Diacomit 100 mg tvrde kapsule

Diacomit je indiciran za istodobnu primjenu uz klobazam i valproat kao dodatna terapija kod refraktornih generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u bolesnika s teškom mioklonom epilepsijom dječje dobi (engl. SMEI, Dravetov sindrom), kada se napadaji ne mogu odgovarajuće kontrolirati primjenom klobazama i valproata.

Diacomit se smije primjenjivati samo pod nadzorom pedijatra / pedijatrijskog neurologa koji ima

iskustva u dijagnosticiranju i liječenju epilepsije u dojenčadi i djece.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Doza stiripentola izračunava se na temelju doziranja u mg/kg tjelesne težine. Dnevna doza može se primijeniti u 2 ili 3 podijeljene doze.

Započinjanje dodatne terapije sa stiripentolom potrebno je provesti postupnim povećavanjem doze do postizanja preporučene doze od 50 mg/kg/dan, primijenjene zajedno s klobazamom i valproatom.

Povećanje doze stiripentola treba biti postupno, počevši s 20 mg/kg/dan tijekom prvog tjedna, a potom 30 mg/kg/dan tijekom drugog tjedna. Daljnje povećanje doze ovisi o dobi:

• djeca mlađa od 6 godina bi trebala primiti dodatnih 20 mg/kg/dan tijekom trećeg tjedna i na taj način, u tri tjedna postići preporučenu dozu od 50 mg/kg/dan;

• djeca od 6 do manje od 12 godina trebala bi primiti dodatnih 10 mg/kg/dan svaki tjedan, i na taj

  način, u četiri tjedna postići preporučenu dozu od 50 mg/kg/dan;

• djeca i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji trebali bi primiti dodatnih 5 mg/kg/dan svaki tjedan

  sve dok se ne dostigne optimalna doza na temelju kliničke procjene.

  Preporučena doza od 50 mg/kg/dan zasniva se na dostupnim nalazima kliničkih ispitivanja i bila je

  jedina doza Diacomita ocijenjena u ključnim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1).

  Stiripentol se uvijek mora uzimati s hranom jer se brzo razgrađuje u kiselom okolišu (kao što je izloženost želučanoj kiselini u praznom želucu).

  Stiripentol se ne smije uzimati s mlijekom ili mliječnim proizvodima (jogurt, mekani krem sir, itd.), gaziranim napitcima, voćnim sokovima ili hranom i napitcima koji sadrže kofein ili teofilin.

  Djeca mlađa od 3 godine

  Ključna klinička ocjena stiripentola provedena je kod djece u dobi od 3 godine i starije, koja boluju od SMEI. Klinička odluka o primjeni stiripentola kod djece sa SMEI koja su mlađa od 3 godine mora se donijeti za svakog bolesnika ponaosob, uzimajući u obzir moguće kliničke prednosti i moguće rizike. Kod te mlađe grupe bolesnika, dodatnu terapiju stiripentolom smije se započeti isključivo ako je dijagnoza SMEI klinički potvrđena (vidjeti dio 5.1). Podaci o primjeni stiripentola kod djece mlađe od 12 mjeseci ograničeni su. U ove će se djece stiripentol primjenjivati pod strogim nadzorom liječnika.

  Bolesnici u dobi ≥ 18 godina

  Dugoročni podaci nisu prikupljeni za dovoljan broj odraslih da bi potvrdili održavanje učinka u ovoj populaciji. Liječenje treba nastaviti sve dok se primjećuje djelotvornost.

  Prilagodba doze ostalih antiepileptika koji se primjenjuju u kombinaciji sa stiripentolom

  Unatoč nepostojanju sveobuhvatnih farmakoloških podataka o mogućim interakcijama s drugim lijekovima, na temelju kliničkog iskustva se daju sljedeći savjeti glede promjene doze i rasporeda uzimanja drugih antiepileptičkih lijekova koji se primjenjuju istodobno sa stiripentolom.

• Klobazam

  U ključnim ispitivanjima, kada se započelo s primjenom stiripentola, dnevna doza klobazama bila je 0,5 mg/kg/dan, obično podijeljena za primjenu dva puta na dan. U slučaju kliničkih znakova nuspojava ili predoziranja klobazamom (tj., u slučaju pospanosti, hipotonije, te razdražljivosti u male djece), ova dnevna doza smanjivana je svakog tjedna za 25%. Uz dodatnu primjenu stiripentola u djece s Dravetovim sindromom, zabilježeno je približno dvostruko do trostruko povećanje razine klobazama u plazmi, odnosno peterostruko povećanje razine norklobazama u plazmi.

• Valproat

Mogućnost metaboličke interakcije između stiripentola i valproata smatra se skromnom, te stoga nije potrebno mijenjati doziranje valproata uz dodatnu terapiju stiripentolom, osim zbog kliničke sigurnosti. U ključnim ispitivanjima kod slučajeva gastrointestinalnih nuspojava, kao što su gubitak teka, gubitak težine, dnevna doza valproata se svakog tjedna smanjivala za oko 30%.

Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih pretraga

U slučaju abnormalnih nalaza krvne slike ili jetrenih proba, za svakog bolesnika ponaosob mora se donijeti klinička odluka o nastavku primjene ili o podešavanju doze stiripentola, zajedno s podešavanjem doza klobazama i valproata, uzimajući u obzir moguće kliničke prednosti i moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Utjecaj farmaceutskog oblika

Vrećica s praškom kao farmaceutski oblik ima nešto višu vrijednost Cmax od kapsula, te stoga ova dva oblika nisu bioekvivalentna. Ako dođe do potrebe za prelaskom na drugi farmaceutski oblik, preporuča se da se prelazak radi pod kliničkim nadzorom, za slučaj pojave problema s podnošenjem lijeka (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre i bubrega

Stiripentol se ne preporučuje za primjenu kod bolesnika s oštećenjem jetrene i/ili bubrežne funkcije.

(vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Peroralna primjena

Kapsule treba progutati cijele s čašom vode.

Kako bi se osiguralo da bolesnik uzme cijelu količinu praška, kapsula se ne smije otvarati. Za

interakciju stiripentola s hranom, vidjeti dio 4.5.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Postojanje psihoza u povijesti bolesti u obliku epizoda delirija.

Karbamazepin, fenitoin i fenobarbital

Ove se tvari ne smiju uzimati zajedno sa stiripentolom u liječenju Dravetovog sindroma. Dnevnu dozu klobazama i/ili valproata potrebno je smanjiti u skladu s pojavljivanjem nuspojava za vrijeme liječenja stiripentolom (vidjeti dio 4.2).

Brzina rasta kod djece

S obzirom na učestalost gastrointestinalnih nuspojava u liječenju stiripentolom i valproatom (anoreksija, gubitak teka, mučnina, povraćanje), potrebno je pomno nadzirati brzinu rasta kod djece liječene kombinacijom ovih lijekova.

Krvna slika

Neutropenija može biti povezana s primjenom stiripentola, klobazama i valproata. Prije započinjanja liječenja stiripentolom potrebno je učiniti pretragu krvne slike. Ukoliko nije drukčije klinički indicirano, pretrage krvne slike potrebno je raditi svakih 6 mjeseci.

Funkcija jetre

Pretrage jetrene funkcije potrebno je učiniti prije započinjanja liječenja stiripentolom. Ukoliko nije drukčije klinički indicirano, pretrage jetrene funkcije potrebno je raditi svakih 6 mjeseci.

Oštećenje jetre ili bubrega

U odsutnosti specifičnih kliničkih podataka za bolesnike s oštećenjem jetrene ili bubrežne funkcije, stiripentol se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s oštećenjem jetrene i/ili bubrežne funkcije. (vidjeti dio 4.2).

Tvari koje interferiraju s CYP enzimima

Stiripentol je inhibitor enzima CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 i može u plazmi znatno povećati koncentracije tvari koje se metaboliziraju ovim enzimima te povećati rizik od nuspojava (vidjeti dio 4.5). Ispitivanja in vitro sugeriraju da se faza 1 metabolizma stiripentola katalizira enzimima CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, a moguće i drugim enzimima. Savjetuje se oprez kad se stiripentol kombinira s drugim tvarima koje inhibiraju ili induciraju jedan ili više ovih enzima.

Pedijatrijska populacija

U ključna klinička ispitivanja nisu bila uključena djeca mlađa od 3 godine. Kao posljedica toga, preporuka je da se djeca dobi od 6 mjeseci do 3 godine pomno nadziru dok su na terapiji stiripentolom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Moguće interakcije s drugim lijekovima koje utječu na stiripentol

Utjecaj drugih antiepileptičkih lijekova na farmakokinetiku stiripentola nije dovoljno utvrđen.

Nije poznato kakav utjecaj na metabolizam stiripentola imaju makrolidi i azolni antimikotici, za koje se zna da su inhibitori CYP3A4 i supstrati ovog istog enzima,. Isto tako, nepoznat je utjecaj stiripentola na metabolizam ovih lijekova.

Ispitivanja in vitro ukazuju da se faza 1 metabolizma stiripentola katalizira enzimima CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, a moguće i drugim enzimima. Savjetuje se oprez kad se stiripentol kombinira s drugim tvarima koje inhibiraju ili induciraju jedan ili više ovih enzima.

Utjecaj stiripentola na enzime citokroma P450

Mnoge od ovih interakcija djelomice su potvrđene u ispitivanjima in vitro i u kliničkim ispitivanjima. Porast koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže kod kombinirane primjene stiripentola, valproata i klobazama sličan je kod djece i odraslih, iako je interindividualna varijabilnost znatna.

U terapijskim koncentracijama, stiripentol značajno inhibira nekoliko CYP450 izoenzima: na primjer, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Kao rezultat, moguće je očekivati farmakokinetičke interakcije metaboličkog podrijetla s drugim lijekovima. Te interakcije mogu za posljedicu imati povećane sistemske razine ovih djelatnih tvari, što može voditi do povećanja farmakološkog učinka i povećanja nuspojava.

Potreban je oprez ako kliničke okolnosti zahtijevaju kombiniranje stiripentola s tvarima koje se metaboliziraju s CYP2C19 (npr. citalopram, omeprazol) ili s CYP3A4 (npr. inhibitori HIV proteaze, antihistaminici poput astemizola i klorfeniramina, blokatori kalcijevih kanala, statini, oralni kontraceptivi, kodein) zbog povećanog rizika od nuspojava (vidjeti dalje u ovom odlomku za antiepileptičke lijekove). Preporučuje se nadzor koncentracija u plazmi ili nuspojava. Može biti neophodno prilagoditi dozu.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu stiripentola s tvarima uskog terapijskog indeksa koje su

supstrati CYP3A4 zbog povećanog rizika od teških nuspojava.

Podaci o mogućoj inhibiciji CYP1A2 ograničeni su te se stoga ne mogu isključiti interakcije s teofilinom i kofeinom zbog povećanih razina teofilina i kofeina u plazmi, a koje mogu nastati inhibicijom njihovog hepatičkog metabolizma, što potencijalno može dovesti do toksičnosti. Ne savjetuje se njihova uporaba istodobno sa stiripentolom. Ovo upozorenje nije ograničeno samo na lijekove, nego i na znatan broj namirnica (na primjer: kola napitak, čokolada, kava, čaj i energetska pića) te na prehrambene proizvode namijenjene djeci: bolesnici ne bi smjeli piti kola napitke koji sadrže znatne količine kofeina, ili jesti čokoladu, koja sadrži teofilin u tragovima (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da stiripentol inhibira CYP2D6 in vitro u koncentracijama koje se klinički dosežu u plazmi, tvari koje se metaboliziraju ovim izoenzimom kao što su: beta blokatori (propranolol, karvedilol, timolol), antidepresivi (fluoksetin, paroksetin, sertralin, imipramin, klomipramin), antipsihotici (haloperidol), analgetici (kodein, dekstrometorfan, tramadol) mogu imati metaboličke interakcije sa stiripentolom. Može biti neophodna prilagodba doze za tvari koje metabolizira CYP2D6 i čija se doza individualno titrira.

Moguće interakcije stiripentola s drugim lijekovima

U nedostatku dostupnih kliničkih podataka, potreban je oprez u sljedećim klinički relevantnim

interakcijama sa stiripentolom:

Nepoželjne kombinacije (izbjegavati ukoliko nije strogo neophodno)

• Alkaloidi ražene glavice (ergotamin, dihidroergotamin)

  Ergotizam s mogućnosti nekroze udova (inhibicija hepatičke eliminacije alkaloida ražene glavice).

• Cisaprid, halofantrin, pimozid, kinidin, bepridil

  Povećanje rizika od srčanih aritmija, a osobito od ventrikularne aritmije tipa torsades de pointes.

• Imunosupresivi (takrolimus, ciklosporin, sirolimus)

  Povećanje razine imunosupresiva u krvi (smanjen hepatički metabolizam).

• Statini (atorvastatin, simvastatin, itd.)

  Povećanje rizika od nuspojava ovisnih o dozi kao što je rabdomioliza (smanjen hepatički metabolizam lijeka koji snižava razinu kolesterola).

  Kombinacije koje zahtijevaju oprez

• Midazolam, triazolam, alprazolam

  Povećanje razine benzodiazepina u plazmi može nastati zbog smanjenja hepatičkog metabolizma, što

  vodi u prekomjernu sedaciju.

• Klorpromazin

  Stiripentol pojačava centralni depresivni učinak klorpromazina.

• Učinci na ostale antiepileptike (AED)

  Inhibicija CYP450 izoenzima CYP2C19 i CYP3A4 može izazvati farmakokinetičke interakcije (inhibicija njihovog hepatičkog metabolizma) s fenobarbitalom, primidonom, fenitoinom, karbamazepinom, klobazamom (vidjeti dio 4.2), valproatom (vidjeti dio 4.2), diazepamom (pojačana miorelaksacija), etosuksimidom i tiagabinom. Posljedice su povećanje razine ovih antikonvulziva u plazmi s mogućim rizikom od predoziranja. Savjetuje se kliničko praćenje razina drugih antikonvulziva u plazmi i eventualna prilagodba doza pri kombiniranju sa stiripentolom.

• Topiramat

  U jednom francuskom programu milosrdne primjene stiripentola, topiramat je dodan stiripentolu, klobazamu i valproatu u 41% od 230 slučajeva. Na temelju kliničkog promatranja ove skupine bolesnika, nije bilo dokaza koji bi ukazali na potrebu za promjenom doze ili rasporeda uzimanja topiramata ako se primijeni istodobno sa stiripentolom.

  Što se tiče topiramata, smatra se da moguća kompeticija inhibicije CYP2C19 ne bi trebala nastati zato što vjerojatno zahtijeva 5-15 puta veće koncentracije u plazmi nego što su koncentracije koje se dostižu standardnim preporučenim dozama topiramata i njegovim rasporedom uzimanja.

• Levetiracetam

Levetiracetam ne podliježe hepatičkom metabolizmu u velikoj mjeri. Zbog toga se ne očekuje farmakokinetička metabolička interakcija stiripentola i levetiracetama.

Trudnoća

Rizik vezan uz epilepsiju i antiepileptičke lijekove općenito

Već je pokazano da je kod potomstva žena koje imaju epilepsiju prevalencija malformacija dva do tri puta veća nego stopa od približno 3% u općoj populaciji. Iako drugi čimbenici, kao što je epilepsija, mogu doprinijeti, dostupni dokazi ukazuju da je ovaj porast uvelike uzrokovan liječenjem. Kod populacije koja se liječi, porast u malformacijama je zabilježen s primjenom politerapije.

Ipak, djelotvornu antiepileptičku terapiju ne treba prekidati tijekom trudnoće, jer pogoršanje bolesti može biti štetno i po majku i po fetus.

Rizik povezan sa stiripentolom

Nisu dostupni podaci o izloženim trudnoćama. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne niti neizravne štetne učinke po trudnoću, fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj pri dozama netoksičnim po majku (vidjeti dio 5.3). S obzirom na indikaciju, ne očekuje se primjena stiripentola tijekom trudnoće ni u žena reproduktivne dobi. Kliničku odluku o primjeni stiripentola tijekom trudnoće treba donijeti ponaosob za svaku bolesnicu uzimajući u obzir potencijalnu kliničku korist i rizike. Potreban je oprez u propisivanju lijeka trudnicama, a savjetuje se uporaba djelotvornih metoda kontracepcije.

Dojenje

U nedostatku ispitivanja izlučivanja u majčino mlijeko u ljudi, a znajući da stiripentol prolazi slobodno iz plazme u mlijeko koza, dojenje se ne savjetuje za vrijeme liječenja. U slučaju da se liječenje stiripentolom nastavi tijekom dojenja, dojenče treba pomno promatrati zbog mogućih nuspojava.

Plodnost

Nije otkriven utjecaj na plodnost u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Klinički podaci nisu dostupni, a mogući rizik za ljude nije poznat.

Stiripentol ima značajan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima jer može uzrokovati omaglicu i ataksiju. Bolesnicima je potrebno savjetovati da ne voze niti rukuju strojevima sve dok njihovo iskustvo s lijekom ne bude dovoljno da mogu procijeniti narušava li on njihove sposobnosti (vidi dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave kod primjene stiripentola su anoreksija, gubitak na težini, nesanica, pospanost,

ataksija, hipotonija i distonija.

Tablični popis nuspojava

Najčešće nuspojave jesu kako slijedi: vrlo često (≥1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od težih prema lakšim.

* Podaci o trombocitopeniji su dobiveni iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva.

Opis odabranih nuspojava

Mnoge od gore navedenih nuspojava često nastaju zbog porasta razine drugog antikonvulzivnog lijeka u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) i mogu se povući kad se doze ovih lijekova smanje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Podaci o kliničkom predoziranju nisu dostupni. Liječenje je suportivno (simptomatske mjere u jedinicama intenzivnog liječenja).