GHRYVELIN 60 mg granule za oralnu suspenziju u vrećici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - GHRYVELIN 60 mg
Ovaj se lijek koristi samo u dijagnostičke svrhe.
Lijek GHRYVELIN indiciran je za dijagnosticiranje nedostatka hormona rasta (engl. growth hormone deficiency, GHD) u odraslih (vidjeti dio 5.1).
Primjenu lijeka GHRYVELIN mora nadzirati liječnik ili zdravstveni radnik s iskustvom u dijagnosticiranju nedostatka hormona rasta.
Doziranje
Doza se izračunava na temelju tjelesne težine bolesnika. Preporučena pojedinačna doza rekonstituirane suspenzije sadrži 500 mikrograma macimorelina po kg tjelesne težine.
Otpuštanje hormona rasta treba procijeniti na tri uzorka krvi uzeta 45, 60 i 90 minuta nakon primjene lijeka.
Prekid terapije hormonom rasta ili lijekom koji izravno utječe na lučenje somatotropina iz hipofize Bolesnicima na nadomjesnoj terapiji hormonom rasta (somatotropin) ili na terapiji lijekom koji izravno utječe na lučenje somatotropina iz hipofize (npr. analozi somatostatina, klonidin, levodopa i agonisti dopamina) treba savjetovati da prekinu to liječenje najmanje 1 mjesec prije nego što prime macimorelin. Te tvari mogu dovesti do nepouzdanih rezultata za stimulaciju hormona rasta (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.5).
Oštećenje bubrežne i/ili jetrene funkcije
Sigurnost i djelotvornost macimorelina u bolesnika s oštećenjem bubrežne i/ili jetrene funkcije nisu ustanovljene (vidjeti također dio 5.2). Nema dostupnih podataka. Ako se macimorelin primijeni u bolesnika s oštećenjem bubrežne i/ili jetrene funkcije, ne može se isključiti mogućnost povišene koncentracije macimorelina u plazmi. Nije poznato može li to utjecati na QTc. Stoga mogu biti indicirane kontrole EKG-a prije primjene macimorelina te 1 sat, 2 sata, 4 sata i 6 sati poslije primjene macimorelina (vidjeti također dio 4.4). Na temelju postojećih saznanja, nije vjerojatno da će ta mogućnost smanjiti specifičnost testa.
Starije osobe
Lučenje hormona rasta normalno se smanjuje s dobi. Djelotvornost macimorelina u bolesnika starijih od 65 godina nije utvrđena. U bolesnika u dobi do 60 godina, dijagnostička uspješnost macimorelinskog testa (MAC) i testa tolerancije inzulina (engl. insulin tolerance test, ITT) bila je slična. U dobnoj skupini od 60 do 65 godina dostupni su ograničeni podatci koji ne upućuju na potrebu za posebnom graničnom vrijednošću.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost macimorelina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti također dio 5.2). Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena.
Granule lijeka GHRYVELIN treba rekonstituirati s vodom, a uzeti ih se mora unutar 30 minuta od pripreme. Rekonstituiranu suspenziju treba dati peroralno bolesnicima koji su natašte najmanje 8 sati i koji nisu imali naporne tjelesne aktivnosti 24 sata prije testa jer i jedno i drugo može utjecati na razine hormona rasta.
Broj potrebnih testnih vrećica temelji se na tjelesnoj težini. Za bolesnika tjelesne težine ≤ 120 kg potrebna je jedna vrećica, a za bolesnika težine veće od 120 kg potrebne su dvije vrećice. Cjelokupni sadržaj jedne vrećice rastopi se u 120 ml, dok se dvije vrećice rastope u 240 ml, prema potrebi.
Volumen suspenzije u mililitrima potreban za preporučenu dozu macimorelina od 0,5 mg/kg jednak je bolesnikovoj tjelesnoj težini u kg. Primjerice, bolesniku od 70 kg bit će potrebno 70 ml suspenzije macimorelina.
Procjena stanja natašte i nepostojanja prethodne naporne tjelesne aktivnosti
Prije primjene lijeka GHRYVELIN važno je potvrditi da je bolesnik natašte najmanje 8 sati te da nije poduzimao naporne tjelesne aktivnosti 24 sata prije testa jer oboje može utjecati na razine hormona rasta. Ako jedan od ta dva uvjeta nije ispunjen, test stimulacije hormona rasta mora se odgoditi za neki drugi dan.
Tijekom testa bolesnik mora ostati natašte do kraja uzimanja uzoraka krvi. Unos tekućine dopušten je u obliku negazirane vode, i to ne više od 100 ml unutar 1 sata prije primjene doze te ne više od 100 ml unutar 1 sata poslije primjene doze (vidjeti dio 4.4).
Dugotrajna primjena
Macimorelin je indiciran kao dijagnostički test u jednokratnoj dozi. Nema dostupnih informacija o sigurnosti i učincima macimorelina tijekom dugotrajne primjene.
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Interpretacija rezultata macimorelinskog testa
U kliničkim ispitivanjima utvrđeno je da razina maksimalno stimuliranog hormona rasta u serumu manja od 2,8 ng/ml (u vremenskim točkama 45, 60 i 90 minuta) nakon primjene macimorelina potvrđuje dijagnozu nedostatka hormona rasta u odraslih. Kao i kod drugih testova stimulacije hormona rasta, rezultate macimorelinskog testa treba uvijek interpretirati na temelju ishoda svih pretraga provedenih u bolesnika u sklopu dijagnostičkog postupka.
Sigurnost primjene i dijagnostička uspješnost macimorelina u bolesnika s ITM > 40 kg/m2 nisu utvrđene. Otpuštanje hormona rasta izazvano macimorelinom bilo je manje u bolesnika s višim indeksom tjelesne mase. U bolesnika s visokim indeksom tjelesne mase do 40 kg/m2 dijagnostička uspješnost testova MAC i ITT bila je slična.
Granična vrijednost macimorelina u prijelaznom razdoblju od kasnog puberteta do pune zrelosti odrasle dobi nije utvrđena. U bolesnika u dobi od 18 do 25 godina dijagnostička uspješnost testova MAC i ITT bile su slične.
Produljenje QTc intervala
Tijekom kliničkog razvoja opažene su dvije prolazne abnormalnosti EKG-a u jednog testiranog ispitanika i zabilježene kao moguće ozbiljne nuspojave. Te abnormalnosti EKG-a činila su odstupanja T-vala i produljenje QT intervala.
Nekim nepoznatim mehanizmom macimorelin uzrokuje produljenje korigiranog QT (QTc) intervala za oko 11 ms (vidjeti također dio 5.1). Produljenje QT intervala može dovesti do razvoja ventrikularne tahikardije tipa torsades de pointes, a rizik se povećava kako se povećava stupanj produljenja.
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijekova za koje se zna da izazivaju torsades de pointes (vidjeti također dio 4.5). Macimorelin treba primijeniti oprezno u bolesnika s proaritmičkim stanjem (npr. infarkt miokarda u anamnezi, srčano zatajenje ili produljeni QTc interval u EKG-u, definiran kao QTc > 500 ms). U takvih bolesnika mogu biti indicirane kontrole EKG-a prije primjene macimorelina te 1 sat, 2 sata, 4 sata i 6 sati poslije primjene macimorelina. U bolesnika s poznatim kongenitalnim ili stečenim sindromom dugog QT intervala te u bolesnika s torsades de pointes u anamnezi, primjena macimorelina može se uzeti u obzir samo u kliničkoj jedinici kardiovaskularne skrbi.
Prekid terapije hormonom rasta ili lijekom koji izravno utječe na lučenje somatotropina iz hipofize
Bolesnicima na nadomjesnoj terapiji hormonom rasta (somatotropin) ili na terapiji lijekom koji izravno utječe na lučenje somatotropina u hipofizi (npr. analozi somatostatina, klonidin, levodopa i agonisti dopamina) treba savjetovati da prekinu to liječenje najmanje 1 mjesec prije nego što prime testnu dozu macimorelina. Egzogeni hormon rasta ili lijekovi koji izravno utječu na hipofizu mogu utjecati na somatotropnu funkciju hipofize i dovesti do nepouzdanih rezultata stimulacije hormona rasta (vidjeti također dio 4.2 i dio 4.5).
Bolesnici s nedostatkom drugih hormona osim hormona rasta
Bolesnicima s nedostatkom drugih hormona osim hormona rasta (npr. insuficijencija nadbubrežne žlijezde, štitnjače i/ili spolnih žlijezda, insipidni dijabetes) treba na odgovarajući način nadomjestiti nedostatak drugih hormona prije testiranja na nedostatak stimulacije hormona rasta kako bi se isključila neuspješna stimulacija zbog sekundarnog nedostatka hormona rasta.
Bolesnici s Cushingovom bolešću ili na suprafiziološkoj glukokortikoidnoj terapiji
Hiperkortizolizam ima značajan utjecaj na hipotalamo-pituitarno-adrenalnu os. Stoga dijagnostička uspješnost testa može biti promijenjena u bolesnika s Cushingovom bolešću ili u onih na
suprafiziološkoj glukokortikoidnoj terapiji (npr. sistemska primjena doza hidrokortizona (ili njegova ekvivalenta) većih od 15 mg/m2 na dan) i dovesti do lažno pozitivnih rezultata testa.
Mogućnost povećane oralne bioraspoloživosti i koncentracije macimorelina u plazmi kod primjene sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 / proteina P-gp
Nisu provedena ispitivanja interakcija s inhibitorima enzima CYP3A4 / proteina P-gp.
Kod primjene sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 / proteina P-gp, ne može se isključiti mogućnost povećane oralne bioraspoloživosti i koncentracije macimorelina u plazmi. Nije poznato mogu li takve potencijalne interakcije utjecati i na QTc (vidjeti iznad). Na temelju postojećih saznanja, nije vjerojatno da će ta mogućnost smanjiti specifičnost testa.
Mogućnost lažno pozitivnih rezultata uz primjenu snažnih induktora enzima CYP3A4
Istodobna primjena snažnih induktora enzima CYP3A4 i lijeka GHRYVELIN može značajno sniziti koncentracije macimorelina u plazmi i tako dovesti do lažno pozitivnih rezultata (vidjeti također
dio 4.5). Primjenu snažnih induktora enzima CYP3A4 treba prekinuti i prije primjene testa razmotriti vrijeme ispiranja lijeka od pet poluvjekova eliminacije.
Mogućnost lažno negativnih rezultata testa u ranoj fazi bolesti hipotalamusa
Nedostatak hormona rasta u odrasloj dobi prouzročen hipotalamičkom lezijom možda neće biti otkriven rano u procesu bolesti. Macimorelin djeluje od hipotalamusa u smjeru signalne kaskade (engl. downstream), pa u ranoj fazi hipotalamičke lezije otpuštanje rezerve pohranjenog hormona rasta iz prednjeg režnja hipofize, potaknuto macimorelinom, može dovesti do lažno negativnog rezultata. U toj situaciji može biti potrebno ponoviti testiranje.
Informacije o laktozi i natriju
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek osim ako očekivana korist testa jasno nadmašuje potencijalni rizik povezan s unosom najviše 1691,8 mg laktoze po vrećici.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.
Macimorelin se in vitro metabolizira uglavnom pomoću enzima CYP3A4.
Istodobna primjena inhibitora enzima CYP3A4 može povećati koncentraciju macimorelina u plazmi, a to bi zauzvrat moglo proizvesti veće koncentracije hormona rasta u plazmi. Na temelju postojećih saznanja, nije vjerojatno da će to smanjiti specifičnost testa.
Primjena induktora enzima CYP3A4 (kao što su karbamazepin, dabrafenib, efavirenz, enzalutamid, eslikarbazepin, fosfenitoin, lumakaftor, modafinil, nevirapin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin, pioglitazon, pitolizant, primidon, rifabutin, rifampicin i gospina trava (Hypericum perforatum)) može sniziti koncentracije macimorelina u plazmi i utjecati na dijagnostičku uspješnost testa, pa je stoga treba izbjegavati. Preporučuje se dovoljno dugo vrijeme ispiranja od pet poluvjekova eliminacije induktora enzima CYP3A4 prije primjene testa (vidjeti dio 4.2 i dio 4.4).
Nisu provedena ispitivanja interakcija lijekova u ljudi. Lijekovi koji utječu na otpuštanje hormona rasta
Sljedeći lijekovi mogu utjecati na točnost dijagnostičkog testa. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu (vidjeti također dio 4.2 i dio 4.4):
-
s lijekovima koji izravno utječu na lučenje hormona rasta iz hipofize (kao što su somatostatin, inzulin, glukokortikoidi i inhibitori ciklooksigenaze kao što je acetilsalicilatna kiselina ili indometacin)
-
s lijekovima koji privremeno mogu povisiti koncentracije hormona rasta (kao što su klonidin, levodopa i inzulin)
-
s lijekovima koji mogu oslabiti odgovor hormona rasta na macimorelin (kao što su muskarinski antagonisti: atropin, antitiroidni lijekovi: propiltiouracil i lijekovi za hormon rasta).
Primjenu lijekova za hormon rasta treba prekinuti najmanje 1 mjesec prije primjene macimorelina. Preporučuje se dovoljno dugo vrijeme ispiranja (pet poluvjekova eliminacije) lijeka prije primjene macimorelina.
Lijekovi koji mogu izazvati torsades de pointes
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu macimorelina i lijekova koji mogu izazvati torsades de pointes (antipsihotici, npr. klorpromazin, haloperidol, antibiotici (npr. moksifloksacin, eritromicin, klaritromicin), antiaritmici skupine Ia (npr. kinidin) i skupine III (npr. amiodaron, prokainamid, sotalol) ili bilo kojih drugih lijekova koji mogu izazvati torsades de pointes) (vidjeti dio 4.4).
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati odgovarajuće metode kontracepcije u vrijeme primjene macimorelina.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni macimorelina u trudnica. Ispitivanja na životinjama s obzirom na reproduktivnu toksičnost nedostatna su (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Macimorelin se ne preporučuje tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se macimorelin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili se suzdržati od primjene macimorelina uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist testa za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o plodnosti mužjaka i ženki u životinja (vidjeti dio 5.3) kao ni o plodnosti muškaraca i žena.
GHRYVELIN malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
U nekih bolesnika koji su uzimali macimorelin zabilježena je omaglica. U slučaju da bolesnik navede omaglicu kao nuspojavu, potrebno mu je reći da ne vozi i ne rukuje strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave povezane s lijekom GHRYVELIN prijavljene u ispitivanju 052 (vidjeti dio 5.1) u 154 bolesnika bile su disgeuzija (5 %), glavobolja, umor, mučnina (svaka po 3 %), omaglica (2 %), bol u abdomenu, proljev, osjećaj vrućine, osjećaj hladnoće, glad, palpitacije, sinusna bradikardija, somnolencija, žeđ, tremor i vrtoglavica (svaka po 1 %). Ukupno gledano, prijavljene nuspojave bile su uglavnom blagog intenziteta i kratkog trajanja bez potrebe za određenim liječenjem.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave prijavljene u ispitivanju 052 navedene su u nastavku prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Često | Manje često | Nepoznato |
| Poremećaji živčanog sustava | disgeuzija (gorak/metalni okus) | somnolencija | |
| omaglica | tremor | ||
| glavobolja | |||
| Poremećaji uha i labirinta | vrtoglavica | ||
| Srčani poremećaji | palpitacije | produljeniQT interval u EKG-u | |
| sinusna bradikardija | odstupanja T-vala u EKG-u | ||
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina | bol u abdomenu | |
| proljev | |||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umorosjećaj vrućine | osjećaj hladnoće gladžeđ |
Opis odabranih nuspojava
Elektrofiziologija srca
Tijekom kliničkog razvoja opažene su dvije prolazne abnormalnosti EKG-a u jednog testiranog ispitanika i zabilježene kao moguće ozbiljne nuspojave. Te abnormalnosti EKG-a činila su odstupanja T-vala i produljenje QT intervala (vidjeti također dio 4.4).
Učinci macimorelina na parametre EKG-a ispitivani su u posebnom temeljitom ispitivanju
QT intervala kod supraterapijske doze macimorelina (2 mg/kg) te u ispitivanju povećanja jednostruke doze, koje je uključilo tri razine doze macimorelina (0,5 mg/kg, 1 mg/kg i 2 mg/kg). Macimorelin uzrokuje produljenje korigiranog QT intervala (QTc) za oko 11 ms (vidjeti dio 5.1). Mehanizam opaženog produljenja QTcF intervala nije poznat.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nisu dane nikakve specifične preporuke nakon predoziranja. U slučaju predoziranja potrebno je primijeniti mjere simptomatskog i potpornog liječenja. Daljnje moguće nuspojave u slučaju predoziranja mogu uključivati glavobolju, mučninu, povraćanje i proljev. U bolesnika s
QTc > 500 ms, potrebno je praćenje EKG-a (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Farmakološka svojstva - GHRYVELIN 60 mg
Farmakoterapijska skupina: dijagnostička sredstva, testovi funkcije hipofize, ATK oznaka: V04CD06 Mehanizam djelovanja
Macimorelin je oralno raspoloživ peptidomimetik sa sekretagognom aktivnošću za hormon rasta sličnom grelinu. Macimorelin stimulira otpuštanje hormona rasta aktivacijom sekretagognih receptora hormona rasta prisutnih u hipofizi i hipotalamusu.
Farmakodinamički učinci
Stimulacija hormona rasta
U ispitivanjima određivanja doze provedenim u zdravih ispitanika maksimalna stimulacija lučenja hormona rasta postignuta je nakon primjene jednokratne doze macimorelina od 0,5 mg/kg.
Maksimalne razine hormona rasta opažene su približno 45 do 60 minuta nakon primjene macimorelina.
U dijagnostičkom ispitivanju u kojem se macimorelin uspoređivao s testom tolerancije inzulina (ITT), stimulirane koncentracije hormona rasta bile su nakon primjene macimorelina u prosjeku 1,4 puta više od onih u ITT testu.
Elektrofiziologija srca
Učinci macimorelina na parametre EKG-a ispitivani su u posebnom temeljitom ispitivanju QT intervala trostruko ukriženog ustroja, u kojem su u 60 zdravih ispitanika ispitivani učinci
supraterapijske doze macimorelina (2 mg/kg, tj. doza 4 puta veća od preporučene) u usporedbi s placebom i moksifloksacinom. Ispitivanje je pokazalo srednju vrijednost promjene prilagođene u odnosu na početnu vrijednost i placebo (gornja granica jednostranog intervala pouzdanosti od 95 %) u QTcF-u od 9,6 ms (11,4 ms) 4 sata poslije doze (vidjeti također dio 4.4), što se pojavilo nakon srednje vrijednosti maksimalne koncentracije macimorelina u plazmi (0,5 h). Slično produljenje
QTcF intervala opaženo je i u ispitivanju povećanja jednostruke doze, koje je uključivalo tri razine doze (0,5 mg/kg, 1 mg/kg i 2 mg/kg (2 puta odnosno 4 puta veće od preporučene doze)). U temeljitom ispitivanju QT intervala sve tri ispitivane razine doze pokazale su sličnu magnitudu produljenja
QTcF-a, što upućuje na odsutnost promjena ovisnih o dozi. Mehanizam opaženog produljenja QTcF intervala nije poznat.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Dijagnostička djelotvornost lijeka GHRYVELIN utvrđena je u randomiziranom, otvorenom, ukriženom ispitivanju jedne doze (AEZS-130-052) u kojem se uspoređivala razina slaganja rezultata dobivenih macimorelinskim testom (MAC) i onih dobivenih testom podnošljivosti inzulina (ITT).
Procjenjivane su četiri skupine osoba: tri skupine odraslih bolesnika s različitom vjerojatnošću nedostatka hormona rasta prije testa (skupina A (velika vjerojatnost), skupina B (umjerena vjerojatnost), skupina C (mala vjerojatnost) i zdravi kontrolni ispitanici (skupina D)).
U oba testa, ITT i MAC testu, koncentracije hormona rasta u serumu izmjerene su 30, 45, 60 i
90 minuta nakon primjene. Test se smatrao pozitivnim (tj. dijagnosticiran je nedostatak hormona rasta) ako je maksimalna razina hormona rasta u serumu opažena nakon stimulacije bila niža od unaprijed određene granične vrijednosti od 2,8 ng/ml u MAC testu ili 5,1 ng/ml u ITT testu.
Razine hormona rasta određivane su centralno pomoću testa IDS-iSYS (Immunodiagnostic Systems Ltd., UK).
Razina negativnog i pozitivnog slaganja rezultata dobivenih ITT i MAC testom upotrijebljena je za procjenu učinkovitosti MAC testa. Negativno slaganje podrazumijeva udio ispitanika s negativnim ITT testom (tj. one koji nemaju nedostatak hormona rasta prema ITT testu) te negativnim MAC testom. Kada je razina negativnog slaganja velika, MAC test neće pogrešno dijagnosticirati osobu koja prema ITT testu nema nedostatak hormona rasta kao da ima nedostatak hormona rasta. Pozitivno slaganje podrazumijeva udio ispitanika s pozitivnim ITT testom (tj. oni koji imaju nedostatak hormona rasta prema ITT testu) i pozitivnim MAC testom. Kada je razina pozitivnog slaganja velika, MAC test neće pogrešno dijagnosticirati osobu koja prema ITT testu ima nedostatak hormona rasta kao da nema nedostatak hormona rasta.
Za oba testa stimulacije hormona rasta procijenjene su osjetljivost i specifičnost, uz pretpostavku da su svi ispitanici s velikom vjerojatnošću nedostatka hormona rasta iz skupine A „stvarni” ispitanici s nedostatkom, a svi zdravi podudarni ispitanici iz skupine D „stvarno” negativni ispitanici s obzirom na nedostatak hormona rasta.
Rezultati
Stotinu pedeset i sedam (157) ispitanika podvrgnuto je najmanje jednom od dva testa u ovom ispitivanju, 59 % bili su muškarci, 41 % žene i 86 % ispitanika bili su bijelci. Medijan dobi bio je
41 godina (raspon: 18 - 66 godina), a indeks tjelesne mase 27,5 kg/m2 (raspon: 16 – 40 kg/m2). Podatci iz oba testa bili su dostupni za 140 ispitanika; 38 (27 %) u skupini A, 37 (26 %) u skupini B,
40 (29 %) u skupini C te 25 (18 %) u skupini D. Jedan od 154 provedena MAC testa (0,6 %) nije uspio zbog tehničke greške, a 27 od 157 provedenih ITT testova (17,2 %) nije uspjelo jer nije bilo moguće inducirati tešku hipoglikemiju (tj. stimulus).
Procjene negativnog i pozitivnog slaganja rezultata MAC i ITT testova u ukupnoj ispitivanoj populaciji bile su 94 % odnosno 74 %, s donjom granicom 95 %-tnog intervala pouzdanosti od 85 % odnosno 63 %. Negativno i pozitivno slaganje između MAC i ITT testa u ispitanika s umjerenim ili malim rizikom (skupine B i C) iznosilo je 93 % odnosno 61 %, s donjom granicom 95 %-tnog intervala pouzdanosti od 80 % odnosno 43 %. Ti rezultati temelje se na vršnim vrijednostima hormona rasta (maksimalne koncentracije hormona rasta u svim vremenskim točkama mjerenja).
Točkovne procjene osjetljivosti bile su u rasponu od 0,87 do 0,90 za MAC i od 0,97 do 1,0 za ITT, ovisno o uključivanju odnosno isključivanju podataka za nepodudarne ispitanike iz skupine A. U oba testa stimulacije hormona rasta, procijenjena specifičnost bila je 0,96 bez obzira na uključivanje/isključivanje nepodudarnih ispitanika iz skupine A.
Ponovljivost je testirana na podskupini od 34 ispitanika na kojima su provedena dva MAC testa. Slaganje rezultata prvog i drugog testa opaženo je u 31 slučaju (91,2 %).
Post hoc analiza s graničnom vrijednošću od 3,0 ng/ml za ITT test
Eksploratorna analiza provedena je za učinkovitost MAC testa na temelju granične vrijednosti ITT testa od 3,0 ng/ml. Procjene negativnog i pozitivnog slaganja iznosile su 95 % odnosno 86 %, s donjom granicom 95 %-tnog intervala pouzdanosti od 87 % odnosno 75 %. Ponovljivost je bila 97 %. Točkovne procjene osjetljivosti i specifičnosti u nepodudarnih ispitanika skupine A iznosile su 87 % odnosno 96 %.
Obje koprimarne mjere ishoda unaprijed definirane u ispitivanju 052 (donja granica 95 %-tnog intervala pouzdanosti za negativno slaganje ≥ 75 %, donja granica 95 %-tnog intervala pouzdanosti za
pozitivno slaganje ≥ 70 %) bile su ispunjene uz upotrebu granične vrijednosti ITT testa od 3,0 ng/ml i uz unaprijed definiranu graničnu vrijednost MAC testa od 2,8 ng/ml.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka GHRYVELIN u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u dijagnosticiranju nedostatka hormona rasta (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Starije osobe
Farmakodinamika macimorelina nije zadovoljavajuće procijenjena u starije populacije u dobi
> 65 godina.
Apsorpcija
Macimorelin se apsorbirao brzo, a maksimalne koncentracije macimorelina u plazmi (Cmax) opažene su približno od 30 minuta do 1 sata i 10 minuta nakon peroralne primjene 0,5 mg/kg macimorelina u stanju natašte od najmanje 8 sati. Tekući obrok smanjio je Cmax macimorelina 0,42 puta te AUC 0,5 puta.
Oralna bioraspoloživost može biti ograničena (među ostalim) metabolizmom prvog prolaza putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Distribucija
Macimorelin se umjereno veže za proteine plazme. Vezivanje za proteine plazme smanjuje se s povećanjem koncentracije sa 78 % pri 0,1 µM na 62 % pri 10 µM. Pri klinički relevantnoj koncentraciji od 0,1 µM (klinički Cmax = 11,2 ng/ml = približno 0,02 µM), nevezana frakcija macimorelina u ljudskoj plazmi iznosi 22 %.
Biotransformacija
CYP3A4 glavni je enzim kojim se metabolizira macimorelin. U ispitivanjima provedenima kako bi se detektirali metaboliti macimorelina nije pronađen nijedan metabolit.
Eliminacija
Ispitivanje na ljudskim jetrenim mikrosomima in vitro pokazalo je da je CYP3A4 glavni enzim kojim se metabolizira macimorelin.
Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije (t1/2) macimorelina iznosi 4,1 sat. Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Macimorelin je pokazao o dozi ovisno otpuštanje hormona rasta nakon peroralnog doziranja. Pokazalo se da doza od 0,5 mg/kg macimorelina izaziva maksimalno otpuštanje hormona rasta. Maksimalno otpuštanje hormona rasta opaženo je pri koncentracijama macimorelina u plazmi od ≥ 7 ng/ml.
Posebne populacije
Nisu provedena ispitivanja za procjenu farmakokinetike macimorelina u pedijatrijskih bolesnika ili bolesnika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije. Za starije osobe dostupni su samo ograničeni farmakokinetički podatci.
Farmaceutski podaci - GHRYVELIN 60 mg
laktoza hidrat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni krospovidon tipa A
saharinnatrij dihidrat natrijev stearilfumarat
Neotvorena vrećica
Rok valjanosti vrećice je 4 godine. Rekonstituirana suspenzija
Suspenzija se mora primijeniti unutar 30 minuta nakon pripreme. Ostatak suspenzije mora se baciti sukladno nacionalnim propisima.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Jedna LDPE/Al/LDPE/papirnata vrećica koja sadrži 1817 mg granula u kartonskoj kutiji. Jedna kartonska kutija sadrži 1 vrećicu.
i druga rukovanja lijekom
Suspenziju mora pripremiti i primijeniti zdravstveni radnik.
Potreban pribor: vrećica lijeka GHRYVELIN, voda iz slavine u staklenoj posudi (dekanteru), graduirana staklena ili prozirna plastična posuda, pribor za miješanje, graduirana štrcaljka od 50 ml bez igle, čaša.
-
korak
Vaganje bolesnika.
-
korak
Na temelju tjelesne težine odredite potrebni broj vrećica lijeka GHRYVELIN: jedna vrećica potrebna je za bolesnika težine do 120 kg, dvije vrećice potrebne su ako je bolesnik teži od 120 kg.
-
korak
Dodajte potreban volumen vode u graduiranu staklenu ili prozirnu plastičnu posudu. Rastopite cijeli sadržaj vrećice u vodi: jednu vrećicu u 120 ml, dvije vrećice u 240 ml, prema potrebi.
Pažljivo miješajte suspenziju 2 minute (ostat će mala količina neotopljenih čestica, zbog čega će suspenzija biti malo zamućena). Suspenziju je potrebno miješati sve dok ne postane malo zamućena bez čestica na dnu posude. Ako se na dno slegne nešto čestica, kao na primjer kada se suspenziju ostavi stajati neko vrijeme, suspenziju je potrebno ponovno promiješati.
-
korak
Odredite volumen suspenzije potreban za preporučenu dozu macimorelina od 0,5 mg/kg. Volumen suspenzije u ml jednak je bolesnikovoj tjelesnoj težini u kg. Primjerice, bolesniku od 70 kg bit će potrebno 70 ml suspenzije macimorelina.
Potreban volumen izmjerite pomoću graduirane štrcaljke bez igle od 50 ml. Izmjerenu količinu prebacite u čašu.
-
korak
Bolesnik mora popiti cijeli sadržaj čaše unutar 30 sekundi.
Suspenzija se mora upotrijebiti u roku od 30 minuta nakon pripreme. Preostala suspenzija ne smije se pohraniti; mora se baciti.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
-
korak
Izvadite uzorke venske krvi za određivanje hormona rasta 45, 60 i 90 minuta nakon primjene.
-
korak
Pripremite uzorke plazme ili seruma i pošaljite ih u laboratorij radi određivanja hormona rasta.