Doptelet 20 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Doptelet 20 mg
Doptelet je indiciran za liječenje teške trombocitopenije u odraslih bolesnika s kroničnom bolešću
jetre koji će biti podvrgnuti invazivnom postupku.
Doptelet je indiciran za liječenje primarne kronične imunosne trombocitopenije (ITP) u odraslih
bolesnika u kojih je bolest refraktorna na druge terapije (npr. kortikosteroide, imunoglobuline).
Doziranje
Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik koji ima iskustva u liječenju hematoloških bolesti. Doptelet treba uzimati svaki dan u isto vrijeme (npr. ujutro ili navečer), s hranom, čak i kad se doza uzima rjeđe od jedanput na dan.
Kronična bolest jetre
Prije primjene terapije lijeka Doptelet kao i na sam dan invazivnog postupka potrebno je provjeriti broj trombocita kako biste osigurali da je porast trombocita odgovarajući i da ne postoji neočekivano visok porast razine trombocita u populaciji bolesnika navedenoj u dijelovima 4.4 i 4.5.
Preporučena dnevna doza avatrombopaga temelji se na broju trombocita u bolesnika (vidjeti tablicu 1). Doziranje treba započeti 10 do 13 dana prije planiranog postupka. Bolesnik se treba podvrgnuti postupku od 5. do 8. dana nakon zadnje doze avatrombopaga.
Tablica 1: Preporučena dnevna doza avatrombopaga
| Broj trombocita (× 109/L) | Doza koju treba uzimati jedanput na dan | Trajanje doziranja |
| < 40 | 60 mg (tri tablete od 20 mg) | 5 dana |
| ≥ 40 do < 50 | 40 mg (dvije tablete od 20 mg) | 5 dana |
Trajanje liječenja
Zbog ograničenih podataka, avatrombopag se ne smije uzimati dulje od 5 dana.
Propuštene doze
Ako se doza propusti, treba je uzeti čim prije. Ne smije se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena. Sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.
Kronična imunosna trombocitopenija
Primijenite najnižu dozu lijeka Doptelet kojom je moguće postići i održavati broj trombocita ≥ 50 × 109/L, potrebnu za smanjenje rizika od krvarenja. Nemojte primjenjivati
avatrombopag za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim se ispitivanjima broj trombocita uglavnom povećao unutar 1 tjedna od početka primjene avatrombopaga i smanjio unutar 1 do 2 tjedna od prestanka primjene.
Početni režim doziranja
Preporučena početna doza lijeka Doptelet je 20 mg (1 tableta) jedanput na dan, s hranom.
Praćenje i prilagodba doze
Nakon što se započne s terapijom, broj trombocita treba procjenjivati najmanje jedanput tjedno dok se ne ustali na vrijednost ≥ 50 × 109/L i ≤ 150 × 109/L. U bolesnika koji avatrombopag uzimaju samo jednom ili dvaput tjedno, prvih tjedana terapije broj trombocita treba pratiti dvaput tjedno. Broj tromobocita treba pratiti dvaput tjedno i nakon prilagodbe doze tijekom liječenja.
Zbog mogućeg rizika od porasta broja trombocita iznad 400 × 109/L tijekom prvih tjedana liječenja, bolesnike treba pažljivo pratiti radi eventualnih znakova i simptoma trombocitoze. Nakon što se postigne stabilan broj trombocita, njihov broj potrebno je procijeniti najmanje jednom mjesečno.
Poslije prestanka primjene avatrombopaga, broj trombocita treba određivati svakog tjedna tijekom
najmanje 4 tjedna.
Prilagodbe doze (vidjeti tablicu 2 i tablicu 3) temelje se na odgovoru broja trombocita. Ne smije se
prekoračiti dnevna doza od 40 mg (2 tablete).
Tablica 2: Prilagodba doze avatrombopaga u bolesnika s primarnom kroničnom imunosnom
trombocitopenijom
| Broj trombocita (× 109/L) | Prilagodba doze ili postupak |
| < 50 nakon najmanje 2 tjedna liječenjaavatrombopagom | režima i eventualne kasnije prilagodbe doze |
| > 150 i ≤ 250 | režima i eventualne kasnije prilagodbe doze |
| > 250 | ponovno započeti terapiju dozom sniženom za jednu razinu prema tablici 3 |
| < 50 nakon 4 tjedna primjeneavatrombopaga u dozi od 40 mg jedanput na dan | |
| > 250 nakon 2 tjedna primjene avatrombopaga u dozi od 20 mg tjedno |
-
povisiti dozu za jednu razinu prema tablici 3
-
pričekati 2 tjedna kako bi se procijenili učinci ovog
-
sniziti dozu za jednu razinu prema tablici 3
-
pričekati 2 tjedna kako bi se procijenili učinci ovog
-
prekinuti primjenu avatrombopaga
-
povećati učestalost praćenja broja trombocita na dvaput tjedno
-
kad broj trombocita bude manji od 100 × 109/L,
-
prekinuti primjenu avatrombopaga
-
prekinuti primjenu avatrombopaga.
Tablica 3: Razine doze avatrombopaga za titraciju u bolesnika s primarnom kroničnom
imunosnom trombocitopenijom
| Doza≠ | Razina doze |
| 40 mg jedanput na dan | 6 |
| 40 mg triput tjedno I 20 mg preostala četiri dana u tjednu | 5 |
| 20 mg jedanput na dan* | 4 |
| 20 mg triput tjedno | 3 |
| 20 mg dvaput tjedno ILI 40 mg jednom tjedno | 2 |
| 20 mg jednom tjedno | 1 |
*Početni režim doziranja za sve bolesnike osim onih koji uzimaju umjerene ili jake dvojne induktore
ili umjerene ili jake dvojne inhibitore CYP2C9 i CYP3A4/5 ili samog CYP2C9.
≠ Bolesnici koji uzimaju avatrombopag rjeđe od jedanput na dan moraju uzimati lijek jednako kroz sve tjedne, prema točno određenom rasporedu.
Razina doze 3: tri neuzastopna dana tjedno, npr. ponedjeljkom, srijedom i petkom Razina doze 2: dva neuzastopna dana tjedno, npr. ponedjeljkom i petkom
Razina doze 1: istog dana svakog tjedna, npr. ponedjeljkom
U slučaju da propuste dozu, bolesnici trebaju uzeti propuštenu dozu avatrombopaga čim se sjete. Bolesnici ne smiju uzeti dvije doze istodobno kako bi nadoknadili propuštenu dozu nego trebaju uzeti sljedeću dozu prema trenutnom rasporedu uzimanja.
Avatrombopag se smije primjenjivati uz druge lijekove za ITP. Kad se avatrombopag kombinira s drugim lijekovima za liječenje primarnog ITP-a, treba pratiti broj trombocita kako bi se izbjegle vrijednosti izvan preporučenog raspona i odredilo je li potrebno sniženje doze nekog od lijekova.
Prekid primjene
Prekinite primjenu avatrombopaga ako se nakon 4 tjedna primjene maksimalne doze od 40 mg jedanput na dan broj trombocita ne poveća na ≥ 50 × 109/L. Primjenu lijeka Doptelet prekinite ako nakon 2 tjedna primjene doze od 20 mg jednom tjedno broj trombocita bude veći od 250 × 109/L.
Preporučena doza uz istodobnu primjenu umjerenih ili jakih dvojnih induktora ili inhibitora CYP2C9 i CYP3A4/5 ili samog CYP2C9 u bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom
Preporučene početne doze avatrombopaga u bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom
koji istodobno uzimaju druge lijekove sažeto su prikazane u tablici 4.
Tablica 4: Preporučena početna doza avatrombopaga za bolesnike s primarnom kroničnom
imunosnom trombocitopenijom na temelju istodobno primjenjivanih lijekova
| Istodobno primjenjivani lijekovi | Preporučena početna doza |
| Umjereni ili jaki dvojni inhibitori CYP2C9 i CYP3A4/5 ili samog CYP2C9 (npr. flukonazol) | 20 mg (1 tableta) triput tjedno |
| Umjereni ili jaki dvojni induktori CYP2C9 i CYP3A4/5 ili samog CYP2C9 (npr. rifampicin, enzalutamid) | 40 mg (2 tablete) jedanput na dan |
Posebne populacije
Starije osobe
Nisu potrebne prilagodbe doze u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Avatrombopag se ne izlučuje putem bubrega pa nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Avatrombopag nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh A) do umjerenim (Child-Pugh B)
oštećenjem funkcije jetre.
Zbog ograničenosti dostupnih podataka, sigurnost i djelotvornost avatrombopaga u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C, MELD (engl. Model for End-Stage Liver Disease) vrijednost > 24) nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.4). U ovih se bolesnika ne očekuju prilagodbe doze. Terapiju avatrombopagom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre smije se započeti samo ako je očekivana korist veća od očekivanih rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Komorbiditet
Zbog nepostojanja ili ograničenosti dostupnih podataka, sigurnost i djelotvornost avatrombopaga nisu ustanovljene u odraslih bolesnika s kroničnim ITP-om i virusom humane imunodeficijencije [HIV], virusom hepatitisa C [HCV] ili ispitanika s poznatom dijagnozom sistemskog eritemskog lupusa, akutnog hepatitisa, aktivnog kroničnog hepatitisa, ciroze, limfoproliferativne bolesti, mijeloproliferativnih bolesti, leukemije, mijelodisplazije (MDS), istodobne zloćudne bolesti i značajne kardiovaskularne bolesti (npr. kongestivno zatajenje srca III./IV. stupnja, fibrilacija atrija, stanje nakon ugradnje koronarne premosnice ili postavljanja stenta).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost avatrombopaga u djece mlađe od 1 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Trenutno dostupni podaci za pedijatrijske bolesnike u dobi od 1 godine i više te manje od 18 godina opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1.
Polimorfizmi CYP2C9 povezani s gubitkom funkcije
Izloženost avatrombopagu može biti veća u bolesnika s CYP2C9*2 i CYP2C9*3 polimorfizmima povezanim s gubitkom funkcije. U zdravih ispitanika (n = 2) koji su bili homozigoti za ove mutacije (spori metabolizatori) izloženost je bila približno dvostruko veća od izloženosti u ispitanika s divljim tipom CYP2C9.
Način primjene
Doptelet je namijenjen za peroralnu primjenu, a tablete treba uzimati s hranom (vidjeti dio 5.2).
Trombotski/tromboembolijski događaji
U bolesnika s kroničnom bolešću jetre poznat je povećan rizik od tromboembolijskih događaja. Tromboza portalne veni je prijavljena s većom učestalosti u bolesnika s kroničnom bolešću jetre čiji je broj trombocita bio > 200 × 109/L, a koji su primali agoniste receptora trombopoetina (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom tromboembolijske događaje (arterijske ili venske) imalo je 7% (9/128) bolesnika koji su primali avatrombopag (vidjeti dio 4.8).
Doptelet nije ispitivan u bolesnika s prethodnim tromboembolijskim događajima. Uzmite u obzir moguće povećanje rizika od tromboze kod primjene lijeka Doptelet u bolesnika s poznatim faktorima rizika za tromboemboliju, uključujući između ostalog i genski uvjetovana protrombotska stanja (npr. faktor V Leiden, protrombin 20210A, deficijencija antitrombina ili deficijencija proteina C ili S), stečene faktore rizika (npr. antifosfolipidni sindrom), uznapredovalu dob, dugotrajnu imobilizaciju, zloćudne bolesti, kontraceptive i hormonsku nadomjesnu terapiju, kirurški zahvat / traumu, pretilost i pušenje cigareta. Doptelet se ne smije primjenjivati u bolesnika s kroničnom bolešću jetre ili kroničnom imunosnom trombocitopenijom kao pokušaj normaliziranja broja trombocita.
Produljenje QTc intervala uz istodobnu primjenu drugih lijekova
Pri izloženosti sličnoj onoj koja se postiže dozama od 40 mg i 60 mg Doptelet nije produljio QT interval u klinički značajnoj mjeri. Na temelju analize objedinjenih podataka iz kliničkih
ispitivanja u bolesnika s kroničnom bolešću jetre, uz režim najviših preporučenih terapijskih doza ne očekuju se učinci na srednju vrijednost produljenja QTc > 20 ms. Međutim, potreban je oprez kad se Doptelet primjenjuje istodobno s umjerenim ili jakim dvojnim inhibitorima CYP3A4/5 i CYP2C9 ili s umjerenim ili jakim inhibitorima CYP2C9 jer ovi lijekovi mogu povećati izloženost avatrombopagu. Oprez je nužan i u bolesnika s polimorfizmima CYP2C9 povezanim s gubitkom funkcije jer u njih također može doći do povećane izloženosti avatrombopagu.
Ponovna pojava trombocitopenije i krvarenja nakon prestanka liječenja bolesnika s kroničnom
imunosnom trombocitopenijom
Nakon prestanka liječenja avatrombopagom u bolesnika s ITP-om vjerojatno će ponovno doći do trombocitopenije. Kad se prekine primjena avatrombopaga, u većine se bolesnika broj trombocita vrati na početne razine unutar 2 tjedna, što povećava rizik od krvarenja, a u nekim slučajevima može i dovesti do krvarenja. Rizik od krvarenja povećan je ako se liječenje avatrombopagom prekine uz istodobnu primjenu antikoagulansa ili antitrombocitnih lijekova. Bolesnike treba pažljivo pratiti radi smanjenja broja trombocita te pomoću lijekova izbjeći krvarenje nakon prestanka liječenja avatrombopagom. Ako se liječenje avatrombopagom prekine, preporučuje se ponovno započeti s liječenjem ITP-a u skladu s trenutnim smjernicama za liječenje. Dodatne metode liječenja mogu uključivati prekid primjene antikoagulantne i/ili antitrombocitne terapije, reverziju antikoagulacije ili transfuziju trombocita.
Povećano stvaranje retikulina u koštanoj srži
Vjeruje se da je povećano stvaranje retikulina u koštanoj srži posljedica stimulacije trombopoetinskih (TPO) receptora zbog koje dolazi do povećanja broja megakariocita u koštanoj srži, a oni zatim mogu oslobađati citokine. Na povećanu količinu retikulina mogu upućivati morfološke promjene stanica periferne krvi, a može se otkriti i biopsijom koštane srži. Stoga se prije i tijekom liječenja avatrombopagom preporučuje učiniti pretrage kojima se otkrivaju morfološke abnormalnosti stanica, razmaz periferne krvi i kompletnu krvnu sliku (KKS).
Ako se u bolesnika opazi gubitak djelotvornosti i abnormalan nalaz razmaza periferne krvi, treba prekinuti primjenu avatrombopaga, provesti fizikalni pregled te razmotriti biopsiju koštane srži uz odgovarajuće bojenje za retikulin. Ako je dostupan nalaz prethodne biopsije koštane srži, potrebno je usporediti nalaze. Ako je djelotvornost održana, a u bolesnika se opazi abnormalan nalaz razmaza periferne krvi, liječnik treba donijeti odgovarajuću kliničku prosudbu, uzimajući u obzir mogućnost biopsije koštane srži, te je potrebno ponovno procijeniti omjer rizika i koristi avatrombopaga te druge mogućnosti liječenja ITP-a.
Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)
Djelotvornost i sigurnost lijeka Doptelet u liječenju trombocitopenije uzrokovane MDS-om nisu ustanovljene. Doptelet se ne smije primjenjivati za liječenje trombocitopenije uzrokovane MDS-om izvan kliničkih ispitivanja.
Postoji teoretski problem da bi agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) mogli stimulirati progresiju postojećih hematoloških zloćudnih bolesti poput MDS-a. Agonisti TPO-R-a su faktori rasta koji dovode do umnažanja progenitorskih trombopoetskih stanica, njihove diferencijacije i stvaranja trombocita. TPO-R je pretežno izražen na površini stanica mijeloidne loze.
Dijagnoza ITP-a u odraslih i starijih bolesnika mora biti potvrđena isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se manifestiraju trombocitopenijom, a osobito se mora isključiti dijagnoza MDS-a. U bolesnika sa sistemskim simptomima ili abnormalnim znakovima poput povećanog broja blasta u perifernoj krvi, a osobito onih starijih od 60 godina, treba razmotriti postupke aspiracije i biopsije koštane srži tijekom trajanja bolesti i liječenja.
Teško oštećenje funkcije jetre
Podaci o uporabi avatrombopaga u bolesnika s teškim (Child-Pugh C, MELD vrijednost > 24) oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Terapiju avatrombopagom u takvih bolesnika treba započeti samo ako je očekivana korist veća od očekivanih rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre trebaju imati medicinsku skrb u skladu s kliničkom praksom tako da se pomno prate rani znakovi pogoršanja ili nove pojave jetrene encefalopatije, ascitesa i tendencije tromboze ili krvarenja praćenjem testova funkcije jetre, testova za procjenu koagulacije i putem snimanja portalne vaskulature po potrebi.
U bolesnika s bolešću jetre stupnja Child-Pugh C koji uzimaju avatrombopag prije invazivnog postupka, treba na dan postupka provjeriti prisutnost neočekivano visokog porasta broja trombocita.
Primjena u bolesnika s kroničnom bolešću jetre koji se podvrgavaju invazivnim postupcima
Cilj liječenja lijekom Doptelet je povećanje broja trombocita. Iako će profil koristi i rizika za postupke koji nisu bili posebno uključeni u klinička ispitivanja vjerojatno biti usporediv, djelotvornost i sigurnost avatrombopaga nisu ustanovljene u većim kirurškim zahvatima poput laparotomije, torakotomije, otvorene operacije srca, kraniotomije ili uklanjanja organa.
Ponovljeno liječenje u bolesnika s kroničnom bolešću jetre koji se podvrgavaju invazivnim
postupcima
Podaci o uporabi avatrombopaga u bolesnika koji su mu već bili izloženi su ograničeni. Istodobna primjena s pripravcima interferona
Poznato je da pripravci interferona smanjuju broj trombocita pa to treba uzeti u obzir kod istodobne primjene avatrombopaga s pripravcima interferona.
Laktoza
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Pgp inhibitori
Istodobna primjena avatrombopaga s Pgp inhibitorima dovela je do promjena u izloženosti koje nisu
bili klinički značajne. Ne preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Inhibitori CYP3A4/5 i CYP2C9
Istodobna primjena avatrombopaga s umjerenim ili jakim dvojnim inhibitorima CYP3A4/5 i CYP2C9 (npr. flukonazolom) povećava izloženost avatrombopagu. Očekuje se da će istodobna primjena avatrombopaga s umjerenim ili jakim inhibitorima CYP2C9 povećati izloženost avatrombopagu.
Kronična bolest jetre
Ne očekuje se kako će povećanje izloženosti avatrombopagu imati klinički značajan učinak na broj trombocita jer liječenje traje pet dana, pa se ne preporučuje prilagodba doze. Međutim, u tih bolesnika na dan postupka treba provjeriti je li se pojavio neočekivano visok porast broja trombocita (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Kronična imunosna trombocitopenija
Početnu dozu avatrombopaga treba sniziti kad se primjenjuje istodobno s umjerenim ili jakim dvojnim inhibitorom CYP2C9 i CYP3A4/5 (vidjeti tablicu 4 i dio 4.2). Snižavanje početne doze potrebno je razmotriti i u bolesnika koji primaju umjeren ili jak inhibitor CYP2C9.
U bolesnika koji počinju uzimati umjerene ili jake dvojne inhibitore CYP2C9 i CYP3A4/5 ili umjerene ili jake inhibitore CYP2C9 dok uzimaju avatrombopag treba pratiti broj trombocita i prema potrebi prilagoditi dozu avatrombopaga (vidjeti tablicu 2, tablicu 3 i dio 4.2).
Induktori CYP3A4/5 i CYP2C9
Istodobna primjena umjerenih ili jakih dvojnih induktora CYP3A4/5 i CYP2C9 (npr. rifampicina, enzalutamida) smanjuje izloženost avatrombopagu i može dovesti do smanjenja učinka na broj trombocita. Očekuje se da će istodobna primjena avatrombopaga s umjerenim ili jakim induktorima CYP2C9 smanjiti izloženost avatrombopagu.
Kronična bolest jetre
Ne očekuje se da će smanjena izloženost avatrombopagu imati klinički značajan učinak na broj
trombocita jer liječenje traje 5 dana. Prilagodba doze se ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).
Kronična imunosna trombocitopenija
Preporučenu početnu dozu lijeka Doptelet treba povisiti kad se primjenjuje istodobno s umjerenim ili jakim dvojnim induktorom CYP2C9 i CYP3A4/5 (vidjeti tablicu 4 i dio 4.2). Povisivanje početne doze potrebno je razmotriti i u bolesnika koji primaju umjeren ili jak induktor CYP2C9.
U bolesnika koji počinju uzimati umjerene ili jake dvojne induktore CYP2C9 i CYP3A4/5 ili umjerene ili jake induktore CYP2C9 dok uzimaju avatrombopag treba pratiti broj trombocita i prema potrebi prilagoditi dozu (vidjeti tablicu 2, tablicu 3 i dio 4.2).
Lijekovi za liječenje ITP-a
Među lijekovima koji su se primjenjivali u liječenju ITP-a u kombinaciji s avatrombopagom u kliničkim ispitivanjima bili su kortikosteroidi, danazol, dapson i intravenski imunoglobulin (i.v.Ig). Kad se avatrombopag kombinira s drugim lijekovima za liječenje ITP-a potrebno je pratiti broj trombocita kako bi se izbjegao broj trombocita izvan preporučenog raspona.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni avatrombopaga u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Doptelet tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nema podataka o prisutnosti avatrombopaga u majčinu mlijeku, učincima na dojeno dijete ni učincima
na stvaranje mlijeka. Nije poznato izlučuju li se avatrombopag/ metaboliti u majčino mlijeko. Avatrombopag je bio prisutan u mlijeku štakora, vidjeti dio 5.3. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Doptelet uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Učinak avatrombopaga na plodnost u ljudi nije ustanovljen, no rizik se ne može isključiti. U ispitivanjima na životinjama avatrombopag nije imao učinka na plodnost u muškaraca i žena, kao ni na ranu embriogenezu u štakora (vidjeti dio 5.3).
Doptelet ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Kronična bolest jetre
Sigurnost avatrombopaga je procijenjena u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja, ADAPT-1 i ADAPT-2, u kojima je 430 bolesnika s kroničnom bolešću jetre i trombocitopenijom uzimalo ili avatrombopag (n = 274) ili placebo (n = 156) te imalo 1 sigurnosnu procjenu nakon uzimanja.
Kronična imunosna trombocitopenija
Sigurnost primjene avatrombopaga u odraslih bolesnika ocijenjena je u tri kontrolirana ispitivanja i jednom nekontroliranom ispitivanju u koja je uključen 161 bolesnik s kroničnom imunosnom trombocitopenijom. Objedinjeni podaci o sigurnosti primjene iz ova četiri klinička ispitivanja uključuju 128 bolesnika s medijanom trajanja izloženosti avatrombopagu od 29 tjedana.
Sigurnost primjene avatrombopaga u pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 1 do < 18 godina s perzistentnom ili kroničnom trombocitopenijom ocijenjena je u randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju s 12-tjednom dvostruko slijepom glavnom fazom nakon koje je uslijedila neobavezna faza otvorenog produžetka ispitivanja u kojoj su bolesnici mogli primati avatrombopag do 2 godine. Podaci o sigurnosti primjene iz glavne faze prikupljeni su u 54 bolesnika izloženih avatrombopagu tijekom medijana od 12 tjedana. Ukupni sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika liječenih avatrombopagom usporediv je s onim u odraslih bolesnika.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su klasificirane prema preporučenom pojmu i klasifikaciji organskih sustava te po učestalosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Ispitivana populacija s kroničnom bolešću jetre
| Klasifikacija organskih sustava (MedDRA terminologija*) | Često | Manje često | Nepoznato |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost | ||
| Krvožilni poremećaji | tromboza portalne vene | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | bol u kostima mialgija | ||
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | umor | pireksija |
* Medicinski rječnik za regulatorne poslove (MedDRA) verzija 19.1.
Ispitivana populacija s kroničnom primarnom imunosnom trombocitopenijom
| Klasifikacija organskih sustavaMedDRA terminologija* | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | manje često | furunkul, septički tromboflebitis, infekcija gornjih dišnih puteva |
| Dobroćudne, zloćudne inespecificirane novotvorine(uključujući ciste i polipe) | manje često | mijelofibroza |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | često | trombocitopenija, anemija, splenomegalija |
| manje često | leukocitoza | |
| Poremećaji imunološkog sustava | nepoznato | preosjetljivost |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | često | hiperlipidemija, smanjen apetit |
| manje često | dehidracija, hipertrigliceridemija, pojačan apetit, nedostatak željeza | |
| Psihijatrijski poremećaji | manje često | promjene raspoloženja |
| Klasifikacija organskih sustavaMedDRA terminologija* | Učestalost | Nuspojava |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | glavobolja |
| često | omaglica, nelagoda u glavi, migrena, parestezija | |
| manje često | cerebrovaskularni inzult, kognitivni poremećaj,disgeuzija, hipoestezija, senzorički poremećaj, tranzitorna ishemijska ataka | |
| Poremećaji oka | manje često | abnormalan osjećaj u oku, nadražaj oka, svrbež oka, oticanje oka, pojačano suzenje, nelagoda u očima, fotofobija, okluzija retinalne arterije,zamućen vid, oštećenje vida |
| Poremećaji uha i labirinta | manje često | bol u uhu, hiperakuzija |
| Srčani poremećaji | manje često | infarkt miokarda |
| Krvožilni poremećaji | često | hipertenzija |
| manje često | duboka venska tromboza, tromboza jugularne vene, vazokonstrikcija | |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | često | epistaksa, dispneja |
| manje često | hemoptiza, kongestija nosa, plućna embolija | |
| Poremećaji probavnog sustava | često | mučnina, proljev, povraćanje, bol u gornjemdijelu abdomena, flatulencija |
| manje često | nelagoda u abdomenu, distenzija abdomena, bol u donjem dijelu abdomena, anorektalni varikoziteti, konstipacija, podrigivanje, gastroezofagealna refluksna bolest, glosodinija, hemoroidi, oralna parestezija, otečen jezik,poremećaj jezika | |
| Poremećaji jetre i žuči | manje često | tromboza portalne vene |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | često | osip, akne, petehije, pruritis |
| manje često | alopecija, suha koža, ekhimoze, hiperhidroza,poremećaj pigmentacije, pruritični osip,krvarenje u kožu, nadražaj kože | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | često | artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetu, mialgija, mišićno-koštani bol |
| manje često | artropatija, nelagoda u udovima, mišićni grčevi,mišićna slabost, mišićno-koštana bol prsnog koša | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | manje često | hematurija |
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | manje često | menoragija, bolnost bradavica |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | umor |
| često | astenija | |
| manje često | nelagoda u prsnom košu, glad, bol, periferno oticanje | |
| Pretrage | često | povišena glukoza u krvi, povećan broj trombocita**, snižena glukoza u krvi, povišeni trigliceridi u krvi, povišena laktat dehidrogenazau krvi, smanjen broj trombocita u krvi, povišena alanin aminotransferaza, povišen gastrin u krvi |
| manje često | povišena aspartat aminotransferaza, povišen krvni tlak, nepravilan rad srca, povišeni jetreni enzimi |
* Medicinski rječnik za regulatorne poslove (MedDRA) verzija 19.1.
** Tijekom kliničkog ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika, trombocitoza je bila prijavljena u jednog bolesnika tijekom glavne faze ispitivanja te u jednog bolesnika tijekom faze otvorenog produžetka ispitivanja.
Opis odabranih nuspojava
Tromboembolijski događaji
U kliničkim ispitivanjima ADAPT-1 i ADAPT-2 u bolesnika s trombocitopenijom i kroničnom bolešću jetre došlo je do pojave 1 događaja tromboze portalne vene u jednog bolesnika
(n = 1/274 bolesnika koji su primali avatrombopag), koji je prijavljen 14 dana nakon završetka
liječenja lijekom Doptelet. Procijenjeno je da ta nuspojava nije ozbiljna.
U objedinjenim podacima četiri klinička ispitivanja u odraslih bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom, tromboembolijski događaji bili su opaženi u njih 7% (9/128). Jedini tromboembolijski događaj koji se dogodio u više od 1 pojedinog bolesnika bio je cerebrovaskularni inzult, do kojeg je došlo u 1,6% (2/128) bolesnika. U pedijatrijskih bolesnika s perzistentnom ili kroničnom imunosnom trombocitopenijom tromboembolijski događaji zabilježeni su u 1,4% (1/73) bolesnika koji su primali avatrombopag.
Trombocitopenija nakon prestanka liječenja bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom
U objedinjenim podacima 4 klinička ispitivanja u bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom, nakon prestanka liječenja opažena su prolazna smanjenja broja trombocita na razine niže od početnih u 8,6% (11/128) bolesnika liječenih avatrombopagom.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti, uključujući svrbež, osip, oticanje lica i jezika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Doptelet 20 mg
Farmakoterapijska skupina: Antihemoragici, ostali sistemski hemostatici, ATK oznaka: B02BX08 Mehanizam djelovanja
Avatrombopag je peroralno aktivan agonist receptora trombopoetina (TPO), male molekularne mase, koji potiče proliferaciju i diferencijaciju megakariocita iz progenitorskih stanica koštane srži i koji uzrokuje povećanu proizvodnju trombocita. Avatrombopag se ne natječe s TPO-om u vezivanju na receptor TPO-a i ima aditivan učinak djelovanju TPO-a na proizvodnju trombocita.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanja kod kronične bolesti jetre
Djelotvornost i sigurnost avatrombopaga u liječenju odraslih bolesnika s kroničnom bolešću jetre i brojem trombocita < 50 × 109/L koji će biti podvrgnuti nekom invazivnom postupku ispitivane su u 2 jednako dizajnirana multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana
ispitivanja faze 3 (ADAPT-1 i ADAPT-2). U svakom su ispitivanju bolesnici bili svrstani u skupinu s niskom početnom vrijednošću broja trombocita (< 40 × 109/L) ili u skupinu s visokom početnom vrijednošću broja trombocita (≥ 40 do < 50 × 109/L) na temelju njihove početne vrijednosti broja trombocita. Bolesnici su zatim bili randomizirani u omjeru 2:1 na avatrombopag ili na placebo.
Bolesnici s niskom početnom vrijednošću broja trombocita su primali 60 mg avatrombopaga ili odgovarajuću dozu placeba jedanput na dan tijekom 5 dana, a bolesnici s visokom početnom vrijednošću broja trombocita 40 mg avatrombopaga ili odgovarajuću dozu placeba jedanput na dan tijekom 5 dana. Prikladni bolesnici trebali su biti podvrgnuti invazivnom postupku (postupci s niskim rizikom od krvarenja, poput endoskopije i kolonoskopije (60,8%), umjerenim rizikom od krvarenja, poput biopsije jetre ili kemoembolizacije za HCC (17,2%), ili postupci s visokim rizikom od krvarenja, poput stomatoloških postupaka i radiofrekvencijske ablacije (22,1%) od 5 do 8 dana nakon zadnje doze lijeka. Populacija bolesnika je bila slična među skupinama s niskom i visokom početnom vrijednošću broja trombocita, a sastojala se od 66% muškaraca i 35% žena, s medijanom dobi
58 godina, te 61% bijelaca, 34% azijata i 3% crnaca. Ukupno je 24,8% bolesnika bilo ≥ 65 godina, 4,6% ≥ 75 godina, a samo 1 (0,2%) ≥ 85 godina. MELD rezultati u bolesnika su se kretali od < 10 (37,5%), od 10 do 14 (46,3%) i od > 14 do < 24 (16,2%) te uključivali bolesnike s CTP
(Child-Turcotte-Pugh) A (56,4%), B (38,1%), i C (5,6%).
U ispitivanje ADAPT-1 randomiziran je ukupno 231 bolesnik, od čega 149 bolesnika u skupinu koja je uzimala avatrombopag, a 82 bolesnika u placebo skupinu. U skupini s niskom početnom vrijednošću broja trombocita srednja početna vrijednost broja trombocita za skupinu liječenu avatrombopagom je bila 31,1 × 109/L, a za bolesnike koji su primali placebo 30,7 × 109/L. U skupini s visokom početnom vrijednošću broja trombocita srednja početna vrijednost broja trombocita za skupinu liječenu avatrombopagom je bila 44,3 × 109/L, a za bolesnike koji su primali placebo
44,9 × 109/L.
U ispitivanje ADAPT-2 randomizirana su ukupno 204 bolesnika, od čega 128 bolesnika u skupinu koja je uzimala avatrombopag, a 76 bolesnika u placebo skupinu. U skupini s niskom početnom vrijednošću broja trombocita srednja početna vrijednost broja trombocita za skupinu liječenu avatrombopagom je bila 32,7 × 109/L, a za bolesnike koji su primali placebo 32,5 × 109/L. U skupini s visokom početnom vrijednošću broja trombocita srednja početna vrijednost broja trombocita za skupinu liječenu avatrombopagom je bila 44,3 × 109/L, a za bolesnike koji su primali placebo
44,5 × 109/L.
Bolesnici s odgovorom definirani su kao bolesnici kojima nije trebala transfuzija trombocita niti bilo kakav drugi postupak za terapiju spasa (rescue) zbog krvarenja nakon randomizacije i do 7 dana nakon nekog od zakazanih postupaka. Rezultati su prikazani u tablici 5.
Tablica 5: Rezultati djelotvornosti za kohorte prema početnoj vrijednosti broja trombocita i terapijske skupine – ispitivanja ADAPT-1 i ADAPT-2
| Kohorta s niskom početnom vrijednošću broja trombocita (< 40 × 109/L) | |||||
| Kategorija | ADAPT-1 | ADAPT-2 | |||
| Placebo(n = 48) | Avatrombopag 60 mg(n = 90) | Placebo(n = 43) | Avatrombopag 60 mg(n = 70) | ||
| Udio ispitanika kojima nije potrebna transfuzija trombocita niti bilo koji drugi postupak kao terapija spasa pri krvarenju | |||||
| Bolesnici s odgovorom95% CIa | 23%(11, 35) | 66%(56, 75) | 35%(21, 49) | 69%(58, 79) | |
| P vrijednostb | < 0,0001 | 0,0006 | |||
| Udio ispitanika koji su postigli broj trombocita ≥ 50 × 109/L na dan postupka | |||||
| Bolesnici s odgovorom95% CIa | 4%(0, 10) | 69%(59, 79) | 7%(0, 15) | 67%(56, 78) | |
| P vrijednostb | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Promjena u broju trombocita od početne vrijednosti do dana postupka | |||||
| Srednja vrijednost (SD) × 109/L | 0,8 (6,4) | 32,0 (25,5) | 3,0 (10,0) | 31,3 (24,1) | |
| Medijan × 109/L | 0,5 | 28,3 | 0,5 | 28,0 | |
| P vrijednostc | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Skupina s visokom početnom vrijednosti broja trombocita (≥ 40 do < 50 × 109/L) | |||||
| Kategorija | ADAPT-1 | ADAPT-2 | |||
| Placebo(n = 34) | Avatrombopag 40 mg(n = 59) | Placebo(n = 33) | Avatrombopag 40 mg(n = 58) | ||
| Udio ispitanika kojima nije potrebna transfuzija trombocita niti bilo koji drugi postupak kao terapija spasa pri krvarenju | |||||
| Bolesnici s odgovorom95% CIa | 38%(22, 55) | 88%(80, 96) | 33%(17, 49) | 88%(80, 96) | |
| P vrijednostb | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Udio ispitanika koji su postigli broj trombocita ≥ 50 × 109/L na dan postupka | |||||
| Bolesnici s odgovorom95% CIa | 21%(7, 34) | 88%(80, 96) | 39%(23, 56) | 93%(87, 100) | |
| P vrijednostb | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Promjena u broju trombocita od početne vrijednosti do dana postupka | |||||
| Srednja vrijednost (SD) × 109/L | 1,0 (9,3) | 37,1 (27,4) | 5,9 (14,9) | 44,9 (33,0) | |
| Medijan × 109/L | 0,0 | 33,0 | 3,3 | 41,3 | |
| P vrijednostc | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
-
Dvostrani interval pouzdanosti od 95% utemeljen na normalnoj aproksimaciji.
-
Cochran-Mantel-Haenszelov test.
-
Wilcoxonov test sume rangova (engl. WilcoxRank Sum test).
Izmjereno je povećanje broja trombocita u obje skupine liječene avatrombopagom tijekom vremena, počevši od 4. dana nakon doziranja, koje je dosegnulo vrhunac na 10. 13. dan, a zatim se vratilo na vrijednosti slične početnim vrijednostima na 35. dan (Slika 1); srednja vrijednost broja trombocita je ostala veća od ili jednaka 50 × 109/L na 17. dan (Posjet 5).
Slika 1: Srednja vrijednost broja trombocita (+/- standardna pogreška) od početka doziranja prikazano po danima, za kohorte prema početnoj vrijednosti broja trombocita i terapijske skupine, s objedinjenim podacima iz ispitivanja ADAPT-1 i ADAPT-2
Djelotvornost avatrombopaga je bila slična u raznim podskupinama za objedinjenu populaciju ispitivanja faze 3 (ADAPT-1 i ADAPT-2). Udio ispitanika kojima nije bila potrebna transfuzija trombocita ili neki drugi postupak za terapiju spasa zbog krvarenja bio je općenito sličan u svim podskupinama.
Ispitivanja kod kronične imunosne trombocitopenije
Djelotvornost lijeka Doptelet u odraslih bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom procijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (Ispitivanje 302). Bolesnici su prethodno primali jednu ili više terapija za kroničnu imunosnu trombocitopeniju te su prilikom probira i na početku ispitivanja imali prosječan broj trombocita < 30 × 109/L. Bolesnici su bili centralno stratificirani s obzirom na splenektomiju, početni broj trombocita (≤ 15 ili > 15 × 109/L) i istodobnu primjenu lijekova za kroničnu imunosnu trombocitopeniju, a zatim randomizirani (2:1) u skupinu koja je primala avatrombopag ili skupinu koja je primala placebo tijekom 6 mjeseci. Bolesnici su primali početnu dozu od 20 mg jedanput na dan, s time da su doze kasnije titrirane na temelju odgovora trombocita.
Nadalje, bolesnici su mogli postupno smanjivati istodobno uzimane lijekove za ITP i dobiti hitnu terapiju (engl. rescue therapy) u skladu s lokalnim standardima zdravstvene skrbi. Više od polovice bolesnika u svakoj terapijskoj skupini imalo je ≥ 3 prethodne terapije za ITP, a splenektomija je prethodno učinjena u 29% bolesnika koji su primali placebo i 34% bolesnika koji su primali avatrombopag.
Randomizirano je 49 bolesnika, 32 u skupinu koja je primala avatrombopag i 17 u skupinu koja je primala placebo, a obje terapijske skupine imale su sličnu srednju vrijednost [SD] početnog broja trombocita (14,1 [8,6] × 109/L odnosno 12,7 [7,8] × 109/L). Medijan dobi bio je 44 godine, 63% bile su žene, a 94% su bili bijelci, 4% Azijati i 2% crnci. Ukupno je 8,2% bolesnika bilo u dobi
≥ 65 godina, a nijedan bolesnik nije bio u dobi ≥ 75 godina. Medijan trajanja izloženosti iznosio je 26 tjedana za bolesnike liječene avatrombopagom i 6 tjedana za bolesnike koji su primali placebo. Primarni ishod djelotvornosti u ovom ispitivanju bio je kumulativni broj tjedana u kojima je broj trombocita bio ≥ 50 × 109/L tijekom tog 6-mjesečnog razdoblja liječenja bez primjene hitne terapije. Bolesnici liječeni avatrombopagom imali su broj trombocita ≥ 50 × 109/L bez primjene hitne terapije dulje nego bolesnici koji su primali placebo (medijan 12,4 [0; 25] naspram 0 [0; 2] tjedana,
p < 0,0001) (vidjeti tablicu 6).
Tablica 6: Kumulativni broj tjedana odgovora trombocita – Ispitivanje 302
| Primarni ishod djelotvornosti | Avatrombopag (n = 32) | Placebo (n = 17) |
| Kumulativni broj tjedana s odgovorom trombocita* | ||
| Srednja vrijednost (SD) | 12,0 (8,75) | 0,1 (0,49) |
| Medijan | 12,4 | 0,0 |
| Min, Maks | 0; 25 | 0; 2 |
| p-vrijednost Wilcoxonovog testa sume rangova | < 0,0001 | |
* Kumulativni broj tjedana odgovora trombocita definiran je kao ukupni broj tjedana u kojima je broj trombocita bio ≥ 50 × 109/L tijekom 6 mjeseci liječenja bez primjene hitne terapije.
Nadalje, u skupini liječenoj avatrombopagom veći je udio bolesnika 8. dana imao broj trombocita
≥ 50 × 109/L nego u skupini koja je primala placebo (21/32; 66% naspram 0/17; 0,0%; 95% CI (47, 86); p < 0,0001). Iako je na početku ispitivanja malo ispitanika primalo istodobno primjenjivane lijekove za ITP, u skupini liječenoj avatrombopagom veći je udio bolesnika smanjio uzimanje istodobno primjenjivanih lijekova za ITP od početka liječenja u odnosu na bolesnike u skupini koja je primala placebo (5/15; 33% naspram 0/7; 0,0%; 95% CI (12, 62); p = 0,1348).
Ispitivanje perzistentne ili kronične imunosne trombocitopenije u pedijatrijskih bolesnika
Djelotvornost lijeka Doptelet u pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 1 do < 18 godina s perzistentnom ili kroničnom imunosnom trombocitopenijom ocijenjena je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Nakon 12-tjedne faze randomiziranog liječenja (glavne faze) uslijedila je neobavezna faza produžetka ispitivanja tijekom koje su svi bolesnici primali avatrombopag.
Bolesnici su morali imati dijagnozu primarnog ITP-a u trajanju ≥ 6 mjeseci i nedostatan odgovor na najmanje jedno prethodno liječenje. U ispitivanje je bilo uključeno 75 bolesnika randomiziranih u omjeru 3:1 na avatrombopag odnosno placebo u 3 dobne skupine: u dobi od ≥ 12 do < 18 godina
(n = 29); u dobi od ≥ 6 do < 12 godina (n = 28); i u dobi od ≥ 1 do < 6 godina (n = 18).
Mjera primarnog ishoda bila je trajni trombocitni odgovor, definiran kao udio bolesnika koji su tijekom posljednjih 8 tjedana 12-tjednog razdoblja liječenja u glavnoj fazi na najmanje 6 od 8 tjednih mjerenja postigli broj trombocita ≥ 50×109/L, i to bez primjene hitne terapije.
Alternativna mjera primarnog ishoda (analizirana kao mjera sekundarnog ishoda) je bio trombocitni odgovor definiran kao udio ispitanika koji su na najmanje 2 uzastopna mjerenja tijekom glavne faze postigli broj trombocita ≥ 50×109/L, i to bez primjene hitne terapije.
Tablica 7: Trajni trombocitni odgovor i trombocitni odgovor - ispitivanje faze 3 u pedijatrijskih
bolesnika s perzistentnim ili kroničnim ITP-om
| Mjera ishoda | Avatrombopag (n = 54) | Placebo (n = 21) |
| Trajni trombocitni odgovor, n% (primarna) | ||
| Da | 15 (27,8) | 0 |
| Ne | 39 (72,2) | 21 (100,0) |
| Razlika u udjelu(avatrombopag – placebo) (95% CI) | 27,8 (15,8; 39,7) | |
| Cochran-Mantel-Haenszel (avatrombopag naspram placeba) p-vrijednost | p = 0,0077a | |
| Trombocitni odgovor, n% (alternativna primarna) | ||
| Da | 44 (81,5) | 0 |
| Ne | 10 (18,5) | 21 (100,0) |
| Razlika u udjelu (avatrombopag – placebo)(95% CI) | 81,5 (71,1; 91,8) | |
| Cochran-Mantel-Haenszel (avatrombopag naspramplaceba) p-vrijednost | p < 0,0001a | |
a Označava p-vrijednost dobivenu Fischerovim egzaktnim testom, koji je primijenjen umjesto Cochran-Mantel- Haenszelovog testa zbog malog broja ispitanika s odgovorom unutar pojedinog sloja (stratuma).
Napomena: Cochran-Mantel-Haenszelov test prilagođen je za dobnu skupinu i početni broj trombocita.
Udio ispitanika kojima je bila potrebna primjena hitne terapije bio je značajno niži (p = 0,0008) u skupini koja je primala avatrombopag (7,4%) nego u skupini koja je primala placebo (42,9%).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Doptelet u svim podskupinama pedijatrijske populacije s trombocitopenijom kao posljedicom bolesti jetre (vidjeti
dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Profili koncentracija-vrijeme u plazmi su za peroralno primjenjen avatrombopag okarakterizirani kratkom odgodom (0,5 – 0,75 sati) i vrhuncem izloženosti 6 – 8 sati nakon doze. U farmakokinetičkom ispitivanju višekratnog doziranja u zdravih dobrovoljaca, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do 5. dana doziranja. Otvorena, randomizirana, ukrižena ispitivanja replikativnog dizajna provedena su u zdravih ispitanika kako bi se procijenio učinak hrane s visokim udjelom masnoća i hrane s niskim udjelom masnoća na bioraspoloživost te farmakokinetičku varijabilnost avatrombopaga. Uzimanje s bilo kojom vrstom hrane nije imalo nikakav klinički značajan učinak na stopu (Cmax) ili opseg (AUC) izloženosti avatrombopagu. No, došlo je do značajnog smanjenja (za oko 50%) interindividualno i intraindividualno u varijabilnosti AUC-a i Cmax avatrombopaga kad se uzima zajedno s hranom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Interakcije s hranom
Istodobna primjena avatrombopaga i hrane s visokim ili hrane s niskim udjelom masnoća nije dovela do klinički značajnih promjena u stopi ili opsegu apsorpcije avatrombopaga. No, istodobna primjena avatrombopaga i hrane bilo s visokim ili niskim udjelom masnoća je smanjila farmakokinetičku varijabilnost avatrombopaga interindividualno i intraindividualno za približno 50%. Stoga se preporučuje uzimanje avatrombopaga s hranom (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
In vitro ispitivanja upućuju na to kako se avatrombopag jako vezuje na proteine ljudske plazme
(> 96%). Prividni volumen distribucije avatrombopaga u bolesnika s trombocitopenijom i kroničnom bolešću jetre temeljen na farmakokinetičkoj analizi populacije je približno 180 L, dok je prividni volumen distribucije u bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom približno 235 L, što upućuje na to da se avatrombopag opsežno distribuira.
Biotransformacija
Oksidativni metabolizam avatrombopaga se uglavnom posreduje preko CYP2C9 i CYP3A4. Avatrombopag je supstrat za transport posredovan p-glikoproteinom (Pgp), iako se ne očekuju klinički značajne razlike u povećanju broja trombocita kada se avatrombopag primjenjuje zajedno s jakim inhibitorom Pgp-a. Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se ni da će drugi transportni proteini (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 i OAT3) igrati važnu ulogu u dispoziciji avatrombopaga.
Tablica 8: Interakcije s lijekovima: Promjene u farmakokinetici avatrombopaga u prisutnosti drugog, istodobno primijenjenog lijeka
| Istodobno primijenjeni lijek* | Omjer geometrijskih srednjih vrijednosti [90% CI] PK-a avatrombopaga s/bez istodobnoprimijenjenog lijeka (bez učinka = 1,00) | |
| AUC0-inf | Cmaks | |
| Jaki inhibitor CYP3A | ||
| Itrakonazol | 1,37 | 1,07 |
| (1,10; 1,72) | (0,86; 1,35) | |
| Umjereni CYP3A i CYP2C9 inhibitor | ||
| Flukonazol | 2,16 | 1,17 |
| (1,71; 2,72) | (0,96; 1,42) | |
| Umjereni CYP2C9 i snažni CYP3A induktor | ||
| Rifampin | 0,57 | 1,04 |
| (0,47; 0,62) | (0,88; 1,23) | |
| Pgp inhibitor | ||
| Ciklosporin | 0,83 | 0,66 |
| (0,65; 1,04) | (0,54; 0,82) | |
| Pgp i umjereni CYP3A inhibitor | ||
| Verapamil | 1,61 | 1,26 |
| (1,21; 2,15) | (0,96; 1,66) | |
* u stanju dinamičke ravnoteže, osim za ciklosporin koji je primjenjen u jednoj dozi
Učinak avatrombopaga
Avatrombopag ne inhibira CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A, ne inducira CYP1A, CYP2B6, CYP2C i CYP3A i slabo inducira CYP2C8 i CYP2C9 in vitro.
Avatrombopag inhibira OAT (engl. organic anion transporter) 1 i 3 te BCRP (engl. breast cancer resistance protein) ali ne i OATP (engl. organic anion transporter polypeptide) 1B1 i 1B3 ni OCT (engl. organic cation transporter) 2 in vitro.
Učinci transportnih proteina
Avatrombopag je supstrat za transport posredovan p-glikoproteinom (Pgp) (vidjeti tablicu 8). Avatrombopag nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 i OAT3.
Eliminacija
Dominantan put izlučivanja avatrombopaga je putem stolice. Nakon primjene jedne doze
14C avatrombopaga od 20 mg u zdravih muških dobrovoljaca, 88% doze se izlučilo u stolici, a 6% u urinu. Od 88% u stolici izlučene tvari lijeka, 77% su činili nepromijenjeni lijek (34%) i
4-hidroksi-metabolit (44%). Nisu pronađeni metaboliti avatrombopaga u plazmi.
Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije avatrombopaga iz plazme (% CV) je približno 19 sati (19%). Srednja vrijednost (% CV) klirensa avatrombopaga se procjenjuje na 6,9 l/h (29%).
Linearnost
Avatrombopag je pokazao farmakokinetiku proporcionalnu dozi nakon jedne doze od 10 mg
(0,5-struka vrijednost najmanje odobrene doze) do 80 mg (1,3-struka vrijednost najviše preporučene doze).
Posebne populacije
Starije osobe
Populacijska farmakokinetička analiza koncentracije avatrombopaga u plazmi u kliničkim ispitivanjima u zdravih ispitanika i bolesnika s trombocitopenijom nastalom zbog kronične bolesti jetre ili zdravih ispitanika i bolesnika s ITP-om, što je uključivalo 11% (84/787) odnosno 4% (24/577) ispitivane populacije ≥ 65 godina, upućuje na to kako na izloženost avatrombopagu ne utječe dob (vidjeti dio 4.2).
Rasne ili etničke skupine
Farmakokinetička analiza populacije vezano uz koncentracije avatrombopaga u plazmi iz kliničkih ispitivanja u zdravih ispitanika, bolesnika s trombocitopenijom zbog kronične bolesti jetre i bolesnika s ITP-om pokazala je kako su izloženosti avatrombopagu bile slične kod svih ispitanih rasa.
Oštećenje funkcije bubrega
Ispitivanja u ljudi su pokazala kako izlučivanje putem bubrega nije glavni put eliminacije nepromijenjenog avatrombopaga, ni njegova metabolita. Na temelju poznatog metaboličkog profila avatrombopaga i činjenice da se samo 6% doze izlučuje u urinu, smatra se kako je vjerojatnost učinka oštećenja bubrega na farmakokinetiku avatrombopaga vrlo mala (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Populacijska farmakokinetička analiza avatrombopaga u zdravih ispitanika i bolesnika s trombocitopenijom uzrokovanom kroničnom bolešću jetre je ukazala na sličnu izloženost u zdravih ispitanika i ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL ≥ 30 mL/min, CockcroftGault).
Farmakokinetika i farmakodinamika avatrombopaga nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min, CockcroftGault), uključujući bolesnike kojima je potrebna hemodijaliza.
Oštećenje funkcije jetre
Populacijska farmakokinetička analiza je procjenjivala izloženost avatrombopagu u plazmi u bolesnika s blagim do srednje teškim oštećenjem funkcije jetre na temelju rezultata modela za završni stadij bolesti jetre (MELD) i rezultata prema Child-Turcotte-Pugh klasifikaciji. Nisu uočene klinički značajne razlike u izloženosti avatrombopagu u bolesnika s rezultatima prema ChildTurcottePugh klasifikaciji (raspon = od 5 do 12) i MELD rezultatima (raspon = od 4 do 23) nasuprot zdravim ispitanicima. Izloženost avatrombopagu u plazmi je bila usporediva u bolesnika s kroničnom bolešću jetre uzrokovanom virusnim hepatitisom (n = 242), nealkoholnim steatohepatitisom (n = 45) i alkoholnom bolešću jetre (n = 49) u pivotalnim ispitivanjima faze 3, ali također usporediva i s onom u zdravih ispitanika (n = 391). Zbog ograničenih dostupnih informacija, avatrombopag se smije koristiti samo u bolesnika s Child Pugh stupnjem C kada je očekivana korist veća od očekivanih rizika.
