Xultophy 100 jedinica/ml + 3,6 mg/ml otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Xultophy 100 jedinica/ml
Xultophy je indiciran za liječenje odraslih osoba s nedostatno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2 radi poboljšanja regulacije glikemije, kao dodatak dijeti i tjelovježbi u kombinaciji s drugim peroralnim lijekovima za liječenje šećerne bolesti. Za rezultate ispitivanja s obzirom na kombinacije, učinke na kontrolu glikemije te ispitivane populacije, vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1.
Xultophy se primjenjuje supkutano jednom dnevno. Xultophy se može primijeniti u bilo koje doba dana, po mogućnosti u isto vrijeme svakoga dana.
Xultophy se treba dozirati sukladno individualnim potrebama bolesnika. Preporučuje se optimizirati regulaciju glikemije prilagodbom doze na osnovi razine glukoze u plazmi natašte.
Prilagodba doze može biti potrebna ako bolesnici pojačaju tjelesnu aktivnost, promijene uobičajenu prehranu ili tijekom istodobne bolesti.
Bolesnicima koji zaborave jednu dozu, preporučuje se da je primijene čim to primijete te da se nakon toga vrate uobičajenom rasporedu doziranja jednom dnevno. Između dviju injekcija uvijek treba proteći najmanje 8 sati. To se također odnosi na slučajeve kada primjena u isto doba dana nije moguća.
Xultophy se primjenjuje u odmjernim koracima. Jedan odmjerni korak sadrži 1 jedinicu degludek inzulina i 0,036 mg liraglutida. Napunjena brizgalica može isporučiti dozu od 1 do 50 odmjernih koraka po injekciji u stupnjevima od jednog odmjernog koraka. Najveća dnevna doza lijeka Xultophy je 50 odmjernih koraka (50 jedinica degludek inzulina i 1,8 mg liraglutida). Brojčanik doze na brizgalici pokazuje broj odmjernih koraka.
Dodatak peroralnim lijekovima za snižavanje razine glukozePreporučena početna doza lijeka Xultophy je 10 odmjernih koraka (10 jedinica degludek inzulina i 0,36 mg liraglutida).
Xultophy se može dodati postojećem liječenju oralnim antidijabeticima. Kada se Xultophy dodaje liječenju sulfonilurejom, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje (vidjeti dio 4.4).
Prijelaz s agonista GLP-1 receptoraLiječenje agonistima GLP-1 receptora mora se prekinuti prije početka terapije lijekom Xultophy. Prilikom prelaska s liječenja agonistom GLP-1 receptora, preporučena početna doza lijeka Xultophy je 16 odmjernih koraka (16 jedinica degludek inzulina i 0,6 mg liraglutida) (vidjeti dio 5.1). Preporučena početna doza ne smije se prekoračiti. U slučaju prijelaza s dugodjelujućeg agonista GLP-1 receptora (npr. doziranje jedanput tjedno), treba uzeti u obzir produljeno djelovanje. Liječenje lijekom Xultophy treba započeti u trenutku kad je trebala biti primijenjena sljedeća doza dugodjelujućeg agonista GLP-1 receptora. Tijekom prijelaza i u tjednima nakon toga preporučuje se pomno pratiti razine glukoze.
Prijelaz s bilo kojeg inzulinskog režima liječenja koje uključuje bazalni inzulin kao sastavnicuLiječenje drugim inzulinskim režimima mora se prekinuti prije početka terapije lijekom Xultophy. Prilikom prelaska s bilo kojeg drugog liječenja inzulinom, koje uključuje bazalni inzulin kao sastavnicu, preporučena početna doza lijeka Xultophy je 16 odmjernih koraka (16 jedinica degludek inzulina i 0,6 mg liraglutida) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Preporučena početna doza ne smije se prekoračiti, ali se u određenim slučajevima može smanjiti kako bi se izbjegla hipoglikemija. Tijekom prijelaza i u tjednima nakon toga preporučuje se pomno pratiti razine glukoze.
Posebne populacijeStariji bolesnici (≥65 godina)
Xultophy se može primjenjivati u starijih bolesnika. Treba pojačano pratiti razinu glukoze te individualno prilagoditi dozu.
Oštećenje funkcije bubrega
Kada se Xultophy koristi u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, treba pojačano pratiti razinu glukoze te individualno prilagoditi dozu. Primjena lijeka Xultophy se ne može preporučiti u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Xultophy se može primjenjivati u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Treba pojačano pratiti razinu glukoze te individualno prilagoditi dozu. Primjena lijeka Xultophy se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre zbog liraglutid sastavnice (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Xultophy u pedijatrijskoj populaciji.
Xultophy je namijenjen samo za supkutanu primjenu. Xultophy se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.
Xultophy se primjenjuje supkutanom injekcijom u bedro, nadlakticu ili abdomen. Mjesta injiciranja unutar istog područja treba stalno mijenjati kako bi se smanjio rizik od lipodistrofije i kožne amiloidoze (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Za daljnje upute za primjenu, vidjeti dio 6.6.
Xultophy se ne smije izvlačiti iz uloška napunjene brizgalice u štrcaljku (vidjeti dio 4.4).
Bolesnike treba uputiti da uvijek upotrijebe novu iglu. Ponovna uporaba iste igle za inzulinsku brizgalicu povećava rizik od začepljenja igle, što može dovesti do primjene premale ili prevelike doze lijeka. U slučaju začepljenja igle, bolesnici moraju slijediti naputke navedene u uputama za uporabu koje dolaze s uputom o lijeku (vidjeti dio 6.6).
Preosjetljivost na jednu ili obje djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Xultophy se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 niti za liječenje dijabetičke
ketoacidoze.
Hipoglikemija
Hipoglikemija može nastupiti ako je doza lijeka Xultophy veća od potrebne. Izostavljanje obroka ili neplanirana naporna tjelovježba mogu dovesti do hipoglikemije. U kombinaciji sa sulfonilurejom, rizik od hipoglikemije može se smanjiti snižavanjem doze sulfonilureje. Istodobne bolesti bubrega, jetre, nadbubrežne žlijezde, hipofize ili štitnjače mogu zahtijevati promjenu doze lijeka Xultophy. U bolesnika u kojih je znatno poboljšana regulacija glikemije (primjerice intenziviranjem liječenja), može doći do promjene uobičajenih upozoravajućih simptoma hipoglikemije te ih o tome treba primjereno savjetovati. U osoba koje dugo boluju od šećerne bolesti uobičajeni upozoravajući simptomi hipoglikemije (vidjeti dio 4.8) mogu nestati. Produljeno djelovanje lijeka Xultophy može odgoditi oporavak od hipoglikemije.
Hiperglikemija
Neodgovarajuće doziranje i/ili prekid terapije lijekovima za šećernu bolest može dovesti do hiperglikemije, a potencijalno i do hiperosmolarne kome. U slučaju prekida liječenja lijekom Xultophy, obavezno slijedite upute za uvođenje drugog antidijabetičkog liječenja. Nadalje, istodobne bolesti, posebice infekcije, mogu dovesti do hiperglikemije te time prouzrokovati povećanu potrebu za liječenjem antidijabeticima. Obično se prvi simptomi hiperglikemije javljaju postupno tijekom nekoliko sati ili dana. Oni uključuju žeđ, učestalo mokrenje, mučninu, povraćanje, omamljenost, crvenu suhu kožu, suha usta, gubitak teka kao i acetonski zadah.
U teškoj hiperglikemiji potrebno je razmotriti primjenu brzodjelujućeg inzulina. Neliječena hiperglikemija u konačnici vodi do hiperosmolarne kome/dijabetičke ketoacidoze, što može biti smrtonosno.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Bolesnike se mora savjetovati da neprekidno mijenjaju mjesto injiciranja kako bi se smanjio rizik od nastanka lipodistrofije i kožne amiloidoze. Postoji potencijalni rizik od odgode apsorpcije inzulina i pogoršanja regulacije glikemije kod primjene injekcija inzulina na područjima na kojima su se javile te reakcije. Zabilježeno je da iznenadna promjena mjesta injekcije sa zahvaćenog na nezahvaćeno područje dovodi do hipoglikemije. Nakon promjene mjesta injiciranja sa zahvaćenog na nezahvaćeno područje preporučuje se praćenje razine glukoze u krvi, a može se razmotriti prilagodba doze antidijabetika.
Kombinacija pioglitazona i inzulinskih lijekova
Zabilježeni su slučajevi zatajivanja srca kod primjene pioglitazona u kombinaciji s inzulinskim lijekovima, osobito u bolesnika koji su imali rizične faktore za razvoj zatajivanja srca. Ovo treba imati na umu ako se razmatra liječenje kombinacijom pioglitazona i lijeka Xultophy. U slučaju primjene ove kombinacije, u bolesnika treba pratiti znakove i simptome zatajivanja srca, porasta tjelesne težine i edema. Liječenje pioglitazonom treba prekinuti ako dođe do bilo kakvog pogoršanja srčanih simptoma.
Poremećaj oka
Intenziviranje terapije inzulinom, sastavnicom lijeka Xultophy, s naglim poboljšanjem regulacije glikemije može biti povezano s privremenim pogoršanjem dijabetičke retinopatije, dok dugoročno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje rizik napredovanja dijabetičke retinopatije.
Stvaranje protutijela
Primjena lijeka Xultophy može uzrokovati stvaranje protutijela na degludek inzulin i/ili liraglutid. U rijetkim slučajevima, prisutnost takvih protutijela može zahtijevati prilagodbu doze lijeka Xultophy kako bi se izbjegla sklonost hiperglikemiji ili hipoglikemiji. Vrlo je malo bolesnika nakon liječenja lijekom Xultophy razvilo specifična protutijela na degludek inzulin, protutijela koja križno reagiraju na humani inzulin ili protutijela na liraglutid. Stvaranje protutijela nije povezano sa smanjenom djelotvornošću lijeka Xultophy.
Akutni pankreatitis
Kod primjene agonista GLP-1 receptora uključujući liraglutid, primijećen je akutni pankreatitis. Bolesnike treba obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti primjenu lijeka Xultophy; ako se potvrdi akutni pankreatitis, liječenje lijekom Xultophy se ne smije ponovno započeti.
Štetni događaji povezani sa štitnjačom
Štetni događaji povezani sa štitnjačom, kao što je struma, prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima s agonistima GLP-1 receptora uključujući liraglutid, a osobito u bolesnika s prethodno postojećom bolesti štitnjače. Stoga je potreban oprez kod primjene lijeka Xultophy u tih bolesnika.
Upalna bolest crijeva i dijabetička gastropareza
Nema iskustva s lijekom Xultophy u bolesnika s upalnom bolesti crijeva i dijabetičkom gastroparezom. Stoga se primjena lijeka Xultophy u takvih bolesnika ne preporučuje.
Dehidracija
Znakovi i simptomi dehidracije, uključujući oštećenje funkcije bubrega i akutno zatajenje bubrega, prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima s agonistima GLP-1 receptora, uključujući liraglutid, sastavnicu lijeka Xultophy. Bolesnike liječene lijekom Xultophy treba upozoriti na mogući rizik od dehidracije zbog gastrointestinalnih nuspojava i na to da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli gubitak tekućine.
Izbjegavanje medikacijskih pogrešaka
Bolesnicima se mora objasniti da prije svakog injiciranja uvijek provjere naljepnicu na brizgalici kako ne bi došlo do slučajne zamjene lijeka Xultophy i drugih lijekova za šećernu bolest koji se injiciraju.
Bolesnici moraju vizualno provjeriti odabrane jedinice na brojčaniku doze na brizgalici. Stoga je uvjet za samostalno injiciranje da bolesnik može pročitati prikazano na brojčaniku doze na brizgalici.
Bolesnicima koji su slijepi ili slabovidni mora se objasniti da uvijek zatraže pomoć druge osobe koja ima dobar vid i koja je naučila koristiti inzulinsko pomagalo.
Kako bi izbjegli pogreške pri doziranju i moguće predoziranje, bolesnici i zdravstveni radnici nikada ne smiju štrcaljkom izvlačiti lijek iz uloška koji se nalazi u napunjenoj brizgalici.
U slučaju začepljenja igle, bolesnici moraju slijediti naputke navedene u uputama za uporabu koje
dolaze s uputom o lijeku (vidjeti dio 6.6).
Aspiracija povezana s općom anestezijom ili dubokom sedacijom
U bolesnika liječenih agonistima GLP-1 receptora koji su podvrgnuti općoj anesteziji ili dubokoj sedaciji zabilježeni su slučajevi plućne aspiracije. Stoga bi prije provođenja postupaka pod općom anestezijom ili dubokom sedacijom trebalo razmotriti povećan rizik od rezidualnog želučanog sadržaja zbog odgođenog pražnjenja želuca (vidjeti dio 4.8).
Neispitivane populacije
Prelazak s doza bazalnog inzulina <20 i >50 jedinica na lijek Xultophy nije ispitivan.
Nema terapijskog iskustva u bolesnika s kongestivnim srčanim zatajenjem stupnja IV prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji pa se stoga primjena lijeka Xultophy ne preporučuje u tih bolesnika.
Pomoćne tvari
Xultophy sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Farmakodinamičke interakcije
Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom Xultophy.
Postoji niz tvari koje utječu na metabolizam glukoze i mogu zahtijevati prilagodbu doze lijeka Xultophy.
Sljedeće tvari mogu smanjiti potrebu za lijekom Xultophy:
Antidijabetici, inhibitori monoaminooksidaze (MAO inhibitori), beta-blokatori, inhibitori angiotenzin
konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), salicilati, anabolički steroidi i sulfonamidi.
Sljedeće tvari mogu povećati potrebu za lijekom Xultophy:
Oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, hormoni štitnjače, simpatomimetici, hormon rasta i
danazol.
Beta-blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.
Oktreotid/lanreotid mogu ili povećati ili smanjiti potrebu za lijekom Xultophy. Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijski učinak lijeka Xultophy.
Farmakokinetičke interakcije
In vitro podaci upućuju na to da je potencijal za farmakokinetičke interakcije lijekova koje se odnose na interakcije s CYP enzimima i vezanje za proteine niska i za liraglutid i za degludek inzulin.
Manja odgoda u pražnjenju želuca uz liraglutid mogla bi utjecati na apsorpciju istodobno primijenjenih peroralnih lijekova. Ispitivanja interakcija nisu pokazala klinički značajnu odgodu apsorpcije.
Varfarin i drugi kumarinski derivati
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Ne može se isključiti klinički značajna interakcija s djelatnim tvarima slabe topljivosti ili uskog terapijskog indeksa kao što je varfarin. Nakon uvođenja liječenja lijekom Xultophy u bolesnika na varfarinu ili drugim kumarinskim derivatima preporučuje se češće
praćenje INR-a (međunarodni normalizirani omjer, engl. International Normalised Ratio).
Paracetamol
Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost paracetamolu nakon jedne doze od 1000 mg.
Cmax paracetamola smanjio se za 31%, dok je medijan tmax bio odgođen do 15 min. Nije potrebno
prilagođavanje doze za istodobnu primjenu paracetamola.
Atorvastatin
Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost atorvastatinu u klinički značajnoj mjeri nakon primjene jedne doze atorvastatina od 40 mg. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze atorvastatina kad se uzima s liraglutidom. Cmax atorvastatina smanjio se za 38%, dok je medijan tmax bio odgođen sa 1 h na 3 h uz liraglutid.
Grizeofulvin
Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost grizeofulvinu nakon primjene jedne doze grizeofulvina od 500 mg. Cmax grizeofulvina povisio se za 37%, dok je medijan tmax ostao nepromijenjen. Nije potrebno prilagođavanje doze grizeofulvina i drugih tvari niske topljivosti i visoke permeabilnosti.
Digoksin
Primjena jedne doze digoksina od 1 mg s liraglutidom rezultirala je smanjenjem AUC digoksina za 16%; Cmax se smanjio za 31%. Medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) digoksina bio je odgođen sa 1 h na 1,5 h. Na osnovi ovih rezultata, nije potrebno prilagođavanje doze digoksina.
Lizinopril
Primjena jedne doze lizinoprila od 20 mg s liraglutidom rezultirala je smanjenjem AUC lizinoprila za 15%; Cmax se smanjio za 27%. Uz liraglutid je medijan tmax lizinoprila bio odgođen sa 6 h na 8 h. Na osnovi ovih rezultata, nije potrebno prilagođavanje doze lizinoprila.
Oralni kontraceptivi
Nakon primjene jedne doze oralnog kontraceptiva, liraglutid je smanjio Cmax etinilestradiola za 12%, a levonorgestrela za 13%. Uz liraglutid je tmax bio odgođen za 1,5 h za oba spoja. Nije bilo klinički značajnog učinka na ukupnu izloženost etinilestradiolu ili levonorgestrelu. Stoga se smatra kako istodobna primjena liraglutida ne utječe na kontraceptivni učinak tih lijekova.
Trudnoća
Nema kliničkog iskustva s primjenom lijeka Xultophy, degludek inzulina ili liraglutida u trudnica. Ako bolesnica planira trudnoću ili zatrudni, liječenje lijekom Xultophy treba prekinuti.
Ispitivanja reprodukcije na životinjama s degludek inzulinom nisu pokazala nikakvu razliku između degludek inzulina i humanog inzulina s obzirom na embriotoksičnost i teratogenost. Ispitivanja liraglutida na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, vidjeti dio 5.3. Mogući rizik za ljude nije poznat.
Dojenje
Nema kliničkog iskustva s primjenom lijeka Xultophy tijekom dojenja. Nije poznato izlučuje li se degludek inzulin ili liraglutid u majčino mlijeko. Zbog nedostatka iskustva, Xultophy se ne smije koristiti tijekom dojenja.
U štakora se degludek inzulin izlučivao u mlijeko; koncentracija u mlijeku bila je niža od one u plazmi. Ispitivanja na životinjama pokazala su nizak stupanj prijelaza liraglutida i strukturno sličnih metabolita u mlijeko. Neklinička ispitivanja s liraglutidom pokazala su s liječenjem povezano smanjenje neonatalnog rasta u dojene mladunčadi štakora (vidjeti dio 5.3).
Plodnost
Nema kliničkog iskustva o utjecaju lijeka Xultophy na plodnost.
Ispitivanja reprodukcije na životinjama s degludek inzulinom ne ukazuju na bilo kakve štetne učinke na plodnost. Osim neznatnog sniženja broja živih implantata, ispitivanja na životinjama s liraglutidom nisu ukazala na štetne učinke na plodnost.
Bolesnikova sposobnost koncentracije i reagiranja može biti smanjena kao posljedica hipoglikemije. To može predstavljati rizik u situacijama u kojima su takve sposobnosti vrlo važne (primjerice, vožnja automobila ili rukovanje strojevima).
Bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje. To je osobito važno u osoba u kojih su upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju te u osoba s učestalim epizodama hipoglikemije. U takvim slučajevima treba procijeniti je li preporučljivo upravljati vozilom.
Sažetak sigurnosnog profila
Klinički razvojni program lijeka Xultophy uključivao je približno 1900 bolesnika liječenih lijekom
Xultophy.
Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja lijekom Xultophy bile su hipoglikemija i
gastrointestinalne nuspojave (vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“ u nastavku).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave povezane s lijekom Xultophy navedene su u nastavku, razvrstane prema klasifikaciji
organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalost su sljedeće: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i
<1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1 Nuspojave prijavljene u kontroliranim ispitivanjima faze 3
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Poremećaji imunološkog sustava | manje često | urtikarija |
| manje često | preosjetljivost | |
| nepoznato | anafilaktička reakcija | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | vrlo često | hipoglikemija |
| često | smanjen apetit | |
| manje često | dehidracija | |
| Poremećaji živčanog sustava | često | omaglica |
| manje često | disgeuzija | |
| Poremećaji probavnog sustava | često | mučnina, proljev, povraćanje, konstipacija, dispepsija, gastritis, bol u abdomenu, gastroezofagealna refluksna bolest, distenzijaabdomena |
| manje često | podrigivanje, flatulencija | |
| nepoznato | pankreatitis (uključujući nekrotizirajućipankreatitis)odgođeno pražnjenje želuca†opstrukcija crijeva† | |
| Poremećaji jetre i žuči | manje često | kolelitijaza |
| manje često | kolecistitis | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | manje često | osip |
| manje često | pruritus |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| manje često | stečena lipodistrofija | |
| nepoznato | kožna amiloidoza† | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | često | reakcija na mjestu injiciranja |
| nepoznato | periferni edem | |
| Pretrage | često | povišena lipaza |
| često | povišena amilaza | |
| manje često | povećana srčana frekvencija |
†Nuspojava prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet.
Opis odabranih nuspojava
Hipoglikemija
Hipoglikemija može nastupiti ako je doza lijeka Xultophy veća od potrebne. Teška hipoglikemija može dovesti do gubitka svijesti i/ili konvulzija te može izazvati privremeno ili trajno oštećenje funkcije mozga, pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije obično se javljaju naglo, a mogu uključivati: hladan znoj, hladnu blijedu kožu, umor, nervozu ili tremor, anksioznost, neuobičajen umor ili slabost, konfuziju, poteškoće s koncentracijom, omamljenost, izrazitu glad, promjene vida, glavobolju, mučninu i palpitacije. Za učestalosti hipoglikemije, molimo vidjeti dio 5.1.
Alergijske reakcije
Kod primjene lijeka Xultophy prijavljene su alergijske reakcije (koje se manifestiraju znakovima i simptomima kao što su urtikarija (0,3% bolesnika liječenih lijekom Xultophy), osip (0,7%), pruritus (0,5%) i/ili oticanje lica (0,2%)). Nakon stavljanja liraglutida na tržište, prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija s dodatnim simptomima kao što su hipotenzija, palpitacije, dispneja i edem. Anafilaktičke reakcije mogu biti opasne po život.
Gastrointestinalne nuspojave
Gastrointestinalne nuspojave mogu biti češće na početku liječenja lijekom Xultophy, a obično se smanjuju unutar nekoliko dana ili tjedana neprekidnog liječenja. Mučnina je prijavljena u
7,8% bolesnika i bila je prolazne prirode kod većine bolesnika. Udio bolesnika koji je prijavio mučninu tjedno u bilo kojem trenutku tijekom liječenja bio je ispod 4%. Proljev i povraćanje prijavljeni su u 7,5% odnosno 3,9% bolesnika. Učestalost mučnine i proljeva bila je „često“ za Xultophy i „vrlo često“ za liraglutid. Nadalje, konstipacija, dispepsija, gastritis, bol u abdomenu, gastroezofagealna refluksna bolest, distenzija abdomena, podrigivanje, flatulencija i smanjen apetit prijavljeni su u do 3,6% bolesnika liječenih lijekom Xultophy.
Reakcije na mjestu injiciranja
Reakcije na mjestu injiciranja (uključujući hematom na mjestu injiciranja, bol, krvarenje, eritem, čvoriće, oticanje, promjenu boje, svrbež, toplinu i oteklinu na mjestu injiciranja) prijavljene su u 2,6% bolesnika liječenih lijekom Xultophy. Te reakcije su obično bile blage i prolazne te su normalno nestale tijekom daljnjeg liječenja.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Na mjestu injekcije može doći do lipodistrofije (uključujući lipohipertrofiju i lipoatrofiju) i kožne amiloidoze koje mogu odgoditi lokalnu apsorpciju inzulina. Neprestano mijenjanje mjesta injiciranja unutar preporučenih injekcijskih područja može pomoći u ublažavanju ili sprečavanju takvih reakcija (vidjeti dio 4.4).
Povećana srčana frekvencija
U kliničkim ispitivanjima lijeka Xultophy zapažen je srednji porast srčane frekvencije od 2 do
3 otkucaja u minuti u odnosu na početne vrijednosti. U ispitivanju LEADER nije opažen dugoročan klinički utjecaj povećane srčane frekvencije na rizik od kardiovaskularnih događaja kod primjene liraglutida (sastavnica lijeka Xultophy) (vidjeti dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Dostupni su ograničeni podaci vezani uz predoziranje lijekom Xultophy.
Ako se primijeni doza lijeka Xultophy veća od potrebne, može se razviti hipoglikemija:
-
Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti peroralnom primjenom glukoze ili uzimanjem drugih proizvoda koji sadrže šećer. Stoga se bolesniku preporučuje da sa sobom uvijek nosi proizvode koji sadrže šećer.
-
Teške epizode hipoglikemije, u kojima si bolesnik ne može sam pomoći, mogu se liječiti glukagonom koji intramuskularno, supkutano ili intranazalno daje osoba upoznata s načinom primjene glukagona, ili glukozom koju intravenski daje zdravstveni radnik. Ako bolesnik ne reagira na glukagon 10 do 15 minuta nakon primjene, mora se intravenski primijeniti glukoza. Kako bi se spriječilo ponavljanje hipoglikemije, po povratku svijesti bolesniku se preporučuje peroralna primjena ugljikohidrata.
Farmakološka svojstva - Xultophy 100 jedinica/ml
Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje šećerne bolesti. Inzulini i analozi za injiciranje
dugog djelovanja. ATK oznaka: A10AE56. Mehanizam djelovanja
Xultophy je kombinirani lijek koji se sastoji od degludek inzulina i liraglutida s komplementarnim mehanizmima djelovanja radi poboljšanja regulacije glikemije.
Degludek inzulin je bazalni inzulin koji tvori topive multiheksamere nakon supkutane injekcije, što rezultira stvaranjem depoa iz kojega se degludek inzulin neprestano i sporo apsorbira u cirkulaciju, što dovodi do ravnomjernog i stabilnog učinka degludek inzulina na snižavanje razine glukoze s malom varijabilnošću u djelovanju inzulina dan za danom.
Degludek inzulin veže se specifično na receptore humanog inzulina i ima iste farmakološke učinke
kao i humani inzulin.
Učinak degludek inzulina na snižavanje razine glukoze u krvi posljedica je olakšanog ulaska glukoze nakon vezanja inzulina za receptore na mišićnim i masnim stanicama te istovremene inhibicije otpuštanja glukoze iz jetre.
Liraglutid je analog glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) s podudarnošću sekvence od 97% s humanim GLP-1 koji se veže na GLP-1 receptor (GLP-1R) i aktivira ga. Nakon supkutane primjene, profil produljenog djelovanja zasniva se na tri mehanizma: samoudruživanje, što dovodi do polagane apsorpcije; vezanje za albumin i viša enzimatska stabilnost prema enzimima dipeptidil peptidazi-4 (DPP-IV) i neutralnoj endopeptidazi (NEP), što rezultira dugim poluvijekom u plazmi.
Djelovanje liraglutida posredovano je specifičnom interakcijom s GLP-1 receptorima i poboljšava regulaciju glikemije snižavanjem glukoze u krvi natašte i nakon obroka. Liraglutid potiče lučenje inzulina i snižava neprimjereno visoko lučenje glukagona u ovisnosti od glukoze. Tako, kad je glukoza
u krvi visoka, potiče se lučenje inzulina i inhibira lučenje glukagona. Suprotno tome, za vrijeme hipoglikemije liraglutid smanjuje lučenje inzulina, ali ne remeti lučenje glukagona. Mehanizam snižavanja razine glukoze u krvi također uključuje i blago odgođeno pražnjenje želuca.
Liraglutid snižava tjelesnu težinu i količinu masnog tkiva kroz mehanizme koji obuhvaćaju smanjenje gladi i sniženje unosa energije.
GLP-1 je fiziološki regulator apetita i unosa hrane, no točan mehanizam njegovog djelovanja nije potpuno jasan. U ispitivanjima na životinjama periferna primjena liraglutida rezultirala je unosom u određene dijelove mozga koji sudjeluju u regulaciji apetita, pri čemu je liraglutid putem specifične aktivacije GLP-1R povećao ključne signale sitosti i smanjio ključne signale gladi te time doveo do manje tjelesne težine.
GLP-1 receptori eksprimiraju se i na specifičnim mjestima u srcu, krvnim žilama, imunološkom sustavu i bubrezima. U mišjim modelima ateroskleroze, liraglutid je spriječio progresiju plaka aorte i smanjio upalu u plaku. Dodatno, liraglutid je imao koristan učinak na lipide u plazmi. Liraglutid nije smanjio veličinu plaka već ustanovljenih plakova.
Farmakodinamički učinci
Xultophy ima stabilan farmakodinamički profil i trajanje djelovanja koje odražava kombinaciju pojedinačnih profila djelovanja degludek inzulina i liraglutida, što omogućuje primjenu lijeka Xultophy jednom dnevno, u bilo koje vrijeme dana, uz obrok ili bez njega. Xultophy poboljšava regulaciju glikemije dugotrajnim smanjenjem razina glukoze u plazmi natašte i postprandijalnih razina glukoze nakon svih obroka.
Postprandijalno smanjenje razine glukoze potvrđeno je četverosatnim testom sa standardiziranim obrokom u podispitivanju s bolesnicima nedovoljno reguliranih metforminom, samim ili u kombinaciji s pioglitazonom. Xultophy je smanjio odstupanje u razinama postprandijalne glukoze u plazmi (srednja vrijednost tijekom 4 sata) značajno više nego degludek inzulin. Rezultati su bili slični s lijekom Xultophy i liraglutidom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost lijeka Xultophy ocjenjivale su se u sedam randomiziranih, kontroliranih, ispitivanja faze 3 s paralelnim skupinama, u različitim populacijama ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2, definiranima prema prethodnom antidijabetičkom liječenju. Usporedne terapije obuhvaćale su bazalni inzulin, liječenje agonistom GLP-1 receptora, placebo i bazal-bolus režim. Ispitivanja su trajala 26 tjedana, a između 199 i 833 bolesnika bilo je randomizirano u skupinu koja je primala Xultophy. Jedno ispitivanje je dodatno produljeno na 52 tjedna. U svim je ispitivanjima početna doza primijenjena sukladno odobrenom doziranju te je primijenjen režim titracije dvaput tjedno za Xultophy (vidjeti Tablicu 2). Isti algoritam titracije primijenjen je i za usporedne bazalne inzuline. U šest je ispitivanja Xultophy ostvario klinički i statistički značajna poboljšanja regulacije glikemije u odnosu na usporedne lijekove, mjereno vrijednošću glikiranog hemoglobina A1c (HbA1c), dok je jedno ispitivanje pokazalo slično sniženje vrijednosti HbA1c u obje liječene skupine.
Tablica 2 Titracija lijeka Xultophy
| Glukoza u plazmi prije doručka* | Prilagodba doze (dvaput tjedno) | |
| mmol/l | mg/dl | Xultophy (odmjerni koraci) |
| <4,0 | <72 | -2 |
| 4,0-5,0 | 72-90 | 0 |
| >5,0 | >90 | +2 |
*Samoizmjerena razina glukoze u plazmi. U ispitivanju u kojem se Xultophy primjenjivao kao dodatak sufonilureji, ciljna vrijednost iznosila je 4,0-6,0 mmol/l
-
Regulacija glikemije
Dodatak peroralnim lijekovima za snižavanje razine glukoze
Dodavanjem lijeka Xultophy metforminu samom ili u kombinaciji s pioglitazonom u 26-tjednom randomiziranom, kontroliranom, otvorenom ispitivanju postiglo se da je 60,4% bolesnika liječenih lijekom Xultophy postiglo ciljnu vrijednost HbA1c <7% bez potvrđenih epizoda hipoglikemije nakon 26 tjedana liječenja. Taj je udio bio značajno veći nego onaj primijećen s degludek inzulinom (40,9%; omjer izgleda: 2,28; p<0,0001), a sličan onome primijećenom s liraglutidom (57,7%; omjer izgleda: 1,13; p=0,3184). Ključni rezultati ispitivanja navedeni su na Slici 1 i u Tablici 3.
Stope potvrđene hipoglikemije bile su niže s lijekom Xultophy nego s degludek inzulinom, bez obzira na regulaciju glikemije, vidjeti Sliku 1. Stopa teške hipoglikemije, definirane kao epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe, po bolesnik-godini izloženosti (postotak bolesnika) bila je 0,01
(2 bolesnika od 825) za Xultophy, 0,01 (2 bolesnika od 412) za degludek inzulin i 0,00 (0 bolesnika od 412) za liraglutid. Stopa noćnih hipoglikemijskih događaja bila je slična s lijekom Xultophy i degludek inzulinom.
Bolesnici liječeni lijekom Xultophy ukupno su imali manje gastrointestinalnih nuspojava nego bolesnici liječeni liraglutidom. Razlog tomu je možda sporije povećanje doze liraglutida kao sastavnice tijekom uvođenja liječenja lijekom Xultophy u usporedbi s primjenom samog liraglutida.
Djelotvornost i sigurnost lijeka Xultophy održale su se do 52 tjedna liječenja. Smanjenje HbA1c od početnih vrijednosti do 52. tjedna bilo je 1,84% s lijekom Xultophy, uz procijenjenu razliku između liječenja od -0,65% u usporedbi s liraglutidom (p<0,0001) i -0,46% u usporedbi s degludek inzulinom (p<0,0001). Tjelesna težina smanjila se za 0,4 kg, uz procijenjenu razliku između liječenja lijekom Xultophy i degludek inzulinom od -2,80 kg (p<0,0001), a stopa potvrđene hipoglikemije ostala je
HbA1c (%)
1,8 događaja po bolesnik-godini izloženosti, čime je održano značajno smanjenje ukupnog rizika od potvrđene hipoglikemije u usporedbi s degludek inzulinom.
IDegLira IDeg Lira
Vrijeme od randomizacije (tjedni)
IDegLira primij.stopa
IDegLira IDeg
IDeg primij.stopa
Stopa hipoglikemije (događaji za PYE)
HbA1c (%) na kraju liječenja
Krivulje predstavljaju srednje vrijednosti hipoglikemije iz negativnog binomnog modela s jedinstvenim putanjama liječenja, a simboli predstavljaju primijećene stope hipoglikemije u odnosu na srednje vrijednosti HbA1c po kvartilima.
IDegLira=Xultophy, IDeg=degludek inzulin, Lira=liraglutid, primij. stopa=primijećena stopa, PYE= bolesnik-godina izloženosti
Slika 1 Srednja vrijednost HbA1c (%) po tjednu liječenja (lijevo) i stopa potvrđene hipoglikemije po bolesnik-godini izloženosti u odnosu na srednju vrijednost HbA1c (%) (desno) u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih metforminom, samim ili u kombinaciji pioglitazonom
Xultophy se kao dodatak sulfonilureji, samoj ili u kombinaciji s metforminom, ispitivao u 26-tjednom randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju. Ključni rezultati ispitivanja navedeni su na Slici 2 i u Tablici 3.
IDegLira
Placebo
HbA1c (%)
Vrijeme od randomizacije (tjedni)
IDegLira=Xultophy
Slika 2 Srednja vrijednost HbA1c (%) po tjednu liječenja u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih sulfonilurejom, samom ili u kombinaciji s metforminom
Stopa teške hipoglikemije po bolesnik-godini izloženosti (postotak bolesnika) bila je 0,02 (2 bolesnika
od 288) za Xultophy i 0,00 (0 bolesnika od 146) za placebo.
Tablica 3 Rezultati u 26. tjednu - Dodatak peroralnim lijekovima za snižavanje razine glukoze
| Dodatak metforminu ± pioglitazonu | Dodataksulfonilureji ± metforminu | ||||
| Xultophy | Degludek inzulin | Liraglutid | Xultophy | Placebo | |
| N | 833 | 413 | 414 | 289 | 146 |
| HbA1c (%)Početna vrijednost→Krajispitivanja Srednja vrijednost promjeneProcijenjena razlika | 8,3→6,4-1,91 | 8,3→6,9-1,44-0,47AB[-0,58; -0,36] | 8,3→7,0-1,28-0,64AB[-0,75; -0,53] | 7,9→6,4-1,45 | 7,9→7,4-0,46-1,02AB[-1,18; -0,87] |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c <7% Svi bolesnici Procijenjeni omjer izgleda | 80,6 | 65,12,38B [1,78; 3,18] | 60,43,26B [2,45; 4,33] | 79,2 | 28,811,95B [7,22; 19,77] |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c ≤6,5% Svi bolesnici Procijenjeni omjerizgleda | 69,7 | 47,52,82B [2,17; 3,67] | 41,13,98B [3,05; 5,18] | 64,0 | 12,316,36B [9,05; 29,56] |
| Stopa potvrđene hipoglikemije* po bolesnik-godini izloženosti (postotak bolesnika) Procijenjeni omjer | 1,80(31,9%) | 2,57 (38,6%)0,68AC [0,53; 0,87] | 0,22 (6,8%)7,61B [5,17; 11,21] | 3,52(41,7%) | 1,35 (17,1%)3,74B [2,28; 6,13] |
| Tjelesna težina (kg) Početna vrijednost→Kraj ispitivanjaSrednja vrijednost promjeneProcijenjena razlika | 87,2→86,7-0,5 | 87,4→89,01,6-2,22AB [-2,64; -1,80] | 87,4→84,4-3,02,44B [2,02; 2,86] | 87,2→87,70,5 | 89,3→88,3-1,01,48B [0,90; 2,06] |
| GUPnt (mmol/l) Početna vrijednost→Kraj ispitivanjaSrednja vrijednost promjene Procijenjena razlika | 9,2→5,6-3,62 | 9,4→5,8-3,61-0,17 [-0,41; 0,07] | 9,0→7,3-1,75-1,76B [-2,0; -1,53] | 9,1→6,5-2,60 | 9,1→8,8-0,31-2,30B [-2,72; -1,89] |
| Doza na kraju ispitivanja Degludek inzulin (jedinice) Liraglutid (mg)Procijenjena razlika, doza degludek inzulina | 381,4 | 53--14,90AB [-17,14;-12,66] | -1,8 | 281,0 | --- |
Početne vrijednosti, vrijednosti na kraju ispitivanja i vrijednosti promjene dobivene su metodom prenesene posljednje zabilježene vrijednosti
(engl. last observation carried forward). 95%-tni interval pouzdanosti naveden je u ‘[]’
*Potvrđena hipoglikemija definirana kao teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) i/ili lakša hipoglikemija (glukoza u plazmi < 3,1 mmol/l bez obzira na simptome)
A Mjere ishoda s potvrđenom superiornošću lijeka Xultophy u odnosu na usporedni lijek
B p< 0,0001
C p< 0,05
U otvorenom ispitivanju u kojem su se uspoređivale djelotvornost i sigurnost lijeka Xultophy i glargin inzulina 100 jedinica/ml oba kao dodatak SGLT2i ± OAD, Xultophy je bio superiorniji u snižavanju HbA1c u odnosu na glargin inzulin nakon 26 tjedana za 1,9% (od 8,2% do 6,3%) naspram 1,7% (od 8,4% do 6,7%) s procijenjenom razlikom liječenja od -0,36% [-0,50; -0,21]. U odnosu na početak ispitivanja, Xultophy je rezultirao nepromijenjenom srednjom vrijednosti tjelesne težine u usporedbi sa srednjom vrijednosti povećanja tjelesne težine od 2,0 kg u bolesnika liječenih glargin inzulinom (procijenjena razlika u liječenju -1,92 kg [95% CI: -2,64; -1,19]). Postotak bolesnika koji su doživjeli tešku hipoglikemiju ili simptomatsku hipoglikemiju potvrđenu mjerenjem razine glukoze u krvi iznosio je 12,9% u skupini koja je primala Xultophy te 19,5% u skupini koja je primala glargin inzulin (procijenjeni omjer liječenja iznosio je 0,42 [95% CI: 0,23; 0,75]. Na kraju ispitivanja srednja vrijednost dnevne doze inzulina iznosila je 36 jedinica za bolesnike liječene lijekom Xultophy te
54 jedinice za bolesnike liječene glargin inzulinom.
Prijelaz s liječenja agonistom GLP-1 receptora
Prijelaz s liječenja agonistom GLP-1 receptora na Xultophy u usporedbi s nepromijenjenom terapijom agonistom GLP-1 receptora (doziranim kako je odobreno) ispitivale su se u 26-tjednom randomiziranom, otvorenom ispitivanju u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih agonistom GLP-1 receptora i metforminom, samim (74,2%) ili u kombinaciji s pioglitazonom (2,5%), sulfonilurejom (21,2%) ili oba ta lijeka (2,1%).
Ključni rezultati ispitivanja navedeni su na Slici 3 i u Tablici 4.
IDegLira Nepromijenjena doza GLP-1 RA
HbA1c (%)
Vrijeme od randomizacije (tjedni)
IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=agonist GLP-1 receptora
Slika 3 Srednja vrijednost HbA1c (%) po tjednu liječenja u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih agonistima GLP-1 receptora
Stopa teške hipoglikemije po bolesnik-godini izloženosti (postotak bolesnika) iznosila je 0,01
(1 bolesnik od 291) za Xultophy i 0,00 (0 bolesnika od 199) za agoniste GLP-1 receptora.
Tablica 4 Rezultati u 26. tjednu – Prijelaz s liječenja agonistima GLP-1 receptora
| Prijelaz s liječenja agonistom GLP-1 receptora | ||
| Xultophy | Agonist GLP-1 receptora | |
| N | 292 | 146 |
| HbA1c (%) | ||
| Početna vrijednost→Kraj ispitivanja | 7,8→6,4 | 7,7→7,4 |
| Srednja vrijednost promjene | -1,3 | -0,3 |
| Procijenjena razlika | -0,94AB[-1,11; -0,78] | |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c <7% | ||
| Svi bolesnici | 75,3 | 35,6 |
| Procijenjeni omjer izgleda | 6,84B [4,28; 10,94] | |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c ≤6,5% | ||
| Svi bolesnici | 63,0 | 22,6 |
| Procijenjeni omjer izgleda | 7,53B [4,58; 12,38] | |
| Stopa potvrđene hipoglikemije* po | ||
| bolesnik-godini izloženosti (postotak | ||
| bolesnika) | 2,82 (32,0%) | 0,12 (2,8%) |
| Procijenjeni omjer | 25,36B [10,63; 60,51] | |
| Prijelaz s liječenja agonistom GLP-1 receptora | ||
| Xultophy | Agonist GLP-1 receptora | |
| Tjelesna težina (kg)Početna vrijednost→Kraj ispitivanjaSrednja vrijednost promjeneProcijenjena razlika | 95,6→97,52,0 | 95,5→94,7-0,82,89B [2,17; 3,62] |
| GUPnt (mmol/l)Početna vrijednost→Kraj ispitivanjaSrednja vrijednost promjeneProcijenjena razlika | 9,0→6,0-2,98 | 9,4→8,8-0,60-2,64B [-3,03; -2,25] |
| Doza na kraju ispitivanja Degludek inzulin (jedinice) Liraglutid (mg)Procijenjena razlika, doza degludek inzulina | 431,6 | Doza agonista GLP-1 receptora s početka ispitivanja nije se smjela mijenjati |
Početne vrijednosti, vrijednosti na kraju ispitivanja i vrijednosti promjene dobivene su metodom prenesene posljednje zabilježene vrijednosti
(engl. last observation carried forward). 95%-tni interval pouzdanosti naveden je u ‘[]’
*Potvrđena hipoglikemija definirana kao teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) i/ili lakša hipoglikemija (glukoza u plazmi < 3,1 mmol/l bez obzira na simptome)
A Mjere ishoda s potvrđenom superiornošću lijeka Xultophy u odnosu na usporedni lijek
B p< 0,001
Prijelaz s liječenja bazalnim inzulinom
Prijelaz bolesnika s glargin inzulina (100 jedinica/ml) na Xultophy ili intenziviranje liječenja glargin inzulinom u bolesnika nedovoljno reguliranih glargin inzulinom (20-50 jedinica) i metforminom ispitivalo se u 26-tjednom ispitivanju. Najveća dopuštena doza u ispitivanju bila je 50 odmjernih koraka za Xultophy, dok za glargin inzulin nije bila određena najveća doza. Ciljnu vrijednost HbA1c od < 7% bez potvrđenih epizoda hipoglikemije postiglo je 54,3% bolesnika liječenih lijekom Xultophy, u usporedbi s 29,4% bolesnika liječenih glargin inzulinom (omjer izgleda: 3,24; p< 0,001).
HbA1c (%)
Ključni rezultati ispitivanja navedeni su na Slici 4 i u Tablici 5.
IDegLira
IGlar
Vrijeme od randomizacije (tjedni)
IDegLira=Xultophy, IGlar= glargin inzulin
Slika 4 Srednja vrijednost HbA1c (%) po tjednu liječenja u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih glargin inzulinom
Stopa teške hipoglikemije po bolesnik-godini izloženosti (postotak bolesnika) bila je 0,00 (0 bolesnika od 278) za Xultophy i 0,01 (1 bolesnik od 279) za glargin inzulin. Stopa noćnih hipoglikemijskih događaja bila je značajno niža uz Xultophy nego uz glargin inzulin (procijenjeni terapijski omjer: 0,17; p< 0,001).
Drugo ispitivanje prijelaza s bazalnog inzulina na Xultophy ili degludek inzulin bilo je 26-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje provedeno u bolesnika nedovoljno reguliranih bazalnim inzulinom (20-40 jedinica) i metforminom, samim ili u kombinaciji sa sulfonilurejom/glinidima.
Liječenje bazalnim inzulinom i sulfonilurejom/glinidima prekinuto je pri randomizaciji. Najveća dopuštena doza bila je 50 odmjernih koraka za Xultophy i 50 jedinica za degludek inzulin. 48,7% bolesnika liječenih lijekom Xultophy postiglo je ciljnu vrijednost HbA1c < 7% bez potvrđenih epizoda hipoglikemije, što je bio značajno veći udio od onog zapaženog s degludek inzulinom (15,6%; omjer izgleda: 5,57; p< 0,0001). Ključni rezultati ispitivanja navedeni su na Slici 5 i u Tablici 5.
IDegLira IDeg
Vrijeme od randomizacije (tjedni)
HbA1c (%)
IDegLira=Xultophy, IDeg=degludek inzulin
Slika 5 Srednja vrijednost HbA1c (%) po tjednu liječenja u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih bazalnim inzulinom
Stopa teške hipoglikemije po bolesnik-godini izloženosti (postotak bolesnika) bila je 0,01 (1 bolesnik od 199) za Xultophy i 0,00 (0 bolesnika od 199) za degludek inzulin. Stopa noćnih hipoglikemijskih događaja bila je slična i uz liječenje lijekom Xultophy i uz liječenje degludek inzulinom.
Tablica 5 Rezultati u 26. tjednu – Prijelaz s bazalnog inzulina
| Prijelaz s glargin inzulina | Prijelaz s bazalnog inzulina (NPH, detemir | ||||
| (100 jedinica/ml) | inzulin, glargin inzulin) | ||||
| Xultophy | Glargin inzulin, bez | Xultophy | Degludek inzulin, najveća | ||
| ograničenja doze | dopuštena doza: 50 jedinica | ||||
| N | 278 | 279 | 199 | 199 | |
| HbA1c (%) | |||||
| Početna vrijednost→Kraj | 8,4→6,6 | 8,2→7,1 | 8,7→6,9 | 8,8→8,0 | |
| ispitivanja | -1,81 | -1,13 | -1,90 | -0,89 | |
| Srednja vrijednost promjene | -0,59AB [-0,74; -0,45] | -1,05AB[-1,25; -0,84] | |||
| Procijenjena razlika | |||||
| Bolesnici (%) koji su | |||||
| postigli HbA1c <7% | 60,3 | 23,1 | |||
| Svi bolesnici | 71,6 | 47,0 | 5,44B [3,42; 8,66] | ||
| Procijenjeni omjer izgleda | 3,45B [2,36; 5,05] | ||||
| Bolesnici (%) koji su | |||||
| postigli HbA1c ≤6,5% | 45,2 | 13,1 | |||
| Svi bolesnici | 55,4 | 30,8 | 5,66B [3,37; 9,51] | ||
| Procijenjeni omjer izgleda | 3,29B [2,27; 4,75] | ||||
| Stopa potvrđene | |||||
| hipoglikemije* po bolesnik- | |||||
| godini izloženosti (postotak | 2,23 (28,4%) | 5,05 (49,1%) | 1,53 (24,1%) | 2,63 (24,6%) | |
| bolesnika) | 0,43AB [0,30; 0,61] | 0,66 [0,39; 1,13] | |||
| Procijenjeni omjer | |||||
| Tjelesna težina (kg) | |||||
| Početna vrijednost→Kraj | 88,3→86,9 | 87,3→89,1 | 95,4→92,7 | 93,5→93,5 | |
| ispitivanja | -1,4 | 1,8 | -2,7 | 0,0 | |
| Srednja vrijednost promjene | -3,20AB [-3,77; -2,64] | -2,51B [-3,21; -1,82] | |||
| Procijenjena razlika | |||||
| GUPnt (mmol/l) | |||||
| Početna vrijednost→Kraj | 8,9→6,1 | 8,9→6,1 | 9,7→6,2 | 9,6→7,0 | |
| ispitivanja | -2,83 | -2,77 | -3,46 | -2,58 | |
| Srednja vrijednost promjene | -0,01 [-0,35; 0,33] | -0,73C [-1,19; -0,27] | |||
| Procijenjena razlika | |||||
| Doza na kraju ispitivanja | |||||
| Inzulin (jedinice) | 41 | 66D | 45 | 45 | |
| Liraglutid (mg) | 1,5 | - | 1,7 | - | |
| Procijenjena razlika, | -25,47B [-28,90; -22,05] | -0,02 [-1,88; 1,84] | |||
| doza bazalnog inzulina | |||||
Početne vrijednosti, vrijednosti na kraju ispitivanja i vrijednosti promjene dobivene su metodom prenesene posljednje zabilježene vrijednosti
(engl. last observation carried forward). 95%-tni interval pouzdanosti naveden je u uglatim zagradama ‘[]’
*Potvrđena hipoglikemija definirana kao teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) i/ili lakša hipoglikemija (glukoza u plazmi <3,1 mmol/l bez obzira na simptome)
A Mjere ishoda s potvrđenom superiornošću lijeka Xultophy u odnosu na usporedni lijek
B p< 0,0001
C p< 0,05
D Prosječna doza glargin inzulina koja se primjenjivala prije ispitivanja iznosila je 32 jedinice
U 26-tjednom ispitivanju provedenom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih glargin inzulinom i metforminom, u kojem se ispitivalo liječenje lijekom Xultophy u usporedbi s bazal-bolus režimom koji se sastojao od bazalnog inzulina (glargin inzulina od 100 jedinica/ml) u kombinaciji s bolus inzulinom (aspart inzulinom), zapaženo je slično smanjenje vrijednosti HbA1c u obje liječene skupine (srednja vrijednost iznosila je od 8,2% do 6,7% u obje skupine). U obje je skupine od 66% do 67% bolesnika postiglo HbA1c < 7%. U odnosu na početak ispitivanja, u bolesnika liječenih lijekom Xultophy zabilježeno je srednje smanjenje tjelesne težine za 0,9 kg, a u bolesnika liječenih bazal-bolus režimom srednje povećanje za 2,6 kg te je procijenjena razlika između liječenja iznosila -3,57 kg [95% CI: -4,19; -2,95]. Postotak bolesnika koji su doživjeli tešku hipoglikemiju ili simptomatsku hipoglikemiju potvrđenu mjerenjem razine glukoze u krvi iznosio je 19,8% u skupini koja je primala Xultophy te 52,6% u skupini koja je primala bazal-bolus inzulin, a procijenjeni omjer
stopa iznosio je 0,11 [95% CI: 0,08-0,17]. Ukupna dnevna doza inzulina na kraju ispitivanja iznosila je 40 jedinica u bolesnika liječenih lijekom Xultophy, dok je u bolesnika liječenih bazal-bolus režimom iznosila 84 jedinice (52 jedinice bazalnog inzulina i 32 jedinice bolus inzulina).
-
Kardiovaskularna sigurnost
Nisu provedena ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene lijeka Xultophy.
Liraglutid (Victoza)
Ispitivanje LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) bilo je multicentrično, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje, u kojem je 9340 bolesnika bilo randomizirano za primanje liraglutida (4668) ili placeba (4672), oba kao dodatak standardnim terapijama za HbA1c i faktore kardiovaskularnog (KV) rizika. Podaci o primarnom ishodu ili vitalnom statusu na kraju ispitivanja bili su dostupni za 99,7% sudionika liječenih liraglutidom i 99,6% onih koji su primali placebo. Praćenje je trajalo najmanje 3,5 godina, a najviše 5 godina. Ispitivana populacija uključivala je bolesnike u dobi od ≥ 65 godina (n=4329) i one u dobi od ≥ 75 godina (n=836) te bolesnike s blagim (n=3907), umjerenim (n=1934) ili teškim (n=224) oštećenjem funkcije bubrega. Srednja vrijednost dobi iznosila je 64 godine, a srednja vrijednost ITM-a 32,5 kg/m2. Srednja vrijednost trajanja šećerne bolesti iznosila je 12,8 godina.
Primarna mjera ishoda bilo je vrijeme od randomizacije do prvog nastupa bilo kojeg velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE): smrti uzrokovane KV događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Liraglutid je bio superioran u prevenciji MACE događaja u odnosu na placebo (Slika 6).
FAS
Primarna mjera ishoda – MACE MACE događaji:
Smrt uzrokovana kardiovaskularnim događajem
Moždani udar bez smrtnog ishoda Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda
Prošireni MACE događaji
Dodatne sastavnice proširenih MACE događaja: Nestabilna angina pektoris (hospitalizacija) Koronarna revaskularizacija
Zatajenje srca (hospitalizacija) Ostale sekundarne mjere ishoda:
Smrt zbog bilo kojeg uzroka
Smrt zbog uzroka koji nisu kardiovaskularne prirode
FAS: potpuni skup podataka za analizu
CI: interval pouzdanosti
MACE: veliki kardiovaskularni štetni događaj
%: postotni udio ispitanika s događajem
N: broj ispitanika
Omjer hazarda (95% CI) Liraglutid N(%) Placebo N(%) 4668 4672 (100) (100) 0,87 608 694 (0,78 – 0,97) (13,0) (14.9) 0,78 219 278 (0,66 – 0,93) (4,7) (6,0) 0,89 159 177 (0,72 – 1,11) (3.4) (3,8) 0,88 281 317 (0,75 – 1,03) (6,0) (6,8) 0,88 948 1062 (0,81 – 0,96) (20,3) (22,7) 0,98 122 124 (0,76 – 1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441 (0,80 – 1,04) (8,7) (9,4) 0,87 218 248 (0,73 – 1,05) (4,7) (5,3) 0,85 381 447 (0,74 – 0,97) (8,2) (9,6) 0,95 162 169 (0,77 – 1,18) (3,5) (3,6) 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 U korist liraglutida U korist placeba
Slika 6 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za analize pojedinačnih vrsta kardiovaskularnih događaja – FAS populacija
Kod primjene liraglutida kao dodatka standardnom liječenju primijećeno je sniženje HbA1c od početka ispitivanja do 36. mjeseca u odnosu na placebo (-1,16% naspram -0,77%; procijenjena razlika između liječenja: -0,40% [-0,45; -0,34]).
Degludek inzulin (Tresiba)
Ispitivanje DEVOTE bilo je randomizirano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje vođeno događajima, s medijanom trajanja od 2 godine, u kojem se uspoređivala kardiovaskularna sigurnost degludek inzulina u odnosu na glargin inzulin (100 jedinica/ml) u 7637 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.
U primarnoj analizi ocjenjivalo se vrijeme od randomizacije do prve pojave velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (MACE) koji je obuhvaćao 3 komponente – smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda. Ispitivanje je bilo dizajnirano kao ispitivanje neinferiornosti kako bi se isključila unaprijed određena margina rizika od 1,3 za omjer hazarda za MACE uz degludek inzulin u odnosu na glargin inzulin. Potvrđena je kardiovaskularna sigurnost degludek inzulina u odnosu na glargin inzulin (omjer hazarda 0,91 [0,78; 1,06]) (Slika 7).
Na početku ispitivanja, vrijednost HbA1c iznosila je 8,4% u obje skupine, a nakon 2 godine 7,5% i za
degludek inzulin i za glargin inzulin.
Omjer hazarda Degludek inzulin Glargin inzulin (95% CI) N (%) N (%)
Primarna analiza (3-dijelni MACE)
0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51)
356 (9,32)
Smrt zbog KV uzroka
Moždani udar bez smrtnog ishoda Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda
Smrt zbog bilo kojeg uzroka
0,96 (0,76-1,21)
136 (3,56)
142 (3,72)
0,90 (0,65-1,23)
0,85 (0,68-1,06)
71 (1,86)
144 (3,77)
79 (2,07)
169 (4,43)
0,91 (0,75-1,11)
202 (5,29)
221 (5,79)
0,7 0,9 1 1,1 1,3
U korist degludek inzulina
U korist glargin inzulina
N: Broj ispitanika s prvim događajem tijekom ispitivanja koji je potvrdilo Povjerenstvo za ocjenu događaja. %: Postotak ispitanika s prvim
događajem koji je potvrdilo Povjerenstvo za ocjenu događaja u odnosu na broj randomiziranih ispitanika. KV: kardiovaskularni. CI: 95%
interval pouzdanosti.
Slika 7 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za analizu objedinjenih trokomponentnih MACE događaja i pojedinačnih kardiovaskularnih mjera ishoda u ispitivanju DEVOTE
-
Lučenje inzulina / funkcija beta stanica
Xultophy poboljšava funkciju beta stanica u usporedbi s degludek inzulinom, što je izmjereno homeostatskim modelom za procjenu funkcije beta stanica (HOMA-β). Poboljšano lučenje inzulina u usporedbi s degludek inzulinom kao odgovor na test sa standardiziranim obrokom dokazano je u
260 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nakon 52 tjedna liječenja. Nisu dostupni podaci za liječenje
dulje od 52 tjedna.
-
Krvni tlak
U bolesnika nedovoljno reguliranih metforminom samim ili u kombinaciji s pioglitazonom, Xultophy je smanjio srednju vrijednost sistoličkog krvnog tlaka za 1,8 mmHg, dok je smanjenje ostvareno uz degludek inzulin iznosilo 0,7 mmHg, a uz liraglutid 2,7 mmHg. U bolesnika nedovoljno reguliranih sulfonilurejom samom ili u kombinaciji s metforminom smanjenje je iznosilo 3,5 mmHg uz Xultophy te 3,2 mmHg uz placebo. Razlike nisu bile statistički značajne. U trima ispitivanjima provedenima u bolesnika nedovoljno reguliranih bazalnim inzulinom: sistolički krvni tlak snižen je za 5,4 mmHg uz Xultophy te za 1,7 mmHg uz degludek inzulin, što daje statistički značajnu procijenjenu razliku između liječenja od -3,71 mmHg (p=0,0028), sistolički krvni tlak snižen je za 3,7 mmHg uz Xultophy te za 0,2 mmHg uz glargin inzulin, što daje statistički značajnu procijenjenu razliku između liječenja od -3,57 mmHg (p< 0,001), odnosno sistolički krvni tlak snižen je za 4,5 mmHg uz Xultophy te za 1,16 mmHg uz glargin inzulin od 100 jedinica u kombinaciji s aspart inzulinom, što daje statistički značajnu procijenjenu razliku između liječenja od -3,70 mmHg (p=0,0003).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xultophy u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Sveukupno, na farmakokinetiku degludek inzulina i liraglutida nije klinički značajno utjecala njihova primjena u obliku lijeka Xultophy u usporedbi s primjenom zasebnih injekcija degludek inzulina i liraglutida.
Sljedeći podaci odražavaju farmakokinetička svojstva lijeka Xultophy, osim ako nije navedeno da se
prikazani podaci odnose na primjenu samog degludek inzulina ili samog liraglutida. Apsorpcija
Ukupna izloženost degludek inzulinu nakon primjene lijeka Xultophy bila je ekvivalentna onoj nakon primjene samog degludek inzulina, dok je Cmax bio 12% viši. Ukupna izloženost liraglutidu nakon primjene lijeka Xultophy bila je ekvivalentna onoj nakon primjene samog liraglutida, dok je Cmax bio 23% niži. Razlike se ne smatraju klinički značajnima jer se Xultophy počinje davati i titrira prema ciljnim vrijednostima razine glukoze u krvi pojedinog bolesnika.
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, izloženost degludek inzulinu i liraglutidu
povećavala se proporcionalno dozi lijeka Xultophy unutar cijelog raspona doza.
Farmakokinetički profil lijeka Xultophy u skladu je s doziranjem jednom dnevno, a koncentracija degludek inzulina i liraglutida u stanju dinamičke ravnoteže dostiže se nakon 2-3 dana svakodnevne primjene.
Distribucija
Degludek inzulin i liraglutid u velikoj se mjeri vežu za proteine plazme (> 99% odnosno > 98%).
Biotransformacija
Degludek inzulin
Razgradnja degludek inzulina slična je razgradnji humanog inzulina; svi nastali metaboliti su
neaktivni.
Liraglutid
Tijekom 24 sata od primjene jedne doze radioaktivno obilježenog [3H]-liraglutida u zdravih ispitanika glavna sastavnica u plazmi bio je nepromijenjeni liraglutid. Otkrivena su dva manja metabolita u plazmi (≤ 9% i ≤ 5% ukupne izloženosti plazme radioaktivnosti). Liraglutid se metabolizira na sličan način kao i veliki proteini, te nije utvrđen nijedan specifični organ kao glavni put eliminacije.
Eliminacija
Poluvijek degludek inzulina iznosi približno 25 sati, a poluvijek liraglutida približno 13 sati. Posebne populacije
Stariji bolesnici
Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize koja je obuhvatila odrasle bolesnike u dobi do 83 godine liječene lijekom Xultophy, dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku lijeka Xultophy.
Spol
Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize, spol nije imao klinički značajnog učinka na
farmakokinetiku lijeka Xultophy.
Etničko podrijetlo
Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize koja je obuhvatila bolesnike bijele i crne rase te indijskog, azijskog i hispanskog podrijetla, etničko podrijetlo nije imalo klinički značajnog učinka na farmakokinetiku lijeka Xultophy.
Oštećenje funkcije bubrega Degludek inzulin
Ne postoje razlike u farmakokinetici degludek inzulina između zdravih ispitanika i bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Liraglutid
Izloženost liraglutidu bila je smanjena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s osobama s normalnom bubrežnom funkcijom. Izloženost liraglutidu bila je smanjena za 33% u bolesnika s blažim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 50-80 ml/min), za 14% u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 30-50 ml/min), za 27% u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min) i za 26% u bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega gdje je potrebna dijaliza.
Slično tome, u jednom 26-tjednom kliničkom ispitivanju, izloženost liraglutidu u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl: 30-59 ml/min) bila je smanjena za 26% u usporedbi sa zasebnim ispitivanjem koje je uključivalo bolesnike sa šećernom bolešću tipa 2 i normalnom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre Degludek inzulin
Ne postoje razlike u farmakokinetici degludek inzulina između zdravih ispitanika i bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Liraglutid
Farmakokinetika liraglutida procjenjivala se u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre u ispitivanju s jednom dozom lijeka. U usporedbi sa zdravim ispitanicima, izloženost liraglutidu bila je smanjena za 13-23% u bolesnika s blažim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ta je izloženost bila značajno manja (44%) u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pughov indeks > 9).
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja s lijekom Xultophy u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Farmaceutski podaci - Xultophy 100 jedinica/ml
glicerol
fenol
cinkov acetat
kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije
Tvari dodane lijeku Xultophy mogu izazvati razgradnju djelatnih tvari.
Xultophy se ne smije dodavati u infuzijske otopine.
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
2 godine.
Nakon prvog otvaranja, lijek se može čuvati 21 dan na maksimalnoj temperaturi od 30 ºC. Lijek treba baciti 21 dan nakon prvog otvaranja.
Prije prvog otvaranja: čuvati u hladnjaku (2 ºC – 8 ºC). Držati dalje od odjeljka za zamrzavanje. Ne
zamrzavati. Zatvarač držati na napunjenoj brizgalici radi zaštite od svjetlosti.
Nakon prvog otvaranja: čuvati na temperaturi od najviše 30 ºC ili čuvati u hladnjaku (2 ºC – 8 ºC). Ne
zamrzavati. Zatvarač držati na napunjenoj brizgalici radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
3 ml otopine u ulošku (staklo tipa 1) s klipom (halobutil) i čepom (halobutil/poliizopren) nalazi se u jednokratnoj, višedoznoj napunjenoj brizgalici od polipropilena, polikarbonata i akrilonitril butadien stirena.
Veličine pakiranja od 1, 3 ili 5 brizgalica i višestruko pakiranje koje sadrži 10 (2 pakiranja po 5) napunjenih brizgalica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Napunjena brizgalica namijenjena je uporabi s iglama za injekciju NovoTwist ili NovoFine duljine do 8 mm i ne tanjim od 32 G.
Napunjena brizgalica namijenjena je uporabi samo jedne osobe. Xultophy se ne smije primijeniti ako otopina nije bistra i bezbojna. Xultophy koji je bio zamrznut se ne smije primijeniti.
Prije svake primjene uvijek se mora pričvrstiti nova igla. Ista se igla ne smije ponovno upotrijebiti.
Nakon svakog injiciranja, bolesnik treba zbrinuti iglu.
U slučaju začepljenja igle, bolesnici moraju slijediti naputke navedene u uputama za uporabu koje
dolaze s uputom o lijeku.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Za detaljnije upute za uporabu, vidjeti uputu o lijeku.