Aldurazyme 100 U/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Aldurazyme 100 U/ml
Aldurazyme je indiciran kao dugotrajna enzimska nadomjesna terapija kod bolesnika s potvrđenom dijagnozom mukopolisaharidoze I (MPS I; nedostatak α-L-iduronidaze) za liječenje manifestacija bolesti koje nisu neurološke naravi (vidjeti dio 5.1).
Liječenje lijekom Aldurazyme mora nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika oboljelih od MSP I ili drugih nasljednih metaboličkih bolesti. Aldurazyme se mora primijeniti u odgovarajućem kliničkom okruženju s dostupnom opremom za reanimaciju za slučaj hitne medicinske intervencije.
Doziranje
Preporučeni režim doziranja lijeka Aldurazyme je 100 U/kg tjelesne težine jedanput na tjedan.
Pedijatrijska populacija
Nije potrebno prilagođavati dozu u pedijatrijskoj populaciji.
Starije osobe
Sigurnost i djelotvornost lijeka Aldurazyme kod bolesnika starijih od 65 godina nisu ustanovljene pa se ne može preporučiti režim doziranja za te bolesnike.
Oštećenje bubrežne i jetrene funkcije
Sigurnost i djelotvornost lijeka Aldurazyme kod bolesnika sa zatajivanjem bubrega ili jetre nisu ocijenjene pa se ne može preporučiti režim doziranja za te bolesnike.
Način primjene
Aldurazyme se primjenjuje intravenskom infuzijom.
Početna brzina infuzije od 2 U/kg/h može se, ako je bolesnik podnosi, postupno povećavati svakih petnaest minuta do najviše 43 U/kg/h. Ukupni volumen lijeka mora se primijeniti tijekom približno 3-4 sata. Za podatke o premedikaciji vidjeti dio 4.4.
Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Primjena infuzije kod kuće
Primjena infuzije lijeka Aldurazyme kod kuće može se razmotriti u bolesnika koji dobro podnose
infuzije i unutar nekoliko prethodnih mjeseci nisu imali umjerene ili teške reakcije povezane s infuzijom. Odluku o prelasku na primjenu infuzije u kućnim uvjetima treba donijeti nakon procjene i preporuke nadležnog liječnika.
Za primjenu infuzije kod kuće moraju biti uspostavljeni, i zdravstvenom radniku dostupni, infrastruktura, sredstva i procedure, uključujući edukaciju. Infuziju kod kuće treba nadzirati zdravstveni radnik koji bi trebao biti uvijek na raspolaganju tijekom primanja infuzije kod kuće i određeno vrijeme nakon infuzije. Liječnik i/ili medicinska sestra trebaju bolesniku i/ili njegovatelju dati odgovarajuće informacije prije početka primjene infuzije kod kuće.
Doza i brzina infuzije trebaju ostati konstantni za vrijeme primanja infuzije kod kuće i ne smiju se mijenjati bez nadzora zdravstvenog radnika.
Ako bolesnik primjeti nuspojave tijekom primjene infuzije kod kuće, potrebno je odmah prekinuti davanje infuzije i započeti odgovarajuće medicinsko liječenje (vidjeti dio 4.4). Možda će se sljedeće infuzije morati primijeniti u bolnici ili u odgovarajućim ambulantnim uvjetima sve dok takve nuspojave ne nestanu.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaksiju)
U bolesnika liječenih lijekom Aldurazyme prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju (vidjeti dio 4.8). Neke od tih reakcija bile su opasne po život i uključivale su respiratorno zatajenje/distres, stridor, opstruktivni poremećaj dišnih putova, hipoksiju, hipotenziju, bradikardiju i urtikariju.
Kada se primjenjuje lijek Aldurazyme potrebno je osigurati da su odgovarajuće mjere medicinske podrške, uključujući opremu za kardiopulmonalnu resuscitaciju, odmah dostupne.
Ako dođe do anafilaksije ili druge teške reakcije preosjetljivosti, potrebno je odmah prekinuti infuziju lijeka Aldurazyme. Ako se u bolesnika s MPS-om I razmatra primjena adrenalina, potreban je oprez zbog povećane prevalencije bolesti koronarnih arterija u tih bolesnika. U bolesnika s teškom preosjetljivošću može se razmotriti postupak desenzibilizacije na lijek Aldurazyme. Ako se donese odluka o ponovnoj primjeni lijeka, potreban je izraziti oprez te je potrebno osigurati dostupnost odgovarajućih mjera resuscitacije.
Ako se jave blage ili umjerene reakcije preosjetljivosti, brzina infuzije može se smanjiti ili privremeno prekinuti.
Jednom kad bolesnik dobro podnosi infuziju, doza se može povećavati do postizanja odobrene doze. Reakcije povezane s infuzijom
Reakcije povezane s infuzijom, definirane kao bilo koji povezani štetni događaj koji se javi za vrijeme infuzije ili do kraja dana u kojem bolesnik primi infuziju, prijavljene su u bolesnika liječenih lijekom Aldurazyme (vidjeti dio 4.8).
Čini se da su bolesnici s akutnom podležećom bolešću u vrijeme primjene infuzije lijeka Aldurazyme izloženi većem riziku od reakcija povezanih s infuzijom. Potrebno je pažljivo razmotriti klinički status bolesnika prije primjene lijeka Aldurazyme.
Kod prve primjene lijeka Aldurazyme ili kod ponovne primjene lijeka Aldurazyme nakon prekida liječenja, preporučuje se približno 60 minuta prije početka infuzije bolesnicima primijeniti premedikaciju (antihistaminike i/ili antipiretike), kako bi se smanjila mogućnost pojave reakcija povezanih s infuzijom. Ako je klinički indicirano, treba razmotriti primjenu premedikacije i prije sljedećih infuzija lijeka Aldurazyme. S obzirom na malo iskustva s nastavkom liječenja nakon duljeg prekida, nužan je oprez zbog teoretski povećanog rizika za reakciju preosjetljivosti nakon prekida liječenja.
Prijavljene su teške reakcije povezane s infuzijom kod bolesnika s postojećim teškim podležećim poremećajem gornjih dišnih puteva pa te bolesnike treba i dalje pomno nadzirati, a infuziju lijeka Aldurazyme primijeniti samo u odgovarajućim kliničkim uvjetima u kojima je odmah dostupna oprema za reanimaciju u hitnim slučajevima.
Ako dođe i do jedne teške reakcije povezane s infuzijom, infuzija se mora prekinuti dok se simptomi ne povuku te treba razmotriti simptomatsko liječenje (npr. antihistaminicima i antipireticima/protuupalnim lijekovima). Potrebno je razmotriti koristi i rizik ponovne primjene lijeka Aldurazyme nakon teških reakcija povezanih s infuzijom. Infuzija se može ponovno započeti nakon što se njezina brzina smanji na 1/2 – 1/4 brzine pri kojoj se reakcija pojavila.
U slučaju ponovne umjerene reakcije povezane s infuzijom ili ponovnog uvođenja lijeka nakon jedne teške reakcije povezane s infuzijom, potrebno je razmotriti premedikaciju (antihistaminicima i antipireticima/protuupalnim lijekovima i/ili kortikosteroidima) te smanjenje brzine infuzije na 1/2 – 1/4 brzine pri kojoj se reakcija prethodno pojavila.
U slučaju blage ili umjerene reakcije povezane s infuzijom, potrebno je razmotriti simptomatsko liječenje (npr. antihistaminicima i antipireticima/protuupalnim lijekovima) i/ili smanjenje brzine infuzije na polovicu brzine infuzije pri kojoj je nastala reakcija.
Jednom kad bolesnik dobro podnosi infuziju, doza se može povećavati do postizanja odobrene doze. Imunogenost
Na temelju randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja faze 3 očekuje se da će gotovo svi bolesnici stvoriti IgG protutijela na laronidazu, većinom u roku od 3 mjeseca nakon početka liječenja.
Kao i kod svakog proteinskog lijeka koji se primjenjuje intravenski, moguće su teške reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa.
Reakcije povezane s infuzijom i reakcije preosjetljivosti mogu se pojaviti neovisno o razvoju protutijela na lijek u bolesnika.
Bolesnike u kojih su se razvila protutijela ili simptomi reakcija povezanih s infuzijom potrebno je liječiti s oprezom pri primjeni lijeka Aldurazyme (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
Bolesnike liječene lijekom Aldurazyme potrebno je pomno pratiti i prijaviti sve slučajeve reakcija povezanih s infuzijom, odgođenih reakcija i mogućih imunoloških reakcija. Status protutijela,
uključujući IgG protutijela, IgE protutijela te neutralizirajuća protutijela za enzimsku aktivnost ili ponovnu pohranu enzima, potrebno je redovito pratiti i prijavljivati.
U kliničkim ispitivanjima, reakcije povezane s infuzijom obično su se mogle kontrolirati smanjivanjem brzine infuzije i (pre)medikacijom bolesnika antihistaminicima i/ili antipireticima (paracetamolom ili ibuprofenom), čime se bolesniku omogućio nastavak liječenja.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži 30 mg natrija po bočici što odgovara 1,5% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu i primjenjuje se u intravenskoj 0,9%-tnoj otopini natrijeva klorida (vidjeti dio 6.6).
Nisu provedena ispitivanja interakcija. S obzirom na njezin metabolizam, nije vjerojatno da će laronidaza sudjelovati u interakcijama posredovanima citokromom P450.
Aldurazyme se ne smije primjenjivati istodobno s klorokinom ili prokainom zbog mogućeg rizika od ometanja unutarstaničnog pohranjivanja laronidaze.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Aldurazyme kod trudnica. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na izravne niti neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Moguć rizik za ljude nije poznat. Aldurazyme se stoga ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako to nije izričito neophodno.
Dojenje
Laronidaza se može izlučivati u mlijeko. Budući da nema podataka o učincima izloženosti novorođenčadi laronidazi putem majčinog mlijeka, preporučuje se prekinuti dojenje tijekom primjene lijeka Aldurazyme.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o učincima laronidaze na plodnost. Pretklinički podaci nisu ukazali ni na kakve značajne štetne učinke (vidjeti dio 5.3).
Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Većina nuspojava povezanih s primjenom lijeka u kliničkim ispitivanja svrstana je u skupinu reakcija povezanih s infuzijom, koje su se javile kod 53% bolesnika u kliničkom ispitivanju faze III (liječenje u trajanju do 4 godine) te kod 35% bolesnika u ispitivanju u kojemu su sudjelovali bolesnici u dobi do
5 godina (liječenje u trajanju do 1 godine). Neke od reakcija povezanih s infuzijom bile su teške, ali se njihov broj s vremenom smanjivao. Najčešće nuspojave bile su: glavobolja, mučnina, bol u abdomenu, osip, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima, crvenilo praćeno osjećajem užarenosti, pireksija, alergijske reakcije na mjestu infuzije, povišen krvni tlak, smanjena zasićenost kisikom, tahikardija i zimica. Nakon stavljanja lijeka u promet, u sklopu reakcija povezanih s infuzijom prijavljene su cijanoza, hipoksija, tahipneja, pireksija, povraćanje, zimica i eritem. Neke od tih reakcija bile su teške.
Tablični prikaz nuspojava
U tablici koja slijedi navedene su nuspojave na Aldurazyme prijavljene tijekom ispitivanja faze III i njegova produžetka kod ukupno 45 bolesnika u dobi od 5 ili više godina koji su lijek primali najviše
4 godine. Nuspojave su razvrstane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko
(< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Zbog male populacije bolesnika, nuspojava koja se pojavila u samo jednog bolesnika kategorizira se kao česta.
| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Vrlo često | Često | Nepoznato |
| Poremećaji imunološkog sustava | anafilaktička reakcija | preosjetljivost | |
| Psihijatrijski poremećaji | nemir | ||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | parestezija, omaglica | |
| Srčani poremećaji | tahikardija | bradikardija | |
| Krvožilni poremećaji | crvenilo praćeno osjećajem užarenosti | hipotenzija, bljedoća, periferna hladnoća | hipertenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | respiratorni distres, dispneja, kašalj | cijanoza, hipoksija, tahipneja, bronhospazam, respiratorni arest, laringealni edem, respiratorno zatajenje, oticanje ždrijela, stridor, opstruktivni poremećaj dišnih puteva | |
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina, bol u abdomenu | povraćanje, proljev | oticanje usana, otečen jezik |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip | angioedem, oticanje lica, urtikarija, pruritus, hladan znoj, alopecija, hiperhidroza | eritrem, edem lica, |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | artropatija, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima | mišićno-koštana bol | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija, reakcija na mjestu infuzije* | zimica, osjećaj vrućine, osjećaj hladnoće, umor, bolest nalik gripi, bol na mjestu injiciranja | ekstravazacija, periferni edem |
| Pretrage | povišena tjelesna temperatura, smanjena zasićenost kisikom | protutijela specifična za lijek, neutralizirajuća protutijela, povišen krvni tlak |
* Tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, reakcije na mjestu infuzije/injekcije osobito su uključivale: oticanje, eritem, edem, nelagodu, urtikariju, bljedilo, makulu i toplinu.
Samo se kod jednog bolesnika s već postojećim poremećajem dišnih puteva javila teška reakcija tri sata nakon početka primjene infuzije (u 62. tjednu liječenja), a sastojala se od urtikarije i opstrukcije dišnih puteva koja je zahtijevala traheotomiju. Bolesnik je bio pozitivan na IgE.
Nadalje, kod nekoliko bolesnika koji su u povijesti bolesti imali težak poremećaj gornjih dišnih putova i pluća povezan s MPS I javile su se teške reakcije, uključujući bronhospazam, respiratorni arest i edem lica (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
U nastavku su navedene nuspojave na Aldurazyme prijavljene u ispitivanju faze II kod ukupno
20 bolesnika mlađih od 5 godina i uglavnom teškog fenotipa koji su liječeni najviše 12 mjeseci. Sve su nuspojave bile blage do umjerene težine.
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | MedDRA preporučeni izraz | Učestalost |
| Srčani poremećaji | tahikardija | vrlo često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija | vrlo često |
| zimica | vrlo često | |
| Pretrage | povišen krvni tlak | vrlo često |
| smanjena zasićenost kisikom | vrlo često |
U ispitivanju faze IV su 33 bolesnika oboljela od MPS I primala lijek prema jednom od sljedeća četiri režima doziranja: 100 U/kg intravenski svaki tjedan (preporučena doza), 200 U/kg i.v. svaki tjedan, 200 U/kg i.v. svaka 2 tjedna ili 300 U/kg i.v. svaka 2 tjedna. Najmanje bolesnika s nuspojavama i reakcijama povezanima s infuzijom bilo je u skupini koja je primala preporučenu dozu. Vrste reakcija povezanih s infuzijom bile su slične onima koje su primijećene u drugim kliničkim ispitivanjima.
Opis odabranih nuspojava
Imunogenost
Gotovo su svi bolesnici stvorili IgG protutijela na laronidazu. Kod većine bolesnika do serokonverzije je došlo unutar 3 mjeseca nakon početka liječenja, iako je kod bolesnika mlađih od 5 godina s težim fenotipom serokonverzija nastupila uglavnom u roku od mjesec dana (srednja vrijednost 26 dana u odnosu na 45 dana kod bolesnika u dobi od 5 ili više godina). Do završetka ispitivanja faze III (ili u vrijeme ranijeg izlaska iz ispitivanja) u 13/45 bolesnika, među koje se ubrajaju i 3 bolesnika u kojih serokonverzija nikada nije nastupila, testom radioimunoprecipitacije (RIP) nije otkrivena prisutnost protutijela. Kod bolesnika bez protutijela ili s niskom razinom protutijela opaženo je snažno smanjenje glikozaminoglikana (GAG) u mokraći, dok je kod bolesnika s visokim titrom protutijela smanjenje GAG-a u mokraći bilo varijabilno. Osim toga, viši titar protutijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) također je primijećen u bolesnika u Registru oboljelih od MPS I koji imaju tešku bolest.
Bolesnici s trajno visokim titrom protutijela na lijek imali su tendenciju manjeg smanjenja GAG-a u mokraći.
U ispitivanjima faze II i faze III 60 je bolesnika ispitano na in vitro neutralizirajuće učinke. Kod četiri bolesnika (tri u ispitivanju faze III i jednog u ispitivanju faze II) uočena je zanemariva do niska razina inhibicije enzimske aktivnosti laronidaze in vitro, što nije imalo utjecaja na kliničku djelotvornost i/ili smanjenje koncentracije GAG-a u mokraći.
U bolesnika s kliničkim pogoršanjem treba razmotriti procjenu GAG-a u mokraći, ADA i neutralizirajućih protutijela.
Prisutnost protutijela nije dosljedno povezana s incidencijom reakcija povezanih s infuzijom iako se nastup reakcija povezanih s infuzijom obično podudarao sa stvaranjem IgG protutijela. Klinička ispitivanja i opservacijske studije pokazuju da je samo mali broj bolesnika bio pozitivan na IgE protutijela. Razvoj IgE protutijela može biti povezan s preosjetljivošću ili anafilaktičkim reakcijama.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Dodatku V
.
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u
Neodgovarajuća primjena laronidaze (predoziranje i/ili brzina infuzije veća od preporučene) može biti povezana s nuspojavama lijeka. Pretjerano brza primjena laronidaze može uzrokovati mučninu, bol u abdomenu, glavobolju, omaglicu i dispneju.
U takvim situacijama i sukladno kliničkom statusu bolesnika, infuziju je potrebno prekinuti ili brzinu infuzije odmah smanjiti. Ako je medicinski opravdano, može biti indicirana daljnja intervencija.
Farmakološka svojstva - Aldurazyme 100 U/ml
Farmakoterapijska skupina: enzimi. ATK oznaka: A16AB05.
Bolest MPS I
Poremećaji odlaganja mukopolisaharida prouzročeni su nedostatkom određenih lizosomskih enzima potrebnih za katabolizam glikozaminoglikana (GAG). MPS I je heterogeni i multisustavni poremećaj obilježen nedostatkom α-L-iduronidaze, lizosomske hidrolaze koja katalizira hidrolizu terminalnih
α-L-iduronskih ostataka dermatan sulfata i heparan sulfata. Smanjenje ili izostanak aktivnosti α-L-iduronidaze uzrokuje nakupljanje glikozaminoglikana, dermatan sulfata i heparan sulfata u različitim vrstama stanica i tkivima.
Mehanizam djelovanja
Svrha enzimske nadomjesne terapije je vraćanje enzimske aktivnosti na razinu dostatnu za hidrolizu nakupljenog supstrata te za sprječavanje daljnjeg nakupljanja. Nakon intravenske infuzije laronidaza se vrlo brzo uklanja iz krvotoka, ulazi u stanice i prelazi u lizosome, najvjerojatnije preko receptora manoza-6 fosfata.
Pročišćena laronidaza je glikoprotein, molekularne mase od približno 83 kDa. Laronidaza se nakon cijepanja N-terminalnog kraja sastoji od 628 aminokiselina. Molekula ima 6 mjesta za reakciju s oligosaharidima vezanima s dušikom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Provedena su tri klinička ispitivanja kako bi se ocijenila djelotvornost i sigurnost lijeka Aldurazyme. Jedno kliničko ispitivanje bilo je uglavnom usmjereno na utvrđivanje djelovanja lijeka Aldurazyme na sistemske manifestacije MPS I, kao što su slaba izdržljivost, restriktivna bolest pluća, opstrukcija gornjih dišnih puteva, smanjen raspon pokretljivosti zgloba, hepatomegalija i oštećenje vida. Drugo je ispitivanje uglavnom ocjenjivalo sigurnost i farmakokinetiku lijeka Aldurazyme kod bolesnika mlađih od 5 godina, no obuhvaćalo je i neke pokazatelje djelotvornosti. Treće ispitivanje provedeno je u svrhu ocjenjivanja farmakodinamike i sigurnosti različitih režima doziranja lijeka Aldurazyme.
Za sada nema kliničkih podataka koji dokazuju korisno djelovanje na neurološke manifestacije ovog poremećaja.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Aldurazyme procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III u kojemu je sudjelovalo 45 bolesnika u dobi od 6 do
43 godine. Iako su u ispitivanje uključeni bolesnici koji su predstavljali cjelokupan raspon spektra ove bolesti, većina je bolesnika imala intermedijarni fenotip, a samo je jedan bolesnik imao težak fenotip. Uključeni su bolesnici kojima je forsirani vitalni kapacitet (engl. Forced Vital Capacity, FVC) iznosio manje od 80% predviđene vrijednosti i koji su mogli stajati 6 minuta te hodati 5 metara. Bolesnici su svaki tjedan tijekom ukupno 26 tjedana primali 100 U/kg lijeka Aldurazyme ili placebo. Primarne mjere ishoda djelotvornosti bile su promjene postotka predviđenog normalnog FVC-a i apsolutne udaljenosti koju su mogli prijeći u šestominutnom ispitivanju hoda (engl. six-minute walk test, 6MWT). Svi su bolesnici nakon toga uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja u kojemu su tijekom dodatnih 3,5 godina (182 tjedana) svaki tjedan primali 100 U/kg lijeka Aldurazyme.
Nakon 26 tjedana liječenja kod bolesnika liječenih lijekom Aldurazyme primijećeno je poboljšanje respiratorne funkcije i sposobnosti hoda u usporedbi s placebom, kao što je prikazano u nastavku.
| Faza III, 26 tjedana liječenja u usporedbi s placebom | ||||
| p-vrijednost | Interval pouzdanosti (95%) | |||
| Postotakpredviđenog FVC-a (postotna točka) | srednjavrijednost | 5,6 | - | |
| medijan | 3,0 | 0,009 | 0,9 – 8,6 | |
| Šestominutni test hodanja (metri) | srednja vrijednost | 38,1 | - | |
| medijan | 38,5 | 0,066 | -2,0 – 79,0 | |
U otvorenom produžetku ispitivanja primijećeno je poboljšanje i/ili održavanje tih učinaka do
208. tjedna u skupini Aldurazyme/Aldurazyme odnosno do 182. tjedna u placebo/Aldurazyme skupini, kao što je prikazano u tablici koja slijedi.
| Aldurazyme/Aldurazyme | Placebo/Aldurazyme | |
| 208. tjedan | 182. tjedan | |
| Srednja promjena od početnih vrijednosti prije početka liječenja | ||
| Postotak predviđenog FVC-a (%)1 | - 1,2 | - 3,3 |
| Šestominutni test hodanja (metri) | + 39,2 | + 19,4 |
| Indeks apneja/hipopneja (AHI) | - 4,0 | - 4,8 |
| Raspon pokretljivosti ramena u fleksiji(stupnjevi) | + 13,1 | + 18,3 |
| CHAQ/HAQ indeks onesposobljenosti2 | - 0,43 | - 0,26 |
1 Smanjenje postotka predviđenog FVC-a nije klinički značajno u tom vremenskom razdoblju, a apsolutni plućni volumen nastavio se povećavati proporcionalno promjenama visine u pedijatrijskih bolesnika u rastu.
2 U obje je skupine nadmašena najmanja klinički značajna razlika (-0,24)
Od 26 bolesnika s povećanom jetrom prije početka liječenja, jetra je postigla normalnu veličinu kod 22 bolesnika (85%) do završetka ispitivanja. U prva 4 tjedna došlo je do naglog smanjenja izlučivanja glikozaminoglikana mokraćom (µg/mg kreatinina), što se održalo tijekom cijelog trajanja ispitivanja. Vrijednost GAG-a u mokraći smanjila se za 77% u placebo/Aldurazyme skupini, odnosno za 66% u Aldurazyme/Aldurazyme skupini. Do kraja kliničkoga ispitivanja kod jedne trećine bolesnika (15 od 45) postignute su normalne vrijednosti GAG-a u mokraći.
Zbog heterogenih manifestacija bolesti kod različitih bolesnika, odgovor na liječenje mjeren je kompozitnom mjerom ishoda koja je objedinila klinički značajne promjene u pet varijabli djelotvornosti (postotak predviđenog normalnog FVC-a, udaljenost prijeđena u šestominutnom testu, raspon pokretljivosti ramena u fleksiji, indeks apneja/hipopneja i oštrina vida). Ukupan je odgovor kod 26 bolesnika (58%) bio poboljšanje, kod 10 bolesnika (22%) nije bilo promjena, a kod 9 je bolesnika (20%) primijećeno pogoršanje.
Provedeno je jednogodišnje otvoreno ispitivanje faze II u kojemu su se uglavnom ocjenjivale sigurnost i farmakokinetika lijeka Aldurazyme kod 20 bolesnika koji su u trenutku uključenja bili mlađi od
5 godina (16 bolesnika s teškim i 4 s intermedijarnim fenotipom). Bolesnici su svaki tjedan tijekom ukupno 52 tjedana primali infuziju lijeka Aldurazyme u dozi od 100 U/kg. Zbog povećanih vrijednosti GAG-a u mokraći u 22. tjednu četvorici je bolesnika doza u posljednjih 26 tjedana povećana na
200 U/kg.
Ispitivanje je dovršilo 18 bolesnika. Bolesnici su dobro podnosili Aldurazyme u obje ispitivane doze. Srednja vrijednost GAG-a u mokraći bila je 50% niža u 13. tjednu, a do kraja ispitivanja smanjila se za
61%. Do završetka ispitivanja, kod svih se bolesnika veličina jetre smanjila, a kod 50% (9/18) bila je normalne veličine. Udio bolesnika s umjerenom hipertrofijom lijeve klijetke smanjio se s 53% (10/19) na 17% (3/18), a srednja vrijednost mase lijeve klijetke, normalizirana prema tjelesnoj površini, smanjila se za 0,9 Z-vrijednosti (n=17). Kod nekoliko je bolesnika zabilježeno povećanje tjelesne visine (n=7) i težine (n=3) za Z-vrijednost dobi. Kod mlađih bolesnika s teškim fenotipom (< 2,5 godina) i kod sva 4 bolesnika s intermedijarnim fenotipom primijećen je normalan mentalni razvoj, dok je kod starijih bolesnika s teškim fenotipom zabilježeno malo ili nikakvo kognitivno poboljšanje.
Ispitivanje faze IV provedeno je kako bi se ispitali farmakodinamički učinci različitih režima doziranja lijeka Aldurazyme na glikozaminoglikane u mokraći, volumen jetre i 6MWT. U tom su otvorenom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana, 33 bolesnika s MPS I primala jedan od četiri ispitivana režima doziranja lijeka Aldurazyme: 100 U/kg intravenski svaki tjedan (preporučena doza), 200 U/kg i.v. svaki tjedan, 200 U/kg i.v. svaka 2 tjedna ili 300 U/kg i.v. svaka 2 tjedna. Nije utvrđena korist od primjene većih doza u odnosu na preporučenu. Režim od 200 U/kg intravenski svaka 2 tjedna može biti prihvatljiva alternativa za bolesnike koji imaju poteškoća s primanjem infuzije svaki tjedan.
Međutim, nema dokaza da je dugoročna klinička djelotvornost tih dvaju režima doziranja jednaka.
Nakon primjene laronidaze intravenskom infuzijom u trajanju od 240 minuta te u dozi od 100 U/kg tjelesne težine, farmakokinetička svojstva mjerena su u 1., 12. i 26. tjednu.
| Parametar | Infuzija 1Srednja vrijednost ± SD | Infuzija 12Srednja vrijednost ± SD | Infuzija 26Srednja vrijednost ± SD |
| Cmax (U/ml) | 0,197 ± 0,052 | 0,210 ± 0,079 | 0,302 ± 0,089 |
| AUC∞ (h•U/ml) | 0,930 ± 0,214 | 0,913 ± 0,445 | 1,191 ± 0,451 |
| CL (ml/min/kg) | 1,96 ± 0,495 | 2,31 ± 1,13 | 1,68 ± 0,763 |
| Vz (l/kg) | 0,604 ± 0,172 | 0,307 ± 0,143 | 0,239 ± 0,128 |
| Vss (l/kg) | 0,440 ± 0,125 | 0,252 ± 0,079 | 0,217 ± 0,081 |
| t1/2 (h) | 3,61 ± 0,894 | 2,02 ± 1,26 | 1,94 ± 1,09 |
Vrijednost Cmax s vremenom se povećavala. Volumen distribucije smanjio se tijekom liječenja, što može biti povezano sa stvaranjem protutijela i/ili smanjenjem volumena jetre.
Farmakokinetički profil kod bolesnika mlađih od 5 godina bio je sličan onomu kod starijih bolesnika s manje teškim oblicima bolesti.
Laronidaza je protein za koji se očekuje da će se metabolički razgraditi hidrolizom peptida. Stoga se ne očekuje da bi oštećenje jetrene funkcije moglo utjecati na farmakokinetiku laronidaze na klinički značajan način. Eliminacija laronidaze bubrezima smatra se sporednim putem klirensa (vidjeti
dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Aldurazyme 100 U/ml
natrijev klorid
natrijev dihidrogenfosfat hidrat
natrijev hidrogenfosfat heptahidrat polisorbat 80
voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Neotvorene bočice:
3 godine
Razrijeđene otopine:
S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, smije se čuvati najduže 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, pod uvjetom da je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
5 ml koncentrata za otopinu u bočici (staklo tipa I) s čepom (silikonizirana klorbutilna guma) i zaštitnim zatvaračem (aluminij) s „flip-off“ zatvaračem (polipropilen).
Veličine pakiranja: 1, 10 i 25 bočica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Jedna bočica lijeka Aldurazyme namijenjena je isključivo za jednokratnu uporabu. Koncentrat za otopinu za infuziju mora se razrijediti s 0,9% otopinom natrijeva klorida za infuziju (9 mg/ml) aseptičkim postupkom. Preporučuje se razrijeđenu otopinu lijeka Aldurazyme primijeniti kroz infuzijski sustav s ugrađenim filtrom od 0,2 µm.
Aldurazyme 100 U/ml koncentrat za otopinu za infuziju rekonstituiran u 0,9% otopini natrijeva klorida ima osmolalnost od 415 – 505 mOsm/kg i pH od 5,2 – 5,9.
Priprema infuzije lijeka Aldurazyme (primijeniti aseptički postupak)
-
Odredite broj bočica koje treba razrijediti na temelju tjelesne težine pojedinog bolesnika. Potrebne bočice izvadite iz hladnjaka otprilike 20 minuta prije pripreme kako bi se ugrijale na sobnu temperaturu (ispod 30°C).
-
Prije razrjeđivanja vizualno pregledajte svaku bočicu i provjerite sadrži li čestice i je li sadržaj promijenio boju. Otopina mora biti bistra do blago opalescentna te bezbojna do blijedožuta i ne smije sadržavati vidljive čestice. Bočice koje sadrže čestice ili u kojima je sadržaj promijenio boju ne smiju se upotrijebiti.
-
Odredite ukupan volumen infuzije na temelju bolesnikove tjelesne težine; 100 ml (ako je tjelesna težina 20 kg ili manje) ili 250 ml (ako je tjelesna težina veća od 20 kg) 0,9% otopine natrijeva klorida za infuziju (9 mg/ml).
-
Iz infuzijske vrećice izvucite i bacite volumen 0,9% otopine natrijeva klorida za infuziju (9 mg/ml) jednak ukupnom volumenu lijeka Aldurazyme koji ćete dodati.
-
Izvucite željeni volumen lijeka Aldurazyme iz bočica pa pomiješajte volumene koje ste izvukli.
-
Pomiješane volumene lijeka Aldurazyme dodajte u 0,9% otopinu natrijeva klorida za infuziju (9 mg/ml).
-
Lagano promiješajte otopinu za infuziju.
-
Prije uporabe vizualno pregledajte sadrži li otopina čestice. Smiju se upotrijebiti samo bistre i bezbojne otopine bez vidljivih čestica.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.