liječenje je potrebno prekinuti dok se infekcija ne povuče.

Testiranje na tuberkulozu prije liječenja

Prije uvođenja liječenja potrebno je utvrditi imaju li bolesnici tuberkulozu. Bolesnike koji primaju guselkumab treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne tuberkuloze tijekom i nakon liječenja. U bolesnika koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a u kojih se ne može potvrditi da su primili odgovarajuću terapiju, potrebno je razmotriti antituberkuloznu terapiju prije uvođenja liječenja.

Preosjetljivost

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju (vidjeti dio 4.8). Neke ozbiljne reakcije preosjetljivosti nastupile su više dana nakon liječenja guselkumabom, uključujući slučajeve praćene urtikarijom i dispnejom. Ako dođe do ozbiljne reakcije preosjetljivosti, treba odmah prekinuti primjenu guselkumaba i uvesti odgovarajuću terapiju.

Povišene vrijednosti jetrenih transaminaza

U kliničkim ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa, opažena je povećana incidencija povišenih vrijednosti jetrenih enzima u bolesnika koji su primali guselkumab svaka 4 tjedna u usporedbi s onima koji su primali guselkumab svakih 8 tjedana i onima koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8).

Kad se guselkumab primjenjuje svaka 4 tjedna za liječenje psorijatičnog artritisa, preporučuje se praćenje vrijednosti jetrenih enzima na početku, a nakon toga u skladu s rutinskim mjerama skrbi. U slučaju povišenih vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) te sumnje na oštećenje jetre izazvano lijekom potrebno je privremeno prekinuti liječenje dok se ta dijagnoza ne isključi.

Cijepljenje

Prije početka liječenja guselkumabom potrebno je razmotriti primjenu svih potrebnih cjepiva u skladu s važećim smjernicama za cijepljenje. Bolesnici koji se liječe guselkumabom ne smiju istodobno primiti živa cjepiva. Nema dostupnih podataka o odgovoru na živa ili inaktivirana cjepiva.

Prije primjene živih virusnih ili živih bakterijskih cjepiva potrebno je prekinuti liječenje tijekom najmanje 12 tjedana nakon posljednje doze, a primjena se može nastaviti 2 tjedna nakon cijepljenja. Liječnici koji propisuju lijek trebaju pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za određeno cjepivo za dodatne informacije i smjernice o istodobnoj primjeni imunosupresivnih lijekova nakon cijepljenja.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Sadržaj polisorbata 80

Ovaj lijek sadrži 0,5 mg polisorbata 80 (E433) u jednoj napunjenoj brizgalici, što odgovara 0,5 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Interakcije sa supstratima CYP450

U jednom ispitivanju faze I provedenom u bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom promjene u sistemskoj izloženosti (Cmax i AUCinf) midazolamu, S-varfarinu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeinu nakon jedne doze guselkumaba nisu bile klinički značajne, što ukazuje na to da interakcije između guselkumaba i supstrata različitih CYP enzima (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP1A2) nisu vjerojatne. Nije potrebno prilagođavati dozu pri istodobnoj primjeni guselkumaba i supstrata CYP450.

Istodobna imunosupresivna terapija ili fototerapija

U ispitivanjima kod psorijaze nisu se ocjenjivale sigurnost i djelotvornost guselkumaba u kombinaciji s imunosupresivima (uključujući biološke lijekove) ili fototerapijom. U ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa istodobna primjena MTX-a naizgled nije utjecala na sigurnost ili djelotvornost guselkumaba.

U ispitivanjima kod ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti istodobna primjena imunomodulatora (npr. azatioprina [AZA], 6-merkaptopurina [6-MP]) ili kortikosteroida naizgled nije utjecala na sigurnost ili djelotvornost guselkumaba.

Trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 12 tjedana po završetku liječenja.

Trudnoća

Podaci o primjeni guselkumaba u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke na trudnoću, embriofetalni razvoj, okot ni postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Tremfya tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se guselkumab u majčino mlijeko. Poznato je da se ljudska IgG protutijela izlučuju u majčino mlijeko prvih nekoliko dana nakon rođenja, a da se izlučivanje ubrzo nakon toga smanjuju na niske koncentracije; posljedično, rizik za dojeno dijete tijekom ovog razdoblja ne može se isključiti. Potrebno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili suzdržavanju od liječenja lijekom Tremfya, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu. Vidjeti dio 5.3 za informacije o izlučivanju guselkumaba u mlijeko životinja (ženki makaki majmuna).

Plodnost

Nije se ocjenjivao učinak guselkumaba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Upravljanje vozila

Tremfya ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća nuspojava lijeka bile su infekcije dišnih putova (otprilike 8% bolesnika u kliničkim ispitivanjima kod ulceroznog kolitisa, 11% bolesnika u kliničkim ispitivanjima kod Crohnove bolesti i 15% bolesnika u kliničkim ispitivanjima kod psorijaze i psorijatičnog artritisa).

Sveukupan sigurnosni profil u bolesnika liječenih lijekom Tremfya sličan je u bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom, ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 navodi se popis nuspojava prijavljenih u kliničkim ispitivanjima kod psorijaze, psorijatičnog artritisa, ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti, kao i nuspojava prijavljenih nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Popis nuspojava

Organski sustav	Učestalost	Nuspojava
Infekcije i infestacije	vrlo često	infekcije dišnih putova
	manje često	herpes simpleks infekcije
	manje često	tinea (gljivična infekcija kože)
	manje često	gastroenteritis
Poremećaji imunološkog sustava	rijetko	preosjetljivost
Poremećaji imunološkog sustava	rijetko	anafilaksija
Poremećaji živčanog sustava	često	glavobolja
Poremećaji probavnog sustava	često	proljev
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	često	osip
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	manje često	urtikarija
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	često	artralgija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	često	reakcije na mjestu injiciranja
Pretrage	često	povišene vrijednosti transaminaza
Pretrage	manje često	smanjenje broja neutrofila

Opis odabranih nuspojava

Povišene vrijednosti transaminaza

U placebom kontroliranim razdobljima dvaju kliničkih ispitivanja faze III kod psorijatičnog artritisa nuspojave „povišene vrijednosti transaminaza” (uključujući povišene vrijednosti ALT-a i AST-a, povišene vrijednosti jetrenih enzima, povišene vrijednosti transaminaza, odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije i hipertransaminazemiju) bile su češće prijavljene u skupinama liječenima guselkumabom (8,6% u skupini liječenoj supkutanom dozom od 100 mg svaka 4 tjedna i 8,3% u onoj liječenoj supkutanom dozom od 100 mg svakih 8 tjedana) u odnosu na skupinu koja je primala placebo (4,6%). Tijekom 1 godine nuspojave „povišene vrijednosti transaminaza” (kako su prethodno opisani) prijavilo je 12,9% bolesnika u skupini liječenoj svaka 4 tjedna i 11,7% bolesnika u onoj liječenoj svakih 8 tjedana.

Prema nalazima laboratorijskih pretraga, povišenja vrijednosti transaminaza (ALT i AST) u većini su slučajeva bila ≤ 3 x iznad gornje granice normale (GGN). Povišenja vrijednosti transaminaza > 3 i

≤ 5 x GGN odnosno > 5 x GGN bila su rijetka i češće su se javljala u skupini koja je guselkumab primala svaka 4 tjedna, nego u onoj koja ga je primala svakih 8 tjedana (Tablica 2). Sličan uzorak učestalosti prema težini i skupini liječenja bio je zabilježen do kraja 2-godišnjeg kliničkog ispitivanja faze III kod psorijatičnog artritisa.

Tablica 2: Učestalost povišenih vrijednosti transaminaza nakon početka liječenja u dvama kliničkim ispitivanjima faze III kod psorijatičnog artritisa

	Tijekom 24 tjednaa			Tijekom 1 godineb
	Placebo N=370	guselkumab 100 mg svakih8 tjedana N=373^c	guselkumab 100 mg svaka4 tjedna N=371^c	guselkumab 100 mg svakih8 tjedana N=373^c	guselkumab 100 mg svaka4 tjedna N=371^c
ALT
> 1 i ≤ 3 x GGN	30,0%	28,2%	35,0%	33,5%	41,2%
> 3 i ≤ 5 x GGN	1,4%	1,1%	2,7%	1,6%	4,6%
> 5 x GGN	0,8%	0,8%	1,1%	1,1%	1,1%
AST
> 1 i ≤ 3 x GGN	20,0%	18,8%	21,6%	22,8%	27,8%
> 3 i ≤ 5 xGGN	0,5%	1,6%	1,6%	2,9%	3,8%
> 5 x GGN	1,1%	0,5%	1,6%	0,5%	1,6%

placebom kontrolirano razdoblje.
nisu uključeni bolesnici koji su na početku ispitivanja bili randomizirani za primanje placeba, a prešli su na liječenje guselkumabom.

c broj bolesnika s najmanje jednom procjenom specifičnih laboratorijskih pretraga tijekom vremenskog razdoblja, nakon početka liječenja.

U kliničkim je ispitivanjima psorijaze učestalost povišenja vrijednosti transaminaza (ALT i AST), tijekom godinu dana liječenja guselkumabom svakih 8 tjedana, bila slična onoj opaženoj kod primjene guselkumaba svakih 8 tjedana u kliničkim ispitivanjima psorijatičnog artritisa. Tijekom 5 godina liječenja, incidencija povišenja vrijednosti transaminaza nije se povećala s brojem godina liječenja guselkumabom. U većini su slučajeva povišenja vrijednosti transaminaza bila ≤ 3 x GGN.

U većini su slučajeva povišenja vrijednosti transaminaza bila prolazna i nisu dovela do prekida liječenja.

Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, tijekom placebom kontroliranog razdoblja uvodnog liječenja (0. - 12. tjedan) nuspojave obuhvaćene pojmom

„povišene vrijednosti transaminaza” (uključujući povišene vrijednosti ALT-a, povišene vrijednosti AST-a, povišene vrijednosti jetrenih enzima, povišene vrijednosti transaminaza i povišene vrijednosti parametara jetrene funkcije) češće su prijavljene u skupinama liječenima guselkumabom

(1,7% bolesnika) nego u skupini koja je primala placebo (0,6% bolesnika). Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, tijekom razdoblja prijavljivanja od približno godinu dana nuspojave obuhvaćene pojmom „povišene vrijednosti transaminaza” (uključujući povišene vrijednosti ALT-a, povišene vrijednosti AST-a, povišene vrijednosti jetrenih enzima, povišene vrijednosti transaminaza, poremećaj jetrene funkcije i povišene vrijednosti parametara jetrene funkcije) prijavljene su u 3,4% bolesnika u skupini liječenoj guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 4,1% bolesnika u skupini liječenoj guselkumabom u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana, u usporedbi s 2,4% bolesnika u skupini koja je primala placebo.

Prema nalazima laboratorijskih pretraga iz objedinjenih kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, učestalost povišenja vrijednosti ALT-a ili AST-a bila je manja od one opažene u kliničkim ispitivanjima faze III kod psorijatičnog artritisa. Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, tijekom placebom kontroliranog razdoblja (do

12. tjedna) u bolesnika koji su primali guselkumab prijavljena su povišenja vrijednosti ALT-a

(< 1% bolesnika) i AST-a (< 1% bolesnika) ≥ 3 x GGN. Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, tijekom razdoblja prijavljivanja od približno godinu dana povišenja vrijednosti ALT-a i/ili AST-a ≥ 3 x GGN prijavljena su u 2,7% bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 2,6% bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana, u usporedbi s 1,9% bolesnika koji su primali placebo. U većini su slučajeva povišenja vrijednosti transaminaza bila prolazna i nisu dovela do prekida liječenja.

Smanjenje broja neutrofila

U placebom kontroliranim razdobljima dvaju kliničkih ispitivanja faze III kod psorijatičnog artritisa nuspojava „smanjenje broja neutrofila” bila je češće prijavljena u skupini liječenoj guselkumabom (0,9%) nego u onoj koja je primala placebo (0%). Tijekom 1 godine nuspojava „smanjenje broja neutrofila” prijavljena je u 0,9% bolesnika liječenih guselkumabom. Smanjenje broja neutrofila u krvi u većini je slučajeva bilo blago i prolazno te nije bilo praćeno infekcijom niti je dovelo do prekida liječenja.

Gastroenteritis

U placebom kontroliranim razdobljima dvaju kliničkih ispitivanja faze III kod psorijaze, gastroenteritis se češće javljao u skupini liječenoj guselkumabom (1,1%) nego u onoj koja je primala placebo (0,7%). Kroz 264 tjedna, 5,8% od ukupnog broja bolesnika liječenih guselkumabom prijavilo je gastroenteritis. Gastroenteritis kao nuspojava nije bio ozbiljan i nije doveo do prekida liječenja guselkumabom tijekom 264 tjedna. Stope gastroenteritisa opažene u placebom kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja kod psorijatičnog artritisa bile su slične onima zabilježenima u kliničkim ispitivanjima kod psorijaze.

Reakcije na mjestu injiciranja

U dvama kliničkim ispitivanjima faze III kod psorijaze reakcije na mjestu injiciranja su se tijekom 48 tjedana javile kod 0,7% injekcija guselkumaba i 0,3% injekcija placeba. Kroz 264 tjedna, 0,4% injekcija guselkumaba je bilo povezano s reakcijama na mjestu injiciranja. Reakcije na mjestu injiciranja uglavnom su bili blage do umjerene težine; nijedna nije bila ozbiljna, a jedna je dovela do prekida liječenja guselkumabom.

U dvama kliničkim ispitivanjima faze III kod psorijatičnog artritisa broj bolesnika koji su tijekom 24 tjedna prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja bio je malen i nešto veći u skupinama

liječenima guselkumabom nego u onoj koja je primala placebo: 5 (1,3%) bolesnika u skupini liječenoj guselkumabom svakih 8 tjedana, 4 (1,1%) bolesnika u skupini liječenoj guselkumabom svaka 4 tjedna te 1 (0,3%) bolesnik u skupini koja je primala placebo. Jedan je bolesnik tijekom placebom kontroliranih razdoblja kliničkih ispitivanja kod psorijatičnog artritisa prekinuo liječenje guselkumabom zbog reakcije na mjestu injiciranja. Udio bolesnika koji su prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja tijekom 1 godine iznosio je 1,6% u skupini koja je primala guselkumab svakih

8 tjedana, odnosno 2,4% u skupini liječenoj svaka 4 tjedna. Sveukupno je stopa injekcija praćenih reakcijama na mjestu injiciranja opažena u placebom kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja kod psorijatičnog artritisa bila slična stopama zabilježenima u kliničkim ispitivanjima kod psorijaze.

U kliničkom ispitivanju faze III u kojem se ispitivala terapija održavanja do 44. tjedna kod ulceroznog kolitisa, udio bolesnika koji su prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja uz guselkumab iznosio je 7,9% (2,5% injekcija) u skupini liječenoj guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka

4 tjedna (u kliničkom ispitivanju faze III u kojem se ispitivala terapija održavanja kod ulceroznog kolitisa doza guselkumaba od 200 mg primjenjivala se u obliku dvije injekcije od 100 mg), dok u skupini koja je primjenjivala guselkumab u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana nisu

prijavljene reakcije na mjestu injiciranja. Većina reakcija na mjestu injiciranja bila je blage težine i nijedna nije bila ozbiljna.

U kliničkim ispitivanjima faze II i faze III kod Crohnove bolesti udio bolesnika koji su tijekom 48 tjedana prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja uz guselkumab iznosio je 4,1%

(0,8% injekcija) u skupini koja je primala guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 1,4% (0,6% injekcija) u skupini koja je primala guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih

8 tjedana. Sveukupno su reakcije na mjestu injiciranja bile blage; nijedna nije bila ozbiljna.

U kliničkom ispitivanju faze III kod Crohnove bolesti udio bolesnika koji su tijekom 48 tjedana prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja uz guselkumab iznosio je 7% (1,3% injekcija) u skupini koja je primala guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 4,3% (0,7% injekcija) u skupini koja je primala guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana. Većina reakcija na mjestu injiciranja bila je blage težine; nijedna nije bila ozbiljna.

Imunogenost

Imunogenost guselkumaba ocjenjivala se osjetljivim imunotestom otpornim na lijek.

Prema analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze II i faze III kod psorijaze i psorijatičnog artritisa, protutijela na lijek su se razvila u 5% (n=145) bolesnika liječenih guselkumabom tijekom najviše 52 tjedna liječenja. Među bolesnicima u kojih su se razvila protutijela na lijek, njih približno 8% (n=12) (što čini 0,4% svih bolesnika liječenih guselkumabom) imalo je protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Prema analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze III u bolesnika s psorijazom, približno 15% bolesnika liječenih guselkumabom je razvilo protutijela na lijek u razdoblju do 264. tjedna liječenja. Među bolesnicima u kojih su se razvila protutijela na lijek, njih približno 5% (što čini 0,76% svih bolesnika liječenih guselkumabom) imalo je protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Protutijela na lijek nisu bila povezana sa smanjenom djelotvornošću ni razvojem reakcija na mjestu injiciranja.

Prema analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze II i faze III u bolesnika s ulceroznim kolitisom koji su primali intravensku uvodnu terapiju, a zatim supkutanu terapiju održavanja, protutijela na lijek su se razvila u približno 12% (n=58) bolesnika liječenih guselkumabom tijekom najviše 56 tjedana liječenja. Među bolesnicima u kojih su se razvila protutijela na lijek, njih približno 16% (n=9), što čini 2% svih bolesnika liječenih guselkumabom, imalo je protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Prema analizi podataka do 24. tjedna u ispitivanju faze III u bolesnika s ulceroznim kolitisom koji su primali supkutanu uvodnu terapiju, a zatim i supkutanu terapiju održavanja, protutijela na lijek razvila su se u približno 9% (n=24) bolesnika liječenih guselkumabom. Među tim je bolesnicima njih 13% (n=3), što čini 1% bolesnika liječenih guselkumabom, imalo protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Protutijela na lijek nisu bila povezana sa smanjenom djelotvornošću ni razvojem reakcija na mjestu injiciranja.

Prema analizama objedinjenih podataka do 48. tjedna u ispitivanju faze II i faze III kod Crohnove bolesti, protutijela na lijek su se razvila u približno 5% (n=30) bolesnika koji su primali guselkumab u intravenskim dozama za uvodno liječenje, a zatim u supkutanim dozama za terapiju održavanja. Među bolesnicima u kojih su se razvila protutijela na lijek, njih približno 7% (n=2), što čini 0,3% bolesnika liječenih guselkumabom, imalo je protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Prema analizi podataka do 48. tjedna u ispitivanju faze III kod Crohnove bolesti, protutijela na lijek su se razvila u približno 9% (n=24) bolesnika koji su primali guselkumab u supkutanim dozama za uvodno liječenje, a potom i za terapiju održavanja. Među tim je bolesnicima njih 13% (n=3), što čini 1% bolesnika liječenih guselkumabom, imalo protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Protutijela na lijek nisu bila povezana sa smanjenom djelotvornošću ni razvojem reakcija na mjestu injiciranja.

Pedijatrijska populacija

Plak psorijaza

Sigurnost guselkumaba ocjenjivala se u placebom i aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju faze III provedenom u pedijatrijskih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom. U tom se kliničkom ispitivanju ocjenjivala sigurnost tijekom razdoblja do 52 tjedna u 120 bolesnika u dobi od

6 do 17 godina. Sigurnosni profil za supkutanu injekciju guselkumaba uz korištenje napunjene brizgalice od 45 mg/0,45 ml ili napunjene štrcaljke od 100 mg u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina odgovarao je sigurnosnom profilu prijavljenom u ispitivanjima provedenima u odraslih bolesnika s plak psorijazom (vidjeti dio 4.2).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

U kliničkim se ispitivanjima guselkumab primjenjivao u jednokratnim intravenskim dozama do

1200 mg te supkutanim dozama do 400 mg bez znakova toksičnosti koja bi ograničila dozu. U slučaju predoziranja bolesnik se mora nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te se odmah mora primijeniti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakološka svojstva - Tremfya 100 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC16. Mehanizam djelovanja

Guselkumab je ljudsko IgG1λ monoklonsko protutijelo koje se selektivno vezuje za protein interleukin 23 (IL-23) s velikom specifičnošću i afinitetom putem veznog mjesta antigena. IL-23 je citokin koji sudjeluje u upalnim i imunosnim odgovorima. Blokiranjem vezivanja IL-23 za njegov receptor, guselkumab inhibira o interleukinu-23 ovisnu staničnu signalizaciju i oslobađanje proupalnih citokina.

Razine IL-23 povišene su u koži bolesnika s plak psorijazom. U bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću razine IL-23 povišene su u tkivu kolona. Pokazalo se da u in vitro modelima guselkumab inhibira biološku aktivnost IL-23 blokiranjem njegove interakcije s receptorom za IL-23 na staničnoj površini, čime ometa signalizaciju, aktivaciju te citokinske kaskade posredovane IL-23. Guselkumab svoje kliničke učinke kod plak psorijaze, psorijatičnog artritisa, ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti ostvaruje blokadom signalnog puta citokina IL-23.

Pokazalo se da su mijeloidne stanice koje eksprimiraju Fc-gama receptor 1 (CD64) dominantan izvor IL-23 u upaljenom tkivu kod psorijaze, ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti. Guselkumab in vitro blokira IL-23 i vezuje se za CD64. Ovi rezultati ukazuju na to da guselkumab može neutralizirati

IL-23 na staničnom izvoru upale. Farmakodinamički učinci

U jednom je ispitivanju faze I liječenje guselkumabom smanjilo ekspresiju gena za signalizaciju putem IL-23/Th17 i profile genske ekspresije povezane s psorijazom, što su pokazale analize mRNK iz biopsijskih uzoraka kožnih lezija bolesnika s plak psorijazom uzetih u 12. tjednu u odnosu na one

uzete na početku ispitivanja. U istom je ispitivanju faze I liječenje guselkumabom dovelo do poboljšanja histoloških mjerila psorijaze u 12. tjednu, uključujući smanjenje debljine epiderme i gustoće T-stanica. Osim toga, u ispitivanjima faze II i faze III kod plak psorijaze primijećene su i smanjene serumske vrijednosti IL-17A, IL-17F i IL-22 u bolesnika liječenih guselkumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Ti su rezultati u skladu s kliničkom korišću primijećenom kod liječenja plak psorijaze guselkumabom.

U bolesnika s psorijatičnim artritisom iz ispitivanja faze III serumske razine proteina akutne faze:

C-reaktivnog proteina, serumskog amiloida A, IL-6 i izvršnih citokina Th17 stanica IL-17A, IL-17F i IL-22 bile su povišene na početku ispitivanja. Guselkumab je snizio razine tih proteina unutar 4 tjedna nakon početka liječenja. Do 24. tjedna guselkumab je dodatno snizio razine tih proteina u odnosu na početnu vrijednost, ali i u odnosu na placebo.

U bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću liječenje guselkumabom dovelo je do smanjenja razine upalnih biljega, uključujući C-reaktivni protein (CRP) i fekalni kalprotektin, tijekom 12 tjedana uvodnog liječenja, a ta su se smanjenja održala tijekom godine dana terapije održavanja.

Serumske vrijednosti proteina IL-17A, IL-22 i IFNγ smanjile su se već u 4. tjednu i nastavile su se smanjivati tijekom 12 tjedana uvodnog liječenja. Guselkumab je također smanjio razine RNA proteina IL-17A, IL-22 i IFNγ u biopsijskom uzorku sluznice kolona u 12. tjednu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Plak psorijaza

Djelotvornost i sigurnost guselkumaba ocjenjivale su se u tri randomizirana, dvostruko slijepa, aktivnim lijekom kontrolirana ispitivanja faze III provedena u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju.

VOYAGE 1 i VOYAGE 2

U dvama su se ispitivanjima (VOYAGE 1 i VOYAGE 2) ocjenjivale djelotvornost i sigurnost guselkumaba u odnosu na placebo i adalimumab u 1829 odraslih bolesnika. Bolesnici randomizirani za liječenje guselkumabom (N=825) primili su 100 mg u 0. i 4. tjednu, a zatim svakih 8 tjedana do

48. tjedna (VOYAGE 1) odnosno 20. tjedna (VOYAGE 2). Bolesnici randomizirani za liječenje adalimumabom (N=582) primili su 80 mg u 0. tjednu i 40 mg u 1. tjednu, a zatim 40 mg svaki drugi tjedan do 48. tjedna (VOYAGE 1) odnosno 23. tjedna (VOYAGE 2). U oba su ispitivanja bolesnici randomizirani za primanje placeba (N=422) primili 100 mg guselkumaba u 16. i 20. tjednu, a zatim svakih 8 tjedana nakon toga. Svi bolesnici, uključujući one randomizirane za primanje adalimumaba u

0. tjednu ispitivanja VOYAGE 1, počeli su u 52. tjednu primati guselkumab svakih 8. tjedana u otvorenom ispitivanju. Bolesnici randomizirani za primanje guselkumaba u 0. tjednu ispitivanja VOYAGE 2 koji su u 28. tjednu ostvarili odgovor PASI 90 prema indeksu težine i proširenosti psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) bili su ponovno randomizirani za nastavak liječenja guselkumabom svakih 8 tjedana (terapija održavanja) ili za primanje placeba (ukidanje terapije). U bolesnika u kojih je prekinuta primjena guselkumaba, ponovno je započeta primjena guselkumaba (primili su dozu kod ponovnog započinjanja liječenja, 4 tjedna nakon toga, a zatim svakih 8 tjedana nakon toga) nakon najmanje 50%-tnog gubitka njihovog PASI poboljšanja iz

tjedna. Bolesnici randomizirani za primanje adalimumaba u 0. tjednu koji nisu ostvarili odgovor PASI 90, primili su guselkumab u 28., 32. tjednu, a zatim svakih 8 tjedana nakon toga. Svi bolesnici ukjlučeni u ispitivanje VOYAGE 2 počeli su u 76. tjednu primati guselkumab svakih 8 tjedana u otvorenom ispitivanju.

Početne značajke bolesti ispitivanih populacija u ispitivanjima VOYAGE 1 i 2 bile su ujednačene, pa je medijan zahvaćene površine tijela (engl. Body Surface Area, BSA) iznosio 22% odnosno 24%, medijan početnog PASI rezultata bio je 19 u oba ispitivanja, medijan početnog rezultata prema indeksu kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) iznosio je 14 odnosno 14,5, tešku bolest na početku ispitivanja prema općoj ocjeni ispitivača (engl.

Investigator’s Global Assessment, IGA) imalo je 25% odnosno 23% bolesnika, dok je psorijatični artritis u anamnezi imalo 19% odnosno 18% bolesnika.

Među svim bolesnicima uključenima u ispitivanja VOYAGE 1 i 2, njih 32% odnosno 29% prethodno nije primalo ni konvencionalnu sistemsku ni biološku terapiju, 54% odnosno 57% bolesnika prethodno je primalo fototerapiju, dok je 62% odnosno 64% bolesnika prethodno bilo liječeno konvencionalnom sistemskom terapijom. U oba je ispitivanja 21% bolesnika prethodno primalo biološku terapiju, uključujući 11% njih koji su primili najmanje jedan inhibitor faktora tumorske nekroze alfa (engl. tumour necrosis factor alpha, TNFα), dok ih je približno 10% primalo inhibitor IL-12/IL-23.

Djelotvornost guselkumaba ocjenjivala se s obzirom na ukupnu kožnu bolest, regionalnu bolest (vlasište, šake i stopala te nokti) te kvalitetu života i ishode koje su prijavljivali bolesnici. Koprimarne mjere ishoda u ispitivanjima VOYAGE 1 i 2 bile su udio bolesnika koji su postigli IGA rezultat 0/1 (bez bolesti ili minimalna bolest) i odgovor PASI 90 u 16. tjednu u odnosu na placebo (vidjeti Tablicu 3).

Ukupna kožna bolest

Liječenje guselkumabom dovelo je do značajnog poboljšanja mjerila aktivnosti bolesti u odnosu na placebo i adalimumab u 16. tjednu te u odnosu na adalimumab u 24. i 48. tjednu. Ključni rezultati za djelotvornost kod primarnih i glavnih sekundarnih mjera ishoda navedeni su u Tablici 3 u nastavku.

Tablica 3: Sažetak rezultata za kliničke odgovore u ispitivanjima VOYAGE 1 i VOYAGE 2

	Broj bolesnika (%)
	VOYAGE 1			VOYAGE 2
	placebo(N = 174)	guselkumab(N = 329)	adalimumab(N = 334)	placebo(N = 248)	guselkumab(N = 496)	adalimumab(N = 248)
16.
tjedan
PASI 75	10 (5,7)	300 (91,2)^a	244 (73,1)^b	20 (8,1)	428 (86,3)^a	170 (68,5)^b
PASI 90	5 (2,9)	241 (73,3)^c	166 (49,7)^b	6 (2,4)	347 (70,0)^c	116 (46,8)^b
PASI
100	1 (0,6)	123 (37,4)^a	57 (17,1)^d	2 (0,8)	169 (34,1)^a	51 (20,6)^d
IGA 0/1	12 (6,9)	280 (85,1)^c	220 (65,9)^b	21 (8,5)	417 (84,1)^c	168 (67,7)^b
IGA 0	2 (1,1)	157 (47,7)^a	88 (26,3)^d	2 (0,8)	215 (43,3)^a	71 (28,6)^d
24.
tjedan
PASI 75	-	300 (91,2)	241 (72,2)^e	-	442 (89,1)	176 (71,0)^e
PASI 90	-	264 (80,2)	177 (53,0)^b	-	373 (75,2)	136 (54,8)^b
PASI
100	-	146 (44,4)	83 (24,9)^e	-	219 (44,2)	66 (26,6)^e
IGA 0/1	-	277 (84,2)	206 (61,7)^b	-	414 (83,5)	161 (64,9)^b
IGA 0	-	173 (52,6)	98 (29,3)^b	-	257 (51,8)	78 (31,5)^b
48.
tjedan
PASI 75	-	289 (87,8)	209 (62,6)^e	-	-	-
PASI 90	-	251 (76,3)	160 (47,9)^b	-	-	-
PASI 100	-	156 (47,4)	78 (23,4)^e	-	-	-
IGA 0/1	-	265 (80,5)	185 (55,4)^b	-	-	-
IGA 0	-	166 (50,5)	86 (25,7)^b	-	-	-

p < 0,001 za usporedbu guselkumaba i placeba.
p < 0,001 za usporedbu guselkumaba i adalimumaba kod glavnih sekundarnih mjera ishoda.
p < 0,001 za usporedbe guselkumaba i placeba kod koprimarnih mjera ishoda.
Nisu provedene usporedbe guselkumaba i adalimumaba.
p < 0,001 za usporedbu guselkumaba i adalimumaba.

Odgovor tijekom vremena

Guselkumab je pokazao brz nastup djelovanja, uz značajno veće postotno poboljšanje PASI rezultata u usporedbi s placebom već u 2. tjednu (p < 0,001). Postotak bolesnika koji su postigli odgovor PASI 90

bio je brojčano veći uz guselkumab nego uz adalimumab počevši od 8. tjedna, a razlika je bila najveća oko 20. tjedna (VOYAGE 1 i 2) i održala se do 48. tjedna (VOYAGE 1) (vidjeti sliku 1).

Tjedan

1168_v2

Placebo (n=174)

Guselkumab (n=329)

Adalimumab (n=334)

Postotak ispitanika (%)

Slika 1: Postotak bolesnika koji su postigli odgovor PASI 90 do 48. tjedna po posjetu (bolesnici randomizirani u 0. tjednu) u ispitivanju VOYAGE 1

U bolesnika koji su kontinuirano primali guselkumab u ispitivanju VOYAGE 1, stopa PASI 90 odgovora održana je od 52. do 252. tjedna. U bolesnika randomiziranih za primanje adalimumaba u

0. tjednu, koji su prešli na guselkumab u 52. tjednu, stopa PASI 90 odgovora se povećala od 52. do

76. tjedna i održana je do 252. tjedna (vidjeti sliku 2).

Slika 2: Postotak bolesnika koji su postigli odgovor PASI 90 po posjetu u otvorenom dijelu ispitivanja VOYAGE 1

Djelotvornost i sigurnost guselkumaba dokazana je neovisno o dobi, spolu, rasi, tjelesnoj težini, lokaciji lezija, početnoj težini bolesti prema PASI rezultatu, istodobnom psorijatičnom artritisu i

prethodnom liječenju biološkom terapijom. Guselkumab je bio djelotvoran u bolesnika koji prethodno nisu primali konvencionalnu sistemsku terapiju, onih koji prethodno nisu primali biološku terapiju i bolesnika prethodno izloženih biološkim lijekovima.

U 48. tjednu ispitivanja VOYAGE 2 odgovor PASI 90 postiglo je 88,6% bolesnika koji su primali guselkumab kao terapiju održavanja, u usporedbi s 36,8% onih kojima je terapija ukinuta u 28. tjednu (p < 0,001). Gubitak odgovora PASI 90 zabilježen je već 4 tjedna nakon ukidanja terapije guselkumabom, a medijan vremena do gubitka odgovora PASI 90 iznosio je približno 15 tjedana.

U bolesnika kod kojih je primjena guselkumaba prekinuta pa nakon toga ponovno započeta, prema ocjeni 20 tjedana nakon ponovnog početka liječenja, 80% bolesnika ponovno je postiglo PASI 90 odgovor.

U ispitivanju VOYAGE 2, od 112 bolesnika randomiziranih za primanje adalimumaba koji nisu uspjeli postići odgovor PASI 90 u 28. tjednu, njih 66% postiglo je odgovor PASI 90 nakon 20 tjedana liječenja guselkumabom, a njih 76% postiglo je odgovor PASI 90 nakon 44 tjedana liječenja guselkumabom. Dodatno, među 95 bolesnika randomiziranih za primanje guselkumaba koji nisu uspjeli postići odgovor PASI 90 u 28. tjednu, 36% je postiglo PASI 90 odgovor uz dodatnih 20 tjedana nastavka liječenja guselkumabom, a 41% je postiglo PASI 90 odgovor uz dodatna 44 tjedana nastavka liječenja guselkumabom. U bolesnika koji su prešli s adalimumaba na guselkumab nisu opaženi nikakvi novi sigurnosni nalazi.

Regionalna bolest

U 16. tjednu ispitivanja VOYAGE 1 i 2 primijećena su značajna poboljšanja psorijaze vlasišta, šaka i stopala te noktiju (što se mjerilo općom ispitivačevom ocjenom vlasišta [engl. Scalp-specific Investigator Global Assessment, ss-IGA], općom liječnikovom ocjenom šaka i/ili stopala [engl.

Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet, hf-PGA], općom liječnikovom ocjenom noktiju na prstima ruku [engl. Fingernail Physician’s Global Assessment, f-PGA] odnosno indeksom težine psorijaze noktiju [engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI],) u bolesnika liječenih guselkumabom u odnosu na one koji su primali placebo (p < 0,001, Tablica 4). Guselkumab se pokazao superiornim adalimumabu kod psorijaze vlasišta te šaka i stopala u 24. tjednu (VOYAGE 1 i 2) i 48. tjednu (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, osim za psorijazu šaka i stopala u 24. tjednu [VOYAGE 2] i 48. tjednu [VOYAGE 1], p < 0,05).

ss-IGA (N)a

ss-IGA 0/1^b, n (%)

placebo 145

VOYAGE 1 VOYAGE 2

guselkumab adalimumab placebo guselkumab adalimumab

277 286 202 408 194

16. tjedan 21 (14,5) 231 (83,4)^c 201 (70,3)^d 22 (10,9) 329 (80,6)^c 130 (67,0)^d

hf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56

hf-PGA 0/1^b, n (%)

16. tjedan

f-PGA (N)a

f-PGA 0/1, n (%)

16. tjedan

NAPSI (N)a

6 (14,0)

66 (73,3)^e 53 (55,8)^d

174 173

9 (14,3)

123

88 (77,2)^e 40 (71,4)^d

246 124

14 (15,9)

68 (39,1)^e

194

88 (50,9)^d

191

18 (14,6)

140

128 (52,0)^e

280

74 (59,7)^d

140

Postotno poboljšanje, srednja vrijednost (SD)

16. tjedan -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)^e 38,0 (53,9)^d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)^e 46,9 (48,1)^d

Tablica 4: Sažetak rezultata za odgovore regionalne bolesti u ispitivanjima VOYAGE 1 i VOYAGE 2

Uključuje samo bolesnike koji su na početku ispitivanja imali ss-IGA, f-PGA ili hf-PGA rezultat ≥ 2 ili NAPSI rezultat > 0.
Uključuje samo bolesnike koji su ostvarili poboljšanje početnog ss-IGA i/ili hf-PGA rezultata za ≥ 2 stupnja.
p < 0,001 za usporedbu guselkumaba i placeba kod glavne sekundarne mjere ishoda.
Nisu provedene usporedbe guselkumaba i adalimumaba.
p < 0,001 za usporedbu guselkumaba i placeba.

Kvaliteta života vezana uz zdravlje / Ishodi koje prijavljuju bolesnici

U oba su ispitivanja (VOYAGE 1 i 2) u 16. tjednu opažena značajno veća poboljšanja kvalitete života vezane uz zdravlje, mjerene indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (DLQI), te simptoma (svrbež, bol, žarenje, peckanje i zatezanje kože) i znakova psorijaze (suhoća, pucanje, ljuskanje, ljuštenje ili perutanje, crvenilo i krvarenje kože) koje su prijavili bolesnici, mjerenih temeljem unosa u dnevnik simptoma i znakova psorijaze (engl. Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD) u bolesnika liječenih guselkumabom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (Tablica 5). Znakovi poboljšanja ishoda koje prijavljuju bolesnici održali su se do 24. tjedna (VOYAGE 1 i 2) i 48. tjedna (VOYAGE 1). U bolesnika koji su kontinuirano primali guselkumab u ispitivanju VOYAGE 1, ova poboljšanja održana su u otvorenom dijelu ispitivanja do 252. tjedna (Tablica 6).

Tablica 5: Sažetak rezultata za ishode koje su prijavili bolesnici u 16. tjednu u ispitivanjima VOYAGE 1 i VOYAGE 2

	VOYAGE 1			VOYAGE 2
	placebo	guselkumab	adalimumab	placebo	guselkumab	adalimumab
DLQI, bolesnici s početnimrezultatom	170	322	328	248	495	247
Promjena od početne vrijednosti, srednja vrijednost (standardno odstupanje)
16. tjedan	-0,6 (6,4)	-11,2 (7,2)^c	-9,3 (7,8)^b	-2,6 (6,9)	-11,3 (6,8)^c	-9,7 (6,8)^b
PSSD rezultat za simptome, bolesnici s početnimrezultatom > 0	129	248	273	198	410	200
Rezultat za simptome = 0, n (%)16. tjedan 1 (0,8)PSSD rezultat zaznakove, bolesnici 129s početnimrezultatom > 0Rezultat za znakove = 0, n (%)		67 (27,0)^a248	45 (16,5)^b274	0198	112 (27,3)^a411	30 (15,0)^b201
16. tjedan	0	50 (20,2)^a	32 (11,7)^b	0	86 (20,9)^a	21 (10,4)^b

p < 0,001 za usporedbu guselkumaba i placeba.
Nisu provedene usporedbe guselkumaba i adalimumaba.
p < 0,001 za usporedbu guselkumaba i placeba kod glavnih sekundarnih mjera ishoda.

Tablica 6: Sažetak rezultata za ishode koje su prijavili bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja VOYAGE 1

	Guselkumab			adalimumab-guselkumab
	76. tjedan	156. tjedan	252. tjedan	76. tjedan	156. tjedan	252. tjedan
DLQI rezultat > 1
na početku	445	420	374	264	255	235
liječenja, n
Bolesnici s DLQI	337	308	272	198	190	174
0/1	(75,7%)	(73,3%)	(72,7%)	(75,0%)	(74,5%)	(74,0%)
PSSD rezultat za
simptome,
bolesnici s	347	327	297	227	218	200
početnim
rezultatom > 0
Rezultat za simptome = 0, n (%)	136(39,2%)	130(39,8%)	126(42,4%)	99(43,6%)	96(44,0%)	96(48,0%)

PSSD rezultat za
znakove, bolesnicis početnim	347	327	297	228	219	201
rezultatom > 0
Rezultat za	102	94	98	71	69	76
znakove = 0, n (%)	(29,4%)	(28,7%)	(33,0%)	(31,1%)	(31,5%)	(37,8%)

U ispitivanju VOYAGE 2, bolesnici liječeni guselkumabom ostvarili su, u usporedbi s placebom, značajno veće poboljšanje rezultata za kvalitetu života vezanu uz zdravlje, tjeskobu i depresiju te mjerila ograničenja pri radu od početka ispitivanja do 16. tjedna, što se mjerilo kratkim upitnikom o zdravstvenom stanju od 36 pitanja (engl. 36-item Short Form, SF-36), bolničkom ljestvicom za ocjenu tjeskobe i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) odnosno upitnikom o ograničenjima pri radu (engl. Work Limitations Questionnaire, WLQ). Poboljšanja SF-36, HADS i WLQ rezultata održala su se do 48. tjedna i u otvorenom dijelu ispitivanja do 252. tjedna među bolesnicima randomiziranima za primanje terapije održavanja u 28. tjednu.

NAVIGATE

U ispitivanju NAVIGATE ocjenjivala se djelotvornost guselkumaba u bolesnika s nedovoljno dobrim odgovorom na ustekinumab u 16. tjednu (tj. bolesnika koji nisu ostvarili odgovor ‘bez bolesti’ ili ‘minimalna bolest’, definiran IGA rezultatom ≥ 2). Svi su bolesnici (N=871) otvoreno primili ustekinumab (45 mg ≤ 100 kg i 90 mg > 100 kg) u 0. i 4. tjednu. U 16. tjednu, 268 bolesnika s

IGA rezultatom ≥ 2 bilo je randomizirano za nastavak liječenja ustekinumabom (N=133) svakih 12 tjedana ili za početak liječenja guselkumabom (N=135), s primjenom u 16. i 20. tjednu, a zatim svakih 8 tjedana nakon toga. Početne značajke randomiziranih bolesnika bile su slične onima opaženima u ispitivanjima VOYAGE 1 i 2.

Nakon randomizacije, primarna mjera ishoda bio je broj posjeta nakon randomizacije između

12. i 24. tjedna pri kojima su bolesnici postigli IGA rezultat 0/1 i poboljšanje od ≥ 2 stupnja. Bolesnike se ocjenjivalo svaka četiri tjedna, tijekom ukupno četiri posjeta. Među bolesnicima koji pri randomizaciji nisu imali dovoljno dobar odgovor na ustekinumab, značajno veće poboljšanje u djelotvornosti primijećeno je u bolesnika koji su prešli na guselkumab nego u onih koji su nastavili liječenje ustekinumabom. Između 12. i 24. tjedna nakon randomizacije bolesnici liječeni guselkumabom postizali su IGA rezultat 0/1 uz poboljšanje za ≥ 2 stupnja dvostruko češće nego bolesnici liječeni ustekinumabom (srednja vrijednost: 1,5 naspram 0,7 posjeta; p < 0,001). Osim toga, u 12. tjednu nakon randomizacije veći je udio bolesnika liječenih guselkumabom nego onih koji su primali ustekinumab postigao IGA rezultat 0/1 i poboljšanje za ≥ 2 stupnja (31,1% naspram 14,3%;

p = 0,001) te odgovor PASI 90 (48% naspram 23%, p < 0,001). Razlike u stopama odgovora između bolesnika liječenih guselkumabom i onih koji su primali ustekinumab bile su primjetne već 4 tjedna nakon randomizacije (11,1% odnosno 9,0%), a najveće su bile 24 tjedna nakon randomizacije (vidjeti Sliku 3). U bolesnika koji su prešli s ustekinumaba na guselkumab nisu opaženi nikakvi novi sigurnosni nalazi.

Slika 3: Postotak bolesnika koji su postigli IGA rezultat 0 (‘bez bolesti’) ili 1 (‘minimalna bolest’) te poboljšanje IGA rezultata za najmanje 2 stupnja od 0. tjedna do

24. tjedna po posjetu nakon randomizacije u ispitivanju NAVIGATE

Tjedan nakon randomizacije

Guselkumab (n=135)

Ustekinumab (n=133)

Postotak ispitanika (%)

1169_v5

ECLIPSE

Djelotvornost i sigurnost guselkumaba u usporedbi sa sekukinumabom također su ispitivane u dvostruko slijepom ispitivanju. Bolesnici su randomizirani za primanje guselkumaba (N=534; 100 mg u 0. i 4. tjednu te zatim svakih 8 tjedana nakon toga) ili sekukinumaba (N=514; 300 mg u 0., 1., 2., 3., i 4. tjednu i nakon toga svaka 4 tjedna). Posljednja doza primijenjena je u 44. tjednu u obje skupine liječenih bolesnika.

Značajke bolesti s početka ispitivanja odgovarale su populaciji s umjerenom do teškom plak psorijazom s medijanom BSA od 20%, medijanom PASI rezultata od 18 i IGA rezultatom teška bolest za 24% bolesnika.

Guselkumab je bio superioran naspram sekukinumaba mjereno primarnom mjerom ishoda PASI 90 odgovora u 48. tjednu (84,5% naspram 70,0%, p < 0.001). Usporedne stope PASI odgovora prikazane su u tablici 7.

Tablica 7: Stope PASI odgovora u ispitivanju ECLIPSE

	Broj bolesnika (%)
	guselkumab (N=534)	sekukinumab (N=514)
Primarna mjera ishoda
PASI 90 odgovor u 48. tjednu	451 (84,5%) ^a	360 (70,0%)
Glavne sekundarne mjere
ishoda
PASI 75 odgovor u 12. tjednu i48. tjednu	452 (84,6%) ^b	412 (80,2%)
PASI 75 odgovor u 12. tjednu	477 (89,3%) ^c	471 (91,6%)
PASI 90 odgovor u 12. tjednu	369 (69,1%) ^c	391 (76,1%)
PASI 100 odgovor u 48. tjednu	311 (58,2%) ^c	249 (48,4%)

p < 0,001 za superiornost
p < 0,001 za neinferiornost, p=0,062 for superiornost
službeno statističko testiranje nije provedeno

Stope PASI 90 odgovora guselkumaba i sekukinumaba do 48. tjedna prikazane su na slici 4.

Slika 4: Postotak bolesnika koji su postigli PASI 90 odgovor do 48. tjedna prikazano po posjetu (bolesnici randomizirani u 0. tjednu) u ispitivanju ECLIPSE

Psorijatični artritis (PsA)

Pokazalo se da u odraslih bolesnika s aktivnim PsA guselkumab poboljšava znakove i simptome bolesti, tjelesnu funkciju i kvalitetu života vezanu uz zdravlje te usporava progresiju oštećenja perifernih zglobova.

DISCOVER 1 i DISCOVER 2

U dvama su se randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze III (DISCOVER 1 i DISCOVER 2) ocjenjivale djelotvornost i sigurnost guselkumaba u odnosu na placebo u odraslih bolesnika s aktivnim PsA (≥ 3 otečena i ≥ 3 bolna zgloba te razina C-reaktivnog proteina (CRP) ≥ 0,3 mg/dl u ispitivanju DISCOVER 1 odnosno ≥ 5 otečenih i ≥ 5 bolnih zglobova te razina CRP-a ≥ 0,6 mg/dl u ispitivanju DISCOVER 2) unatoč primjeni konvencionalnog sintetskog DMARD-a (engl. conventional synthetic DMARD, csDMARD), apremilasta ili nesteroidnog protuupalnog lijeka (NSAIL). Bolesnici u tim ispitivanjima imali su dijagnozu PsA, utvrđenu na temelju klasifikacijskih kriterija za psorijatični artritis (engl. Classification criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), a medijan trajanja bolesti iznosio je 4 godine. U oba su ispitivanja bili uključeni bolesnici s različitim podtipovima PsA, uključujući poliartikularni artritis bez reumatoidnih

čvorića (40%), spondilitis s perifernim artritisom (30%), asimetrični periferni artritis (23%), artritis distalnih interfalangealnih zglobova (7%) i mutilirajući artritis (1%). Na početku je ispitivanja više od 65% bolesnika imalo entezitis, a više od 42% daktilitis, dok je u više od 75% bolesnika psorijaza zahvaćala ≥ 3% površine kože. U ispitivanju DISCOVER 1 ocjenjivao se 381 bolesnik, a u ispitivanju DISCOVER 2 739 bolesnika koji su primali guselkumab u dozi od 100 mg u 0. i 4. tjednu, a zatim svakih 8 tjedana odnosno guselkumab u dozi od 100 mg svaka 4 tjedna ili placebo. U 24. tjednu bolesnici iz oba ispitivanja koji su primali placebo prešli su na guselkumab u dozi od 100 mg svaka

4 tjedna. Približno 58% bolesnika u oba ispitivanja, nastavilo je primati stabilne doze MTX-a (≤ 25 mg tjedno).

Više od 90% bolesnika iz oba ispitivanja prethodno je primalo csDMARD. U ispitivanju DISCOVER 1, 31% bolesnika prethodno je primalo inhibitore TNFα. U ispitivanju DISCOVER 2 nijedan bolesnik nije prethodno primao biološku terapiju.

Znakovi i simptomi

Liječenje guselkumabom dovelo je do značajnih poboljšanja mjerila aktivnosti bolesti u 24. tjednu u usporedbi s placebom. U oba je ispitivanja primarna mjera ishoda bio postotak bolesnika koji su u

24. tjednu postigli poboljšanje za 20% prema kriterijima Američkog reumatološkog društva (engl. American College of Rheumatology, ACR) (ACR 20). Ključni rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 8.

Tablica 8: Klinički odgovori u ispitivanjima DISCOVER 1 i DISCOVER 2

	DISCOVER 1			DISCOVER 2
	placebo (N=126)	guselkumab 100 mg svakih8 tjedana (N=127)	guselkumab 100 mg svaka4 tjedna (N=128)	placebo (N=246)	guselkumab 100 mg svakih8 tjedana (N=248)	guselkumab 100 mg svaka4 tjedna (N=245)
Odgovor ACR 20
16. tjedan	25,4%	52,0% ^b	60,2% ^b	33,7%	55,2% ^g	55,9% ^c
Razlika u
odnosu naplacebo	-	26,7(15,3; 38,1)	34,8(23,5; 46,0)	-	21,5(13,1; 30,0)	22,2(13,7; 30,7)
(95% CI)
24. tjedan	22,2%	52,0% ^a	59,4% ^a	32,9%	64,1% ^a	63,7% ^a
Razlika u
odnosu naplacebo	-	29,8(18,6; 41,1)	37,1(26,1; 48,2)	-	31,2(22,9; 39,5)	30,8(22,4; 39,1)
(95% CI)
Odgovor ACR 50
16. tjedan	12,7%	22,8% ^d	26,6% ^c	9,3%	28,6% ^g	20,8% ^c
Razlika u
odnosu naplacebo	-	10,2(1,0; 19,3)	13,9(4,4; 23,4)	-	19,3(12,6; 25,9)	11,5(5,2; 17,7)
(95% CI)
24. tjedan	8,7%	29,9% ^b	35,9% ^b	14,2%	31,5% ^g	33,1% ^c
Razlika u
odnosu naplacebo	-	21,4(12,1; 30,7)	27,2(17,6; 36,8)	-	17,2(10,0; 24,4)	18,8(11,5; 26,1)
(95% CI)
Odgovor ACR 70
24. tjedan Razlika u odnosu na placebo(95% CI)	5,6%-	11,8% ^d6,4(-0,3; 13,1)	20,3% ^b14,8(6,9; 22,7)	4,1%-	18,5% ^g14,5(9,1; 19,9)	13,1% ^c9,0(4,1; 13,8)
LS srednja vrijednost promjenei indeksa aktivnosti bolesti (DAS 28 [CRP]) u odnosu na početnu vrijednost
24. tjedan^c	-0,70	-1,43^b	-1,61^b	-0,97	-1,59^b	-1,62^b
Razlika u odnosu na placebo(95% CI)	-	-0,73(-0,98; -0,48)	-0,91(-1,16; -0,66)	-	-0,61(-0,80; -0,43)	-0,65(-0,83; -0,47)
Minimalna aktivnost bolesti (engl. Minimal Disease Activity, MDA)
24. tjedan Razlika u odnosu na placebo(95% CI)	11,1%-	22,8% ^f11,9(2,9; 20,9)	30,5% ^e19,3(9,7; 28,9)	6,1%-	25,0% ^e18,9(12,8; 25,0)	18,8% ^e12,7(7,0; 18,4)

Bolesnici koji su imali BSA ≥ 3% i IGA rezultat ≥ 2
	n=78	n=82	n=89	n=183	n=176	n=184
Odgovor prema IGA rezultatuh
24. tjedan	15,4%	57,3% ^b	75,3% ^b	19,1%	70,5% ^b	68,5% ^b
Razlika u odnosu na placebo (95% CI)	-	42.0(28,9; 55,1)	60.0(48,3; 71,8)	-	50.9(42,2; 59,7)	49,8(41,2; 58,4)
Odgovor PASI 90
16. tjedan	10,3%	45,1% ^e	52,8% ^e	8,2%	55,1% ^e	53,8% ^e
Razlika u
odnosu naplacebo	-	34,9(22,2; 47,6)	42,6(30,5; 54,8)	-	46,6(38,4; 54,8)	45,6(37,6; 53,6)
(95% CI)
24. tjedan	11,5%	50,0% ^e	62,9% ^e	9,8%	68,8% ^e	60,9% ^e
Razlika u
odnosu naplacebo	-	38,6(25,8; 51,4)	51,7(39,7; 63,7)	-	58,6(50,6; 66,6)	51,3(43,2; 59,3)
(95% CI)

a p < 0,001 (primarna mjera ishoda)

b p < 0,001 (glavna sekundarna mjera ishoda)

c p = 0,006 (glavna sekundarna mjera ishoda)

d Nije statistički značajno; p=0,086 (glavna sekundarna mjera ishoda)

e Nominalna p-vrijednost < 0,001

f Nominalna p-vrijednost = 0,012

g Nije službeno ispitano u hijerarhijskom testiranju, nominalna p-vrijednost < 0,001 (glavna sekundarna mjera ishoda)

h Definirao se kao IGA rezultat 0 (bez bolesti) ili 1 (minimalna bolest) te smanjenje IGA rezultata za psorijazu za ≥ 2 stupnja u odnosu na početnu vrijednost

i LS = metoda najmanjih kvadrata

Klinički odgovor održao se do 52. tjedna, sudeći prema stopama odgovora za ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA i PASI 90 u ispitivanjima DISCOVER 1 i DISCOVER 2 (vidjeti Tablicu 9).

Tablica 9: Klinički odgovori u ispitivanjima DISCOVER 1 i DISCOVER 2 nakon

52. tjednaa

	DISCOVER 1		DISCOVER 2
	guselkumab 100 mg svakih8 tjedana	guselkumab 100 mg svaka4 tjedna	guselkumab 100 mg svakih8 tjedana	guselkumab 100 mg svaka4 tjedna
ACR 20
Nb	112	124	234	228
% bolesnika s odgovorom	67,9%	75,8%	79,1%	75,9%
ACR 50
Nb	113	124	234	228
% bolesnika s odgovorom	43,4%	55,6%	51,3%	49,1%
ACR 70
Nb	114	124	234	228
% bolesnika s odgovorom	28,9%	29,8%	29,5%	28,1%
DAS 28 (CRP) promjena u odnosu na početnu vrijednost
Nc	112	123	234	227
Srednja vrijednost (SD)	-2,03 (1,250)	-1,99 (1,062)	-2,08 (1,121)	-2,11 (1,128)
MDA
Nb	112	124	234	228

% bolesnika s odgovorom	33,9%	40,3%	32,9%	36,8%
Bolesnici koji su imali BSA ≥ 3% i IGA rezultat ≥ 2 na početku ispitivanja
Odgovor prema IGA rezultatu
Nb	75	88	170	173
% bolesnika sodgovorom	69,3%	83,0%	77,1%	84,4%
PASI 90
Nb	75	88	170	173
% bolesnika sodgovorom	66,7%	76,1%	77,1%	81,5%

Nakon 24. tjedna nije postojala skupina koja je primala placebo.
Bolesnici pogodni za ocjenu čiji je status odgovora bio poznat.

c U bolesnika je opažena promjena od početka ispitivanja.

Klinički odgovor održao se do 100. tjedna, sudeći prema stopama odgovora za ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA i PASI 90 u ispitivanju DISCOVER 2 (vidjeti Tablicu 10).

Tablica 10: Klinički odgovori u ispitivanju DISCOVER 2 nakon 100 tjedanaa

	Guselkumab100 mg svakih 8 tjedana	guselkumab100 mg svaka 4 tjedna
ACR 20
Nb	223	219
% bolesnika s odgovorom	82,1%	84,9%
ACR 50
Nb	224	220
% bolesnika s odgovorom	60,7%	62,3%
ACR 70
Nb	224	220
% bolesnika s odgovorom	39,3%	38,6%
DAS 28 (CRP) promjena u odnosu na početnu vrijednost
Nc	223	219
Srednja vrijednost (SD)	-2,37 (1,215)	-2,36 (1,120)
MDA
Nb	224	220
% bolesnika s odgovorom	44,6%	42,7%
Bolesnici koji su imali BSA ≥ 3% i IGA rezultat ≥ 2 na početku ispitivanja
Odgovor prema IGA rezultatu
Nb	165	170
% bolesnika s odgovorom	76,4%	82,4%
PASI 90
Nb	164	170
% bolesnika s odgovorom	75,0%	80,0%

Nakon 24. tjedna nije postojala skupina koja je primala placebo.
Bolesnici pogodni za ocjenu čiji je status odgovora bio poznat.
U bolesnika je opažena promjena od početka ispitivanja.

Odgovor tijekom vremena

Već u 4. tjednu ispitivanja DISCOVER 2 opažena je veća stopa odgovora ACR 20 u objema skupinama liječenima guselkumabom u odnosu na onu koja je primala placebo, a ta se razlika između liječenja s vremenom nastavila povećavati sve do 24. tjedna (Slika 5).

Slika 5: Odgovor ACR 20 po posjetu do 24. tjedna u ispitivanju DISCOVER 2

U ispitivanju DISCOVER 2 odgovor ACR 20 u bolesnika koji su kontinuirano primali guselkumab kroz 24 tjedna, održao se od 24. do 52. tjedna (vidjeti Sliku 6). U bolesnika koji su kontinuirano primali guselkumab kroz 52 tjedna, odgovor ACR 20 održao se od 52. do 100. tjedna (vidjeti Sliku 7).

Slika 6: Odgovor ACR 20 po posjetu od 24. tjedna do 52. tjedna u ispitivanju DISCOVER 2

Slika 7: Odgovor ACR 20 po posjetu od 52. tjedna do 100. tjedna u ispitivanju DISCOVER 2

Stope odgovora opažene u skupinama liječenima guselkumabom bile su slične neovisno o istodobnoj primjeni csDMARD-a, uključujući MTX (DISCOVER 1 i DISCOVER 2). Nadalje, analizom dobi, spola, rase, tjelesne težine i prethodne primjene csDMARD-a (DISCOVER 1 i DISCOVER 2) odnosno inhibitora TNFα (DISCOVER 1) nisu utvrđene razlike u odgovoru na guselkumab između tih podskupina.

U ispitivanjima DISCOVER 1 i DISCOVER 2 utvrđena su poboljšanja svih sastavnica ACR rezultata, uključujući rezultat za bol prema ocjeni bolesnika. U oba je ispitivanja udio bolesnika koji su u

24. tjednu postigli odgovor prema modificiranim kriterijima za utvrđivanje odgovora kod PsA (engl. PsA response criteria, PsARC) bio veći u skupinama liječenima guselkumabom nego u onima koje su primale placebo. PsARC odgovori održali su se od 24. do 52. tjedna u ispitivanju DISCOVER 1 i do

100. tjedna u ispitivanju DISCOVER 2.

Daktilitis i entezitis ocjenjivali su se na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja DISCOVER 1 i DISCOVER 2. Među bolesnicima koji su na početku ispitivanja imali daktilitis, udio bolesnika kod kojih se on povukao do 24. tjedna bio je veći u skupinama liječenima guselkumabom svakih 8 tjedana (59,4%; nominalna p-vrijednost < 0,001) odnosno svaka 4 tjedna (63,5%; p = 0,006) nego u skupini koja je primala placebo (42,2%). Među bolesnicima koji su na početku ispitivanja imali entezitis, udio bolesnika kod kojih se on povukao do 24. tjedna bio je veći u skupinama liječenima guselkumabom svakih 8 tjedana (49,6%; nominalna p-vrijednost < 0,001) odnosno svaka 4 tjedna (44,9%; p = 0,006) nego u skupini koja je primala placebo (29,4%). Udio bolesnika kod kojih se povukao daktilitis (81,2% u skupini liječenoj guselkumabom svakih 8 tjedana i 80,4% u skupini liječenoj svaka 4 tjedna) odnosno entezitis (62,7% u skupini liječenoj guselkumabom svakih 8 tjedana i 60,9% u skupini liječenoj svaka 4 tjedna) održao se do 52. tjedna. U ispitivanju DISCOVER 2, među bolesnicima koji su imali daktilitis ili entezitis na početku, udio bolesnika kod kojih se povukao daktilitis (91,1% u skupini liječenoj svakih 8 tjedana i 82,9% u skupini liječenoj svaka 4 tjedna) a onih kojima se povukao entezitis (77,5% u skupini liječenoj svakih 8 tjedana i 67,7% u skupini liječenoj svaka 4 tjedna) održao se do 100. tjedna.

U ispitivanjima DISCOVER 1 i DISCOVER 2 bolesnici liječeni guselkumabom kod kojih je primarna manifestacija bolesti bio spondilitis s perifernim artritisom ostvarili su veće poboljšanje Bath indeksa aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index,

BASDAI) od početka ispitivanja do 24. tjedna u usporedbi s onima koji su primali placebo. Poboljšanja BASDAI indeksa održala su se od 24. do 52. tjedna u ispitivanju DISCOVER 1 i do

100. tjedna u ispitivanju DISCOVER 2.

Radiografski odgovor

U ispitivanju DISCOVER 2 inhibicija progresije strukturnog oštećenja mjerila se radiografski i izražavala kao srednja vrijednost promjene ukupnog rezultata na Sharpovoj ljestvici modificiranoj prema van der Heijdeu (vdH-S) u odnosu na početnu vrijednost. U 24. tjednu je u skupini liječenoj guselkumabom svaka 4 tjedna utvrđena statistički značajno manja radiografska progresija bolesti, a u onoj liječenoj guselkumabom svakih 8 tjedana brojčano manja progresija bolesti u odnosu na skupinu koja je primala placebo (Tablica 11). Korisni učinci na inhibiciju radiografske progresije bolesti opaženi uz režim primjene guselkumaba svaka 4 tjedna (tj. manja srednja vrijednost promjene početnog ukupnog rezultata na modificiranoj vdH-S ljestvici uz guselkumab svaka 4 tjedna u odnosu na placebo) bili su najizraženiji u bolesnika koji su na početku ispitivanja imali i visoke razine

C-reaktivnog proteina i velik broj zglobova zahvaćenih erozijom.

Tablica 11: Promjena ukupnog rezultata na modificiranoj vdH-S ljestvici od početka ispitivanja do 24. tjedna u ispitivanju DISCOVER 2

	N	LS srednja vrijednost promjenec (95% CId) rezultata na modificiranoj vdH-S ljestvici od početka ispitivanja do24. tjedna
Placebo	246	0,95 (0,61; 1,29)
guselkumab 100 mgsvakih 8 tjedana	248	0,52^a (0,18; 0,86)
guselkumab 100 mgsvaka 4 tjedna	245	0,29^b (-0,05; 0,63)

Nije statistički značajno; p = 0,068 (glavna sekundarna mjera ishoda).
p = 0,006 (glavna sekundarna mjera ishoda).
LS (engl. least squares) = metoda najmanjih kvadrata.
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti.

Srednja vrijednost promjene ukupnog rezultata na modificiranoj vdH-S ljestvici od početka ispitivanja do 52. i 100. tjedna bila je slična u skupini koja je guselkumab primala svakih 8 tjedna i onoj koja ga je primala svaka 4 tjedna (Tablica 12).

Tablica 12: Promjena ukupnog rezultata na modificiranoj vdH-S ljestvici od početka ispitivanja do 52. i 100 tjedna u ispitivanju DISCOVER 2

	Na	Srednja vrijednost promjene (SDb) ukupnog rezultata na modificiranoj vdH-S ljestvici od početka ispitivanja
52. tjedan
guselkumab 100 mgsvakih 8 tjedana	235	0,97 (3,623)
guselkumab 100 mgsvaka 4 tjedna	229	1,07 (3,843)
100. tjedan
guselkumab 100 mgsvakih 8 tjedana	216	1,50 (4,393)
guselkumab 100 mgsvaka 4 tjedna	211	1,68 (7,018)

Bolesnici pogodni za ocjenu imali su opaženu promjenu u promatranom razdoblju
SD (engl. standard deviation) = standardno odstupanje

Napomena: nakon 24. tjedna više nije bilo skupine koja je primala placebo.

Tjelesna funkcija i kvaliteta života vezana uz zdravlje

U usporedbi s bolesnicima koji su u ispitivanjima DISCOVER 1 i DISCOVER 2 primali placebo, oni liječeni guselkumabom su u 24. tjednu postigli značajno poboljšanje (p < 0,001) tjelesne funkcije, mjerene indeksom onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja (engl. Health

Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI). Poboljšanja HAQ-DI rezultata održala su se od

24. do 52. tjedna u ispitivanju DISCOVER 1 i do 100. tjedna u ispitivanju DISCOVER 2.

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u onih liječenih guselkumabom opaženo je značajno veće poboljšanje SF-36 rezultata za tjelesno zdravlje (engl. Physical Component Summary, PCS) od početka ispitivanja do 24. tjedna u ispitivanjima DISCOVER 1 (p < 0,001 za obje doze) i DISCOVER 2 (p = 0,006 za skupinu liječenu svaka 4 tjedna). U oba je ispitivanja u bolesnika liječenih guselkumabom opaženo veće poboljšanje rezultata za umor prema Upitniku za funkcionalnu ocjenu terapije za kroničnu bolest (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-F) od početka ispitivanja do 24. tjedna u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. U

24. tjednu ispitivanja DISCOVER 2 u bolesnika liječenih guselkumabom zabilježena su veća poboljšanja kvalitete života vezane uz zdravlje, mjerene indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (DLQI), u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Poboljšanja SF-36 PCS, FACIT-F i DLQI rezultata održala su se od 24. do 52. tjedna u ispitivanju DISCOVER 1 i do 100. tjedna u ispitivanju DISCOVER 2.

Ulcerozni kolitis

Djelotvornost i sigurnost guselkumaba ocjenjivale su se u trima multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze III (ispitivanju intravenskog uvodnog liječenja [QUASAR induction study, QUASAR IS], ispitivanju terapije održavanja [QUASAR maintenance study, QUASAR MS] i ispitivanju supkutanog uvodnog liječenja ASTRO) provedenima u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na kortikosteroide, konvencionalne imunomodulatore (AZA, 6-MP), biološku terapiju (inhibitore TNF-a, vedolizumab), inhibitor Janus kinaze (JAK) i/ili modulatore receptora sfingozin-1-fosfata (S1P) (primjenjivo samo za ispitivanje ASTRO), ili nisu podnosili te terapije. Osim toga, djelotvornost i sigurnost guselkumaba ocjenjivale su se i u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze IIb provedenom radi utvrđivanja uvodne doze (ispitivanje QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze), koje je uključivalo sličnu populaciju bolesnika s ulceroznim kolitisom kao i ispitivanje uvodnog liječenja faze III.

Aktivnost bolesti ocjenjivala se na temelju modificiranog Mayo rezultata (engl. modified Mayo score, mMS), 3-komponentnog Mayo rezultata (0-9) koji se dobiva zbrojem podrezultata za sljedeće

3 sastavnice (0 do 3 boda za svaki podrezultat): učestalost stolice, rektalno krvarenje i centralno ocijenjen endoskopski podrezultat. Umjeren do težak oblik aktivnog ulceroznog kolitisa definirao se kao mMS rezultat između 5 i 9, podrezultat za rektalno krvarenje ≥ 1 te endoskopski podrezultat 2 (što se definiralo kao izražen eritem, obliteracija vaskularnog uzorka, vulnerabilnost sluznice i/ili erozije) ili endoskopski podrezultat od 3 (što se definiralo kao spontano krvarenje i ulceracija).

Ispitivanje uvodnog liječenja: QUASAR IS

U ispitivanju uvodnog liječenja QUASAR IS bolesnici su bili randomizirani u omjeru 3:2 za primanje guselkumaba u dozi od 200 mg ili placeba intravenskom infuzijom u 0., 4. i 8. tjednu. Ukupno je ocijenjen 701 bolesnik. Medijan mMS rezultata na početku ispitivanja iznosio je 7, pri čemu je

35,5% bolesnika imalo početni mMS rezultat 5 do 6, a njih 64,5% početni mMS rezultat 7 do 9, dok je 67,9% bolesnika imalo početni endoskopski podrezultat 3. Medijan dobi iznosio je 39 godina (raspon: 18 do 79 godina); 43,1% bolesnika bilo je ženskog spola; 72,5% identificiralo se kao bijelci, 21,4% kao Azijci, a 1% kao crnci.

Uključeni bolesnici mogli su uzimati stabilne doze oralnih aminosalicilata, MTX-a, 6-MP, AZA i/ili oralnih kortikosteroida. Na početku ispitivanja 72,5% bolesnika primalo je aminosalicilate, 20,8% njih imunomodulatore (MTX, 6-MP ili AZA), a 43,1% kortikosteroide. Istodobna primjena bioloških terapija ili JAK inhibitora nije bila dopuštena.

Ukupno je 49,1% bolesnika prethodno bilo neuspješno liječeno najmanje jednom biološkom terapijom i/ili JAK inhibitorom. Među njima je 87,5% bolesnika prethodno neuspješno liječeno inhibitorom TNF-a, 54,1% vedolizumabom, a 18% JAK inhibitorom, dok je 47,4% bolesnika prethodno neuspješno liječeno najmanje dvjema od tih terapija. Ukupno 48,4% bolesnika prethodno nije primalo

biološki lijek ni JAK inhibitor, a 2,6% njih prethodno je primalo biološki lijek ili JAK inhibitor i nije doživjelo neuspjeh liječenja.

Primarna mjera ishoda bila je klinička remisija definirana mMS rezultatom u 12. tjednu. Sekundarne mjere ishoda u 12. tjednu uključivale su simptomatsku remisiju, endoskopsko cijeljenje, klinički odgovor, histološko-endoskopsko cijeljenje sluznice, poboljšanje umora i remisiju prema rezultatu Upitnika o upalnoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (Tablica 13).

Značajno veći udjeli bolesnika bili su u kliničkoj remisiji u 12. tjednu u skupini liječenoj guselkumabom u odnosu na skupinu koja je primala placebo.

Tablica 13: Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost u 12. tjednu u ispitivanju QUASAR IS

Mjera ishoda	Placebo%	Uvodno liječenje guselkumabom u intravenskoj dozi od 200 mga%	Razlika između liječenja (95% CI)
Klinička remisijab
Ukupna populacija	8% (N=280)	23% (N=421)	15% (10%; 20%)^c
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitorom^d	12% (N=137)	32% (N=202)	20% (12%; 28%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorom^e	4% (N=136)	13% (N=208)	9% (3%; 14%)
Simptomatska remisijaf
Ukupna populacija	21% (N=280)	50% (N=421)	29% (23%; 36%)^c
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAKinhibitorom^d	26% (N=137)	60% (N=202)	34% (24%; 44%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorom^e	14% (N=136)	38% (N=208)	24% (16%; 33%)
Endoskopsko cijeljenjeg
Ukupna populacija	11% (N=280)	27% (N=421)	16% (10%; 21%)^c
Prethodno neliječenibiološkim lijekom i JAK inhibitorom^d	17% (N=137)	38% (N=202)	21% (12%; 30%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorom^e	5% (N=136)	15% (N=208)	10% (4%; 16%)
Klinički odgovorh
Ukupna populacija	28% (N=280)	62% (N=421)	34% (27%; 41%)^c
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitorom^d	35% (N=137)	71% (N=202)	36% (26%; 46%)
Prethodno neuspješnoliječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorom^e	20% (N=136)	51% (N=208)	32% (22%; 41%)
Histološko-endoskopsko cijeljenje sluznicei
Ukupna populacija	8% (N=280)	24% (N=421)	16% (11%; 21%)^c
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitorom^d	11% (N=137)	33% (N=202)	22% (13%; 30%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorom^e	4% (N=136)	13% (N=208)	9% (3%; 15%)

Poboljšanje umoraj
Ukupna populacija	21% (N=280)	41% (N=421)	20% (13%; 26%)^c
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitorom^d	29% (N=137)	42% (N=202)	12% (2%; 23%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorom^e	13% (N=136)	38% (N=208)	25% (17%; 34%)
Remisija prema IBDQ rezultatuk
Ukupna populacija	30% (N=280)	51% (N=421)	22% (15%; 29%)^c
Prethodno neliječenibiološkim lijekom i JAK inhibitorom^d	34% (N=137)	62% (N=202)	28% (18%; 38%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorom^e	24% (N=136)	39% (N=208)	15% (5%; 25%)

Guselkumab u dozi od 200 mg kao uvodna intravenska doza u 0., 4. i 8. tjednu.
Podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja u odnosu na početnu vrijednost, podrezultat za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.
p < 0,001; prilagođena razlika između liječenja (95% CI) na temelju Cochran-Mantel-Haenszelove metode (prilagođena za

stratifikacijske faktore: neuspješno liječenje biološkim lijekom i /ili JAK inhibitorom i istodobna primjena kortikosteroida na početku ispitivanja).
Dodatnih 7 bolesnika u skupini koja je primala placebo i 11 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku ili JAK inhibitoru, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.
Uključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab) i/ili JAK inhibitora za ulcerozni kolitis.
Podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja od početka uvodnog liječenja te podrezultat za rektalno krvarenje 0.
Endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.
Smanjenje modificiranog Mayo rezultata od početka uvodnog liječenja za ≥ 30% i ≥ 2 boda, uz smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod ili podrezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1.
Kombinacija histološkog cijeljenja (infiltracija neutrofila u < 5% kripta, izostanak oštećenja kripta te izostanak erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva na temelju Geboesove ocjenske ljestvice) i endoskopskog cijeljenja u skladu s prethodnom definicijom.
Umor se ocjenjivao na temelju Kratkog upitnika o umoru 7a iz informacijskog sustava za mjerenje ishoda prema navodima bolesnika (PROMIS). Poboljšanje umora definiralo se kao smanjenje početnog rezultata za ≥ 7 bodova, što se smatra klinički značajnim.
Ukupan IBDQ rezultat ≥ 170.

U ispitivanje QUASAR IS i ispitivanje QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze bilo je uključeno i 48 bolesnika s početnim mMS rezultatom 4, uključujući endoskopski podrezultat 2 ili 3 i podrezultat za rektalno krvarenje ≥ 1. U bolesnika čiji je početni mMS rezultat iznosio 4 djelotvornost guselkumaba u odnosu na placebo, mjerena na temelju kliničke remisije, kliničkog odgovora i endoskopskog cijeljenja u 12. tjednu, bila je u skladu s onom u ukupnoj populaciji s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa.

Podrezultati za rektalno krvarenje i učestalost stolice

U bolesnika liječenih guselkumabom smanjenja podrezultata za rektalno krvarenje i učestalost stolice opažena su već u 2. tjednu, a nastavila su se smanjivati do 12. tjedna.

Ispitivanje terapije održavanja: QUASAR MS

Ispitivanje QUASAR MS ocjenjivalo je 568 bolesnika koji su ostvarili klinički odgovor u 12. tjednu nakon intravenske primjene guselkumaba u ispitivanju QUASAR IS ili u ispitivanju QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze. U ispitivanju QUASAR MS ti su bolesnici bili randomizirani za primanje supkutane terapije održavanja guselkumabom u dozi 100 mg svakih 8 tjedana, guselkumabom u dozi 200 mg svaka 4 tjedna ili placebom tijekom 44 tjedna.

Primarna mjera ishoda bila je klinička remisija definirana mMS rezultatom u 44. tjednu. Sekundarne mjere ishoda u 44. tjednu uključivale su, između ostaloga, simptomatsku remisiju, endoskopsko cijeljenje, kliničku remisiju bez primjene kortikosteroida, histološko-endoskopsko cijeljenje sluznice, poboljšanje umora i remisiju prema IBDQ rezultatu (Tablica 14).

Značajno veći udjeli bolesnika bili su u kliničkoj remisiji u 44. tjednu u objema skupinama liječenima guselkumabom u odnosu na onu koja je primala placebo.

Tablica 14: Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost u 44. tjednu u ispitivanju QUASAR MS

Mjera ishoda	Placebo%	Guselkumab 100 mg svakih8 tjedana supkutanom injekcijoma%	Guselkumab 200 mg svaka4 tjedna supkutanom injekcijomb%	Razlika između liječenja (95% CI)
Mjera ishoda	Placebo%	Guselkumab 100 mg svakih8 tjedana supkutanom injekcijoma%	Guselkumab 200 mg svaka4 tjedna supkutanom injekcijomb%	Guselkumab 100 mg	Guselkumab 200 mg
Klinička remisijac
Ukupna populacija^d	19% (N=190)	45% (N=188)	50% (N=190)	25%	30%
				(16%; 34%)^e	(21%; 38%)^e
Prethodno neliječeni	26% (N=108)	50% (N=105)	58% (N=96)	24%	29%
biološkim lijekom i JAK				(12%; 36%)	(17%; 41%)
inhibitorom^f
Prethodno neuspješno	8% (N=75)	40% (N=77)	40% (N=88)	30%	32%
liječeni biološkim lijekom				(19%; 42%)	(21%; 44%)
i/ili JAK inhibitorom^g
Simptomatska remisijah
Ukupna populacija^d	37% (N=190)	70% (N=188)	69% (N=190)	32%	31%
				(23%; 41%)^e	(21%; 40%)^e
Prethodno neliječeni	46% (N=108)	74% (N=105)	76% (N=96)	28%	28%
biološkim lijekom i JAK				(15%; 40%)	(15%; 41%)
inhibitorom^f
Prethodno neuspješno	24% (N=75)	65% (N=77)	60% (N=88)	39%	37%
liječeni biološkim lijekom				(26%; 52%)	(23%; 50%)
i/ili JAK inhibitorom^g
Klinička remisija bez primjene kortikosteroidai
Ukupna populacija^d	18% (N=190)	45% (N=188)	49% (N=190)	26%	29%
				(17%; 34%)^e	(20%; 38%)^e
Prethodno neliječeni	26% (N=108)	50% (N=105)	56% (N=96)	24%	27%
biološkim lijekom i JAK				(12%; 36%)	(14%; 39%)
inhibitorom^f
Prethodno neuspješno	7% (N=75)	40% (N=77)	40% (N=88)	32%	34%
liječeni biološkim lijekom				(21%; 43%)	(23%; 45%)
i/ili JAK inhibitorom^g
Endoskopsko cijeljenjej
Ukupna populacija^d	19% (N=190)	49% (N=188)	52% (N=190)	30%	31%
				(21%; 38%)^e	(22%; 40%)^e
Prethodno neliječeni	26% (N=108)	53% (N=105)	59% (N=96)	27%	30%
biološkim lijekom i JAK				(15%; 40%)	(18%; 42%)
inhibitorom^f
Prethodno neuspješno	8% (N=75)	45% (N=77)	42% (N=88)	36%	35%
liječeni biološkim lijekom				(24%; 48%)	(23%; 46%)
i/ili JAK inhibitorom^g
Histološko-endoskopsko cijeljenje sluznicek
Ukupna populacija^d	17% (N=190)	44% (N=188)	48% (N=190)	26%	30%
				(17%; 34%)^e	(21%; 38%)^e
Prethodno neliječeni	23% (N=108)	50% (N=105)	56% (N=96)	26%	30%
biološkim lijekom i JAK				(14%; 38%)	(17%; 42%)
inhibitorom^f
Prethodno neuspješno	8% (N=75)	38% (N=77)	39% (N=88)	28%	31%
liječeni biološkim lijekom				(16%; 39%)	(20%; 43%)
i/ili JAK inhibitorom^g
Klinički odgovorl
Ukupna populacija^d	43% (N=190)	78% (N=188)	75% (N=190)	34%	31%
				(25%; 43%)^e	(21%; 40%)^e
Prethodno neliječeni	54% (N=108)	83% (N=105)	81% (N=96)	29%	26%
biološkim lijekom i JAK				(17%; 41%)	(14%; 39%)
inhibitorom^f

Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorom^g	28% (N=75)	70% (N=77)	67% (N=88)	41%(27%; 54%)	39%(26%; 53%)
Održana klinička remisija u 44. tjednu u bolesnika koji su ostvarili kliničku remisiju 12 tjedana nakon uvodnog liječenja
Ukupna populacija^q	34% (N=59)	61% (N=66)	72% (N=69)	26%	38%
				(9%; 43%)^m	(23%; 54%)^e
Prethodno neliječeni	34% (N=41)	65% (N=43)	79% (N=48)	31%	45%
biološkim lijekom i JAK				(9%; 51%)	(25%; 62%)
inhibitorom^r
Prethodno neuspješno	27% (N=15)	60% (N=20)	56% (N=18)	33%	29%
liječeni biološkim lijekom				(-1%; 62%)	(-6%; 59%)
i/ili JAK inhibitorom^g
Normalizacija endoskopskih nalazan
Ukupna populacija^d	15% (N=190)	35% (N=188)	34% (N=190)	18%	17%
				(10%; 27%)^e	(9%; 25%)^e
Prethodno neliječeni	20% (N=108)	38% (N=105)	42% (N=96)	17%	17%
biološkim lijekom i JAK				(6%; 29%)	(6%; 29%)
inhibitorom^f
Prethodno neuspješno	8% (N=75)	31% (N=77)	24% (N=88)	21%	16%
liječeni biološkim lijekom				(10%; 33%)	(6%; 26%)
i/ili JAK inhibitorom^g
Poboljšanje umorao
Ukupna populacija^d	29% (N=190)	51% (N=188)	43% (N=190)	20%	13%
				(11%; 29%)^e	(3%; 22%)^m
Prethodno neliječeni	36% (N=108)	51% (N=105)	53% (N=96)	15%	16%
biološkim lijekom i JAK				(2%; 28%)	(3%; 29%)
inhibitorom^f
Prethodno neuspješno	19% (N=75)	47% (N=77)	32% (N=88)	27%	13%
liječeni biološkim lijekom				(13%; 40%)	(1%; 26%)
i/ili JAK inhibitorom^g
Remisija prema IBDQ rezultatup
Ukupna populacija^d	37% (N=190)	64% (N=188)	64% (N=190)	26%	26%
				(17%; 36%)^e	(16%; 35%)^e
Prethodno neliječeni	49% (N=108)	68% (N=105)	74% (N=96)	19%	24%
biološkim lijekom i JAK				(6%; 32%)	(11%; 37%)
inhibitorom^f
Prethodno neuspješno	19% (N=75)	58% (N=77)	53% (N=88)	38%	35%
liječeni biološkim lijekom				(26%; 50%)	(23%; 48%)
i/ili JAK inhibitorom^g

Supkutana injekcija guselkumaba u dozi od 100 mg svakih 8 tjedana nakon režima uvodnog liječenja.
Supkutana injekcija guselkumaba u dozi od 200 mg svaka 4 tjedna nakon režima uvodnog liječenja.
Podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja u odnosu na početnu vrijednost, podrezultat za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.
Bolesnici koji su ostvarili klinički odgovor 12 tjedana nakon intravenske primjene guselkumaba u ispitivanju QUASAR IS ili ispitivanju QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze.
p < 0,001; prilagođena razlika između liječenja (95% CI) na temelju Cochran-Mantel-Haenszelove metode prilagođene za stratifikacijske faktore pri randomizaciji.
Dodatnih 7 bolesnika u skupini koja je primala placebo, 6 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u dozi od 100 mg te 6 bolesnika u

skupini koja je primala guselkumab u dozi od 200 mg prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku ili JAK inhibitoru, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.
Uključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab) i/ili JAK inhibitora za ulcerozni kolitis.
Podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja od početka uvodnog liječenja te podrezultat za rektalno krvarenje 0.
Ne zahtijevaju bilo kakvo liječenje kortikosteroidima najmanje 8 tjedana prije 44. tjedna i ujedno ispunjavaju kriterije za kliničku remisiju u

44. tjednu.
Endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.
Kombinacija histološkog cijeljenja (infiltracija neutrofila u < 5% kripta, izostanak oštećenja kripta te izostanak erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva na temelju Geboesove ocjenske ljestvice) i endoskopskog cijeljenja u skladu s prethodnom definicijom.
Smanjenje modificiranog Mayo rezultata od početka uvodnog liječenja za ≥ 30% i ≥ 2 boda, uz smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod ili podrezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1.
p < 0,01; prilagođena razlika između liječenja (95% CI) na temelju Cochran-Mantel-Haenszelove metode prilagođene za stratifikacijske faktore pri randomizaciji.
Endoskopski podrezultat 0.

o Umor se ocjenjivao na temelju Kratkog upitnika o umoru 7a iz informacijskog sustava za mjerenje ishoda prema navodima bolesnika (PROMIS). Poboljšanje umora definiralo se kao smanjenje početnog rezultata za ≥ 7 bodova, što se smatra klinički značajnim.

Ukupan IBDQ rezultat ≥ 170.
Ispitanici koji su postigli kliničku remisiju 12 tjedana nakon intravenske primjene guselkumaba u ispitivanju QUASAR IS ili ispitivanju QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze.
Dodatna 3 bolesnika u skupini koja je primala placebo, 3 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u dozi od 100 mg i 3 bolesnika u

skupini koja je primala guselkumab u dozi od 200 mg prethodno su bila izložena biološkom lijeku ili JAK inhibitoru, ali nisu doživjela neuspjeh liječenja.

U ispitivanjima QUASAR IS i QUASAR MS djelotvornost i sigurnost guselkumaba dosljedno su zabilježene neovisno o dobi, spolu, rasi, tjelesnoj težini i prethodnom liječenju biološkom terapijom ili JAK inhibitorom.

U ispitivanju QUASAR MS bolesnici s velikim upalnim opterećenjem po završetku uvodnog liječenja ostvarili su dodatnu korist od supkutane primjene guselkumaba u dozi od 200 mg svaka 4 tjedna u usporedbi sa supkutanom dozom od 100 mg svakih 8 tjedana. Među bolesnicima kojima je po završetku uvodnog liječenja CRP iznosio > 3 mg/l opažene su klinički značajne brojčane razlike od

> 15% između skupina koje su primale dvije različite doze guselkumaba za sljedeće mjere ishoda u

44. tjednu: kliničku remisiju (48% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 30% uz 100 mg svakih

8 tjedana), održavanje kliničke remisije (88% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 50% uz 100 mg svakih 8 tjedana), kliničku remisiju bez primjene kortikosteroida (46% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 30% uz 100 mg svakih 8 tjedana), endoskopsko cijeljenje (52% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 35% uz 100 mg svakih 8 tjedana) i histološko-endoskopsko cijeljenje sluznice (46% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 29% uz 100 mg svakih 8 tjedana).

U ispitivanje QUASAR MS bio je uključen i 31 bolesnik čiji je mMS rezultat na početku uvodnog liječenja iznosio 4, uključujući endoskopski podrezultat 2 ili 3 i podrezultat za rektalno krvarenje ≥ 1, a koji je ostvario klinički odgovor 12 tjedana nakon intravenske primjene guselkumaba u ispitivanju QUASAR IS ili ispitivanju QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze. U tih je bolesnika djelotvornost guselkumaba u odnosu na placebo, mjerena na temelju kliničke remisije, kliničkog odgovora i endoskopskog cijeljenja u 44. tjednu, bila u skladu s onom u ukupnoj populaciji.

Simptomatska remisija tijekom vremena

U ispitivanju QUASAR MS simptomatska remisija, definirana kao podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja od početka uvodnog liječenja i podrezultat za rektalno krvarenje 0, održala se do

44. tjedna u objema skupinama liječenima guselkumabom, dok je u skupini koja je primala placebo opaženo njezino smanjenje (Slika 8):

Slika 8: Udio bolesnika u simptomatskoj remisiji do 44. tjedna u ispitivanju QUASAR MS

Bolesnici koji su odgovorili na produljeno liječenje guselkumabom u 24. tjednu

Bolesnici liječeni guselkumabom koji nisu ostvarili klinički odgovor u 12. tjednu uvodnog liječenja primili su supkutane doze guselkumaba od 200 mg u 12., 16. i 20. tjednu. U ispitivanju QUASAR IS 66/120 (55%) bolesnika liječenih guselkumabom koji nisu postigli klinički odgovor u 12. tjednu uvodnog liječenja ostvarili su klinički odgovor u 24. tjednu. Bolesnici koji su odgovorili na liječenje guselkumabom u 24. tjednu bili su uključeni u ispitivanje QUASAR MS i primali su supkutane doze guselkumaba od 200 mg svaka 4 tjedna. U 44. tjednu ispitivanja QUASAR MS, 83/123 (67%) tih bolesnika održalo je klinički odgovor, a njih 37/123 (30%) ostvarilo je kliničku remisiju.

Povrat djelotvornosti nakon gubitka odgovora na guselkumab

Devetnaest bolesnika koji su primali guselkumab u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana i doživjeli prvi gubitak odgovora (10%) između 8. i 32. tjedna ispitivanja QUASAR MS primalo je zaslijepljeno liječenje guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna. Njih 11 (58%) ostvarilo je simptomatski odgovor, a 5 bolesnika (26%) ostvarilo je simptomatsku remisiju nakon 12 tjedana.

Histološka i endoskopska ocjena

Histološka remisija definirala se kao histološki rezultat na Geboesovoj ljestvici ≤ 2 B.0 (bez prisutnosti neutrofila u sluznici [i lamini propriji i epitelu], izostanak oštećenja kripta i izostanak erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva prema Geboesovoj ocjenskoj ljestvici). U ispitivanju QUASAR IS histološku remisiju u 12. tjednu postiglo je 40% bolesnika liječenih guselkumabom i 19% onih koji su primali placebo. U ispitivanju QUASAR MS histološku remisiju u 44. tjednu postiglo je 59% bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana, 61% bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 27% bolesnika koji su primali placebo.

Normalizacija endoskopskog izgleda sluznice definirala se kao endoskopski podrezultat 0. U ispitivanju QUASAR IS normalizaciju endoskopskog nalaza u 12. tjednu postiglo je 15% bolesnika liječenih guselkumabom i 5% bolesnika koji su primali placebo.

Objedinjeni ishodi za histološko-endoskopsko cijeljenje sluznice

Objedinjene ishode, koji su uključivali simptomatsku remisiju, normalizaciju endoskopskog nalaza, histološku remisiju i razinu fekalnog kalprotektina ≤ 250 mg/kg u 44. tjednu, ostvario je veći udio bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana (22%) ili 200 mg svaka 4 tjedna (28%) u odnosu na one koji su primali placebo (9%).

Kvaliteta života vezana uz zdravlje

U 12. tjednu ispitivanja QUASAR IS bolesnici liječeni guselkumabom su u usporedbi s onima koji su primali placebo ostvarili veća i klinički značajna poboljšanja kvalitete života kod upalne bolesti crijeva u odnosu na početak ispitivanja, što se ocjenjivalo na temelju ukupnog IBDQ rezultata i rezultata za sve domene IBDQ-a (crijevne simptome, uključujući bol u abdomenu i neodgodivu potrebu za pražnjenjem crijeva, sistemsku funkciju, emocionalnu funkciju i društvenu funkciju). Ta su se poboljšanja održala do 44. tjedna u bolesnika liječenih guselkumabom u ispitivanju QUASAR MS.

Hospitalizacije povezane s ulceroznim kolitisom

Do 12. tjedna ispitivanja QUASAR IS hospitalizacije povezane s ulceroznim kolitisom zabilježene su kod manjeg udjela bolesnika u skupini liječenoj guselkumabom u odnosu na skupinu koja je primala placebo (1,9%; 8/421 naspram 5,4%; 15/280).

ASTRO

U ispitivanju ASTRO bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 za primanje guselkumaba u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od

100 mg svakih 8 tjedana, ili guselkumaba u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 200 mg svaka 4 tjedna, ili placeba.

Ukupno je sudjelovalo 418 bolesnika. Medijan dobi bolesnika iznosio je 40 godina (raspon: 18 do 80 godina); 38,8% bolesnika bilo je ženskog spola; 64,6% identificiralo se kao bijelci, 28,9% kao Azijci, a 3,1% kao crnci.

Uključeni bolesnici mogli su uzimati stabilne doze oralnih aminosalicilata, imunomodulatora (AZA, 6-MP, MTX) i/ili oralnih kortikosteroida (do 20 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Na početku ispitivanja 77,3% bolesnika primalo je aminosalicilate, 20,1% njih imunomodulatore, a

32,8% kortikosteroide. Istodobna primjena bioloških terapija, JAK inhibitora ili modulatora S1P receptora nije bila dopuštena. Ukupno je 40,2% bolesnika prethodno bilo neuspješno liječeno najmanje jednom biološkom terapijom, JAK inhibitorom i/ili modulatorom S1P receptora, 58,1% njih prethodno nije primalo biološki lijek, JAK inhibitor ni modulator S1P receptora, a 1,7% prethodno je primalo biološki lijek, JAK inhibitor ili modulator S1P receptora i nije doživjelo neuspjeh liječenja.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju ASTRO bila je klinička remisija definirana mMS rezultatom u

12. tjednu. Sekundarne mjere ishoda u 12. tjednu uključivale su simptomatsku remisiju, endoskopsko cijeljenje, klinički odgovor i histološko-endoskopsko cijeljenje sluznice (vidjeti Tablicu 15). Sekundarne mjere ishoda u 24. tjednu uključivale su kliničku remisiju i endoskopsko cijeljenje (vidjeti Tablicu 16).

Tablica 15: Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost u 12. tjednu ispitivanja ASTRO

Mjera ishoda	Placebo%	Uvodno liječenje guselkumabom u supkutanoj dozi od 400 mga%	Razlika između liječenja i placeba (95% CI)b
Klinička remisijac
Ukupna populacija	6% (N=139)	28% (N=279)	21% (15%; 28%)^e
Prethodno neliječeni biološkim lijekom, JAK inhibitorom i modulatorom S1P receptora^f	9% (N=79)	36% (N=164)	27% (18%; 37%)

Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom,JAK inhibitorom i/ili modulatorom S1P receptora^g	4% (N=56)	16% (N=112)	12% (3%; 20%)
Simptomatska remisijad
Ukupna populacija	21% (N=139)	51% (N=279)	30% (22%; 39%)^e
Prethodno neliječeni biološkim lijekom, JAK inhibitorom i modulatorom S1P receptora^f	25% (N=79)	59% (N=164)	34% (22%; 46%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom,JAK inhibitorom i/ili modulatorom S1P receptora^g	14% (N=56)	41% (N=112)	26% (13%; 39%)
Endoskopsko cijeljenjeh
Ukupna populacija	13% (N=139)	37% (N=279)	24% (17%; 32%)^e
Prethodno neliječeni biološkim lijekom, JAK inhibitorom i modulatorom S1P receptora^f	18% (N=79)	46% (N=164)	28% (17%; 40%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom,JAK inhibitorom i/ili modulatorom S1P receptora^g	7% (N=56)	24% (N=112)	16% (6%; 26%)
Klinički odgovori
Ukupna populacija	35% (N=139)	66% (N=279)	31% (22%; 40%)^e
Prethodno neliječeni biološkim lijekom, JAK inhibitorom i modulatorom S1P receptora^f	42% (N=79)	71% (N=164)	30% (17%; 43%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom,JAK inhibitorom i/ili modulatorom S1P receptora^g	25% (N=56)	57% (N=112)	31% (17%; 45%)
Histološko-endoskopsko cijeljenje sluznicej
Ukupna populacija	11% (N=139)	30% (N=279)	20% (12%; 27%)^e
Prethodno neliječeni biološkim lijekom, JAK inhibitorom i modulatorom S1P receptora^f	14% (N=79)	38% (N=164)	25% (14%; 35%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom,JAK inhibitorom i/ili modulatorom S1P receptora^g	7% (N=56)	19% (N=112)	11% (1%; 20%)

Uvodno liječenje guselkumabom u supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu.
Prilagođena razlika između liječenja i pripadajući intervali pouzdanosti temeljili su se na objedinjenoj razlici u riziku izračunatoj primjenom Mantel-Haenszelovih stratifikacijskih pondera i Satove metode procjene varijance. Stratifikacijske varijable bile su status neuspješnog prethodnog liječenja biološkim lijekom, JAK inhibitorom i/ili modulatorom S1P receptora (da ili ne) i Mayo endoskopski podrezultat na početku ispitivanja (umjeren [2] ili težak [3]).
Podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja u odnosu na početnu vrijednost, podrezultat za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.
Podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja od početka uvodnog liječenja te podrezultat za rektalno krvarenje 0.
p < 0,001
Dodatna 4 bolesnika u skupini koja je primala placebo i 3 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab prethodno su bila izložena biološkom lijeku, JAK inhibitoru ili modulatoru S1P receptora, ali nisu doživjela neuspjeh liječenja.
Uključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab), JAK inhibitora i/ili modulatora S1P receptora za ulcerozni kolitis.
Endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.
Smanjenje modificiranog Mayo rezultata od početka liječenja za ≥ 30% i ≥ 2 boda, uz smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod ili podrezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1.
Endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice i rezultat ≤ 3,1 na Geboesovoj ljestvici (koji ukazuje na infiltraciju neutrofila u < 5% kripta, izostanak oštećenja kripta te izostanak erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva).

Tablica 16: Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost u 24. tjednu ispitivanja ASTRO

Mjera ishoda	Placebo%	Guselkumab: uvodna doza od 400 mg s.c. → 100 mg svakih8 tjedana supkutanom injekcijoma%	Guselkumab: uvodna doza od 400 mg s.c. → 200 mg svaka4 tjedna supkutanom injekcijoma%	Razlika između liječenja i placeba(95% CI)c
Mjera ishoda	Placebo%			Guselkumab 100 mg	Guselkumab 200 mg
Klinička remisijad
Ukupna populacija	9% (N=139)	35% (N=139)	36% (N=140)	26%	27%
				(17%; 35%)^e	(18%; 36%)^e
Prethodno	13% (N=79)	49% (N=81)	43% (N=83)	37%	31%
neliječeni				(24%; 50%)	(18%; 44%)
biološkim lijekom,
JAK inhibitorom i
modulatorom S1P
receptora^f
Prethodno	5% (N=56)	16% (N=57)	27% (N=55)	10%	21%
neuspješno liječeni				(-1%; 21%)	(9%; 34%)
biološkim lijekom,
JAK inhibitorom
i/ili modulatorom
S1P receptora^g
Endoskopsko cijeljenjeh
Ukupna populacija	12%	40% (N=139)	45% (N=140)	28%	33%
	(N=139)			(18%; 38%)^e	(23%; 42%)^e
Prethodno	18% (N=79)	54% (N=81)	52% (N=83)	37%	34%
neliječeni				(23%; 51%)	(21%; 48%)
biološkim lijekom,
JAK inhibitorom i
modulatorom S1P
receptora^f
Prethodno	5% (N=56)	19% (N=57)	36% (N=55)	13%	30%
neuspješno liječeni				(1%; 25%)	(17%; 44%)
biološkim lijekom,
JAK inhibitorom
i/ili modulatorom
S1P receptora^g

Guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 100 mg svakih 8 tjedana.
Guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 200 mg svaka 4 tjedna.
Prilagođena razlika između liječenja i pripadajući intervali pouzdanosti temeljili su se na objedinjenoj razlici u riziku izračunatoj primjenom Mantel-Haenszelovih stratifikacijskih pondera i Satove metode procjene varijance. Stratifikacijske varijable bile su status neuspješnog prethodnog liječenja biološkim lijekom, JAK inhibitorom i/ili modulatorom S1P receptora (da ili ne) i Mayo endoskopski podrezultat na početku ispitivanja (umjeren [2] ili težak [3]).
Podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja u odnosu na početnu vrijednost, podrezultat za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.
p < 0,001
Dodatna 4 bolesnika koja su primala placebo, 1 bolesnik koji je primao guselkumab u dozi od 100 mg i 2 bolesnika koja su primala guselkumab u dozi od 200 mg prethodno su bila izložena biološkom lijeku, JAK inhibitoru ili modulatoru S1P receptora, ali nisu doživjela neuspjeh liječenja.
Uključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab), JAK inhibitora i/ili modulatora S1P receptora za ulcerozni kolitis.
Endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.

Simptomatska remisija tijekom vremena

Do 12. tjedna ispitivanja ASTRO simptomatsku remisiju, definiranu kao podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja u odnosu na početnu vrijednost i podrezultat za rektalno krvarenje 0, postigao je veći udio bolesnika iz skupina liječenih guselkumabom nego onih iz skupine koja je primala placebo (Slika 9).

Slika 9: Udio bolesnika u simptomatskoj remisiji do 12. tjedna ispitivanja ASTRO

Podrezultati za rektalno krvarenje i učestalost stolice

U odnosu na bolesnike koji su primali placebo, u onih liječenih guselkumabom već su u 2. tjednu opažena smanjenja podrezultata za rektalno krvarenje i učestalost stolice.

Histološka i endoskopska ocjena

Histološku remisiju u 12. tjednu postiglo je 44% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg te 20% onih koji su primali placebo.

Normalizaciju endoskopskog izgleda sluznice u 24. tjednu postiglo je 21% odnosno 26% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana počevši od 16. tjedna odnosno u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna počevši od 12. tjedna, u usporedbi s 4% bolesnika koji su primali placebo.

Bol u abdomenu i neodgodiva potreba za pražnjenjem crijeva

Kod većeg udjela bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg nego onih koji su primali placebo u 12. tjednu opažen je izostanak boli u abdomenu (56% naspram 31%) i neodgodive potrebe za pražnjenjem crijeva (49% naspram 24%).

Kvaliteta života vezana uz zdravlje

Kvaliteta života kod ulceroznog kolitisa ocjenjivala se upitnikom IBDQ. Remisiju prema IBDQ rezultatu u 12. tjednu postigao je veći udio bolesnika iz objedinjenih skupina liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 400 mg (61%) nego onih iz skupine koja je primala placebo (34%).

Crohnova bolest

Djelotvornost i sigurnost guselkumaba u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na oralne kortikosteroide, konvencionalne imunomodulatore (AZA, 6-MP, MTX) i/ili biološku terapiju (inhibitor TNF-a ili vedolizumab) ili nisu podnosili te terapije ocjenjivale su se u trima kliničkim ispitivanjima faze III: dvama 48-tjednim multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom i aktivnim lijekom (ustekinumabom) kontroliranim ispitivanjima s paralelnim skupinama koja su imala identičan dizajn (GALAXI 2 i GALAXI 3) i jednom 24-tjednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s paralelnim skupinama (GRAVITI). Sva tri ispitivanja imala su dizajn bez ponovne randomizacije (engl. treat-through): bolesnici randomizirani za primanje guselkumaba (ili ustekinumaba u ispitivanjima GALAXI 2 i GALAXI 3) nastavili su primati tu terapiju za cijelog trajanja ispitivanja.

GALAXI 2 i GALAXI 3

U ispitivanjima faze III GALAXI 2 i GALAXI 3 umjeren do težak oblik aktivne Crohnove bolesti definirao se kao indeks aktivnosti Crohnove bolesti (engl. Crohn’s Disease Activity Indeks, CDAI)

≥ 220 i ≤ 450 i pojednostavljeni endoskopski indeks težine Crohnove bolesti (engl. Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 (ili ≥ 4 za bolesnike s izoliranom bolešću ileuma). Dodatni kriteriji za ispitivanja GALAXI 2/3 uključivali su srednju vrijednost dnevnog rezultata za učestalost stolice > 3 ili srednju vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu > 1.

U ispitivanjima GALAXI 2 i GALAXI 3 bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:2:2:1 za primanje guselkumaba u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 200 mg svaka 4 tjedna odnosno guselkumaba u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 100 mg svakih 8 tjedana ili ustekinumaba u uvodnoj intravenskoj dozi od približno 6 mg/kg u 0. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 90 mg svakih 8 tjedana, ili su primali placebo. Bolesnici koji nisu odgovorili na placebo od 12. tjedna primali su ustekinumab.

Ukupno je u ispitivanjima GALAXI 2 (n=508) i GALAXI 3 (n=513) ocijenjen 1021 bolesnik. Medijan dobi iznosio je 34 godine (raspon: 18 do 83 godine); 57,6% bolesnika bilo je muškog spola; 74,3% identificiralo se kao bijelci, 21,3% kao Azijci, a 1,5% kao crnci.

U ispitivanju GALAXI 2, 52,8% bolesnika prethodno je bilo neuspješno liječeno najmanje jednom biološkom terapijom (50,6% nije podnosilo ili je neuspješno liječeno najmanje 1 inhibitorom TNFα, a 7,5% nije podnosilo ili je neuspješno liječeno vedolizumabom), 41,9% bolesnika prethodno nije primalo biološki lijek, a 5,3% njih prethodno je primalo biološki lijek i nije doživjelo neuspjeh liječenja. Na početku ispitivanja 37,4% bolesnika primalo je oralne kortikosteroide, a 29,9% njih konvencionalne imunomodulatore.

U ispitivanju GALAXI 3, 51,9% bolesnika prethodno je bilo neuspješno liječeno najmanje jednom biološkom terapijom (50,3% nije podnosilo ili je neuspješno liječeno najmanje 1 inhibitorom TNFα, a 9,6% nije podnosilo ili je neuspješno liječeno vedolizumabom), 41,5% bolesnika prethodno nije primalo biološki lijek, a 6,6% njih prethodno je primalo biološki lijek i nije doživjelo neuspjeh liječenja. Na početku ispitivanja 36,1% bolesnika primalo je oralne kortikosteroide, a 30,2% njih konvencionalne imunomodulatore.

Rezultati za koprimarne i glavne sekundarne mjere ishoda u odnosu na placebo u ispitivanjima GALAXI 2 i GALAXI 3 prikazani su u Tablici 17 (12. tjedan) i Tablici 18 (48. tjedan). Rezultati za glavne sekundarne mjere ishoda u 48. tjednu u odnosu na ustekinumab prikazani su u Tablici 19 i Tablici 20.

Tablica 17: Udio bolesnika koji su postigli koprimarne i glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na placebo u 12. tjednu ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 3

	GALAXI 2		GALAXI 3
	Placebo%	Uvodno intravensko liječenje guselkumaboma%	Placebo%	Uvodno intravensko liječenje guselkumaboma%
Koprimarne mjere ishoda za djelotvornost
Klinička remisijab u 12. tjednu
Ukupna populacija	22% (N=76)	47%ⁱ (N=289)	15% (N=72)	47%ⁱ (N=293)
Prethodno neliječeni biološkim lijekom^c	18% (N=34)	50% (N=121)	15% (N=27)	50% (N=123)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom^d	23% (N=39)	45% (N=150)	15% (N=39)	47% (N=150)

Endoskopski odgovore u 12. tjednu
Ukupna populacija	11% (N=76)	38%ⁱ (N=289)	14% (N=72)	36%ⁱ (N=293)
Prethodno neliječeni biološkim lijekom^c	15% (N=34)	51% (N=121)	22% (N=27)	41% (N=123)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom^d	5% (N=39)	27% (N=150)	8% (N=39)	31% (N=150)
Glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost
Remisija prema PRO-2 rezultatuf u 12. tjednu
Ukupna populacija	21% (N=76)	43%ⁱ (N=289)	14% (N=72)	42%ⁱ(N=293)
Prethodno neliječeni biološkim lijekom^c	24% (N=34)	43% (N=121)	15% (N=27)	47% (N=123)
Prethodno neuspješno liječeni biološkimlijekom^d	13% (N=39)	41% (N=150)	13% (N=39)	39% (N=150)
Poboljšanje umorag u 12. tjednu
Ukupna populacija	29% (N=76)	45%^j (N=289)	18% (N=72)	43%ⁱ(N=293)
Prethodno neliječeni biološkim lijekom^c	32% (N=34)	48% (N=121)	19% (N=27)	46% (N=123)
Prethodno neuspješnoliječeni biološkim lijekom^d	26% (N=39)	41% (N=150)	18% (N=39)	43% (N=150)
Endoskopska remisijah u 12. tjednu
Ukupna populacija	1% (N=76)	15% (N=289)	8% (N=72)	16% (N=293)
Prethodno neliječeni biološkim lijekom^c	3% (N=34)	22% (N=121)	19% (N=27)	25% (N=123)
Prethodno neuspješno liječeni biološkimlijekom^d	0% (N=39)	9% (N=150)	0% (N=39)	9% (N=150)

Uvodno intravensko liječenje guselkumabom u dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu – U ovom su stupcu prikazani objedinjeni podaci za obje skupine liječene guselkumabom jer su bolesnici do 12. tjedna primali isti uvodni intravenski režim.
Klinička remisija definira se kao CDAI rezultat < 150.
Dodatnih 9 bolesnika u skupini koja je primala placebo i 38 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u intravenskoj dozi od 200 mg prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.
Uključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a ili vedolizumab) za Crohnovu bolest.
Endoskopski odgovor definira se kao poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50% ili SES-CD rezultat ≤ 2.
Remisija prema PRO-2 rezultatu definira se kao srednja vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu ≤ 1 i srednja vrijednost dnevnog rezultata za učestalost stolice ≤ 3, uz izostanak pogoršanja rezultata za bol u abdomenu ili učestalost stolice od početne vrijednosti.
Poboljšanje umora definira se kao poboljšanje rezultata Kratkog upitnika o umoru 7a iz informacijskog sustava PROMIS za ≥ 7 bodova.
Endoskopska remisija definira se kao SES-CD rezultat ≤ 2.
p < 0,001
p < 0,05

Tablica 18: Udio bolesnika koji su postigli glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na placebo u 48. tjednu ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 3

	GALAXI 2			GALAXI 3
	Placebo	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 100 mg svakih8 tjedana supkutanom injekcijoma	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 200 mg svaka4 tjedna supkutanom injekcijomb	Placebo (N=72)	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 100 mg svakih8 tjedana supkutanom injekcijoma	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 200 mg svaka4 tjedna supkutanom injekcijomb
Klinička remisija bez primjene kortikosteroidac u 48. tjednuf
Ukupna	12%	45%^e	51%^e	14%	44%^e	48%^e
populacija	(N=76)	(N=143)	(N=146)	(N=72)	(N=143)	(N=150)
Endoskopski odgovord u 48. tjednuf
Ukupna	7%	38%^e	38%^e	6%	33%^e	36%^e
populacija	(N=76)	(N=143)	(N=146)	(N=72)	(N=143)	(N=150)

Guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.
Guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna tijekom najviše 48 tjedana.
Klinička remisija bez primjene kortikosteroida definira se kao CDAI rezultat < 150 bez primjene kortikosteroida u

48. tjednu.
Endoskopski odgovor definira se kao poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50% ili SES-CD rezultat ≤ 2.
p < 0,001
Sudionici koji su u 12. tjednu ispunjavali kriterije za nedovoljno dobar odgovor smatrali su se bolesnicima bez odgovora u 48. tjednu, neovisno o skupini liječenja.

Tablica 19: Udio bolesnika koji su postigli glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na ustekinumab u 48. tjednu ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 3

GALAXI 2				GALAXI 3
	Ustekinumab: 6 mg/kg za uvodno intravensko liječenje → 90 mg svakih8 tjedana supkutanom injekcijoma	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 100 mg svakih8 tjedana supkutanom injekcijomb	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 200 mg svaka4 tjedna supkutanom injekcijomc	Ustekinumab: 6 mg/kg za uvodno intravensko liječenje → 90 mg svakih8 tjedana supkutanom injekcijoma	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 100 mg svakih8 tjedana supkutanom injekcijomb	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 200 mg svaka4 tjedna supkutanom injekcijomc
Klinička remisija u 48. tjednu i endoskopski odgovord u 48. tjednu
Ukupna	39%	42%	49%	28%	41%^k	45%^k
populacija	(N=143)	(N=143)	(N=146)	(N=148)	(N=143)	(N=150)
Endoskopski odgovore u 48. tjednul
Ukupna	42%	49%	56%	32%	47%	49%
populacija	(N=143)	(N=143)	(N=146)	(N=148)	(N=143)	(N=150)
Endoskopska remisijaf u 48. tjednu
Ukupna	20%	27%	24%	13%	24%^k	19%
populacija	(N=143)	(N=143)	(N=146)	(N=148)	(N=143)	(N=150)
Klinička remisijag u 48. tjednu
Ukupna	65%	64%	75%	61%	66%	66%
populacija	(N=143)	(N=143)	(N=146)	(N=148)	(N=143)	(N=150)
Klinička remisija bez primjene kortikosteroidah u 48. tjednul
Ukupna	61%	63%	71%	59%	64%	64%
populacija	(N=143)	(N=143)	(N=146)	(N=148)	(N=143)	(N=150)
Postojana klinička remisijai u 48. tjednu
Ukupna	45%	46%	52%	39%	50%	49%
populacija	(N=143)	(N=143)	(N=146)	(N=148)	(N=143)	(N=150)

Remisija prema PRO-2 rezultatuj u 48. tjednu
Ukupna	59%	60%	69%	53%	58%	56%
populacija	(N=143)	(N=143)	(N=146)	(N=148)	(N=143)	(N=150)

Ustekinumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 6 mg/kg u 0. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 90 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.
Guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.
Guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna tijekom najviše 48 tjedana.
Kombinacija kliničke remisije i endoskopskog odgovora u skladu s definicijama u nastavku.
Endoskopski odgovor definira se kao poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50% ili SES-CD rezultat ≤ 2.
Endoskopska remisija definira se kao SES-CD rezultat ≤ 2.
Klinička remisija definira se kao CDAI rezultat < 150.
Klinička remisija bez primjene kortikosteroida definira se kao CDAI rezultat < 150 bez primjene kortikosteroida u 48. tjednu.
Postojana klinička remisija definira se kao CDAI rezultat < 150 pri ≥ 80% svih posjeta između 12. i 48. tjedna (najmanje 8 od 10 posjeta), koji moraju uključivati posjet u 48. tjednu.
Remisija prema PRO-2 rezultatu definira se kao srednja vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu ≤ 1 i srednja vrijednost

dnevnog rezultata za učestalost stolice ≤ 3, uz izostanak pogoršanja rezultata za bol u abdomenu ili učestalost stolice od početne vrijednosti.
p < 0,05

Odgovori u 48. tjednu ocjenjivali su se neovisno o kliničkom odgovoru u 12. tjednu.

Tablica 20: Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na ustekinumab u 48. tjednu prema objedinjenim podacima iz ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 3

	Ustekinumab:6 mg/kg za uvodno intravensko liječenje→ 90 mg svakih 8 tjedana supkutanominjekcijoma	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 100 mg svakih 8 tjedana supkutanom injekcijomb	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 200 mg svaka 4 tjedna supkutanom injekcijomc
Klinička remisija u 48. tjednu i endoskopski odgovord u 48. tjednu
Ukupna populacija	34% (N=291)	42% (N=286)	47% (N=296)
Prethodnoneliječeni biološkim lijekom^e	43% (N=121)	51% (N=116)	55% (N=128)
Prethodno neuspješno liječenibiološkim lijekom^f	26% (N=156)	37% (N=153)	41% (N=147)
Endoskopski odgovorg u 48. tjednu
Ukupna populacija	37% (N=291)	48% (N=286)	53% (N=296)
Prethodnoneliječeni biološkim lijekom^e	43% (N=121)	59% (N=116)	59% (N=128)
Prethodno neuspješno liječenibiološkim lijekom^f	31% (N=156)	43% (N=153)	47% (N=147)
Endoskopska remisijah u 48. tjednu
Ukupna populacija	16% (N=291)	25% (N=286)	21% (N=296)
Prethodnoneliječeni biološkim lijekom^e	19% (N=121)	34% (N=116)	27% (N=128)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom^f	13% (N=156)	21% (N=153)	14% (N=147)

Klinička remisijai u 48. tjednu
Ukupna populacija	63% (N=291)	65% (N=286)	70% (N=296)
Prethodno neliječeni biološkim lijekom^e	75% (N=121)	73% (N=116)	77% (N=128)
Prethodno neuspješno liječenibiološkim lijekom^f	53% (N=156)	61% (N=153)	64% (N=147)

Ustekinumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 6 mg/kg u 0. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 90 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.
Guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.
Guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna tijekom najviše 48 tjedana.
Kombinacija kliničke remisije i endoskopskog odgovora u skladu s definicijama u nastavku.
Dodatnih 14 bolesnika u skupini koja je primala ustekinumab, 21 bolesnik u skupini koja je primala guselkumab u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna i 17 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.
Uključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab) za Crohnovu bolest.
Endoskopski odgovor definira se kao poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50% ili SES-CD rezultat ≤ 2.
Endoskopska remisija definira se kao SES-CD rezultat ≤ 2.
Klinička remisija definira se kao CDAI rezultat < 150.

U ispitivanjima GALAXI 2 i GALAXI 3 djelotvornost i sigurnost guselkumaba dosljedno su se bilježile neovisno o dobi, spolu, rasi i tjelesnoj težini.

Prema analizi potpopulacija iz objedinjenih ispitivanja faze III iz programa GALAXI, bolesnici s velikim upalnim opterećenjem po završetku uvodnog liječenja ostvarili su dodatnu korist od primjene guselkumaba u supkutanoj dozi održavanja od 200 mg svaka 4 tjedna u usporedbi sa supkutanom dozom održavanja od 100 mg svakih 8 tjedana. Među bolesnicima kojima je po završetku uvodnog liječenja CRP iznosio > 5 mg/l opažene su klinički značajne razlike između dviju skupina koje su primale različite doze guselkumaba za sljedeće mjere ishoda: kliničku remisiju u 48. tjednu (54,1% uz supkutanu dozu od 100 mg svakih 8 tjedana naspram 71,0% uz supkutanu dozu od 200 mg svaka

4 tjedna), endoskopski odgovor u 48. tjednu (36,5% uz supkutanu dozu od 100 mg svakih

8 tjedana naspram 50,5% uz supkutanu dozu od 200 mg svaka 4 tjedna) i remisiju prema PRO-2 rezultatu u 48. tjednu (51,8% uz supkutanu dozu od 100 mg svakih 8 tjedana naspram 61,7% uz supkutanu dozu od 200 mg svaka 4 tjedna).

Klinička remisija tijekom vremena

CDAI rezultati bilježili su se pri svakom bolesnikovu posjetu. Na Slici 10 prikazan je udio bolesnika u kliničkoj remisiji do 48. tjedna.

Slika 10: Udio bolesnika u kliničkoj remisiji do 48. tjedna prema objedinjenim podacima iz ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 3

Kvaliteta života vezana uz zdravlje

U 12. tjednu su u skupinama koje su primale guselkumab u usporedbi s onom koja je primala placebo opažena veća poboljšanja kvalitete života kod upalne bolesti crijeva u odnosu na početak ispitivanja, što se ocjenjivalo na temelju ukupnog IBDQ rezultata. Ta su se poboljšanja u obama ispitivanjima održala do 48. tjedna.

GRAVITI

U ispitivanju faze III GRAVITI umjeren do težak oblik aktivne Crohnove bolesti definirao se kao CDAI rezultat ≥ 220 i ≤ 450 i SES-CD rezultat ≥ 6 (ili ≥ 4 za bolesnike s izoliranom bolešću ileuma) te srednja vrijednost dnevnog rezultata za učestalost stolice ≥ 4 ili srednja vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu ≥ 2.

U ispitivanju GRAVITI bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 za primanje guselkumaba u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 100 mg svakih 8 tjedana odnosno guselkumaba u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i

tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 200 mg svaka 4 tjedna, ili placeba. Svi bolesnici iz skupine koja je primala placebo koji su zadovoljili kriterije za prelazak na aktivno (rescue) liječenje primili su guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 16., 20. i 24. tjednu, a zatim su primali supkutanu dozu od 100 mg svakih 8 tjedana.

Ukupno je ocijenjeno 347 bolesnika. Medijan dobi iznosio je 36 godina (raspon: 18 do 83 godine); 58,5% bolesnika bilo je muškog spola; 66% identificiralo se kao bijelci, 21,9% kao Azijci, a 2,6% kao crnci.

U ispitivanju GRAVITI 46,4% bolesnika prethodno je bilo neuspješno liječeno najmanje jednom biološkom terapijom, 46,4% prethodno nije primalo biološki lijek, a 7,2% prethodno je primalo biološki lijek i nije doživjelo neuspjeh liječenja. Na početku ispitivanja 29,7% bolesnika primalo je oralne kortikosteroide, a 28,5% njih konvencionalne imunomodulatore.

Rezultati za koprimarne i glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost u 12. tjednu u odnosu na placebo prikazani su u Tablici 21.

Tablica 21: Udio bolesnika koji su postigli koprimarne i glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na placebo u 12. tjednu ispitivanja GRAVITI

	Placebo	Guselkumab u dozi od 400 mg supkutanom injekcijoma
Koprimarne mjere ishoda za djelotvornost
Klinička remisijab u 12. tjednu
Ukupna populacija	21% (N=117)	56%^c (N=230)
Prethodno neliječeni biološkim lijekom^d	25% (N=56)	50% (N=105)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom^e	17% (N=53)	60% (N=108)
Endoskopski odgovorf u 12. tjednu
Ukupna populacija	21% (N=117)	41%^c (N=230)
Prethodno neliječeni biološkim lijekom^d	27% (N=56)	49% (N=105)
Prethodno neuspješno liječenibiološkim lijekom^e	17% (N=53)	33% (N=108)
Glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost
Klinički odgovorg u 12. tjednu
Ukupna populacija	33% (N=117)	73%^c (N=230)
Prethodno neliječeni biološkim lijekom^d	38% (N=56)	68% (N=105)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom^e	28% (N=53)	78% (N=108)
Remisija prema PRO-2 rezultatuh u 12. tjednu
Ukupna populacija	17% (N=117)	49%^c (N=230)
Prethodno neliječeni biološkim lijekom^d	18% (N=56)	44% (N=105)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom^e	17% (N=53)	52% (N=108)

Guselkumab u supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu
Klinička remisija: CDAI rezultat < 150
p < 0,001
Dodatnih 8 bolesnika u skupini koja je primala placebo i 17 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u supkutanoj dozi od 400 mg prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.
Uključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab) za Crohnovu bolest.
Endoskopski odgovor: poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50%.
Klinički odgovor: smanjenje početnog CDAI rezultata za ≥ 100 bodova ili CDAI < 150.
Remisija prema PRO-2 rezultatu definira se kao srednja vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu ≤ 1 i srednja vrijednost dnevnog rezultata za učestalost stolice ≤ 3, uz izostanak pogoršanja rezultata za bol u abdomenu ili učestalost stolice od početne vrijednosti.

Kliničku remisiju u 24. tjednu postigao je značajno veći udio bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana odnosno 200 mg svaka 4 tjedna nego onih koji su primali placebo (60,9% odnosno 58,3% naspram 21,4%,

p-vrijednost < 0,001 za obje usporedbe). Kliničku remisiju u 48. tjednu postiglo je 60% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana te 66,1% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg,

a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna (p < 0,001 u odnosu na placebo za obje usporedbe).

Endoskopski odgovor u 48. tjednu postiglo je 44,3% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana te 51,3% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od

200 mg svaka 4 tjedna (p < 0,001 u odnosu na placebo za obje usporedbe).

Kvaliteta života vezana uz zdravlje

U ispitivanju GRAVITI opažena su klinički značajna poboljšanja kvalitete života kod upalne bolesti crijeva, koja se ocjenjivala na temelju ukupnog IBDQ rezultata u 12. i 24. tjednu u odnosu na placebo.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja guselkumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje psorijatičnog artritisa, ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti. Napunjene brizgalice od 100 mg (PushPen i OnePress) nisu se ispitivale u pedijatrijskoj populaciji i ne preporučuju se za uporabu u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Plak psorijaza u pedijatrijskih bolesnika

Sigurnost i djelotvornost guselkumaba ocjenjivale su se u jednom multicentričnom, randomiziranom, placebom i aktivnim usporednim biološkim lijekom kontroliranom ispitivanju (PROTOSTAR) provedenom u 120 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju i kojima bolest nije bila dovoljno dobro kontrolirana fototerapijom i/ili topikalnim terapijama. Ispitivanje PROTOSTAR provodilo se u dva dijela. Prvi se dio sastojao od 16-tjednog randomiziranog, placebom i aktivnim usporednim lijekom kontroliranog razdoblja, nakon kojega je slijedilo nekontrolirano razdoblje ukidanja terapije te nastavka ili uvođenja liječenja guselkumabom, koje je potrajalo do kraja 52. tjedna. Drugi je dio uključivao otvoreno liječenje guselkumabom do kraja 52. tjedna.

Uključeni bolesnici imali su IGA rezultat ≥ 3 na ljestvici za ocjenu ukupne težine bolesti od 5 bodova, PASI rezultat ≥ 12 i najmanje ≥ 10% površine tijela zahvaćene bolešću (BSA) te najmanje jedno od sljedećega: 1) vrlo debele lezije, 2) klinički značajnu zahvaćenost lica, genitalija i/ili šaka/stopala, 3) PASI rezultat ≥ 20, 4) BSA > 20% ili 5) IGA rezultat 4. U ispitivanju nisu sudjelovale osobe s gutatnom, eritrodermijskom ili pustularnom psorijazom.

U prvom su dijelu 92 bolesnika u dobi od 6 do 17 godina bila randomizirana za primanje supkutanih injekcija guselkumaba (n=41) ili placeba (n=25) u 0., 4. i 12. tjednu ili aktivnog usporednog biološkog lijeka (n=26) jednom tjedno. U drugom je dijelu uključeno dodatnih 28 adolescentnih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina, koji su primili supkutane injekcije guselkumaba u 0. i 4. tjednu, a zatim svakih

8 tjedana. U skupini liječenoj guselkumabom bolesnici tjelesne težine manje od 70 kg primali su dozu od 1,3 mg/kg primijenjenu napunjenom brizgalicom od 45 mg/0,45 ml, a bolesnici tjelesne težine

≥ 70 kg dozu od 100 mg primijenjenu napunjenom štrcaljkom.

Koprimarne mjere ishoda bile su udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 i udio bolesnika koji su postigli IGA rezultat 0 („bez bolesti”) ili 1 („minimalna bolest”) u 16. tjednu. Sekundarne mjere ishoda uključivale su, između ostaloga, udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 90,

IGA rezultat 0 („bez bolesti”“) ili odgovor PASI 100 u 16. tjednu.

Početne demografske značajke 92 bolesnika uključena u kontrolirani dio ispitivanja načelno su bile usporedive među skupinama liječenja. Sveukupno je više od 55% sudionika bilo muškoga spola, a 85% bijele rase, srednja vrijednost tjelesne težine iznosila je približno 57,3 kg, a srednja vrijednost dobi 12,9 godina, s time da je 33% bolesnika bilo mlađe od 12 godina.

Početne značajke bolesti načelno su bile usporedive u svim skupinama liječenja, uz medijan početnog BSA od 20%, medijan početnog PASI rezultata od približno 17, početni IGA rezultat koji ukazuje na

tešku bolest u 20% (placebo) odnosno 24% (guselkumab) bolesnika te psorijatični artritis u anamnezi kod 3,3% bolesnika.

Ukupna kožna bolest

Liječenje guselkumabom dovelo je do značajnih poboljšanja mjera ishoda za aktivnost bolesti u odnosu na placebo u 16. tjednu. Ključni rezultati za djelotvornost prema mjerama ishoda u ispitivanju navedeni su u Tablici 22 u nastavku.

Tablica 22: Sažetak rezultata za mjere ishoda u 16. tjednu ispitivanja PROTOSTAR

	Placebo (N=25)	Guselkumab (N=41)	P-vrijednost
IGA rezultat: bez bolesti (0) ili minimalna bolest (1), n (%)	4 (16,0%)	27 (65,9%)	< 0,001
IGA rezultat: bez bolesti (0), n (%)	1 (4,0%)	16 (39,0%)	0,004
Odgovor PASI 75, n (%)	5 (20,0%)	31 (75,6%)	< 0,001
Odgovor PASI 90, n (%)	4 (16,0%)	23 (56,1%)	0,003
Odgovor PASI 100, n (%)	0	14 (34,1%)	0,002
Promjena početnog CDLQI rezultata, LS srednja vrijednost(95% CI)^a	-1,88 (-3,81; 0,05)	-7,28 (-8,87; -5,68)	< 0,001

CDLQI (engl. Children’s Dermatology Life Quality Index) = indeks kvalitete života kod dermatoloških bolesti u djece

a LS (engl. least squares) = metoda najmanjih kvadrata

Nakon 16-tjednog placebom kontroliranog razdoblja u prvom dijelu ispitivanja PROTOSTAR, bolesnicima koji su primali guselkumab i postigli odgovor PASI 90 u 16. tjednu terapija je ukinuta. Gubitak odgovora PASI 90 zabilježen je već 12 tjedana nakon ukidanja terapije guselkumabom, a medijan vremena do gubitka odgovora PASI 90 iznosio je približno 24 tjedna. Među bolesnicima liječenima guselkumabom koji u 16. tjednu nisu postigli odgovor PASI 90, 72,2% bolesnika koji su nastavili liječenje guselkumabom tijekom dodatna 32 tjedna postiglo je odgovor PASI 75 u 52. tjednu, a njih 61,1% odgovor PASI 90 u 52. tjednu.

Među bolesnicima koji su u 0. tjednu randomizirani za primanje placeba i nisu postigli odgovor

PASI 90 u 16. tjednu te su prešli na liječenje guselkumabom, njih 95,0% postiglo je odgovor PASI 75, a 65,0% odgovor PASI 90 u 52. tjednu.

Farmakokinetika

Apsorpcija

Nakon jedne supkutane injekcije guselkumaba od 100 mg u zdravih ispitanika, srednja vrijednost (± SD) vršnih serumskih koncentracija (Cmax) guselkumaba od 8,09 ± 3,68 μg/ml postignuta je

približno 5,5 dana nakon primjene doze. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost guselkumaba nakon jedne supkutane injekcije od 100 mg u zdravih ispitanika iznosila je približno 49%.

Nakon supkutane primjene 100 mg guselkumaba u 0. i 4. tjednu te svakih 8 tjedana nakon toga u bolesnika s plak psorijazom, serumske koncentracije guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 20. tjedna. Srednja vrijednost (± SD) najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže u dvama ispitivanjima faze III kod plak psorijaze iznosila je

1,15 ± 0,73 μg/ml odnosno 1,23 ± 0,84 μg/ml. Farmakokinetika guselkumaba u bolesnika s psorijatičnim artritisom bila je slična onoj u bolesnika s psorijazom. Nakon supkutane primjene guselkumaba u dozi od 100 mg u 0. i 4. tjednu te svakih 8 tjedana nakon toga, srednja vrijednost najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže također je iznosila približno 1,2 μg/ml. Nakon supkutane primjene guselkumaba u dozi od 100 mg svaka 4 tjedna, srednja vrijednost najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 3,8 μg/ml.

Farmakokinetika guselkumaba bila je slična u bolesnika s ulceroznim kolitisom i onih s Crohnovom bolešću. Nakon preporučenog režima primjene intravenske uvodne doze guselkumaba u dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, srednja vrijednost vršnih koncentracija guselkumaba u serumu u 8. tjednu iznosila je 68,27 μg/ml u bolesnika s ulceroznim kolitisom te 70,5 μg/ml u onih s Crohnovom bolešću.

Nakon preporučenog režima primjene supkutane uvodne doze guselkumaba od 400 mg u 0., 4. i

8. tjednu, procijenjena srednja vrijednost vršnih koncentracija guselkumaba u serumu u 8. tjednu iznosila je 28,8 μg/ml u bolesnika s ulceroznim kolitisom te 27,7 μg/ml u bolesnika s Crohnovom bolešću. Ukupna sistemska izloženost (AUC) nakon preporučenog režima uvodnog liječenja bila je slična kod supkutane i intravenske primjene.

Nakon supkutane primjene doze održavanja guselkumaba u dozi od 100 mg svakih 8 tjedana odnosno 200 mg svaka 4 tjedna u bolesnika s ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 1,4 μg/ml odnosno 10,7 μg/ml.

Nakon supkutane primjene doze održavanja guselkumaba od 100 mg svakih 8 tjedana odnosno 200 mg svaka 4 tjedna u bolesnika s Crohnovom bolešću, srednja vrijednost najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 1,2 μg/ml odnosno 10,1 μg/ml.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije tijekom terminalne faze (Vz) nakon jedne intravenske primjene zdravim ispitanicima kretala se u rasponu od približno 7 do 10 l u svim ispitivanjima.

Biotransformacija

Točan put kojim se guselkumab metabolizira nije okarakteriziran. Budući da je guselkumab ljudsko IgG monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.

Eliminacija

Srednja vrijednost sistemskog klirensa (CL) nakon jedne intravenske primjene zdravim ispitanicima kretala se u rasponu od 0,288 do 0,479 l/dan u svim ispitivanjima. Srednja vrijednost poluvijeka (T1/2) guselkumaba u svim je ispitivanjima iznosila približno 17 dana u zdravih ispitanika, približno

15 do 18 dana u bolesnika s plak psorijazom te približno 17 dana u bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću.

Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da istodobna primjena NSAIL-ova, AZA, 6-MP, oralnih kortikosteroida i csDMARD-ova, kao što je MTX, nije utjecala na klirens guselkumaba.

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost guselkumabu (Cmax i AUC) nakon jedne supkutane injekcije doza u rasponu od 10 mg do 300 mg u zdravih ispitanika ili bolesnika s plak psorijazom povećavala se približno proporcionalno dozi. Serumske koncentracije guselkumaba bile su približno proporcionalne dozi nakon intravenske primjene u bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću.

Pedijatrijski populacija

U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom liječenih supkutanom injekcijom guselkumaba uz korištenje napunjene brizgalice od 45 mg/0,45 ml ili napunjene štrcaljke od 100 mg (vidjeti dio 4.2), najniže koncentracije guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 20. tjedna te su bile unutar raspona vrijednosti opaženih u odraslih.

U pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom preporučenim se režimom doziranja postiže slična previđena serumska izloženost guselkumabu kao i u odraslih u cjelokupnom rasponu vrijednosti tjelesne težine.

Stariji bolesnici

Nisu provedena specifična ispitivanja primjene u starijih bolesnika. Od 1384 bolesnika s plak psorijazom koji su bili izloženi guselkumabu u sklopu kliničkih ispitivanja faze III i uključeni u populacijsku farmakokinetičku analizu, 70 bolesnika imalo je 65 ili više godina, uključujući

4 bolesnika u dobi od 75 ili više godina. Od 746 bolesnika s psorijatičnim artritisom koji su bili izloženi guselkumabu u sklopu kliničkih ispitivanja faze III, ukupno 38 bolesnika imalo je 65 ili više godina, a nijedan bolesnik nije imao 75 ili više godina. Od 859 bolesnika s ulceroznim kolitisom koji su bili izloženi guselkumabu u sklopu kliničkih ispitivanja faze II/III i uključeni u populacijsku farmakokinetičku analizu, ukupno su 52 bolesnika imala 65 ili više godina, a 9 bolesnika imalo je

75 ili više godina. Od 1009 bolesnika s Crohnovom bolešću koji su bili izloženi guselkumabu u sklopu kliničkih ispitivanja faze III i uključeni u populacijsku farmakokinetičku analizu, ukupno je

39 bolesnika imalo 65 ili više godina, a 5 bolesnika imalo je 75 ili više godina.

Populacijske farmakokinetičke analize provedene u bolesnika s plak psorijazom, psorijatičnim artritisom, ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću pokazale su da nema primjetnih promjena procijenjene vrijednosti CL/F u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina u odnosu na one mlađe od 65 godina, što ukazuje na to da nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Nije provedeno specifično ispitivanje kojim bi se ocijenio učinak oštećenja bubrežne ili jetrene funkcije na farmakokinetiku guselkumaba. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nepromijenjenog guselkumaba, koji je IgG monoklonsko protutijelo, biti niska i od neznatne važnosti. Slično tome, IgG monoklonska protutijela uglavnom se eliminiraju unutarstaničnim katabolizmom, pa se ne očekuje da će oštećenje jetrene funkcije utjecati na klirens guselkumaba. Prema populacijskim

farmakokinetičkim analizama, ni klirens kreatinina ni jetrena funkcija nisu značajno utjecali na klirens guselkumaba.

Tjelesna težina

Klirens i volumen distribucije guselkumaba povećavaju se s porastom tjelesne težine. Međutim, opaženi podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na to da nije potrebno prilagođavati dozu zbog tjelesne težine.

Farmaceutski podaci - Tremfya 100 mg

Popis pomoćnih tvari

histidin histidinklorid hidrat polisorbat 80 (E433) saharoza

voda za injekcije

Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Rok valjanosti

2 godine.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C–8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Vrsta i sadržaj spremnika

Tremfya 100 mg OnePress otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

1 ml otopine u napunjenoj staklenoj štrcaljki s čepom od bromobutilne gume uklopljenoj u napunjenu brizgalicu s automatskim štitnikom za iglu.

Tremfya dolazi u pakiranju koje sadrži jednu napunjenu brizgalicu i u višestrukom pakiranju koje sadrži 2 (2 pakiranja od po 1) napunjene brizgalice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Tremfya 100 mg PushPen otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

1 ml otopine u napunjenoj staklenoj štrcaljki s čepom od bromobutilne gume uklopljenoj u napunjenu brizgalicu s automatskim štitnikom za iglu.

Tremfya dolazi u pakiranju koje sadrži jednu napunjenu brizgalicu i u višestrukom pakiranju koje sadrži 2 (2 pakiranja od po 1) napunjene brizgalice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Posebne mjere za zbrinjavanje

i druga rukovanja lijekom

Nakon vađenja iz hladnjaka napunjenu brizgalicu OnePress ili napunjenu brizgalicu PushPen treba ostaviti u kutiji i pričekati 30 minuta da se ugrije na sobnu temperaturu prije nego što se Tremfya injicira. Napunjene brizgalice ne smiju se tresti.

Prije primjene preporučuje se vizualno pregledati napunjene brizgalice. Otopina mora biti bistra i bezbojna do svjetložuta, a smije sadržavati nekoliko malih bijelih ili prozirnih čestica. Tremfya se ne smije primijeniti ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži velike čestice.

U svakoj kutiji nalaze se „Upute za uporabu”, u kojima se detaljno opisuje postupak pripreme i primjene lijeka u napunjenim brizgalicama.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.