PROCYSBI je indiciran za liječenje dokazane nefropatske cistinoze. Cisteamin smanjuje nakupljanje cistina u nekim stanicama (npr. leukocitima, mišićnim stanicama i stanicama jetre) bolesnika s nefropatskom cistinozom i, ako je liječenje započelo dovoljno rano, odgađa razvoj zatajenja bubrega.

Liječenje lijekom PROCYSBI se mora započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju cistinoze.

Liječenje cisteaminom mora se započeti odmah nakon potvrde dijagnoze (tj. povišenog cistina u leukocitima) kako bi se postigla maksimalna korist.

Doziranje

Koncentraciju cistina u leukocitima može se, primjerice, mjeriti velikim brojem različitih tehnika kao što su testovi s određenom podvrstom leukocita (npr. granulocitni test) ili test s pomiješanim leukocitima, s time da svaki test ima različite ciljne vrijednosti. Kad liječnici donose odluke o dijagnozi i doziranju lijeka PROCYSBI u bolesnika s cistinozom, trebaju uzeti u obzir da su terapijski

ciljevi specifični za test koji provodi pojedini laboratorij. Na primjer, terapijski cilj je održati razinu cistina u leukocitima < 1 nmol hemicistina/mg proteina (kad se mjeri testom s pomiješanim leukocitima), 30 min nakon doziranja. Za adherentne bolesnike koji uzimaju stabilnu dozu lijeka PROCYSBI i kojima je otežan pristup odgovarajućoj ustanovi za mjerenje cistina u leukocitima, terapijski cilj mora biti održavanje koncentracije cisteamina u plazmi > 0,1 mg/l, 30 min nakon doziranja.

Vrijeme mjerenja: PROCYSBI treba primjenjivati svakih 12 sati. Određivanje cistina u leukocitima i/ili koncentracije cisteamina u plazmi mora se provesti 12,5 sati nakon večernje doze prethodnog dana i stoga 30 minuta poslije uzimanja iduće jutarnje doze.

Prelaženje bolesnika s tvrdih kapsula s trenutnim oslobađanjem cisteaminhidrogentartarata Bolesnici s cistinozom koji uzimaju cisteaminhidrogentartarat s trenutnim oslobađanjem mogu prijeći na ukupnu dnevnu dozu lijeka PROCYSBI koja odgovara njihovoj prethodnoj dnevnoj dozi cisteaminhidrogentartarata s trenutnim oslobađanjem. Ukupnu dnevnu dozu treba podijeliti s dva i primijeniti svakih 12 sati. Maksimalna preporučena doza cisteamina je 1,95 g/m²/dan. Ne preporučuje se uporaba doza viših od 1,95 g/m²/dan (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji prelaze s cisteaminhidrogentartarata s trenutnim oslobađanjem na PROCYSBI moraju izmjeriti razinu cistina u leukocitima nakon 2 tjedna, te potom svaka 3 mjeseca da bi procijenili optimalnu dozu kako je prethodno opisano.

Novodijagnosticirani odrasli bolesnici

Novodijagnosticirani odrasli bolesnici moraju započeti s 1/6 do 1/4 ciljne doze održavanja lijeka PROCYSBI. Ciljna doza održavanja je 1,3 g/m²/dan, podijeljena u dvije doze koje se uzimaju svakih 12 sati (vidjeti tablicu 1 u nastavku). Dozu se mora povećati ako postoji odgovarajuća tolerancija i razina cistina u leukocitima ostaje > 1 nmol hemicistina/mg proteina (kad se mjeri testom s pomiješanim leukocitima). Maksimalna preporučena doza cisteamina je 1,95 g/m²/dan. Ne preporučuje se uporaba doza viših od 1,95 g/m²/dan (vidjeti dio 4.4).

Ciljne vrijednosti navedene u sažetku opisa svojstava lijeka dobivene su testom s pomiješanim leukocitima. Potrebno je naglasiti da su terapijski ciljevi za smanjenje cistina specifični za test i da različiti testovi imaju specifične ciljeve liječenja. Stoga liječnici trebaju uzeti u obzir da su terapijski ciljevi specifični za test koji provodi pojedini laboratorij.

Novodijagnosticirani bolesnici u pedijatrijskoj populaciji

Ciljna doza održavanja od 1,3 g/m²/dan može se približno odrediti prema sljedećoj tablici koja u obzir uzima i površinu tijela i tjelesnu težinu.

Tablica 1: Preporučena doza

*Za postizanje ciljne koncentracije cistina u leukocitima može biti potrebna viša doza.

Ne preporučuje se uporaba doza viših od 1,95 g/m²/dan.

Propuštene doze

Ako se doza propusti, mora se uzeti što prije. Ako je to unutar četiri sata prije sljedeće doze, potrebno je preskočiti propuštenu dozu i vratiti se na uobičajeni raspored uzimanja. Ne smije se uzeti dvostruka doza.

Posebne populacije

Bolesnici sa slabijom podnošljivosti

Bolesnici sa slabijom podnošljivosti i dalje imaju značajne koristi ako su razine cistina u leukocitima ispod 2 nmol hemicistina/mg proteina (kad se mjeri testom s pomiješanim leukocitima). Doza cisteamina može se povećati na najviše 1,95 g/m²/dan kako bi se postigla ta razina. Doza od

1,95 g/m²/dan cisteaminhidrogentartarata s trenutnim oslobađanjem povezana je s povećanom stopom prekida liječenja uslijed intolerancije i povećane incidencije štetnih događaja. Ako se cisteamin u početku slabije podnosi uslijed simptoma gastrointestinalnog (GI) trakta ili prolaznih kožnih osipa, liječenje se mora privremeno prekinuti te potom ponovno uvesti s nižom dozom i postupno povećavati do odgovarajuće doze (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici na dijalizi ili nakon transplantacije

Iskustvo je pokazalo da se povremeno pojedini oblici cisteamina slabije podnose (tj. dovode do više štetnih događaja) kad su bolesnici na dijalizi. Kod tih se bolesnika preporučuje pažljiviji nadzor razina cistina u leukocitima.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Obično nije potrebno prilagoditi dozu; međutim, moraju se nadzirati razine cistina u leukocitima.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Obično nije potrebno prilagoditi dozu; međutim, moraju se nadzirati razine cistina u leukocitima. Način primjene

Peroralno.

Ovaj se lijek može primjenjivati tako da se kapsule progutaju cijele, kao i da se sadržaj kapsule (želučanootporne kuglice) pospe po hrani ili unese kroz želučanu sondu za hranjenje.

Nemojte drobiti niti žvakati kapsule ili njihov sadržaj.

Primjena uz hranu

Cisteaminhidrogentartarat se može primijeniti s kiselim voćnim sokom ili vodom. Cisteaminhidrogentartarat se ne smije primjenjivati uz hranu bogatu mastima ili proteinima, ili uz smrznutu hranu kao što je sladoled. Bolesnici moraju pokušati dosljedno izbjegavati obroke i mliječne proizvode najmanje 1 sat prije i 1 sat poslije uzimanja lijeka PROCYSBI. Ako nije moguće ostati natašte tijekom tog razdoblja, prihvatljivo je jesti male količine (~ 100 grama) hrane (najbolje ugljikohidrata) tijekom jednog sata prije i poslije primjene lijeka PROCYSBI. Važno je dosljedno uzimati PROCYSBI i na način koji se može ponavljati kroz vrijeme u odnosu na uzimanje hrane (vidjeti dio 5.2).

Kod pedijatrijskih bolesnika kod kojih postoji rizik od udisanja, u dobi od otprilike 6 godina i manje, tvrde kapsule moraju se otvoriti i sadržaj prosuti po hrani ili tekućini iz popisa navedenog u dijelu 6.6.

Za upute o lijeku prije primjene vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar, bilo koji oblik cisteamina (merkaptamin) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Preosjetljivost na penicilamin.

• Dojenje.

Ne preporučuje se uporaba doza većih od 1,95 g/m²/dan (vidjeti dio 4.2).

Nije dokazano da oralni cisteamin sprječava odlaganje kristala cistina u oku. Stoga, kad se za to koristi oftalmološka otopina cisteamina, treba nastaviti s njezinom uporabom.

Ako se ustanovi ili planira trudnoća, treba pažljivo razmotriti liječenje i bolesnici se mora objasniti mogući teratogeni rizik cisteamina (vidjeti dio 4.6).

Djeci mlađoj od približno 6 godina ne smiju se davati cijele kapsule lijeka PROCYSBI zbog rizika od aspiracije (vidjeti dio 4.2).

Dermatološke nuspojave

Postoje izvješća o ozbiljnim kožnim lezijama kod bolesnika liječenih visokim dozama cisteaminhidrogentartarata s trenutnim oslobađanjem ili drugim solima cisteamina, koja su odgovorila na smanjenje doze cisteamina. Liječnici moraju rutinski pregledavati kožu i kosti bolesnika koji primaju cisteamin.

Ako se pojave abnormalnosti kože ili kostiju, doza cisteamina mora se smanjiti ili se liječenje mora prekinuti. Liječenje se može ponovno uvesti nižom dozom pod strogim nadzorom i potom se postupno titrirati do odgovarajuće terapijske doze (vidjeti dio 4.2). Ako se razvije teški kožni osip kao što je erythema multiforme bullosa ili toksična epidermalna nekroliza, cisteamin se ne smije ponovno primjenjivati (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalne nuspojave

Kod bolesnika koji primaju cisteaminhidrogentartarat s trenutnim oslobađanjem prijavljeni su GI ulceracije i krvarenje. Liječnici moraju pripaziti na znakove ulceracija i krvarenja te trebaju obavijestiti bolesnike i/ili skrbnike o znakovima i simptomima ozbiljne GI toksičnosti te koje korake poduzeti ako se pojave.

GI simptomi koji su povezani s cisteaminom uključuju mučninu, povraćanje, anoreksiju i bol u abdomenu.

Strikture ileocekuma i debelog crijeva (fibrozirajuća kolonopatija) su prvo opisane kod bolesnika s cističnom fibrozom koji su primali visoke doze gušteračnih enzima u obliku tableta s želučanootpornom ovojnicom od kopolimera etil akrilata metakrilne kiseline (1:1), jedne od pomoćnih tvari lijeka PROCYSBI. Kao mjera opreza, neobični abdominalni simptomi ili promjene abdominalnih simptoma moraju se medicinski procijeniti kako bi se isključila mogućnost fibrozirajuće kolonopatije.

Središnji živčani sustav (SŽS)

Simptomi SŽS-a kao što su napadaji, letargija, somnolencija, depresija i encefalopatija povezani su s cisteaminom. Ako se razviju simptomi SŽS-a, bolesnik se mora pažljivo procijeniti i doza se mora po potrebi prilagoditi. Bolesnici ne smiju obavljati potencijalno opasne aktivnosti sve dok nisu poznati učinci cisteamina na mentalnu sposobnost (vidjeti dio 4.7).

Leukopenija i abnormalna funkcija jetre

Cisteamin se ponekad povezuje s reverzibilnom leukopenijom i abnormalnim rezultatima jetrene funkcije. Stoga se moraju pratiti krvna slika i jetrena funkcija.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

Postoje izvješća o benignoj intrakranijalnoj hipertenziji (ili pseudotumor cerebri) i/ili edemu papile povezanim s liječenjem cisteaminhidrogentartaratom koji su se povukli uz dodatak diuretika u terapiju (iskustvo poslije stavljanja lijeka u promet s cisteaminhidrogentartaratom s trenutnim oslobađanjem). Liječnici moraju uputiti bolesnika da izvijesti o bilo kojem od sljedećih simptoma: glavobolja, tinitus, omaglica, mučnina, diplopija, zamućeni vid, gubitak vida, bol iza oka ili bol pri očnim pokretima.

Potrebni su periodični pregledi očiju kako bi se ovo stanje rano otkrilo i kad se utvrdi, potrebno je na vrijeme početi s liječenjem kako bi se spriječio gubitak vida.

PROCYSBI sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Ne može se isključiti da je cisteamin klinički značajan induktor CYP enzima, inhibitor P-gp-a i BCRP- a na razini crijeva te inhibitor jetrenih transportera za unos (OATP1B1, OATP1B3 i OCT1).

Istovremena primjena s nadomjescima elektrolita i minerala

Cisteamin se može primjenjivati zajedno s nadomjescima elektrolita (osim bikarbonata) i minerala koji su potrebni za liječenje Fanconijeva sindroma kao i uz vitamin D i hormone štitne žlijezde.

Bikarbonati se moraju davati najmanje jedan sat prije ili jedan sat nakon lijeka PROCYSBI kako bi se izbjeglo potencijalno prerano oslobađanje cisteamina.

Kod nekih bolesnika istovremeno se primjenjuju indometacin i cisteamin. Kod bolesnika s transplantiranim bubregom, zajedno s cisteaminom davala se i terapija protiv odbacivanja.

Istovremena primjena inhibitora protonske pumpe omeprazola i lijeka PROCYSBI in vivo nije pokazala utjecaj na izloženost cisteaminhidrogentartaratu.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi potrebno je obavijestiti o riziku od teratogenosti te im je potrebno savjetovati da tijekom liječenja koriste odgovarajuću metodu kontracepcije. Prije početka liječenja potrebno je isključiti trudnoću negativnim testom.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni cisteamina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogenezu (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik u ljudi. Učinak neliječene cistinoze na trudnoću također nije poznat. Stoga se cisteaminhidrogentartarat ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja, osim ako to nije izričito potrebno (vidjeti dio 4.4).

Ako se ustanovi ili planira trudnoća, treba pažljivo razmotriti liječenje. Dojenje

Nije poznato izlučuje li se cisteamin u majčino mlijeko u ljudi. Međutim zbog rezultata ispitivanja na životinjama kod ženki koje su dojile i novorođenih mladunaca (vidjeti dio 5.3), kod žena koje uzimaju PROCYSBI dojenje je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Učinci na plodnost su uočeni tijekom ispitivanja na životinjama (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnika s cistinozom prijavljena je azoospermija.

Cisteamin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Cisteamin može uzrokovati omamljenost. Na početku liječenja, bolesnici ne smiju obavljati potencijalno opasne aktivnosti sve dok nisu poznati učinci lijeka na pojedinca.

Sažetak sigurnosnog profila

Pri uporabi oblika cisteaminhidrogentartarata s trenutnim oslobađanjem, očekuje se kako će približno 35% bolesnika imati nuspojave. One uglavnom uključuju gastrointestinalni i središnji živčani sustav. Kad se ove reakcije pojave na početku liječenja cisteaminom, privremeni prestanak i postupno ponovno uvođenje liječenja mogu biti učinkoviti u poboljšanju podnošljivosti.

U kliničkim ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima najčešće nuspojave su bili vrlo uobičajeni GI simptomi (16%) i pojavili su se primarno kao samostalne epizode koje su bile blage ili umjerene težine. U odnosu na GI poremećaje (proljev i bol u trbuhu), profil nuspojava kod zdravih ispitanika bio je sličan profilu nuspojava kod bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava definirana je sukladno sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i

<1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave su navedene redom prema sve manjoj ozbiljnosti unutar svake od skupina učestalosti:

Tablica 2: Nuspojave

Opis odabranih nuspojava

Iskustva iz kliničkih ispitivanja s lijekom PROCYSBI

U kliničkim ispitivanjima koja uspoređuju PROCYSBI s cisteaminhidrogentartaratom s trenutnim oslobađanjem, jedna trećina ispitanika je imala vrlo česte GI poremećaje (mučnina, povraćanje i bol u abdomenu). Uočeni su i česti poremećaji središnjeg živčanog sustava (glavobolja, somnolencija i letargija) te česti opći poremećaji (astenija).

Iskustva poslije stavljanja u promet lijeka s cisteaminhidrogentartaratom s trenutnim oslobađanjem Za cisteaminhidrogentartarat s trenutnim oslobađanjem prijavljeni su benigna intrakranijalna hipertenzija (ili pseudotumor cerebri) s edemom papile; kožne lezije, moluskoidni pseudotumori, strije, lomljivost kože; hiperekstenzija zglobova, bol u nogama, genu valgum, osteopenija, kompresivne frakture i skolioza (vidjeti dio 4.4).

Prijavljena su dva slučaja nefrotskog sindroma unutar 6 mjeseci od početka liječenja s progresivnim oporavkom nakon prekida liječenja. Histološki nalaz bio je membranski glomerulonefritis bubrežnog alopresatka u jednom i intersticijski nefritis uslijed preosjetljivosti u drugom slučaju.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva nalik na Ehlers-Danlosov sindrom na laktovima kod djece koja su kronično liječena visokim dozama različitih preparata cisteamina (cisteamin klorhidrat ili cisteamin ili cisteaminhidrogentartarat) uglavnom iznad maksimalne doze od 1,95 g/m²/dan. U nekim slučajevima te su kožne lezije povezane sa strijama i lezijama kostiju koje su prvo uočene rendgenskim pregledom. Prijavljeni koštani poremećaji bili su genu valgum, bol u nogama i hiperekstenzija zglobova, osteopenija, kompresivne frakture i skolioza. U nekoliko slučajeva provedeni su histopatološki pregledi kože i rezultati su ukazivali na angioendoteliomatozu. Jedan je bolesnik posljedično umro uslijed akutne cerebralne ishemije sa značajnom vaskulopatijom. Kod nekih bolesnika kožne lezije na laktovima su se povukle nakon smanjenja doze cisteamina s trenutnim oslobađanjem (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje cisteaminom može uzrokovati progresivnu letargiju.

Ukoliko dođe do predoziranja, mora se omogućiti odgovarajuća potpora dišnog i srčanožilnog sustava. Nije poznat specifični protulijek. Nije poznato uklanja li se cisteamin hemodijalizom.