ROMVIMZA 20 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - ROMVIMZA 20 mg
ROMVIMZA je indiciran za liječenje odraslih bolesnika sa simptomatskim tenosinovijalnim tumorom divovskih stanica (engl. tenosynovial giant cell tumour, TGCT) udruženog s klinički značajnim pogoršanjem fizikalne funkcije i u kojih su kirurške opcije liječenja iscrpljene ili bi prouzročile neprihvatljivi morbiditet i invalidnost.
Terapiju mora započeti liječnik koji ima iskustva u dijagnostici i liječenju stanja za koja je ROMVIMZA indiciran.
Doziranje
Preporučena doza
Preporučena doza ROMVIMZE je 30 mg dva puta tjedno u razmaku od najmanje 72 sata, sve dok se opažaju koristi liječenja ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Ako bolesnik propusti uzeti dozu ROMVIMZE a proteklo je manje od 48 sati, treba mu savjetovati da uzme propuštenu dozu što prije i da nastavi uzimanje lijeka prema uobičajenom rasporedu doziranja. Ako bolesnik propusti uzeti dozu ROMVIMZE a proteklo je više od 48 sati, treba mu savjetovati da ne uzme propuštenu dozu i da nastavi uzimanje lijeka prema uobičajenom rasporedu doziranja.
Smanjenje doze
Može biti potreban privremeni prekid primjene ili smanjenje doze ovisno o individualnoj sigurnosti primjene i podnošljivosti. U bolesnika koji ne podnose dozu lijeka ROMVIMZA od 30 mg, liječenje lijekom ROMVIMZA mora se privremeno prekinuti. Nakon što se kliničko stanje bolesnika poboljša, treba dati smanjenu dozu lijeka ROMVIMZA kako je opisano u tablici 1.
Tablica 1: Preporučeno smanjenje doze
| Smanjenje doze | Doza dva puta tjedno |
| prvo | 20 mg |
| drugo | 14 mg |
Primjena ROMVIMZE mora se trajno prekinuti u bolesnika koji ne mogu podnijeti dozu vimseltiniba od 14 mg.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blago ili umjereno oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega. Stoga se ROMVIMZA ne smije primjenjivati u tih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh A). Smanjenja doze na 14 mg dvaput tjedno u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nisu primjenjivana i njihova djelotvornost nije utvrđena. Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni u bolesnika s umjereno i teško oštećenom funkcijom jetre. Stoga se ROMVIMZA ne smije primjenjivati u tih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi ≥ 65 godina (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2).
Tjelesna težina
Smanjenja doze na 14 mg dvaput tjedno u bolesnika tjelesne težine ≥ 115 kg nisu primjenjivana i njihova djelotvornost nije utvrđena.
Pedijatrijska populacija
ROMVIMZA se ne smije primjenjivati u djece od rođenja do pretpubertetske dobi zbog sigurnosnih pitanja, na temelju nekliničkih podataka o sigurnosti primjene (vidjeti dio 5.3).
Sigurnost i djelotvornost lijeka ROMVIMZA u djece od postpubertetske dobi do 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih kliničkih podataka.
Način primjene
ROMVIMZA se mora uzimati peroralno, sa ili bez hrane.
Liječnici koji propisuju lijek moraju savjetovati bolesniku da tvrde kapsule proguta cijele te da ih ne otvara, lomi ili žvače. Bolesnici ne smiju progutati tvrde kapsule ako su prelomljene, napuknute ili na drugi način nisu cjelovite jer mogući učinci takvih promjena još nisu procijenjeni.
Sigurnost dugotrajne primjene
Sigurnost dugoročne primjene lijeka ROMVIMZA nije utvrđena. ROMVIMZA ima novi mehanizam djelovanja inhibicijom receptora faktora stimulacije kolonija 1 (engl. colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R). Dugoročne implikacije posljedične deplecije makrofaga, osobito u organima poput jetre, kože, središnjeg živčanog sustava i koštane srži, trenutačno nisu poznate.
Arterijska hipertenzija
U kliničkim ispitivanjima liječenje ROMVIMZOM često je bilo povezano s povišenjem krvnog tlaka. Porast razine kreatinina
U kliničkim ispitivanjima liječenje ROMVIMZOM često je bilo povezano s porastom razine kreatinina. Uzrok ove pojave trenutačno nije poznat.
Embriofetalna toksičnost
Na temelju podataka dobivenih u ispitivanjima na životinjama, vimseltinib može uzrokovati oštećenje fetusa ako se primijeni trudnicama (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Ženama se mora savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju vimseltinib. Trudnice se mora upozoriti na potencijalne rizike za fetus. Žene reproduktivne dobi moraju upotrebljavati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja vimseltinibom i još 30 dana nakon posljednje doze. Učinci vimseltiniba na hormonska kontracepcijska sredstva nisu ispitani. Ako se koriste sistemska kontracepcijska sredstva potrebno je uvesti i barijernu metodu zaštite od začeća.
Pruritus
Pruritus je zabilježen u bolesnika koji su primali vimseltinib. U objedinjenoj populaciji za ispitivanje sigurnosti, pruritus je zabilježen u 27 % bolesnika (vidjeti dio 4.8). Pruritus je zabilježen i nakon
primjene jednokratne doze vimseltiniba u zdravih ispitanika. Privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze može biti potrebno prema individualnoj sigurnosti i podnošljivosti lijeka (vidjeti dio 4.2).
Porast razine serumskih enzima
Vimseltinib je bio povezan s porastom razine serumskih enzima, uključujući aspartat aminotransferazu (AST), alanin aminotransferazu (ALT), alkalinu fosfatazu i kreatin fosfokinazu (CPK). Iako trenutačno ovi porasti razina enzima u kliničkim ispitivanjima nisu imali za posljedicu slučajeve oštećenja jetre ili rabdomiolize, to se ne može isključiti jer su iskustva s ovim rijetkim kliničkim stanjem vrlo ograničena. Stoga, liječenje ROMVIMZOM u bolesnika u kojih već postoje povišene razine serumskih transaminaza, ukupnog bilirubina, direktnog bilirubina ili u bolesnika s aktivnom jetrenom bolesti ili bolesti žučnih putova mora se izbjegavati.
U bolesnika je potrebno nadzirati funkciju jetre prije početka primjene ROMVIMZE, jedanput mjesečno tijekom prva dva mjeseca primjene i jedanput svaka 3 mjeseca tijekom prve godine liječenja, te nakon toga prema kliničkim indikacijama.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Laktoza
ROMVIMZA sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Sunset yellow FCF (E 110)
ROMVIMZA 14 mg i 20 mg tvrde kapsule sadrže bojilo sunset yellow FCF (E 110), koje može izazvati alergijske reakcije.
Tartrazin (E 102)
ROMVIMZA 20 mg tvrde kapsule sadrže tartrazin (E 102), koji može izazvati alergijske reakcije.
Učinak drugih lijekova na vimseltinib
Inhibitori P-glikoproteina (P-gp)
Istodobna primjena jednokratne doze vimseltiniba s 200 mg itrakonazola (inhibitor P-gp-a) jedanput dnevno pokazala je vršnu izloženost (Cmax) vimseltinibu koja je bila usporediva s onom kada se vimseltinib primjenjivao sam. Ukupna izloženost vimseltinibu (AUC0-t i AUC0-inf) bila je približno 17 % do 22 % viša u prisutnosti itrakonazola. Prilagodba doze nije potrebna.
Inhibitori protonske pumpe
Istodobna primjena vimseltiniba i rabeprazola (inhibitora protonske pumpe) u dozi od 20 mg jedanput dnevno u stanju natašte snizila je Cmax i AUC0-t i AUC0-inf vimseltiniba za približno 21 % do 26 %, što nije klinički relevantno. Prilagodba doze nije potrebna.
Učinak vimseltiniba na druge lijekove
Supstrati proteina za rezistenciju tumora dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) Vimseltinib je in vitro inhibitor BCRP-a. Istodobna primjena vimseltiniba sa supstratima BCRP-a (npr. rosuvastatinom) može povisiti koncentraciju supstrata BCRP-a i povećati rizik od nuspojava povezanih s tim supstratima. Nisu provedena klinička ispitivanja sa supstratima BCRP-a.
Istodobnu primjenu supstrata BCRP-a mora se izbjegavati. Ako se istodobna primjena supstrata BCRP-a ne može izbjeći, u sažetku opisa svojstava lijeka supstrata BCRP-a potražite kako prilagoditi dozu.
Supstrati organskog kationskog prijenosnika 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2) Vimseltinib je in vitro inhibitor OCT2. Istodobna primjena vimseltiniba sa supstratima OCT2 (npr. metforminom) može povisiti koncentraciju supstrata OCT2 i povećati rizik od nuspojava povezanih s tim supstratima. Nisu provedena klinička ispitivanja sa supstratima OCT2.
Istodobnu primjenu supstrata OCT2 mora se izbjegavati. Ako se istodobna primjena supstrata OCT2 ne može izbjeći, u sažetku opisa svojstava lijeka supstrata OCT2 potražite kako prilagoditi dozu.
Supstrati P-gp-a
Vimseltinib je in vitro inhibitor P-gp-a. Istodobna primjena vimseltiniba sa supstratima P-gp-a (npr. digoksinom, dabigratanom) može povisiti koncentracije supstrata P-gp-a i povećati rizik od nuspojava povezanih s tim supstratima. Nisu provedena klinička ispitivanja sa supstratima P-gp-a.
Istodobnu primjenu supstrata P-gp-a mora se izbjegavati. Ako se istodobna primjena supstrata P-gp-a ne može izbjeći, u sažetku opisa svojstava lijeka supstrata P-gp-a potražite kako prilagoditi dozu.
Učinci vimseltiniba na druge tvari
Hormonska kontracepcijska sredstva
Nije poznato može li vimseltinib smanjiti učinkovitost sistemskih hormonskih kontracepcijskih sredstava, stoga žene koje uzimaju sistemska hormonska kontracepcijska sredstva moraju primijeniti i barijernu metodu sprječavanja začeća.
Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u žena
Žene reproduktivne dobi moraju upotrebljavati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja vimseltinibom i još 30 dana nakon posljednje doze. Mogućnost trudnoće u žena reproduktivne dobi mora se provjeriti prije početka i tijekom liječenja vimseltinibom.
Učinci vimseltiniba na hormonska kontracepcijska sredstva nisu ispitani. Stoga, ako žena uzima hormonska kontracepcijska sredstva, uz njih mora primjenjivati i barijerne metode zaštite od začeća.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni vimseltiniba u trudnica. Na temelju podataka dobivenih u ispitivanjima na životinjama, vimseltinib može uzrokovati oštećenje fetusa ako se primijeni trudnicama (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (fetalne strukturalne nepravilnosti i malformacije srca, vidjeti dio 5.3). Vimseltinib je kontraindiciran u trudnica (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se vimseltinib u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Žene ne smiju dojiti za vrijeme liječenja vimseltinibom.
Plodnost
Na temelju podataka dobivenih u ispitivanjima na životinjama, ROMVIMZA može oštetiti plodnost u muškaraca (vidjeti dio 5.3).
ROMVIMZA malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene
lijeka ROMVIMZA mogu nastupiti umor i zamagljen vid (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost primjene ROMVIMZE temelji se na objedinjenim podacima prikupljenima u 184 bolesnika s TGCT-om koji su primali ROMVIMZU u dozi od 30 mg dvaput tjedno u 2 klinička ispitivanja.
Ispitivanje MOTION, dvostruko slijepo, multicentrično, randomizirano (2:1), placebom kontrolirano ispitivanje faze 3, uključilo je 122 odraslih bolesnika koji su primali vimseltinib (n = 83) ili placebo
(n = 39) u razdoblju dvostruko slijepog ispitivanja; 35 bolesnika koji su primali placebo prebačeni su u skupinu koja je primala vimseltinib u razdoblju otvorenog ispitivanja. Ispitivanje DCC-3014-01-001 faze 1/2 uključilo je ukupno 66 bolesnika s TGCT-om koji su primali vimseltinib u dozi od 30 mg dvaput tjedno.
Medijan trajanja liječenja u objedinjenoj populaciji za procjenu sigurnosti bio je 13 mjeseci. Medijan dobi bolesnika koji su primali vimseltinib bio je 44 godine (u rasponu od 20 do 78 godina), a populacija se sastojala od 60 % žena i 72 % bijelaca.
Najčešće zabilježene nuspojave bile su povišene razine aspartat aminotransferaze (AST) (92 %), periorbitalni edem (63 %), povišena razina kolesterola (53 %), osip (51 %), povišena razina kreatinina (43 %), snižen broj neutrofila (36 %), umor (30 %), edem lica (28 %), povišena razina alanin aminotransferaze (ALT) (27 %), pruritus (27 %), periferni edem (22 %) i hipertenzija (21 %).
Nuspojave 3./4. stupnja težine bile su hipertenzija (9 %), osip (3 %), pruritus (3 %), snižen broj neutrofila (3 %), periorbitalni edem (2 %), umor (2 %), povišena razina kolesterola (1 %), neuropatija (0,5 %), edem lica (0,5 %), generalizirani edem (0,5 %) i povišena razina AST-a (0,5 %). Ozbiljne nuspojave bile su periferni edem (0,5 %) i povišena razina kreatin fosfokinaze (CPK) (0,5 %).
Do trajnog prekida primjene zbog nuspojava došlo je u 7 % bolesnika. Najčešće zabilježene nuspojave
koje su dovele do trajnog prekida primjene bile su osip (3 %), periorbitalni edem (2 %), neuropatija (1 %) i pruritus (1 %).
Do smanjenja doze ili privremenog prekida primjene zbog nuspojava došlo je u 59 % bolesnika. Najčešće zabilježene nuspojave koje su dovele do smanjenja doze ili privremenog prekida primjene bile su osip (21 %), periorbitalni edem (18 %), povišena razina kreatin fosfokinaze (CPK) (17 %), pruritus (10 %), edem lica (7 %), generalizirani edem (7 %), umor (6 %) i periferni edem (5 %).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave navedene u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti definiranim kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj kategoriji učestalosti, nuspojave se navode prema ozbiljnosti, od onih ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.
Tablica 2: Nuspojave zabilježene u ispitivanjima MOTION i DCC-3014-01-001
| Klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalosti | Nuspojava |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | Neuropatija1 |
| Poremećaji oka | Vrlo često | Periorbitalni edem2, pojačano suzenje |
| Često | Suho oko, zamagljen vid | |
| Krvožilni poremećaji | Vrlo često | Hipertenzija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Vrlo često | Osip3, pruritus, suha koža |
| Klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalosti | Nuspojava |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | Periferni edem, umor, edem lica, generalizirani edem |
| Pretrage4 | Vrlo često | Povišene razine kreatin fosfokinaze u krvi5, povišene razine aspartat aminotransferaze, povišene razine kolesterola u krvi, povišene razine kreatinina u krvi, snižen broj neutrofila, povišene razine alanin aminotransferaze,povišene razine alkalne fosfataze |
1 Neuropatija uključuje perifernu neuropatiju, paresteziju, hipoesteziju, perifernu senzoričku neuropatiju.
2 Periorbitalni edem uključuje edem oka, edem vjeđa, oticanje vjeđa, periorbitalni edem, periorbitalno oticanje.
3 Osip uključuje osip, eritematozni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, akneiformni dermatitis, eritem.
4 Na temelju laboratorijskih parametara.
5 Kategorija učestalosti za povišene razine kreatin fosfokinaze u krvi temelji se na laboratorijskim podacima samo iz ispitivanja DCC-3014-01-001.
Opis odabranih nuspojava
Kreatin fosfokinaza (CPK)
U skladu s mehanizmom djelovanja, povišena razina CPK-a zabilježena je tijekom ispitivanja MOTION u bolesnika liječenih vimseltinibom. Učestalost povišene razine CPK-a ne može se utvrditi iz ispitivanja MOTION jer CPK nije procijenjen na početku ispitivanja. U ispitivanju faze 1/2 provedenom u 66 bolesnika koji su primali vimseltinib u dozi od 30 mg dvaput tjedno, povišena razina CPK-a zabilježena je u svih bolesnika.
Druge posebne populacije
Starije osobe
Nisu opažene ukupne razlike u sigurnosti primjene između bolesnika u dobi ≥ 65 godina i bolesnika u dobi < 65 godina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - ROMVIMZA 20 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EX29
Mehanizam djelovanja
Vimseltinib je selektivni inhibitor tirozin kinaze, mala molekula koja cilja receptor 1 faktora stimulacije kolonija (CSF1R). Signalna os CSF1/CSF1R ima ključnu ulogu u razvoju TGCT-a. Enzimski i stanični testovi in vitro pokazali su da je vimseltinib inhibirao autofosforilaciju CSF1R-a i signalizaciju induciranu vezivanjem liganda CSF1, kao i staničnu funkciju i proliferaciju stanica koje eksprimiraju CSF1R. U nekliničkim in vivo modelima, vimseltinib je također inhibirao stanice koje eksprimiraju CSF1R i blokirao nizvodnu (engl. downstream) signalizaciju.
Vimseltinib ostvaruje svoje antitumorsko djelovanje putem deplecije o CSF1R-u ovisnih makrofaga i upalnih stanica.
Smanjenje broja Kupfferovih stanica u jetri uslijed inhibicije CSF1R-a dovodi do smanjenog klirensa serumskih enzima, uključujući AST, ALT i CPK. To rezultira povećanjem razine tih enzima u serumu.
Farmakodinamički učinci
Odnos izloženost-odgovor
Pozitivan odnos izloženost-odgovor opažen je između izloženosti vimseltinibu i svih stupnjeva edema, pruritusa, osipa i povišenih razina AST-a, ALT-a, CPK-a i kreatinina.
Klinička djelotvornost
Ispitivanje MOTION, dvostruko slijepo, multicentrično, randomizirano (2:1), placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 procijenilo je djelotvornost i sigurnost primjene vimseltiniba u bolesnika sa simptomatskim TGCT-om s barem umjerenim bolom ili barem umjerenom ukočenošću u kojih bi kirurška resekcija mogla pogoršati funkcionalno ograničenje ili uzrokovati teški morbiditet. Bolesnici prikladni za ispitivanje imali su potvrđenu dijagnozu TGCT-a s mjerljivom bolešću prema kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1) s najmanje jednom lezijom veličine minimalno 2 cm. Bolesnici su randomizirani u skupinu koja je primala placebo ili skupinu koja je primala vimseltinib u dozi od 30 mg dvaput tjedno tijekom 24 tjedna. U 25. tjednu, bolesnici koji su dovršili dvostruko slijepi, randomizirani dio ispitivanja bili su prikladni za prelazak u otvoreni produžetak ispitivanja koji je u tijeku, u kojem su svi bolesnici primali vimseltinib.
Randomizirana su ukupno 123 bolesnika: 40 bolesnika randomizirano je u skupinu koja je primala placebo i 83 u skupinu koja je primala vimseltinib tijekom dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja. Medijan dobi iznosio je 44 godine (u rasponu od 20 do 78 godina sa 7 % bolesnika u dobi od
≥ 65 godina); 59 % bolesnika bile su žene; 65 % bili su bijelci.
Djelotvornost je utvrđena na temelju ukupne stope odgovora (engl. overall response rate, ORR) procijenjene zaslijepljenim neovisnim radiološkim pregledom (engl. independent radiological review, IRR) prema smjernicama RECIST v1.1 u 25. tjednu. Dodatni ishodi djelotvornosti mjereni u
25. tjednu uključivali su ORR prema rezultatu veličine tumora (engl. tumour volume score, TVS, definirano kao procijenjeni volumen maksimalno distendiranog sinovijalnog kaviteta ili zahvaćene ovojnice tetive, mjereno u stupnjevima povećanja od 10 %), aktivni opseg pokreta u zahvaćenom zglobu i ishode koje su prijavili bolesnici. Sve mjere ishoda djelotvornosti u ispitivanju MOTION postigle su razinu statističke značajnosti.
Ukupna stopa odgovora (ORR)
Statistički značajno poboljšanje ORR-a opaženo je u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala vimseltinib u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo mjereno prema smjernicama RECIST v1.1 i TVS-u temeljenom na ocjeni IRR-a. Rezultati za ORR iz kliničkog ispitivanja MOTION sažeti su u tablici 3.
Druge ključne sekundarne mjere ishoda
Aktivni opseg pokreta
Aktivni opseg pokreta (engl. range of motion, ROM) procijenjen je u 25. tjednu pomoću goniometra za utvrđivanje srednje vrijednosti promjene od stanja na početku ispitivanja, u odnosu na referentni standard. Mjerenja aktivnog opsega pokreta pokazala su u 25. tjednu klinički i statistički značajno poboljšanje te su prikazana u tablici 3.
Ishodi prema samoprocjeni bolesnika
Dodatne mjere djelotvornosti procijenjene u 25. tjednu uključivale su fizičku funkciju (pomoću informacijskog sustava za mjerenje ishoda prema samoprocjeni bolesnika za fizičku funkciju [engl. Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function, PROMIS-PF]), najjaču ukočenost (pomoću numeričke ljestvice za ocjenu najjače ukočenosti [engl. Worst Stiffness Numeric Rating Scale, NRS]), kvalitetu života (pomoću vizualne analogne ljestvice EuroQol [engl. EuroQol Visual Analogue Scale, EQ-VAS]) i upitnik o najjačem bolu (pomoću Kratkog upitnika o bolu (engl. Brief Pain Inventory, BPI]). Rezultati za mjere ishoda prema samoprocjeni bolesnika pokazali su u 25. tjednu klinički i statistički značajna poboljšanja u svim parametrima djelotvornosti te su prikazani u tablici 3.
Tablica 3: Rezultati djelotvornosti procijenjeni u 25. tjednu
| Parametar djelotvornosti | VimseltinibN = 83 | PlaceboN = 40 |
| Primarna mjera ishoda | ||
| Ukupna stopa odgovora prema RECIST v1.1 | ||
| Početna srednja vrijednost (SD) zbroja najdužih promjera, mm | 69,1 (42,6) | 64,5 (30,8) |
| ORR (95 % CI) | 40 %(29 %; 51 %) | 0 %(0 %; 9 %) |
| Potpuni odgovor | 5% | 0 % |
| Djelomični odgovor | 35% | 0 % |
| p-vrijednost | < 0,0001 | |
| Medijan (raspon) trajanja odgovora, mjeseci1,2 | NR (2,5+; 30,9+) | N/P |
| Ključne sekundarne mjere ishoda | ||
| Ukupna stopa odgovora prema rezultatu mjerenja volumena tumora3 | ||
| Početna srednja vrijednost (SD) rezultata mjerenja volumena tumora | 10,4 (14,2) | 12,8 (17,7) |
| ORR (95 % CI) | 67 %(56 %; 77 %) | 0 %(0 %; 9 %) |
| p-vrijednost | < 0,0001 | |
| Medijan (raspon) trajanja odgovora, mjeseci1,2 | NR (2,5+; 33,1+) | N/P |
| Aktivni ROM4 | ||
| Početna srednja vrijednost (SD) aktivnog ROM-a, % bodova5 | 63,0 (29,4) | 62,9 (32,2) |
| Promjena srednje vrijednosti izračunate LSmetodom u aktivnom ROM-u u odnosu na početnu vrijednost (95 % CI)⁵ | 18,4 (5,6; 31,2) | 3,8 (-10,5; 18,0) |
| Razlika u srednjim vrijednostima izračunatim LSmetodom (95 % CI) | 14,6 (4,0; 25,3) | |
| p-vrijednost | 0,0077 | |
| PROMIS-PF | ||
| Početna srednja vrijednost (SD) PROMIS-PF5 | 39,0 (6,1) | 38,5 (6,0) |
| Promjena srednje vrijednosti izračunate LSmetodom u PROMIS-PF-u (95 % CI) | 4,6 (2,7; 6,5) | 1,3 (-0,5; 3,0) |
| Parametar djelotvornosti | VimseltinibN = 83 | PlaceboN = 40 |
| Razlika u srednjim vrijednostima izračunatim LSmetodom (95 % CI) | 3,3 (1,4; 5,2) | |
| p-vrijednost | 0,0007 | |
| Najjača ukočenost prema NRS-u | ||
| Početna srednja vrijednost (SD) najjače ukočenosti NRS5 | 5,1 (2,0) | 5,2 (1,8) |
| Promjena srednje vrijednosti izračunate LSmetodom u najjačoj ukočenosti (NRS) u odnosu na početnu vrijednost (95 % CI)⁵ | -2,1 (-2,5; -1,6) | -0,3 (-0,8; 0,3) |
| Razlika u srednjim vrijednostima izračunate LSmetodom (95 % CI) | -1,8 (-2,5; -1,1) | |
| p-vrijednost | < 0,0001 | |
| EQ-VAS | ||
| Početna srednja vrijednost (SD) EQ-VAS5 | 61,4 (19,5) | 60,2 (20,6) |
| Promjena srednje vrijednosti izračunate LSmetodom u EQ-VAS (95 % CI) (95 % CI)5 | 13,5(8,9; 18,2) | 6,1(0,5; 11,8) |
| Razlika u srednjim vrijednostima izračunatima LS metodom (95 % CI) | 7,4 (1,4; 13,4) | |
| p-vrijednost | 0,0155 | |
| BPI-30 odgovor6 | ||
| Stopa odgovora (95 % CI) | 48,2 %(37,1 %; 59,4 %) | 22,5 %(10,8 %; 38,5 %) |
| Razlika u stopi odgovora (95 % CI)7 | 26,2 % (9,5 %; 42,8 %) | |
| p-vrijednost | 0,0056 | |
NR = nije postignuto; N/P = nije primjenjivo; BPI = Kratki upitnik o bolu (engl. Brief Pain Inventory);
CI = interval pouzdanosti; LS = najmanji kvadrati; N = veličina uzorka; PROMIS-PF = informacijski sustav za mjerenje ishoda prema samoprocjeni bolesnika za fizičku funkciju (engl. Patient-reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function); ROM = opseg pokreta (engl. Range of Motion);
SD = standardna devijacija.
1 Medijan trajanja odgovora (DOR) procijenjen je pomoću Kaplan-Meierove metode. „+“ označava da je bolesnikov odgovor bio prisutan pri posljednjoj procjeni na datum završetka prikupljanja podataka. Rezultati trajanja odgovora (DOR) temelje se na dodatnih 18 mjeseci praćenja od trenutka analize ukupne stope odgovora (ORR).
2 Datum završetka prikupljanja podataka: 22. veljače 2025.
3 TVS je definiran kao procijenjeni volumen maksimalno distendiranog sinovijalnog kaviteta ili zahvaćene ovojnice tetive, mjereno u stupnjevima od 10 %.
4 Aktivni opseg pokreta (ROM) procijenjen je pomoću goniometra i normaliziran prema referentnom standardu.
5 Srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost procijenjena je pomoću mješovitog modela ponovljenih mjerenja (engl. mixed model of repeated measures, MMRM) za svaku odgovarajuću mjeru ishoda. Srednje početne vrijednosti uključuju sve sudionike u ispitivanju, a ne samo one s podacima na početku ispitivanja i u 25. tjednu.
6 Odgovor na BPI-ju o najjačem bolu definiran je kao najmanje 30 % poboljšanja u srednjoj vrijednosti najjačeg bola prema rezultatu NRS u BPI-ju bez povećanja upotrebe narkotičkih analgetika za 30 % ili više u 25. tjednu. 7 95 % CI za razliku u stopama odgovora temeljen na stratificiranoj Mantel-Haenszelovoj metodi.
U deskriptivnoj analizi provedenoj u 97. tjednu tijekom otvorene faze ispitivanja, 19 od 83 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala vimseltinib (23 %) imalo je najbolji ukupni odgovor u obliku potpune remisije prema kriterijima RECIST v1.1, prema procjeni zaslijepljenog IRR-a, s medijanom vremena do postizanja potpune remisije od 11,5 mjeseci.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ROMVIMZA u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju tenosinovijalnog tumora divovskih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
U stanju natašte vimseltinib postiže vršnu koncentraciju u plazmi s medijanom vremena od 1 sat nakon peroralne primjene jednokratne doze od 30 mg. Farmakokinetički parametri vimseltiniba procijenjeni su na modelu populacijske farmakokinetike i prikazani kao srednja geometrijska vrijednost (koeficijent varijacije [%]; CV%), određeni su nakon jednokratne peroralne doze od 30 mg ili u stanju dinamičke ravnoteže nakon višekratnih doza od 30 mg dvaput tjedno u bolesnika s
TGCT-om. Cmax vimseltiniba iznosio je 283 ng/ml (36 %) odnosno 747 ng/ml (39 %) nakon jednokratne doze od 30 mg ili u stanju dinamičke ravnoteže, AUC0-inf je bio 46,9 µg*h/ml (45 %) nakon jednokratne doze, a AUC0-24h je bio 13,4 µg*h/ml (45%) u stanju dinamičke ravnoteže.
Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke u bolesnika i u zdravih dobrovoljaca bile su slične i
dostignute su nakon približno 5 tjedana, s omjerom akumulacije od 2,6.
Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici vimseltiniba nakon primjene uz obrok s visokim udjelom masti u usporedbi s primjenom natašte.
Distribucija
Geometrijska sredina (CV%) prividnog volumena distribucije (Vz/F) vimseltiniba iznosi 90 l (16 %).
In vitro je 96,5 % vimseltiniba vezano za ljudske proteine plazme. Biotransformacija
Vimseltinib nema značajnih cirkulirajućih metabolita. Primarni metabolizam odvija se oksidacijom, N-demetilacijom i N-dealkilacijom, dok sekundarni biotransformacijski putevi uključuju
N-demetilaciju, dehidrogenaciju i oksidaciju.
Ne očekuje se da će enzimi CYP-a značajno sudjelovati u metabolizmu vimseltiniba. Eliminacija
Geometrijska sredina (geometrijski CV%) prividnog klirensa (CL/F) vimseltiniba iznosi 0,5 l/h (23 %), a poluvijek eliminacije iznosi približno 6 dana nakon primjene jedne doze.
Nakon jednokratne peroralne primjene radioaktivno obilježene doze, približno 43 % doze izlučuje se fecesom (9,1 % nepromijenjeno), a 38 % urinom (5,1 % nepromijenjeno).
Proporcionalnost doze
Farmakokinetika vimseltiniba proporcionalna je dozi. Posebne populacije
Nisu opažene klinički relevantne razlike u farmakokinetici vimseltiniba u odnosu na dob (od 20 do 91 godina), spol, rasu (Azijci, crnci ili Afroamerikanci, bijelci) i tjelesnu težinu (od 43 do 150 kg).
Oštećena funkcija bubrega
Na temelju analize populacijske farmakokinetike nisu opažene značajne razlike u farmakokinetici vimseltiniba u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 60 ml/min) u usporedbi s
ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Na temelju ograničenih podataka, iz analize populacijske farmakokinetike se procjenjuje da su Cmax,ss odnosno Cavg,ss u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega bile povećane 8 % odnosno 27 %, ali taj porast izloženosti ne smatra se klinički relevantnim. Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega.
Oštećena funkcija jetre
U ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A), vrijednost AUCinf bila je smanjena za 24 %, a Cmax za 41,5 % u usporedbi s podudarnom skupinom zdravih ispitanika. Ovo smanjenje izloženosti ne smatra se klinički relevantnim. Analiza populacijske farmakokinetike i farmakokinetički/farmakodinamički modeli procijenili su da smanjenje doze na 14 mg dvaput tjedno u bolesnika s blago oštećenom funkcijom jetre može rezultirati smanjenim odgovorom. Nema dostupnih kliničkih podataka. Učinak umjerenog do teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh B i C) na farmakokinetiku vimseltiniba nije poznat.
Tjelesna težina
Analiza populacijske farmakokinetike i farmakokinetički/farmakodinamički modeli procijenili su da smanjenje doze na 14 mg dvaput tjedno u bolesnika tjelesne težine ≥ 115 kg može rezultirati smanjenim odgovorom. Nema dostupnih kliničkih podataka.
Nalazi in vitro povezani s metabolizmom
Podaci dobiveni in vitro na ljudskim hepatocitima pokazali su da je vimseltinib uzrokovao o koncentraciji ovisno smanjenje ekspresije CYP1A2 mRNA za > 50 %, što upućuje na fenomen regulacije naniže. Klinička relevantnost ovog nalaza trenutno je nepoznata.
Farmaceutski podaci - ROMVIMZA 20 mg
Sadržaj kapsule laktoza hidrat krospovidon (E 1202)
magnezijev stearat (E 470b)
Stijenka kapsule želatina
titanijev dioksid (E 171)
brilliant blue FCF (E 133) – tvrde kapsule od 30 mg eritrozin (E 127) – tvrde kapsule od 30 mg
sunset yellow FCF (E 110) – tvrde kapsule od 14 mg i 20 mg tartrazin (E 102) – tvrde kapsule od 20 mg
Tinta za označavanje
šelak (E 904)
propilenglikol (E 1520)
kalijev hidroksid (E 525)
crni željezov oksid (E 172)
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
Blister od oPA/aluminijske folije/PVC filma zatvoren aluminijskom folijom u kartonskom ovitku sigurnom za djecu koji sadrži 8 tvrdih kapsula.
Jedna kutija sadrži jedan kartonski ovitak.