Tobramicin Teva otopina za nebulizator je indicirana za liječenje kronične plućne infekcije uzrokovane bakterijom Pseudomonas aeruginosa u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od navršenih 6 godina i starijih.

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnom korištenju antibakterijskih lijekova.

Tobramicin Teva otopina za nebulizator je namijenjena za inhaliranje i nije namijenjena za parenteralnu primjenu.

Doziranje

Preporučena doza u odraslih i djece iznad 6 godina je jedna ampula dva puta na dan tijekom 28 dana. Razmak između doza bi morao iznositi što je moguće bliže 12 sati te ne smije biti manji od 6 sati.

Nakon 28 dana liječenja bolesnici moraju prestati s liječenjem tobramicinom tijekom sljedećih 28 dana. Izmjenični ciklusi od 28 dana liječenja, nakon kojih slijedi 28 dana bez liječenja, moraju se poštivati.

Doziranje se ne određuje prema tjelesnoj težini. Svaki bolesnik treba dobiti jednu ampulu od 300 mg tobramicina dva puta na dan.

Kontrolirana klinička ispitivanja, provedena u razdoblju od 6 mjeseci korištenjem sljedećeg režima doziranja tobramicina, pokazala su da se poboljšanje funkcije pluća održalo iznad osnovne vrijednosti tijekom 28 dana odmora.

Režim doziranja tobramicina u kontroliranim kliničkim ispitivanjima

Sigurnost i djelotvornost za dugoročno upravljanje kroničnom plućnom infekcijom uzrokovanom Pseudomonas aeruginosa procijenjena je u kontroliranim i otvorenim ispitivanjima do 96 tjedana (12 ciklusa), ali nisu proučavani u bolesnika mlađih od 6 godina, u bolesnika s forsiranim ekspiratornim volumenom u 1 sekundi (FEV¹) <25% ili >75% predviđeno, ili u bolesnika koloniziranih s Burkholderia cepacia.

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju cistične fibroze. Liječenje tobramicinom treba nastaviti na cikličkoj osnovi sve dok liječnik smatra da bolesnik ima kliničku korist od uključivanja tobramicina u svoj režim liječenja. Ako je evidentno kliničko pogoršanje plućnog statusa, potrebno je razmotriti dodatnu terapiju protiv pseudomonasa. Klinička ispitivanja su pokazala da mikrobiološko izvješće koje ukazuje na in vitro rezistenciju na lijekove ne isključuje nužno kliničku korist za bolesnika.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

U ovoj populaciji nema dovoljno podataka koji bi poduprli preporuku za ili protiv prilagodbe doze.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Nema podataka u ovoj populaciji koji podupiru preporuku za ili protiv prilagodbe doze tobramicina. Također pogledajte podatke o nefrotoksičnosti u dijelu 4.4 i podatke o eliminaciji u dijelu 5.2.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nisu provedena ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem jetre. Budući da se tobramicin ne metabolizira, ne očekuje se učinak oštećenja jetre na izloženost tobramicinu.

Bolesnici nakon transplantacije organa

Ne postoje odgovarajući podaci za primjenu tobramicina u bolesnika nakon transplantacije organa.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tobramicina u djece mlađe od 6 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Sadržaj jedne ampule treba isprazniti u nebulizator i primijeniti inhalacijom tijekom otprilike 15 minuta pomoću ručnog PARI LC PLUS nebulizatora za višekratnu upotrebu s odgovarajućim kompresorom. Prikladni kompresori su oni koji, kada su priključeni na nebulizator PARI LC PLUS, daju brzinu protoka od 4 – 6 l/min i/ili protutlak od 110 – 217 kPa. Treba se pridržavati uputa proizvođača za održavanje i korištenje nebulizatora i kompresora.

Tobramicin se udiše dok bolesnik sjedi ili stoji uspravno i normalno diše kroz nastavak za usta nebulizatora. Štipaljke za nos mogu pomoći bolesniku da diše na usta. Bolesnik treba nastaviti sa svojim standardnim režimom fizioterapije prsnog koša. Primjenu odgovarajućih bronhodilatatora treba nastaviti ako se smatra klinički potrebnim. Ako bolesnici primaju nekoliko različitih respiratornih terapija, preporučuje se da se uzimaju sljedećim redoslijedom: bronhodilatator, fizioterapija prsnog

koša, drugi inhalacijski lijekovi i na kraju tobramicin. ^{H A L M E D}

Najveća podnošljiva dnevna doza

Najviša podnošljiva dnevna doza tobramicina nije utvrđena.

Preosjetljivost na djelatnu tvar i bilo koji aminoglikozid, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Opća upozorenja

Za informacije o plodnosti, trudnoći i dojenju. vidjeti dio 4.6.

Tobramicin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom bubrežnom, slušnom, vestibularnom ili neuromuskularnom disfunkcijom ili sumnjom na nju ili s teškom, aktivnom hemoptizom.

Praćenje koncentracija tobramicina u serumu

U bolesnika s potvrđenom ili suspektnom auditivnom ili bubrežnom disfunkcijom potrebno je pratiti koncentracije tobramicina u serumu. Ako u bolesnika koji prima tobramicin dođe do ototoksičnosti ili nefrotoksičnosti, potrebno je prekinuti terapiju tobramicinom dok koncentracija u serumu ne padne ispod 2 µg/ml.

Koncentracije tobramicina u serumu treba pratiti u bolesnika koji istodobno primaju parenteralnu terapiju aminoglikozidima (ili drugim lijekovima koji mogu utjecati na izlučivanje putem bubrega). Ove bolesnike treba nadzirati prema kliničkoj potrebi.

Serumsku koncentraciju tobramicina treba pratiti samo putem venepunkcije, a ne uzorkovanjem krvi iz prsta. Kontaminacija kože prstiju tobramicinom može dovesti do lažno povećanih mjerenja razine lijeka u serumu. Ova se kontaminacija ne može u potpunosti izbjeći pranjem ruku prije testiranja.

Bronhospazam

Bronhospazam se može pojaviti kod inhalacije lijekova, a zabilježen je i kod nebuliziranog tobramicina. Prvu dozu tobramicina treba dati pod nadzorom, koristeći bronhodilatator prije nebulizacije ako je to dio trenutnog režima za bolesnika. FEV1 treba mjeriti prije i nakon nebulizacije. Ako postoje dokazi o bronhospazmu izazvanom terapijom u bolesnika koji ne prima bronhodilatator, test treba ponoviti, jednom drugom prilikom, uz upotrebu bronhodilatatora. Dokaz bronhospazma u prisutnosti terapije bronhodilatatorima može ukazivati na alergijski odgovor. Ako se sumnja na alergijsku reakciju, treba prekinuti primjenu tobramicina. Bronhospazam treba liječiti medicinski primjereno.

Neuromuskularni poremećaji

Tobramicin treba primjenjivati s velikim oprezom u bolesnika s poznatim neuromuskularnim poremećajima ili sumnjom na njih kao što je parkinsonizam ili druga stanja karakterizirana miastenijom, uključujući miasteniju gravis, budući da aminoglikozidi mogu pogoršati mišićnu slabost zbog potencijalnog učinka sličnog kurareu na neuromuskularnu funkciju.

Nefrotoksičnost

Iako je nefrotoksičnost povezana s parenteralnom terapijom aminoglikozidima, nije bilo dokaza o nefrotoksičnosti tijekom kliničkih ispitivanja tobramicina.

Tobramicin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom bubrežnom disfunkcijom ili sumnjom na nju te je potrebno pratiti koncentracije tobramicina u serumu. Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega, tj. serumskim kreatininom >2 mg/dL (176,8 µmol/L), nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Trenutna klinička praksa sugerira da bi trebalo procijeniti početnu bubrežnu funkciju. Razine uree i kreatinina treba ponovno procijeniti nakon svakih 6 potpunih ciklusa terapije tobramicinom (180 dana terapije nebuliziranim aminoglikozidima).

Vidjeti također „Praćenje koncentracije tobramicina u serumu“ u tekstu gore.

Ototoksičnost

Ototoksičnost, koja se očituje i kao slušna i kao vestibularna toksičnost, prijavljena je kod parenteralnih aminoglikozida. Vestibularna toksičnost može se očitovati vrtoglavicom, ataksijom ili vrtoglavicom. Ototoksičnost, mjerena pritužbama na gubitak sluha ili audiometrijskim procjenama, nije se pojavila s terapijom tobramicinom tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja. U otvorenim ispitivanjima i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet, neki su bolesnici s poviješću dugotrajne prethodne ili istodobne primjene intravenskih aminoglikozida doživjeli gubitak sluha. Bolesnici s oštećenjem sluha često su prijavljivali tinitus. Liječnici bi trebali razmotriti mogućnost da aminoglikozidi uzrokuju vestibularnu i kohlearnu toksičnost i provesti odgovarajuće procjene slušne funkcije tijekom terapije tobramicinom. U bolesnika s predisponirajućim rizikom od ototoksičnosti zbog prethodne dugotrajne, sistemske terapije aminoglikozidima, može biti potrebno razmotriti audiološku procjenu prije početka liječenja tobramicinom. Pojava tinitusa zahtijeva oprez jer je to glavni simptom ototoksičnosti.

Potreban je oprez pri propisivanju tobramicina bolesnicima s poznatom ili sumnjom na slušnu ili vestibularnu disfunkciju. Liječnici bi trebali razmotriti audiološku procjenu za bolesnike koji pokazuju bilo kakve znakove slušne disfunkcije ili kod kojih je povećan rizik od slušne disfunkcije.

Ako bolesnik prijavi tinitus ili gubitak sluha tijekom terapije aminoglikozidima, liječnik bi trebao razmisliti o upućivanju na audiološku procjenu.

Vidjeti također „Praćenje koncentracije tobramicina u serumu“ u tekstu gore. Hemoptiza

Inhalacija nebuliziranih otopina može potaknuti refleks kašlja. Primjena tobramicina u bolesnika s

teškom, aktivnom hemoptizom smije se provesti samo ako se smatra da koristi liječenja premašuju rizike od izazivanja daljnjeg krvarenja

Mikrobiološka rezistencija

U kliničkim ispitivanjima neki su bolesnici na terapiji tobramicinom pokazali povećanje minimalnih inhibitornih koncentracija aminoglikozida za testirane izolate P. aeruginosa. Postoji teoretski rizik da bolesnici koji se liječe nebuliziranim tobramicinom mogu razviti izolate P. aeruginosa otporne na intravenski tobramicin (vidjeti dio 5.1).

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

U kliničkim ispitivanjima, bolesnici koji su uzimali tobramicin istodobno s dornazom alfa, β- agonistima, inhalacijskim kortikosteroidima i drugim oralnim ili parenteralnim antipseudomonalnim antibioticima, pokazali su profile nuspojava koji su bili slični onima u kontrolnoj skupini.

Treba izbjegavati istodobnu i/ili uzastopnu primjenu tobramicina s drugim lijekovima s neurotoksičnim, nefrotoksičnim ili ototoksičnim potencijalom. Neki diuretici mogu pojačati toksičnost aminoglikozida mijenjanjem koncentracije antibiotika u serumu i tkivu. Tobramicin se ne smije primjenjivati istodobno s etakrinskom kiselinom, furosemidom, ureom ili intravenskim manitolom.

Drugi lijekovi za koje je prijavljeno da povećavaju potencijalnu toksičnost parenteralno primijenjenih aminoglikozida uključuju:

Amfotericin B, cefalotin, ciklosporin, takrolimus, polimiksini (rizik od povećane nefrotoksičnosti);

Spojevi platine (rizik od povećane nefrotoksičnosti i ototoksičnosti); Antikolinesteraze, botulinum toksin (neuromuskularni učinci).

Tobramicin se ne smije koristiti tijekom trudnoće ili dojenja osim ako korist za majku ne nadmašuje rizike za fetus ili dojenče.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o uzimanju tobramicina primijenjenog putem inhalacije u trudnica. Ispitivanja tobramicina na životinjama nisu pokazala teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Međutim, aminoglikozidi mogu uzrokovati oštećenje ploda (npr. kongenitalnu gluhoću) kad se u trudnice postigne visoka sistemska koncentracija lijeka. Bolesnice koje koriste tobramicin tijekom trudnoće, ili koje zatrudne dok uzimaju tobramicin, moraju biti obaviještene o potencijalnoj opasnosti za plod.

Dojenje

Tobramicin se izlučuje u majčino mlijeko nakon sistemske primjene.

Nije poznato hoće li inhalirani tobramicin rezultirati dovoljno visokim koncentracijama u serumu da se otkriju u majčinom mlijeku.

Zbog potencijalnog rizika od ototoksičnosti i nefrotoksičnosti u dojenčadi, mora se odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje tobramicinom.

Plodnost

Nije uočen nikakav utjecaj na plodnost mužjaka ili ženki u ispitivanjima na životinjama nakon supkutane primjene (vidjeti dio 5.3).

Nismo uspjeli konvertirati ovo poglavlje sažetka karakteristika proizvoda. Provjerite PDF dokument.

Sažetak sigurnosnog profila

Dva paralelna, 24-tjedna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja provedena su s tobramicinom na 520 bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 6 do 63 godine.

Najčešće (≥ 10%) prijavljene nuspojave u placebom kontroliranim ispitivanjima s tobramicinom bile su kašalj, faringitis, produktivni kašalj, astenija, rinitis, dispneja, pireksija, plućni poremećaj, glavobolja, bol u prsima, promjena boje ispljuvka, hemoptiza, anoreksija, smanjen test plućne funkcije, astma, povraćanje, bol u trbuhu, disfonija, mučnina i gubitak težine.

Većina događaja zabilježena je sa sličnom ili većom učestalošću u bolesnika koji su primali placebo. Disfonija i tinitus bile su jedine nuspojave prijavljene kod znatno većeg broja pacijenata liječenih tobramicinom; (12,8% tobramicina naspram 6,5% placeba) odnosno (3,1% tobramicina naspram 0% placeba). Te su epizode tinitusa bile prolazne i povukle su se bez prekida terapije tobramicinom te nisu bile povezane s trajnim gubitkom sluha na audiogramskom testiranju. Rizik od tinitusa nije se povećao s ponavljanim ciklusima izlaganja tobramicinu (vidjeti dio 4.4 Ototoksičnost).

Tablični sažetak nuspojava

U 24-tjednim placebom kontroliranim ispitivanjima i njihovim otvorenim proširenjima na aktivno liječenje, ukupno 313, 264 i 120 pacijenata završilo je liječenje tobramicinom u trajanju od 48, 72

odnosno 96 tjedana.

Tablica 1 prikazuje incidenciju nuspojava tijekom liječenja, prema sljedećim kriterijima: prijavljene s incidencijom od ≥ 2% za bolesnike koji su primali tobramicin, javljaju se u višoj stopi u skupini liječenoj tobramicinom i procjenjuju se kao povezane s lijekom u ≥ 1% bolesnika.

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja navedene su prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA-e. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, od najučestalijih prema manje učestalim. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Uz to, za svaku je nuspojavu navedena i odgovarajuća kategorija učestalosti prema sljedećem načelu (CIOMS III): vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1 000 do

<1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000), uključujući izolirana izvješća.

Tablica 1 Nuspojave u kliničkim ispitivanjima

Nuspojave Kategorija učestalosti

Infekcije i infestacije

Laringitis Često

Poremećaji uha i labirinta

Tinitus Često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Poremećaj pluća Vrlo često

Rinitis Vrlo često

Disfonija Vrlo često

Promjena boje ispljuvka Vrlo često

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Mialgija Često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Malaksalost Često

Pretrage

Smanjenje testova plućne funkcije Vrlo često

Kako se trajanje izloženosti tobramicinu povećavalo tijekom dva otvorena proširena ispitivanja, činilo se da se incidencija produktivnog kašlja i smanjenje testova plućne funkcije povećavaju; međutim, čini se da je učestalost disfonije u padu. Sveukupno, učestalost nuspojava povezanih sa sljedećim MedDRA organskim sustavima (SOC) smanjila se s povećanjem izloženosti tobramicinu: respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji, gastrointestinalni poremećaji i opći poremećaji i stanja na mjestu primjene.

Spontano prijavljene nuspojave, prikazane u nastavku, prijavljuju se dobrovoljno i nije uvijek moguće pouzdano utvrditi učestalost ili uzročnu vezu s izloženošću lijeku.

Poremećaji živčanog sustava

Afonija, dizgeuzija

Poremećaji uha i labirinta

Gubitak sluha

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Bronhospazam, orofaringealna bol Poremećaji kože i potkožnog tkiva Preosjetljivost, svrbež, urtikarija, osip

U otvorenim ispitivanjima i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet, neki su bolesnici s poviješću dugotrajne prethodne ili istodobne primjene intravenskih aminoglikozida doživjeli gubitak sluha (vidjeti dio 4.4). Parenteralni aminoglikozidi povezani su s preosjetljivošću, ototoksičnošću i nefrotoksičnošću (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Inhalacijska primjena dovodi do niske sistemske bioraspoloživosti tobramicina. Simptomi predoziranja aerosolom mogu uključivati tešku promuklost.

U slučaju slučajnog gutanja tobramicin otopine za nebulizator, toksičnost je malo vjerojatna jer se tobramicin slabo apsorbira iz intaktnog probavnog sustava.

U slučaju nenamjerne primjene tobramicin otopine za nebulizator intravenskim putem, mogu se pojaviti znakovi i simptomi parenteralnog predoziranja tobramicinom, koji uključuju omaglicu, tinitus, vrtoglavicu, gubitak oštrine sluha, respiratorni distres i/ili neuromuskularnu blokadu i oštećenje bubrega.

Akutnu toksičnost treba liječiti trenutnim prekidom primjene tobramicina i potrebno je poduzeti osnovne testove bubrežne funkcije. Koncentracije tobramicina u serumu mogu biti korisne u praćenju predoziranja. U slučaju bilo kakvog predoziranja treba razmotriti mogućnost interakcija lijekova s promjenama u eliminaciji tobramicina ili drugih lijekova.