ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml koncentrat za disperziju za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - ZOLSKETIL 2 mg/ml
ZOLSKETIL pegylated liposomal je indiciran:
-
Kao monoterapija u bolesnika s metastatskim karcinomom dojke kod kojih postoji povećani rizik
od srčanih poremećaja.
-
Za liječenje uznapredovalog karcinoma jajnika u žena u kojih liječenje prvom linijom
kemoterapije na bazi platine nije bilo uspješno.
-
U kombinaciji s bortezomibom za liječenje progresivnog multiplog mijeloma u bolesnika koji su prethodno primili najmanje jednu liniju liječenja i koji su prošli presađivanje koštane srži ili za isto nisu bili pogodni.
-
Za liječenje Kaposijevog sarkoma povezanog s AIDS-om u bolesnika s niskim brojem CD4 stanica (< 200 CD4 limfocita/mm3) i proširenom mukokutanom ili visceralnom bolešću.
ZOLSKETIL pegylated liposomal se može koristiti kao prva linija sistemske kemoterapije ili kao druga linija kemoterapije u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om u kojih je bolest napredovala unatoč prethodnoj kombiniranoj sistemskoj kemoterapiji koja je uključivala najmanje dva lijeka od navedenih u nastavku: vinka alkaloid, bleomicin i standardni doksorubicin (ili drugi antraciklin), ili u onih koji nisu podnosili tu terapiju.
Lijek ZOLSKETIL pegylated liposomal indiciran je u odraslih osoba.
ZOLSKETIL pegylated liposomal se smije primjenjivati samo pod nadzorom specijalista onkologa s iskustvom u primjeni citotoksičnih lijekova.
ZOLSKETIL pegylated liposomal ima jedinstvena farmakokinetička svojstva i ne smije se međusobno
zamjenjivati s drugim oblicima doksorubicinklorida.
Doziranje
Karcinom dojke/karcinom jajnika
ZOLSKETIL pegylated liposomal se primjenjuje intravenski u dozi od 50 mg/m2 jedanput svaka 4 tjedna sve do progresije bolesti i dok bolesnik podnosi liječenje.
Multipli mijelom
ZOLSKETIL pegylated liposomal se primjenjuje u dozi od 30 mg/m² u obliku jednosatne infuzije koja se daje 4. dana trotjednog režima s bortezomibom, neposredno nakon infuzije bortezomiba. Režim s bortezomibom sastoji se od primjene 1,3 mg/m² bortezomiba 1., 4., 8. i 11. dan svaka 3 tjedna. Ovu dozu treba ponavljati sve dok bolesnici pokazuju zadovoljavajući terapijski odgovor i podnose liječenje. Primjena tih dvaju lijekova može se 4. dan odgoditi do 48 sati, ako je to medicinski opravdano. Doze bortezomiba primjenjuju se u razmaku od najmanje 72 sata.
Kaposijev sarkom povezan s AIDS-om
ZOLSKETIL pegylated liposomal se primjenjuje intravenski u dozi od 20 mg/m2 svaka dva do tri tjedna. Treba izbjegavati intervale kraće od 10 dana jer se u tom slučaju ne može isključiti nakupljanje lijeka i povećana toksičnost. Preporučuje se liječiti bolesnike dva do tri mjeseca kako bi se postigao terapijski odgovor. Liječenje treba nastaviti kako je potrebno za održavanje terapijskog odgovora.
Za sve bolesnike
Ako bolesnik pokazuje rane simptome ili znakove reakcije na infuziju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8), treba odmah prekinuti infuziju, primijeniti odgovarajuću premedikaciju (antihistaminik i/ili kratkodjelujući kortikosteroid) te nastaviti s infuzijom uz smanjenu brzinu protoka.
Smjernice za prilagodbu doze lijeka ZOLSKETIL pegylated liposomal
Zbog liječenja nuspojava kao što su palmarno-plantarna eritrodizestezija (PPE), stomatitis ili hematološka toksičnost, moguće je smanjiti dozu ili odgoditi primjenu lijeka. Smjernice za prilagodbu doze lijeka ZOLSKETIL pegylated liposomal zbog ovih nuspojava prikazane su u tablicama koje slijede. Stupnjevanje toksičnosti u tim tablicama temelji se na Općim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria - NCI-CTC).
U tablicama za PPE (tablica 1) i stomatitis (tablica 2) opisan je način prilagodbe doze primijenjen u kliničkim ispitivanjima liječenja karcinoma dojke ili jajnika (prilagodba preporučenog četverotjednog ciklusa liječenja): ako se takve toksičnosti pojave u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om, preporučeni ciklus liječenja od 2 do 3 tjedna može se prilagoditi na sličan način.
Tablica za hematološku toksičnost (tablica 3) prikazuje način prilagodbe doze primijenjen u kliničkim ispitivanjima liječenja bolesnika samo s karcinomom dojke ili jajnika. Prilagodba doze u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om prikazana je nakon tablice 4.
Tablica 1. Palmarno-plantarna eritrodizestezija
| Tjedan nakon prethodne doze pegiliranog liposomskog doksorubicina | |||
| Procjena postojećegstupnja toksičnosti | 4. tjedan | 5. tjedan | 6. tjedan |
| 1. stupanj(blagi eritem, oticanje ili ljuštenje koje ne ometa svakodnevne aktivnosti) | Ponoviti dozu osim ako je bolesnik prethodno imao 3. ili4. stupanj kožne toksičnosti, u tom slučaju potrebno je pričekati još jedantjedan | Ponoviti dozu osim ako je bolesnik prethodno imao 3. ili4. stupanj kožne toksičnosti, u tom slučaju potrebno je pričekati još jedantjedan | Smanjiti dozu za 25%; povratak na 4-tjedni interval |
| 2. stupanj | Pričekati još jedan | Pričekati još jedan | Smanjiti dozu za |
| (eritem, ljuštenje ili oticanje koji ometaju, ali ne sprječavaju normalne fizičke aktivnosti; mjehurićiili ulceracije promjera manjeg od 2 cm) | tjedan | tjedan | 25%; povratak na 4-tjedni interval |
| 3. stupanj (nastanak mjehurića, ulceracija ili oticanja koji ometaju hodanjeili normalne svakodnevne aktivnosti; bolesnik nemože nositi uobičajenu odjeću) | Pričekati još jedan tjedan | Pričekati još jedan tjedan | Prekinuti primjenu |
| 4. stupanj (difuzni ili lokalni proces koji uzrokujeinfekcijske komplikacije, ilivezanost za krevet ili hospitalizacija) | Pričekati još jedan tjedan | Pričekati još jedan tjedan | Prekinuti primjenu |
Tablica 2. Stomatitis
| Tjedan nakon prethodne doze pegiliranog liposomskog doksorubicina | |||
| Procjena postojećegstupnja toksičnosti | 4. tjedan | 5. tjedan | 6. tjedan |
| 1. stupanj (bezbolni ulkusi, eritem ili blagaosjetljivost) | Ponoviti dozu osim ako je bolesnik prethodno imao stomatitis 3. ili4. stupnja, u tom slučaju potrebno je pričekati još jedantjedan | Ponoviti dozu osim ako je bolesnik prethodno imao stomatitis 3. ili4. stupnja, u tom slučaju potrebno je pričekati još jedantjedan | Smanjiti dozu za 25%; povratak na 4-tjedni interval ili prekinuti primjenu ovisno o procjeni liječnika |
| 2. stupanj(bolni eritem, edem ili ulkusi, ali bolesnik može jesti) | Pričekati još jedantjedan | Pričekati još jedantjedan | Smanjiti dozu za 25%; povratak na 4-tjedni interval ili prekinuti primjenu ovisno o procjeniliječnika |
| 3. stupanj (bolni eritem, edem ili ulkusi, ali bolesnik nemože jesti) | Pričekati još jedan tjedan | Pričekati još jedantjedan | Prekinuti primjenu |
| 4. stupanj(potrebna parenteralna ili enteralna potpora) | Pričekati još jedan tjedan | Pričekati još jedan tjedan | Prekinuti primjenu |
Tablica 3. Hematološka toksičnost (apsolutni broj neutrofila [ABN] ili broj trombocita) – Liječenje bolesnica s karcinomom dojke ili jajnika
| STUPANJ | ABN | TROMBOCITI | PRILAGODBA |
| 1. stupanj | 1500 – 1900 | 75 000 – 150 000 | Nastaviti liječenje bez smanjenja doze. |
| 2. stupanj | 1000 – < 1500 | 50 000 – < 75 000 | Pričekati dok ABN bude ≥ 1500 i trombociti ≥ 75 000; nastaviti primjenu bez smanjenja doze. |
| 3. stupanj | 500 – < 1000 | 25 000 – < 50 000 | Pričekati dok ABN bude ≥ 1500 i trombociti ≥ 75 000; nastaviti primjenu bez smanjenja doze. |
| 4. stupanj | < 500 | < 25 000 | Pričekati dok ABN bude ≥ 1500 i trombociti ≥ 75 000; smanjiti dozu za 25% ili nastaviti punom dozom uz potporu čimbenikom rasta. |
U bolesnika s multiplim mijelomom koji se liječe pegiliranim liposomskim doksorubicinom u kombinaciji s bortezomibom i koji razviju PPE ili stomatitis, dozu pegiliranog liposomskog doksorubicina potrebno je prilagoditi kako je opisano u gornjoj tablici 1, odnosno 2. Tablica 4 u nastavku pokazuje druge prilagodbe doze primijenjene u kliničkom ispitivanju liječenja bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali kombinaciju pegiliranog liposomskog doksorubicina i bortezomib. Za detaljnije informacije o doziranju i prilagodbi doze bortezomiba, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib.
Tablica 4. Prilagodbe doze kod kombiniranog liječenja pegiliranim liposomskim doksorubicinom i bortezomibom – bolesnici s multiplim mijelomom
| Stanje bolesnika | Pegilirani liposomski doksorubicin | bortezomib |
| Vrućica ≥ 38 ○C i ABN< 1000/mm3 | Ne primijeniti dozu u ovom ciklusu ako su navedene nuspojave uočene prije 4. dana ciklusa; ako se jave nakon 4. dana, smanjiti sljedeću dozuza 25%. | Smanjiti sljedeću dozu za 25%. |
| Bilo koji dan primjene lijeka nakon 1. dana svakog ciklusa:Broj trombocita< 25 000/mm3 Hemoglobin < 8 g/dl ABN < 500/mm3 | Ne primijeniti dozu u ovom ciklusu ako su navedene nuspojave uočene prije 4. dana ciklusa; ako se jave nakon 4. dana, smanjiti sljedeću dozu za 25% u sljedećim ciklusima ako je doza bortezomiba smanjena zbog hematološketoksičnosti.* | Ne primijeniti dozu; ako 2 ili više doza tijekom jednog ciklusa nisu primijenjene, smanjiti dozu za 25% u sljedećim ciklusima. |
| 3. ili 4. stupanj nehematološke toksičnosti povezane s lijekom | Ne primijeniti dozu prije oporavka do < 2. stupnja toksičnosti i smanjiti svesljedeće doze za 25%. | Ne primijeniti dozu prije oporavka na < 2. stupnja toksičnosti i smanjiti sve sljedećedoze za 25%. |
| Neuropatska bol ili periferna neuropatija | Nije potrebna prilagodba doze. | Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib. |
* Za dodatne informacije o doziranju i prilagodbama doze bortezomiba, vidjeti sažetak opisa svojstava
lijeka za bortezomib
U bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om koji primaju lijek ZOLSKETIL pegylated liposomal, zbog hematološke toksičnosti može biti neophodno smanjenje doze ili prekid ili odgoda primjene terapije. Treba privremeno prekinuti liječenje lijekom ZOLSKETIL pegylated liposomal u bolesnika kada je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1000/mm3 ili je broj trombocita
< 50 000/mm3. U sljedećim se ciklusima može istodobno primijeniti G-CSF (ili GM-CSF) kako bi se
poboljšala krvna slika kad je ABN < 1000/mm3. Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika pegiliranog liposomskog doksorubicina utvrđena na malom broju bolesnika s povišenom razinom ukupnog bilirubina ne razlikuje se od one u bolesnika s normalnom razinom ukupnog bilirubina. Međutim, dok se ne stekne dodatno iskustvo, a na temelju uočenog u programu kliničkih ispitivanja liječenja karcinoma dojke i jajnika, u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre potrebno je smanjiti dozu pegiliranog liposomskog doksorubicina na sljedeći način: kod uvođenja lijeka, ako je bilirubin između 1,2 – 3,0 mg/dl, prva se doza smanjuje za 25%. Ako je bilirubin
> 3,0 mg/dl, prva se doza smanjuje za 50%. Ako bolesnik podnese prvu dozu bez povećanja razine serumskog bilirubina ili vrijednosti jetrenih enzima, doza se u 2. ciklusu može povećati na sljedeću višu razinu, tj. ako je prva doza bila smanjena za 25%, treba je povećati na punu dozu u 2. ciklusu; ako je prva doza bila smanjena za 50%, treba je povećati na 75% pune doze u 2. ciklusu. Dozu je moguće povećati do pune doze u sljedećim ciklusima ukoliko se lijek dobro podnosi. Pegilirani liposomski doksorubicin može se primijeniti u bolesnika s metastazama u jetri i istovremeno povišenom razinom bilirubina i jetrenih enzima do 4 puta iznad gornje granice normale. Prije primjene pegiliranog liposomskog doksorubicina treba provjeriti funkciju jetre pomoću uobičajenih laboratorijskih pretraga, kao što su određivanje razine ALT-a/AST-a, alkalne fosfataze i bilirubina.
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da se doksorubicin metabolizira u jetri i izlučuje putem žuči, nije potrebno prilagođivati dozu. Podaci populacijske farmakokinetike (ispitane u rasponu klirensa kreatinina od 30 - 156 ml/min) pokazuju da funkcija bubrega ne utječe na klirens doksorubicina. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnike s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min.
Bolesnici s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om koji su splenektomirani
Budući da nema iskustva s primjenom lijeka ZOLSKETIL pegylated liposomal u bolesnika koji su imali splenektomiju, ne preporučuje se liječenje ovim lijekom.
Pedijatrijska populacija
Iskustvo u djece je ograničeno. ZOLSKETIL pegylated liposomal se ne preporučuje u bolesnika
mlađih od 18 godina.
Starije osobe
Populacijska analiza pokazuje da dob u ispitivanom rasponu (21 – 75 godina) ne mijenja značajno
farmakokinetiku doksorubicina.
Način primjene
ZOLSKETIL pegylated liposomal primjenjuje se obliku intravenske infuzije. Za daljnje upute za pripremu i posebne mjere za rukovanje lijekom vidjeti dio 6.6.
ZOLSKETIL pegylated liposomal se ne smije primjenjivati u obliku bolus injekcije ili nerazrijeđene disperzije. Preporučuje se infuzijsku cijev za pegilirani liposomski doksorubicin spojiti preko postraničnog otvora infuzijske cijevi za intravensku primjenu 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze, kako bi se postiglo dodatno razrjeđenje i smanjio rizik za trombozu i ekstravazaciju. Infuzija se može primijeniti kroz perifernu venu. Nemojte primjenjivati putem infuzijske cijevi s ugrađenim filterom. Pegilirani liposomski doksorubicin ne smije se davati intramuskularnim ili supkutanim putem (vidjeti dio 6.6).
Za doze < 90 mg: pegilirani liposomski doksorubicin razrijediti u 250 ml 50 mg/ml (5%) otopine glukoze za infuziju.
Za doze ≥ 90 mg: pegilirani liposomski doksorubicin razrijediti u 500 ml 50 mg/ml (5%) otopine glukoze za infuziju.
Karcinom dojke/karcinom jajnika/multipli mijelom
Kako bi se smanjio rizik za reakciju na infuziju, početna se doza primjenjuje brzinom koja ne prelazi 1 mg/min. Ako nije opažena reakcija na infuziju, sljedeće infuzije pegiliranog liposomskog doksorubicina mogu se primijeniti u trajanju od 60 minuta.
U bolesnika s reakcijom na infuziju, način primjene infuzije potrebno je prilagoditi na sljedeći način: 5% ukupne doze treba dati polaganom infuzijom tijekom prvih 15 minuta. Ukoliko nema reakcije na infuziju, brzina infuzije može se tijekom sljedećih 15 minuta udvostručiti. U slučaju dobrog podnošenja infuzije, istu je moguće dovršiti tijekom sljedećih sat vremena, uz ukupno trajanje cijele infuzije od 90 minuta.
Kaposijev sarkom povezan s AIDS-om
Doza pegiliranog liposomskog doksorubicina razrjeđuje se u 250 ml otopine 50 mg/ml (5 %) glukoze za infuziju i primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom 30 minuta.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, kikiriki ili soju ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Pegilirani liposomski doksorubicin ne smije se primjenjivati za liječenje Kaposijevog sarkoma povezanog s AIDS-om koji se može učinkovito liječiti lokalnom terapijom ili sistemskim alfa-interferonom.
S obzirom na razlike u farmakokinetičkom profilu i rasporedu doziranja, pegilirani liposomski doksorubicin ne smije se međusobno zamjenjivati s drugim oblicima doksorubicinklorida.
Kardiotoksičnost
Preporučuje se često rutinsko snimanje EKG-a svih bolesnika koji primaju pegilirani liposomski doksorubicin. Prolazne promjene u EKG nalazu, kao što su izravnavanje T-vala, depresija S-T segmenta i benigne aritmije ne smatraju se obaveznim indikacijama za prekid liječenja pegiliranim liposomskim doksorubicinom. Međutim, skraćenje QRS kompleksa smatra se indikativnijim za srčanu toksičnost. Nastupi li ova promjena, potrebno je razmotriti primjenu biopsije endomiokarda, pretrage koja će definitivno potvrditi radi li se o antraciklinskom oštećenju miokarda.
Postupci procjene i praćenja srčanih funkcija koji su specifičniji od EKG-a su ehokardiografsko
mjerenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke ili, po mogućnosti, višekanalna angiografija (engl. Multigated Angiography, MUGA). Ovi se postupci moraju rutinski primijeniti prije početka liječenja pegiliranim liposomskim doksorubicinom i periodično ponavljati tijekom liječenja. Procjena funkcije lijeve klijetke smatra se obvezatnom prije svake dodatne primjene pegiliranog liposomskog doksorubicina koja premašuje doživotnu kumulativnu dozu antraciklina od 450 mg/m2.
Gore spomenute pretrage i postupci praćenja rada srca tijekom liječenja antraciklinima primjenjuju se sljedećim redoslijedom: snimanje EKG-a, mjerenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke, biopsija endomiokarda. Ako rezultat neke pretrage pokaže moguće oštećenje srca povezano s liječenjem pegiliranim liposomskim doksorubicinom, potrebno je pažljivo procijeniti korist od nastavka liječenja u odnosu na rizik od oštećenja miokarda.
U bolesnika sa srčanom bolešću kojima je potrebno liječenje, primijenite pegilirani liposomski doksorubicin samo kada je korist od liječenja veća od rizika za bolesnika.
Budite oprezni kod bolesnika s oštećenom srčanom funkcijom koji primaju pegilirani liposomski doksorubicin.
U slučaju sumnje na kardiomiopatiju, tj. kad je ejekcijska frakcija lijeve klijetke znatno smanjena u
odnosu na vrijednosti prije liječenja i/ili je niža od prognostički relevantne vrijednosti (npr. < 45%),
moguće je razmotriti biopsiju endomiokarda, a korist od nastavka liječenja mora se pažljivo procijeniti
u odnosu na rizik od razvoja ireverzibilnog srčanog oštećenja.
Kongestivno zatajenje srca zbog kardiomiopatije može nastupiti iznenada, bez prethodnih promjena u
EKG-u, a može se pojaviti i nekoliko tjedana nakon prekida liječenja.
Potreban je oprez u bolesnika koji su primali druge antracikline. Ukupna doza doksorubicinklorida uključuje i svako prethodno (ili istovremeno) liječenje kardiotoksičnim spojevima, kao što su drugi antraciklini/antrakinoni ili npr. 5-fluorouracil. Kardiotoksičnost može nastati i pri kumulativnim dozama antraciklina manjim od 450 mg/m2 u bolesnika koji su prethodno prošli zračenje sredoprsja ili onih koji istovremeno primaju ciklofosfamid.
Kardiološki sigurnosni profil kod preporučenog rasporeda doziranja za karcinom dojke i karcinom jajnika (50 mg/m2) sličan je sigurnosnom profilu doze od 20 mg/m2 u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om (vidjeti dio 4.8).
Mijelosupresija
Mnogi bolesnici koji se liječe pegiliranim liposomskim doksorubicinom na početku liječenja imaju mijelosupresiju zbog čimbenika kao što su postojeća infekcija HIV-om ili brojni lijekovi koje uzimaju istovremeno ili su ih prije uzimali, ili tumori koji zahvaćaju koštanu srž. U pivotalnom kliničkom ispitivanju u bolesnica s karcinomom jajnika liječenih dozom od 50 mg/m2 mijelosupresija je općenito bila blaga do umjerena, reverzibilna i nije bila povezana s epizodama neutropenijske infekcije ili sepse. Štoviše, u kontroliranom kliničkom ispitivanju pegiliranog liposomskog doksorubicina u usporedbi s topotekanom, incidencija sepse povezane s liječenjem bila je znatno manja u bolesnica s karcinomom jajnika liječenih pegiliranim liposomskim doksorubicinom nego u skupini liječenoj topotekanom. Slično niska incidencija mijelosupresije nađena je u bolesnica s metastatskim karcinomom dojke koje su primale pegilirani liposomski doksorubicin kao prvu liniju u kliničkom ispitivanju. Za razliku od iskustva u bolesnica s karcinomom dojke ili karcinomom jajnika, čini se da je mijelosupresija nuspojava koja ograničava dozu u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om (vidjeti dio 4.8). Zbog moguće supresije koštane srži, za vrijeme trajanja liječenja pegiliranim liposomskim doksorubicinom potrebne su česte kontrole krvne slike, a najmanje prije primjene svake doze pegiliranog liposomskog doksorubicina.
Trajna teška mijelosupresija može dovesti do superinfekcije ili krvarenja.
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima kod bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s
AIDS-om u usporedbi s režimom bleomicin/vinkristin, oportunističke infekcije bile su prividno češće za vrijeme liječenja pegiliranim liposomskim doksorubicinom. Bolesnici i liječnici moraju biti svjesni ove povećane incidencije i prema potrebi poduzeti odgovarajuće korake.
Sekundarne hematološke zloćudne bolesti
Kao i kod drugih antineoplastičkih lijekova koji izazivaju oštećenje DNA, u bolesnika koji su bili liječeni kombiniranom terapijom s pegiliranim liposomskim doksorubicinom zabilježene su sekundarne akutne mijeloične leukemije i mijelodisplazije. Stoga svaki bolesnik koji se liječi doksorubicinom treba biti pod hematološkim nadzorom.
Sekundarne neoplazme u ustima
Vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi sekundarnog karcinoma usta u bolesnika koji su dugotrajno (duže od jedne godine) izloženi pegiliranom liposomskom doksorubicinu ili u onih koji primaju kumulativnu dozu pegiliranog liposomskog doksorubicina veću od 720 mg/m2. Slučajevi sekundarnog karcinoma usta bili su dijagnosticirani i tijekom liječenja pegiliranim liposomskim doksorubicinom, kao i do 6 godina nakon posljednje doze. Bolesnici se moraju pregledavati u redovitim intervalima radi moguće prisutnosti ulceracija u ustima ili bilo koje nelagode u ustima koja bi mogla ukazivati na sekundarni karcinom usta.
Reakcije povezane s infuzijom
Nakon početka infuzije pegiliranog liposomskog doksorubicina, u roku od nekoliko minuta mogu nastupiti ozbiljne, po nekad po život opasne reakcije na infuziju, nalik alergijskim ili anafilaktoidnim reakcijama, uz simptome koji uključuju astmu, napade crvenila, urtikariju, bolove u prsištu, vrućicu, hipertenziju, tahikardiju, svrbež, znojenje, nedostatak daha, edem lica, zimice, bolove u leđima, stezanje u prsištu i grlu i/ili hipotenziju. Vrlo rijetko primijećene su i konvulzije povezane s reakcijama na infuziju (vidjeti dio 4.8). Privremeni prekid infuzije obično dovodi do povlačenja ovih simptoma bez daljnjeg liječenja. Međutim, treba imati dostupne lijekove za hitno liječenje ovih simptoma (npr. antihistaminike, kortikosteroide, adrenalin i antikonvulzive), kao i opremu za pružanje hitne pomoći. U većine bolesnika liječenje se može nastaviti nakon što se svi simptomi povuku bez ponavljanja. Reakcije na infuziju rijetko se ponavljaju nakon prvog ciklusa liječenja. U svrhu smanjenja rizika za reakciju na infuziju, početnu dozu treba primijeniti brzinom koja nije veća od
1 mg u minuti (vidjeti dio 4.2).
Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE)
PPE karakterizira izbijanje bolnih, makularnih crvenih kožnih promjena. U bolesnika s ovom nuspojavom, ona se u načelu opaža nakon dva ili tri ciklusa liječenja. Poboljšanje obično nastupa u roku od 1 do 2 tjedna, a u nekim slučajevima može proći i do 4 tjedna ili dulje do potpunog povlačenja. Za profilaksu i liječenje PPE-a primjenjivali su se piridoksin u dozi od 50 do 150 mg na dan i kortikosteroidi, no te terapije nisu ocijenjene u ispitivanjima faze III. Druge metode prevencije i liječenja PPE-a uključuju hlađenje šaka i stopala izlaganjem hladnoj vodi (namakanje, kupke ili plivanje), izbjegavanje prekomjerne topline/vruće vode i nepokrivanje (ne nositi čarape, rukavice ili uske cipele). Čini se da je PPE prvenstveno povezan s rasporedom doziranja i može se ublažiti produljenjem intervala između doza za 1 do 2 tjedna (vidjeti dio 4.2). Međutim, ova reakcija u nekih bolesnika može biti teška i onesposobljavajuća te može zahtijevati prekid liječenja (vidjeti dio 4.8).
Intersticijska bolest pluća (IBP)
Intersticijska bolest pluća (IBP), koja može akutno nastupiti, primijećena je u bolesnika koji su primali pegilirani liposomalni doksorubicin, uključujući smrtne ishode (vidjeti dio 4.8). Ako u bolesnika dođe do pogoršanja respiratornih simptoma poput dispneje, suhog kašlja i vrućice, potrebno je prekinuti primjenu lijeka ZOLSKETIL pegylated liposomal i bolesnika hitno pregledati. Ako se potvrdi IBP, potrebno je prekinuti primjenu lijeka ZOLSKETIL pegylated liposomal i bolesnika liječiti na odgovarajući način.
Ekstravazacija
Premda je lokalna nekroza nakon ekstravazacije prijavljena vrlo rijetko, pegilirani liposomski doksorubicin smatra se iritansom. Ispitivanja na životinjama pokazuju da primjena doksorubicinklorida u liposomalnom obliku smanjuje mogućnost oštećenja zbog ekstravazacije. Ako se pojave bilo kakvi znakovi ili simptomi ekstravazacije (npr. bockanje, eritem), odmah prekinite infuziju i nastavite s primjenom lijeka kroz drugu venu. Primjena leda na mjestu ekstravazacije tijekom približno 30 minuta može pomoći ublažiti lokalnu reakciju. Pegilirani liposomski doksorubicin ne smije se davati intramuskularnim ni supkutanim putem.
Bolesnici s dijabetesom
Pegilirani liposomski doksorubicin sadrži saharozu i doza se primjenjuje u otopini 50 mg/ml (5 %) glukoze za infuziju.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Za česte nuspojave zbog kojih je potrebno prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu, vidjeti dio 4.8.
Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija drugih lijekova s pegiliranim liposomskim doksorubicinom, iako su provedena kombinirana ispitivanja faze II s konvencionalnim lijekovima za kemoterapiju u bolesnica sa zloćudnim ginekološkim bolestima. Potreban je oprez kod istovremene
primjene lijekova za koje se zna da ulaze u interakciju sa standardnim oblikom doksorubicinklorida. Pegilirani liposomski doksorubicin, kao i drugi pripravci doksorubicinklorida, može pojačati toksičnost drugih antitumorskih terapija. Za vrijeme kliničkih ispitivanja u bolesnica sa solidnim tumorima (uključujući karcinom dojke i jajnika), koje su istovremeno primale ciklofosfamid ili taksane, nisu primijećeni nikakvi dodatni znakovi toksičnosti. U bolesnika s AIDS-om, pogoršanje hemoragijskog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom i pojačanje hepatotoksičnosti 6-merkaptopurina zabilježeni su uz primjenu standardnog doksorubicinklorida. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni drugih citotoksičnih lijekova, osobito onih mijelotoksičnih.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Zbog genotoksičnog potencijala doksorubicinklorida (vidjeti dio 5.3), žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja pegiliranim liposomskim doksorubicinom i tijekom 8 mjeseci nakon završetka liječenja.
Muškarcima se preporučuje primjena učinkovite kontracepcije i izbjegavanje začeća djeteta dok
primaju pegilirani liposomski doksorubicin i tijekom 6 mjeseci nakon završetka liječenja.
Trudnoća
Postoji sumnja da doksorubicinklorid uzrokuje ozbiljne urođene mane kada se primjenjuje tijekom trudnoće. Stoga se pegilirani liposomski doksorubicin ne smije primjenjivati za vrijeme trudnoće osim ako ne postoji jasna potreba.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se pegilirani liposomski doksorubicin u majčino mlijeko ljudi. Zbog toga što se mnogi lijekovi, uključujući antracikline, izlučuju u majčino mlijeko i zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojene djece, majke moraju prekinuti dojenje prije početka liječenja pegiliranim liposomskim doksorubicinom. Ženama s HIV infekcijom liječnici preporučuju da ne doje svoju djecu ni u kojim okolnostima, kako bi izbjegle prijenos HIV-a.
Plodnost
Učinak doksorubicinklorida na plodnost u ljudi nije procijenjen (vidjeti dio 5.3).
Pegilirani liposomski doksorubicin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, u do sada provedenim kliničkim ispitivanjima omaglica i somnolencija su bile nečesto povezane (< 5%) s primjenom pegiliranog liposomskog doksorubicina. Bolesnici koji pate od ovih simptoma moraju izbjegavati upravljanje vozilima i rad sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave (≥ 20%) bile su neutropenija, mučnina, leukopenija, anemija i umor.
Teške nuspojave (nuspojave 3./4. stupnja koje su se javile u ≥ 2% bolesnika) bile su neutropenija, PPE, leukopenija, limfopenija, anemija, trombocitopenija, stomatitis, umor, proljev, povraćanje, mučnina, pireksija, dispneja i upala pluća. Manje česte teške nuspojave uključivale su upalu pluća prouzročenu mikroorganizmom Pneumocystis jirovecii, bol u abdomenu, citomegalovirusnu infekciju uključujući citomegalovirusni korioretinitis, asteniju, srčani zastoj, zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, plućnu emboliju, tromboflebitis, vensku trombozu, anafilaktičku reakciju, anafilaktoidnu reakciju, toksičnu epidermalnu nekrolizu i Stevens-Johnsonov sindrom.
Tablični prikaz nuspojava
U tablici 5 sažeto su prikazane nuspojave lijeka koje su se javile u 4231 bolesnika koji je primao pegilirani liposomski doksorubicin za liječenje karcinoma dojke, karcinoma jajnika, multiplog mijeloma ili Kaposijevog sarkoma povezanog s AIDS-om. Nuspojave zabilježene nakon stavljanja
lijeka u promet također su uključene i označene s „b“. Učestalosti su definirane kao vrlo često
(≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, gdje je relevantno, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 5: Nuspojave u bolesnika koji su primali pegilirani liposomski doksorubicin
| Klasifikacija organskih sustava | Svi stupnjevi učestalosti | Nuspojava na lijek |
| Infekcije i infestacije | Često | sepsa |
| upala pluća | ||
| upala pluća prouzročena Pneumocystis jirovecii | ||
| citomegalovirusna infekcija, uključujućicitomegalovirusni korioretinitis | ||
| infekcija kompleksom Mycobacterium avium | ||
| kandidijaza | ||
| herpes zoster | ||
| infekcija mokraćnih puteva | ||
| infekcija | ||
| infekcija gornjih dišnih putova | ||
| oralna kandidijaza | ||
| folikulitis | ||
| faringitis | ||
| nazofaringitis | ||
| Manje često | herpes simpleks | |
| gljivična infekcija | ||
| Rijetko | oportunistička infekcija (uključujući sljedećim mikroorganizmima: Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma,Tuberculosis)a | |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste ipolipe) | Nepoznato | akutna mijeloična leukemijab |
| mijelodisplastični sindromb | ||
| neoplazma u ustimab | ||
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | Vrlo često | leukopenija |
| neutropenija | ||
| limfopenija | ||
| anemija (uključujući hipokromnu anemiju) | ||
| Često | trombocitopenija | |
| febrilna neutropenija | ||
| Manje često | pancitopenija | |
| trombocitoza | ||
| Rijetko | zatajenje koštane srži | |
| Poremećaji imunološkog sustava | Manje često | preosjetljivost |
| anafilaktička reakcija | ||
| Rijetko | anafilaktoidna reakcija | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | smanjen apetit |
| Često | kaheksija | |
| dehidracija | ||
| hipokalijemija | ||
| hiponatrijemija | ||
| hipokalcijemija | ||
| Manje često | hiperkalijemija |
| hipomagnezijemija | ||
| Psihijatrijskiporemećaji | Često | stanje konfuzije |
| anksioznost | ||
| depresija | ||
| nesanica | ||
| Poremećaji živčanog sustava | Često | periferna neuropatija |
| periferna senzorna neuropatija | ||
| neuralgija | ||
| parestezija | ||
| hipoestezija | ||
| disgeuzija | ||
| glavobolja | ||
| letargija | ||
| omaglica | ||
| Manje često | polineuropatija | |
| konvulzije | ||
| sinkopa | ||
| dizestezija | ||
| somnolencija | ||
| Poremećaji oka | Često | konjunktivitis |
| Manje često | zamagljen vid | |
| pojačano suzenje | ||
| Rijetko | retinitis | |
| Srčani poremećajia | Često | tahikardija |
| Manje često | palpitacije | |
| srčani zastoj | ||
| zatajenje srca | ||
| kongestivno zatajenje srca | ||
| kardiomiopatija | ||
| kardiotoksičnost | ||
| Rijetko | ventrikularna aritmija | |
| blok desne grane snopa | ||
| poremećaj provođenja | ||
| atrioventrikularni blok | ||
| cijanoza | ||
| Krvožilni poremećaji | Često | hipertenzija |
| hipotenzija | ||
| navale crvenila | ||
| Manje često | plućna embolija | |
| nekroza na mjestu primjene infuzije (uključujući nekrozu mekog tkiva i nekrozu kože) | ||
| flebitis | ||
| ortostatska hipotenzija | ||
| Rijetko | tromboflebitis | |
| venska tromboza | ||
| vazodilatacija | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Često | dispneja |
| dispneja pri naporu | ||
| epistaksa | ||
| kašalj | ||
| Manje često | astma | |
| nelagoda u prsima | ||
| Rijetko | stezanje u grlu | |
| Nepoznato | intersticijska bolest pluća |
| Poremećajiprobavnog sustava | Vrlo često | stomatitis |
| mučnina | ||
| povraćanje | ||
| proljev | ||
| konstipacija | ||
| Često | gastritis | |
| aftozni stomatitis | ||
| ulceracije u ustima | ||
| dispepsija | ||
| disfagija | ||
| ezofagitis | ||
| bol u abdomenu | ||
| bol u gornjem dijelu abdomena | ||
| bol u ustima | ||
| suha usta | ||
| Manje često | flatulencija | |
| gingivitis | ||
| Rijetko | glositis | |
| ulceracije na usnama | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Vrlo često | sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezijea |
| osip (uključujući eritematozni, makulopapularni ipapularni osip) | ||
| alopecija | ||
| Često | ljuštenje kože | |
| mjehurići | ||
| suha koža | ||
| eritem | ||
| pruritus | ||
| hiperhidroza | ||
| hiperpigmentacija kože | ||
| Manje često | dermatitis | |
| eksfolijativni dermatitis | ||
| akne | ||
| kožni ulkus | ||
| alergijski dermatitis | ||
| urtikarija | ||
| promjene boje kože | ||
| petehije | ||
| poremećaj pigmentacije | ||
| poremećaj noktiju | ||
| Rijetko | toksična epidermalna nekroliza | |
| multiformni eritem | ||
| bulozni dermatitis | ||
| lihenoidna keratoza | ||
| Nepoznato | Stevens-Johnsonov sindromb | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo često | mišićno-koštana bol (uključujući mišićno-koštanu bol u prsištu, bol u leđima, bol uekstremitetima) |
| Često | mišićni grčevi | |
| mialgija | ||
| artralgija | ||
| bol u kostima | ||
| Manje često | mišićna slabost | |
| Poremećaji bubrega | Često | dizurija |
| i mokraćnog sustava | Nepoznato | Lokalizirana bubrežna trombotičnamikroangiopatija |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Manje često | bol u dojkama |
| Rijetko | vaginalna infekcija | |
| eritem skrotuma | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | pireksija |
| umor | ||
| Često | reakcija na infuziju | |
| bol | ||
| bol u prsištu | ||
| bolest nalik gripi | ||
| zimica | ||
| upala sluznice | ||
| astenija | ||
| malaksalost | ||
| edem | ||
| periferni edem | ||
| Manje često | ekstravazacija na mjestu primjene | |
| reakcija na mjestu primjene injekcije | ||
| edem lica | ||
| hipertermija | ||
| Rijetko | poremećaj sluznice | |
| Pretrage | Često | smanjenje tjelesne težine |
| Manje često | smanjena ejekcijska frakcija | |
| Rijetko | odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije (uključujući povišene vrijednosti bilirubina u krvi, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze i povišene vrijednosti aspartataminotransferaze) | |
| povišene vrijednosti kreatinina u krvi | ||
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | Manje često | odzivna radijacijska upalna reakcijaa |
a Vidjeti Opis odabranih nuspojava
b Nuspojava zabilježena nakon stavljanja lijeka u promet
Opis odabranih nuspojava
Palmarno-plantarna eritrodizestezija
Najčešće prijavljena nuspojava u kliničkim ispitivanjima kod karcinoma dojke/jajnika bila je palmarno-plantarna eritrodizestezija (PPE). Ukupna prijavljena incidencija PPE-a iznosila je 41,3% u kliničkim ispitivanjima kod karcinoma jajnika odnosno 51,1% u kliničkim ispitivanjima kod karcinoma dojke. Učinci su većinom bili blagi, a teški slučajevi (3. stupnja) zabilježeni su u 16,3% odnosno 19,6% bolesnica. Prijavljena incidencija po život opasnih slučajeva (4. stupnja) iznosila je
< 1%. PPE nije često doveo do trajnog prekida liječenja (u 1,9% i 10,8% slučajeva). PPE je prijavljen u 16% bolesnika s multiplim mijelomom liječenih pegiliranim liposomskim doksorubicinom u kombinaciji s bortezomibom. PPE 3. stupnja prijavljen je u 5% bolesnika, a nije prijavljen nijedan događaj PPE-a 4. stupnja. Stopa PPE-a bila je znatno niža u populaciji bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om (1,3% događaja bilo kojeg stupnja, 0,4% događaja 3. stupnja PPE-a, nijedan događaj 4. stupnja). Vidjeti dio 4.4.
Oportunističke infekcije
Nuspojave u dišnom sustavu bile su česte u kliničkim ispitivanjima pegiliranog liposomskog doksorubicina i mogu biti povezane s oportunističkim infekcijama u populaciji bolesnika s AIDS-om. Oportunističke infekcije primijećene su u bolesnika s Kaposijevim sarkomom nakon primjene
pegiliranog liposomskog doksorubicina, a često se bilježe u bolesnika s imunodeficijencijom prouzročenom HIV-om. Najčešće oportunističke infekcije opažene u kliničkim ispitivanjima bile su kandidijaza, citomegalovirusna infekcija, herpes simpleks, upala pluća prouzročena mikroorganizmom Pneumocystis jirovecii i infekcija kompleksom Mycobacterium avium.
Kardiotoksičnost
Povećana incidencija kongestivnog zatajenja srca povezana je s liječenjem doksorubicinom u doživotnim kumulativnim dozama > 450 mg/m2 ili pri nižim dozama u bolesnika s rizičnim čimbenicima za srčanu bolest. Biopsije endomiokarda u devet od deset bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om koji su primili kumulativnu dozu pegiliranog liposomskog doksorubicina veću od 460 mg/m2 nisu pokazale prisutnost antraciklinom prouzročene kardiomiopatije. Preporučena doza pegiliranog liposomskog doksorubicina za bolesnike s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om iznosi 20 mg/m2 svaka dva do tri tjedna. Kumulativna doza pri kojoj bi kardiotoksičnost bila razlog za zabrinutost u ovih bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om (> 400 mg/m2) bila bi doza primljena u više od 20 ciklusa liječenja pegiliranim liposomskim doksorubicinom tijekom 40 do 60 tjedana.
Dodatno su učinjene biopsije endomiokarda u 8 bolesnika sa solidnim tumorima koji su primili kumulativne doze antraciklina od 509 mg/m2 – 1680 mg/m2. Prema Billinghamovoj ljestvici bodovanja kardiotoksičnost je bila stupnja 0 – 1,5. Ovi stupnjevi odgovaraju stanju odsutnosti srčane toksičnosti ili blage srčane toksičnosti.
U pivotalnom ispitivanju faze III usporedbe s doksorubicinom, 58/509 (11,4%) randomiziranih ispitanika (10 liječenih pegiliranim liposomskim doksorubicinom u dozi od 50 mg/m2/svaka 4 tjedna nasuprot 48 liječenih doksorubicinom u dozi od 60 mg/m2/svaka 3 tjedna) ispunilo je za vrijeme liječenja ili praćenja kriterije za kardiotoksičnost definirane planom ispitivanja. Kardiotoksičnost je bila definirana kao smanjenje za 20 ili više bodova u odnosu na početno stanje ako je vrijednost ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) u mirovanju i dalje bila u normalnom rasponu, ili kao smanjenje za 10 ili više bodova ako je došlo do promjene LVEF-a (ispod donje granice normale). Niti jedan od 10 ispitanika liječenih pegiliranim liposomskim doksorubicinom, koji su pokazivali znakove kardiotoksičnosti prema LVEF kriterijima, nije razvio znakove i simptome kroničnog zatajenja srca. Nasuprot tomu, 10 od 48 ispitanika liječenih pegiliranim liposomskim doksorubicinom koji su pokazivali znakove kardiotoksičnosti prema LVEF kriterijima razvilo je i znakove i simptome kroničnog zatajenja srca.
U bolesnika sa solidnim tumorima, uključujući podskupinu bolesnica s karcinomom dojke i jajnika, liječenih dozom od 50 mg/m2 po ciklusu uz doživotnu kumulativnu dozu antraciklina do 1532 mg/m2, incidencija klinički značajno poremećene srčane funkcije bila je niska. Od 418 bolesnika liječenih pegiliranim liposomskim doksorubicinom u dozi od 50 mg/m2 po ciklusu, kojima je na početku ispitivanja izmjeren LVEF i učinjeno najmanje jedno MUGA mjerenje tijekom praćenja, 88 bolesnika primilo je kumulativnu dozu antraciklina od > 400 mg/m2, što predstavlja razinu izloženosti povezanu s povećanim rizikom od kardiovaskularne toksičnosti kod konvencionalnog doksorubicina. Samo je 13 od ovih 88 bolesnika (15%) imalo najmanje jednu klinički značajnu promjenu u LVEF nalazu, koja je definirana kao vrijednost LVEF manja od 45% ili smanjenje LVEF za najmanje 20 bodova u odnosu na početno stanje. Nadalje, samo je u jednog bolesnika (kumulativna doza antraciklina od 944 mg/m2) prekinuto ispitivano liječenje zbog kliničkih simptoma kongestivnog zatajenja srca.
Odzivna radijacijska upalna reakcija
Odzivna kožna reakcija zbog prethodne terapije zračenjem javlja se manje često uz primjenu pegiliranog liposomskog doksorubicina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Akutno predoziranje doksorubicinkloridom pogoršava toksične učinke mukozitisa, leukopenije i trombocitopenije. Liječenje akutnog predoziranja teško mijelosuprimiranih bolesnika sastoji se od hospitalizacije, antibiotika, transfuzija trombocita i granulocita i simptomatskog liječenja mukozitisa.
Farmakološka svojstva - ZOLSKETIL 2 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: citotoksični antibiotici (antraciklini), ATK oznaka: L01DB01. Mehanizam djelovanja
Djelatna tvar je doksorubicinklorid, citotoksični antraciklinski antibiotik koji se dobiva iz
Streptomyces peucetius var. caesius. Točan mehanizam antitumorskog djelovanja doksorubicina nije poznat. Općenito se vjeruje da je inhibicija sinteze DNA, RNA i proteina odgovorna za većinu citotoksičnih učinaka. To je vjerojatno rezultat interkalacije antraciklina između susjednih parova baza u dvostrukoj uzvojnici DNA, čime se sprječava njihovo razdvajanje kod replikacije.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Randomizirano ispitivanje faze III u kojem je pegilirani liposomski doksorubicin uspoređivan s doksorubicinom u bolesnica s metastatskim karcinomom dojke dovršilo je 509 bolesnica. Cilj određen planom ispitivanja bio je pokazati neinferiornost pegiliranog liposomskog doksorubicina u odnosu na doksorubicin te je i postignut, a omjer hazarda (HR) za preživljenje bez napredovanja bolesti iznosio je 1,00 (95% interval pouzdanosti (CI) za HR=0,82 – 1,22). Omjer hazarda za preživljenje bez napredovanja bolesti pri liječenju, nakon prilagođivanja na prognostičke varijable bio je u skladu s preživljenjem bez napredovanja bolesti u cjelokupne populacije uključene u ispitivanje (ITT populacija).
Primarna analiza kardiotoksičnosti pokazala je da je rizik od razvoja srčanog poremećaja kao posljedice kumulativne doze antraciklina bio značajno niži uz pegilirani liposomski doksorubicin nego doksorubicin (HR=3,16, p < 0,001). U kumulativnim dozama većima od 450 mg/m2 nije bilo srčanih poremećaja uz pegilirani liposomski doksorubicin.
Komparativno ispitivanje faze III u kojem je pegilirani liposomski doksorubicin uspoređivan s topotekanom u bolesnica s epitelnim karcinomom jajnika nakon neuspješne prve linije kemoterapije na bazi platine, dovršile su 474 bolesnice. Postojala je korist za ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) u bolesnica liječenih pegiliranim liposomskim doksorubicinom u odnosu na bolesnice liječene topotekanom, kako je pokazao omjer hazarda (HR) od 1,216 (95% CI: 1,000; 1,478), p=0,050. Postotak preživljenja bolesnica koje su primale pegilirani liposomski doksorubicin na kraju 1. godine ispitivanja iznosio je 56,3%, na kraju 2. godine 34,7%, a na kraju 3. godine 20,2% u usporedbi s postotkom preživljenja od 54,0%, 23,6% odnosno 13,2% u bolesnica liječenih topotekanom.
U podskupini bolesnica koje su reagirale na platinu, razlika je bila veća: HR od 1,432 (95% CI: 1,066; 1,923), p=0,017. Postotci preživljenja bolesnica koje su primale pegilirani liposomski doksorubicin iznosili su 74,1% na kraju 1. godine, 51,2% na kraju 2. godine i 28,4% na kraju 3. godine u usporedbi s 66,2%, 31,0% i 17,5% u bolesnica liječenih topotekanom.
Liječenje je bilo slično u podskupini bolesnica otpornih na platinu: HR od 1,069 (95% CI: 0,823; 1,387), p=0,618. Postotci preživljenja bolesnica koje su primale pegilirani liposomski doksorubicin iznosili su 41,5% na kraju 1. godine, 21,1% na kraju 2. godine i 13,8% na kraju 3. godine u usporedbi s preživljenjem od 43,2%, 17,2% i 9,5% u bolesnica liječenih topotekanom.
Randomizirano, multicentrično ispitivanje faze III otvorenog tipa na usporednim skupinama kojim se uspoređivala djelotvornost i sigurnost primjene kombiniranog liječenja pegiliranim liposomskim doksorubicinom i bortezomibom s monoterapijom bortezomibom u bolesnika s multiplim mijelomom
koji su prethodno primili barem 1 liniju liječenja i u kojih bolest nije napredovala za vrijeme liječenja antraciklinima, uključilo je 646 bolesnika. U bolesnika liječenih kombiniranom terapijom pegiliranog liposomskog doksorubicina i bortezomiba nastupilo je značajno poboljšanje vremena do napredovanja bolesti (engl. time to progression, TTP) kao mjere primarnog ishoda ispitivanja u usporedbi s bolesnicima liječenima monoterapijom bortezomibom, kao što je pokazalo smanjenje rizika (engl. risk reduction, RR) od 35% (95% CI: 21-47%), p < 0,0001, na temelju 407 TTP događaja. Medijan za TTP iznosio je 6,9 mjeseci u bolesnika liječenih monoterapijom bortezomibom u usporedbi s 8,9 mjeseci u bolesnika liječenih kombinacijom pegiliranog liposomskog doksorubicina i bortezomiba. Planom ispitivanja definirana interim analiza (na temelju 249 TTP događaja) potaknula je prijevremeni prekid ispitivanja zbog djelotvornosti. Ova interim analiza pokazala je smanjenje rizika za TTP od 45% (95% CI: 29-57%), p < 0,0001. Medijan za TTP iznosio je 6,5 mjeseci kod bolesnika liječenih monoterapijom bortezomibom u usporedbi s 9,3 mjeseca kod bolesnika liječenih kombinacijom pegiliranog liposomskog doksorubicina i bortezomiba. Ovi rezultati, premda nisu konačni, čine završnu analizu određenu planom ispitivanja. Konačna analiza za ukupno preživljenje (OS) napravljena nakon medijana praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS-u između dviju liječenih skupina. Medijan OS-a bio je 30,8 mjeseci (95% CI: 25,2-36,5 mjeseci) za bolesnike na monoterapiji bortezomibom i 33,0 mjeseci (95% CI: 28,9-37,1 mjeseci) za bolesnike na kombiniranom liječenju pegiliranim liposomskim doksorubicinom s bortezomibom.
Pegilirani liposomski doksorubicin je pegilirani liposomalni oblik doksorubicinklorida koji se dugo zadržava u krvotoku. Na površini pegiliranih liposoma nalaze se vezani segmenti hidrofilnog polimera metoksipolietilenglikola (MPEG). Ove linearne skupine MPEG-a pružaju se s površine liposoma, stvarajući zaštitni omotač koji smanjuje interakcije između dvoslojne lipidne membrane i komponenata plazme. To omogućuje liposomima pegiliranog liposomskog doksorubicina da dulje vrijeme cirkuliraju krvotokom. Pegilirani liposomi dovoljno su mali (prosječni promjer od približno 100 nm) da neoštećeni prođu (ekstravazacija) kroz krhke krvne žile koje opskrbljuju tumor. Prodiranje pegiliranih liposoma iz krvnih žila i njihov ulazak i nakupljanje u tumoru dokazano je u miševa s C-26 karcinomima debelog crijeva i u transgeničnih miševa s lezijama nalik Kaposijevom sarkomu. Osim toga, pegilirani liposomi imaju slabo propusni lipidni matriks i unutarnji vodeni puferski sustav koji zajedno čine omotač oko doksorubicinklorida i čuvaju ga dok se liposomi nalaze u krvotoku.
Farmakokinetika pegiliranog liposomskog doksorubicina u plazmi u ljudi značajno se razlikuje od farmakokinetike standardnih pripravaka doksorubicinklorida zabilježene u literaturi. Farmakokinetika pegiliranog liposomskog doksorubicina u nižim dozama (10 mg/m2 – 20 mg/m2) je linearna. U rasponu doza od 10 mg/m2 – 60 mg/m2, farmakokinetika pegiliranog liposomskog doksorubicina je nelinearna. Standardni doksorubicinklorid opsežno se raspodjeljuje u tkiva (volumen raspodjele: 700 do 1100 l/m2) i brzo eliminira klirensom (24 do 73 l/h/m2). Nasuprot tomu, farmakokinetički profil pegiliranog liposomskog doksorubicina pokazuje da je pegilirani liposomski doksorubicin uglavnom ograničen na vaskularni volumen tekućine i da klirens doksorubicina u krvi ovisi o liposomalnom nosaču. Doksorubicin se oslobađa nakon što liposomi izađu iz krvotoka i uđu u tkivo.
U ekvivalentnim dozama, vrijednosti plazmatske koncentracije i AUC-a pegiliranog liposomskog doksorubicina koje uglavnom predstavljaju pegilirani liposomalni doksorubicinklorid (sadrži 90% do 95% izmjerenog doksorubicina), značajno su veće od onih koje se postižu standardnim pripravcima doksorubicinklorida.
Pegilirani liposomski doksorubicin ne smije se međusobno zamjenjivati s drugim oblicima doksorubicinklorida.
Populacijska farmakokinetika
Farmakokinetika pegiliranog liposomskog doksorubicina procijenjena je pristupom populacijske farmakokinetike u 120 bolesnika u 10 različitih kliničkih ispitivanja. Farmakokinetiku pegiliranog liposomskog doksorubicina u rasponu doza od 10 mg/m2 do 60 mg/m2 najbolje opisuje nelinearni model u dva odjeljka s brzinom unosa prema kinetici nultog reda i eliminacijom prema Michaelis-Mentenovoj kinetici. Srednja vrijednost intrinzičkog klirensa pegiliranog liposomskog doksorubicina bila je 0,030 l/h/m2 (raspon 0,008 do 0,152 l/h/m2), a srednja vrijednost centralnog volumena
raspodjele bila je 1,93 l/m2 (raspon 0,96 – 3,85 l/m2) i približavala se vrijednosti plazmatskog volumena. Prividni poluvijek kretao se u rasponu 24 - 231 sat, uz srednju vrijednost od 73,9 sati.
Bolesnice s karcinomom dojke
Farmakokinetika pegiliranog liposomskog doksorubicina utvrđena u 18 bolesnica s karcinomom dojke bila je slična farmakokinetici utvrđenoj u većoj populaciji od 120 bolesnika s raznim karcinomima.
Srednja vrijednost intrinzičkog klirensa bila je 0,016 l/h/m2 (raspon 0,008 – 0,027 l/h/m2), srednja vrijednost centralnog volumena raspodjele bila je 1,46 l/m2 (raspon 1,10 – 1,64 l/m2). Srednja vrijednost prividnog poluvijeka bila je 71,5 sati (raspon 45,2 – 98,5 sati).
Bolesnice s karcinomom jajnika
Farmakokinetika pegiliranog liposomskog doksorubicina utvrđena u 11 bolesnica s karcinomom jajnika bila je slična farmakokinetici utvrđenoj u većoj populaciji od 120 bolesnika s raznim karcinomima. Srednja vrijednost intrinzičkog klirensa bila je 0,021 l/h/m2 (raspon 0,009 –
0,041 l/h/m2), a srednja vrijednost centralnog volumena raspodjele bila je 1,95 l/m2 (raspon 1,67 –
2,40 l/m2). Srednja vrijednost prividnog poluvijeka bila je 75,0 sati (raspon 36,1 – 125 sati).
Bolesnici s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om
Farmakokinetika pegiliranog liposomskog doksorubicina u plazmi utvrđena je u 23 bolesnika s Kaposijevim sarkomom koji su primili jednokratnu dozu od 20 mg/m2 primijenjenu infuzijom u trajanju od 30 minuta. Farmakokinetički parametri pegiliranog liposomskog doksorubicina (koji primarno predstavljaju pegilirani liposomski doksorubicinklorid i niske razine neinkapsuliranog doksorubicinklorida) izmjereni nakon doze od 20 mg/m2 prikazani su u tablici 6.
Tablica 6. Farmakokinetički parametri bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s
AIDS-om liječenih pegiliranim liposomskim doksorubicinom
| Srednja vrijednost ± standardna pogreška | |
| Parametar | 20 mg/m2 (n=23) |
| Maksimalna koncentracija u plazmi* (µg/ml) | 8,34 ± 0,49 |
| Klirens iz plazme (l/h/m2) | 0,041 ± 0,004 |
| Volumen raspodjele (l/m2) | 2,72 ± 0,120 |
| AUC (µg/ml•h) | 590,00 ± 58,7 |
| λ1 poluvijek (sati) | 5,2 ± 1,4 |
| λ2 poluvijek (sati) | 55,0 ± 4,8 |
* Mjereno na kraju 30-minutne infuzije
Farmaceutski podaci - ZOLSKETIL 2 mg/ml
N-(karbonil-metoksipolietilenglikol-2000)-1,2-distearoil- sn-glicero-3-fosfoetanolamin, natrijeva sol (MPEG 2000-DSPE)
hidrogenirani fosfatidilkolin iz soje kolesterol
amonijev sulfat (E 517) saharoza (E 473) histidin
kloridna kiselina, koncentrirana (E 507) (za prilagodbu pH) natrijev hidroksid (E 524) (za prilagodbu pH)
voda za injekcije
Neotvorena bočica
18 mjeseci.
Nakon razrjeđivanja
-
Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni je 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.
-
S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika, a lijek se ne smije držati dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
-
Djelomično iskorištene bočice moraju se odbaciti.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od stakla tipa I sa silikoniziranim sivim brombutilnim čepom i aluminijskim prstenom, s
volumenom lijeka za primjenu od 10 ml (20 mg) ili 25 ml (50 mg).
ZOLSKETIL pegylated liposomal je dostupan u pakiranjima s jednom ili deset bočica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Nemojte koristiti materijal koji pokazuje znakove taloženja ili sadrži neke druge čestice.
Potreban je oprez kod rukovanja disperzijom lijeka ZOLSKETIL pegylated liposomal. Obvezatno je korištenje rukavica. Ako ZOLSKETIL pegylated liposomal dođe u dodir s kožom ili sluznicama, odmah ga temeljito isperite vodom i sapunom. Način rukovanja lijekom ZOLSKETIL pegylated liposomal i njegovo zbrinjavanje moraju biti sukladni načinu rukovanja i zbrinjavanja drugih antitumorskih lijekova sukladno nacionalnim propisima.
Odredite dozu lijeka ZOLSKETIL pegylated liposomal koju ćete primijeniti (na temelju preporučene doze i površine tijela bolesnika). Izvucite odgovarajući volumen lijeka ZOLSKETIL pegylated liposomal u sterilnu štrcaljku. Morate se strogo pridržavati aseptične tehnike, budući da ZOLSKETIL pegylated liposomal ne sadrži nikakav konzervans niti bakteriostatsko sredstvo. Odgovarajuća doza lijeka ZOLSKETIL pegylated liposomal mora se prije primjene razrijediti u otopini 50 mg/ml (5 %) glukoze za infuziju. Za doze < 90 mg, razrijedite ZOLSKETIL pegylated liposomal u 250 ml, a za doze ≥ 90 mg, razrijedite ZOLSKETIL pegylated liposomal u 500 ml. Doza se može primijeniti infuzijom u trajanju od 60 ili 90 minuta, kako je opisano u dijelu 4.2.
Uporaba bilo kojeg drugog otapala osim otopine 50 mg/ml (5 %) glukoze za infuziju ili prisutnost bilo kakvog bakteriostatskog sredstva, kao što je benzilni alkohol, može izazvati taloženje lijeka ZOLSKETIL pegylated liposomal.
Preporučuje se spajanje linije za infuziju lijeka ZOLSKETIL pegylated liposomal preko postraničnog ulaza na cijev za intravensku infuziju 50 mg/ml (5 %) glukoze. Infuzija se može dati kroz perifernu venu. Nemojte koristiti infuzijske cijevi s ugrađenim filtrima.