Beromun 1 mg prašak za otopinu za infuziju

Beromun je indiciran u odraslih osoba kao dodatno liječenje prije kirurškog uklanjanja tumora, a u svrhu sprječavanja ili odgode amputacije, ili kao palijativna terapija, kod neresektabilnog sarkoma mekog tkiva udova. Primjenjuje se u kombinaciji s melfalanom putem blage hipertermičke izolirane perfuzije uda.

Ovo liječenje trebaju provoditi kirurški timovi s iskustvom u liječenju sarkoma udova i provođenju postupka izolirane perfuzije uda u specijaliziranim ustanovama, s pripravnom jedinicom intenzivnog liječenja i opremom za kontinuirani nadzor zbog mogućeg propuštanja lijeka u sistemsku cirkulaciju.

Doziranje

Beromun:

Gornji udovi: 3 mg ukupna doza izoliranom perfuzijom uda Donji udovi: 4 mg ukupna doza izoliranom perfuzijom uda

Melfalan:

Dozu melfalana potrebno je izračunati prema Wieberdinkovoj metodi litra-volumen (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.), a maksimalna doza iznosi 150 mg.

13 mg/l perfundiranog volumena gornjeg uda 10 mg/l perfundiranog volumena donjeg uda

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Beromuna u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Pri pripremi i primjeni otopina Beromuna, preporučuje se uporaba rukavica. Ako Beromun suhi prašak ili rekonstituirana otopina dođu u dodir s kožom ili sluznicama, potrebno je ispiranje obilnom količinom vode.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Beromun se primjenjuje putem blage hipertermičke izolirane perfuzije uda. Perfuzijski krug (rotirajuća pumpa, oksigenator s integriranim spremnikom, izmjenjivač topline, povezne cjevčice) se mora pripremiti prije kirurškog zahvata te pripremiti s 700 do 800 ml perfuzata, s hematokritom od 0,25 do 0,30.

Potrebno je odabrati onu razinu perfuzije koja odgovara zahvaćenom tkivu (vanjski ilijačni, zajednički femoralni, femoro-poplitealni, poplitealni, aksilarni i brahijalni su standardni putevi) nakon čega se uvode kateteri. Vanjski gubitak topline iz uda potrebno je spriječiti primjenom termalnih deka, a temperaturu uda stalno pratiti pomoću temperaturnih sondi umetnutih u potkožno tkivo i mišić. Ako šaka i stopalo nisu zahvaćeni, potrebno ih je zaštititi Esmarchovim (ekspulzijskim) zavojima.

Hemostatski povez potrebno je postaviti na proksimalni dio uda.

Nakon spajanja uda na izolirani krug, brzinu protoka potrebno je namjestiti na 35 do 40 ml/litri volumena uda/minuti, dok se propuštanje lijeka iz uda u sistemsku cirkulaciju provjerava pomoću metode radioaktivnog indikatora (vidjeti dio 4.4). Prilagodba brzine protoka i zategnutosti hemostatskog poveza bit će potrebne kako bi se ograničilo propuštanje lijeka iz perfuzijskog kruga u sistemsku cirkulaciju (postignut maksimum sistemske razine radioaktivnosti) da ne prelazi 10 %.

Beromun se treba primjenjivati samo ako je propuštanje lijeka manje od 10 %.

Kada temperatura u distalnom potkožnom tkivu uda dosegne >38°C (ali ne preko 39°C), a pH perfuzata je između 7,2 i 7,35, Beromun se injicira u obliku bolusa u arterijski dio kruga. Nakon 30 minuta perfuzije samim Beromunom, dodaje se melfalan u obliku bolusa u spremnik kruga, ili polagano u arterijsku liniju kruga. Temperatura se zatim povećava na >39°C (ali ne preko 40°C) na dva različita mjesta mjerenja u području tumora. Perfuzija melfalanom treba trajati 60 minuta.

Odnosno, ukupna perfuzija treba trajati 90 minuta.

Na kraju perfuzije, perfuzat se prikuplja u spremnik, a istovremeno se u krug dodaje tekućina za ispiranje koja protječe istom brzinom od 35 do 40 ml/litri volumena uda/minuti. Ispiranje se nastavlja dok perfuzat ne postane bistro ružičast, proziran (vidjeti dio 4.4).

Kirurška resekcija ostatnog tumorskog tkiva provodi se kada god je to moguće. Prema potrebi, može se razmotriti druga izolirana perfuzija uda 6-8 tjedana nakon prve izolirane perfuzije uda (vidjeti dio 4.4).

Kontraindikacije za izoliranu perfuziju uda Beromunom, s obzirom na pojedinačne korake u postupku su:

Kontraindikacije za Beromun:

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Značajna kardiovaskularna bolest, npr. kongestivno zatajenje srca (stupanj II, III ili IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva), teška angina pektoris, srčane aritmije, infarkt miokarda unutar 3 mjeseca prije početka liječenja, venska tromboza, okluzivna periferna arterijska bolest, nedavna plućna embolija.

Teška plućna disfunkcija.

Nedavno liječen ili aktivni peptički ulkus. Obilni ascites.

Značajna hematološka disfunkcija, npr. leukociti < 2,5 x 10⁹/l, hemoglobin < 9 g/dl, trombociti

< 60 x 10⁹/l, hemoragijska dijateza ili aktivni poremećaj krvarenja.

Značajna disfunkcija bubrega, npr. nefrotski sindrom, kreatinin u serumu > 150 µmol/l ili klirens kreatinina < 50 ml/min.

Značajna disfunkcija jetre, npr. > 2 x gornje granice normalnih vrijednosti aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze ili alkalne fosfataze ili vrijednosti bilirubina > 1,25 x gornje granice normale.

Hiperkalcemija > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).

Bolesnici s kontraindikacijama za primjenu vazopresornih tvari. Bolesnici s kontraindikacijama za primjenu antikoagulansa.

Istovremeno liječenje kardiotoksičnim tvarima (npr. antraciklini). Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Kontraindikacije za melfalan:

Molimo, proučiti Sažetak opisa svojstava lijeka za melfalan. Kontraindikacije za izoliranu perfuziju uda:

Obilni ascites.

Teški limfedem uda.

Bolesnici s kontraindikacijama za primjenu vazopresornih lijekova. Bolesnici s kontraindikacijama za primjenu antikoagulansa.

Bolesnici s kontraindikacijama za praćenje radioaktivnim izotopom. Bolesnici s kontraindikacijama za hipertermiju uda.

Bolesnici kod kojih postoji sumnja na ovisnost krvne opskrbe dijela uda distalno od tumora o krvnim

žilama tumora, što se može dokazati arteriogramom.

Trudnoća i dojenje.

Izoliranu perfuziju uda moraju provoditi kirurški timovi s iskustvom u liječenju sarkoma udova i provođenju postupka izolirane perfuzije uda u specijaliziranim ustanovama, s pripravnom jedinicom intenzivnog liječenja i s opremom za kontinuirani nadzor zbog mogućnosti prelaska lijeka u sistemsku cirkulaciju. Beromun se ne smije primjenjivati sistemski.

Molimo, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za melfalan prije započinjanja postupka izolirane perfuzije uda.

Indukcija opće anestezije i daljnja mehanička ventilacija se primjenjuju prema standardnim metodama. Važno je održavati stalnu razinu anestezije u cilju sprječavanja velikih fluktuacija u sistemskom krvnom tlaku koje bi mogle utjecati na propuštanje između sistemske cirkulacije i perfuzijskog kruga.

Tijekom izolirane perfuzije uda preporučuje se mjerenje centralnog venskog tlaka i arterijskog tlaka. Nadalje, potrebno je pratiti krvni tlak, diurezu i elektrokardiogram u prvih 24 do 48 sati nakon izolirane perfuzije uda, čak i kasnije, ako je indicirano. Može se postaviti Swan-Ganzov kateter radi praćenja plućnog arterijskog tlaka i plućnog kapilarnog tlaka tijekom izolirane perfuzije uda i u postoperativnom razdoblju.

Profilaksa i liječenje vrućice, zimice i drugih simptoma sličnih gripi povezanih s primjenom Beromuna mogu se postići primjenom paracetamola prije izolirane perfuzije uda (peroralno ili čepićem) ili drugog analgetika/antipiretika.

U svrhu sprječavanja šoka bolesnici moraju biti maksimalno hidrirani prije, tijekom i nakon postupka perfuzije. Time se osiguravaju optimalni hemodinamski uvjeti i obilna diureza osobito nakon perfuzije, kako bi se omogućio brz klirens preostalog tasonermina. Dodatne tekućine za nadoknadu (kristaloidne i koloidne otopine) moraju biti dostupne za ekspanziju volumena u slučaju značajnog pada krvnog tlaka. Preferiraju se koloidi i hidroksietilne škrobne tekućine jer je manja vjerojatnost njihovog istjecanja iz krvožilnog sustava. Nadalje, u skladu s razvojem kliničke slike može se razmotriti primjena vazopresornog agensa, npr. dopamina, tijekom izolirane perfuzije uda, kao i u postoperativnom razdoblju. U slučaju razvoja teškog šoka prije kraja izolirane perfuzije uda, perfuziju uda je potrebno prekinuti i uvesti odgovarajuću terapiju.

U cilju minimaliziranja rizika od propuštanja perfuzata u sistemsku cirkulaciju, brzina protoka perfuzije ne smije prelaziti 40 ml/litri volumena uda/minuti. Potencijalno propuštanje se mjeri radioaktivno obilježenim albuminom ili eritrocitima injiciranima u perfuzijski krug, s odgovarajućim mjerama za stalno mjerenje radioaktivnosti u sistemskoj cirkulaciji. Brzinu protoka i zategnutost hemostatskog poveza može biti potrebno prilagođavati kako bi se ograničilo propuštanje iz perfuzijskog kruga u sistemsku cirkulaciju (postignut maksimum sistemske razine radioaktivnosti) da ne prelazi 10 %. Perfuzija se prekida ako je kumulativno propuštanje u sistemsku cirkulaciju > 10 %. U takvim slučajevima treba slijediti standardni postupak ispiranja, uz uporabu najmanje 2 litre intravenske infuzije dekstrana 70 ili slične tekućine.

Nakon izolirane perfuzije uda uvijek je potrebno provesti standardni postupak ispiranja uporabom intravenske infuzije dekstrana 70 ili slične tekućine. Nakon perfuzije donjeg uda za ispiranje je potrebno primijeniti 3 do 6 litara, a nakon perfuzije gornjeg uda 1 do 2 litre. Za poplitealne i brahijalne perfuzije nije potrebno više od 1 litre. Ispiranje se nastavlja dok se ne postigne čisti (ružičast, proziran) povrat iz vene.

Potrebno je osigurati minimalno trajanje razdoblja prekinute opskrbe uda kisikom (najviše 20 minuta).

Kirurška resekcija ostatnog tumora vrši se kada god je to moguće. Prema potrebi, može se razmotriti

ponavljanje izolirane perfuzije uda 6-8 tjedana nakon prve izolirane perfuzije uda.

Ako je indicirano ponavljanje izolirane perfuzije uda, liječnici moraju uzeti u obzir stopu propuštanja

u prethodnom postupku izolirane perfuzije uda.

Maksimalna podnošljiva doza tasonermina za izoliranu perfuziju uda je 4 mg, što je 10 puta više nego sistemska maksimalna podnošljiva doza. Stoga, kada god postoji značajno sistemsko propuštanje tasonermina, očekuju se ozbiljne nuspojave. Doze do 6 mg drugih TNFα pripravaka primjenjivane su u izoliranoj perfuziji uda, ali je utvrđeno da je ta doza neprihvatljiva u smislu regionalne toksičnosti.

Potrebno je izbjegavati kombinacije s kardiotoksičnim tvarima (npr. antraciklini) jer postoji

mogućnost da tasonermin pojačava kardiotoksičnost, što je primijećeno u pretkliničkim toksikološkim istraživanjima u trajanju od 13 tjedana. Istovremena primjena lijekova za koje se smatra da izazivaju značajnu hipotenziju se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Određene terapijske mjere se rutinski primjenjuju tijekom izolirane perfuzije uda i odmah u postoperativnom razdoblju. One uključuju standardne anestetike, analgetike, antipiretike, intravenske tekućine, antikoagulanse i vazopresorne lijekove. Ne postoje dokazi da neki od ovih lijekova umanjuju farmakodinamičke učinke tasonermina. Do sada nisu zabilježene značajne interakcije, ali je potreban oprez (vidjeti dio 4.5).

Ako se pojave znakovi sistemske toksičnosti, na primjer vrućica, srčane aritmije, šok/hipotenzija, akutni respiratorni distres sindrom odraslih osoba, potrebno je primijeniti opće potporno liječenje, a bolesnika odmah premjestiti u jedinicu intenzivnog liječenja radi nadzora. Preporučuje se nadoknada volumena i primjena vazopresornih lijekova. U slučaju razvoja akutnog respiratornog distres sindroma odraslih osoba, može biti potrebna primjena respiratora. Bubrežnu i jetrenu funkciju potrebno je pažljivo pratiti. Mogu se očekivati hematološki poremećaji, osobito leukopenija, trombocitopenija i poremećaji zgrušavanja.

Primjećeni su slučajevi kompartment sindroma karakteriziranog bolovima, otečenošću i neurološkim simptomima, kao i mišićno oštećenje perfundiranog uda u nekih bolesnika liječenih Beromunom.

Stoga je potrebno pratiti bolesnike tijekom prva tri dana nakon izolirane perfuzije uda. U slučaju postavljanja kliničke dijagnoze kompartment sindroma, potrebno je razmotriti sljedeće mogućnosti liječenja:

• fasciotomija svih mišićnih prostora bolesnog uda,

• forsirana diureza i alkalinizacija urina ako se pojavi oštećenje mišića s povišenim vrijednostima mioglobina u plazmi i urinu.

Ovaj rekonstituirani lijek sadrži do 151,27 mg (6,58 mmol) natrija po preporučenoj dozi. O tome treba

voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

Spremnik ovog lijeka sadrži lateks. Može uzrokovati teške alergijske reakcije.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Beromun je istovremeno primjenjivan s interferonom-gama u postupku izolirane perfuzije uda, ali nije pokazana dodana vrijednost. Ne smatra se da je dodatak interferona-gama tasonermin perfuzatu povezan sa značajnim porastom endogenog stvaranja tasonermina ili drugih upalnih citokina kako je pokazano kod bolesnika s teškom traumom. Međutim, klinički podaci pokazuju da je ukupna incidencija štetnih događaja povećana ako se bolesnici istovremeno izlažu tasonerminu i interferonu-gama.

Kombinacije s kardiotoksičnim tvarima (npr. antraciklini) se moraju izbjegavati jer postoji mogućnost da tasonermin može pojačati kardiotoksičnost, kao što je primijećeno u pretkliničkim toksikološkim istraživanjima u trajanju od 13 tjedana (vidjeti dio 4.4).

Određene terapijske mjere se rutinski primjenjuju tijekom izolirane perfuzije uda i odmah u postoperativnom razdoblju. One uključuju standardne anestetike, analgetike, antipiretike, intravenske tekućine, antikoagulanse i vazopresorne lijekove. Ne postoji dokaz da neki od ovih lijekova umanjuju farmakodinamične učinke tasonermina. Do sada nisu zabilježene značajne interakcije, ali je potreban oprez (vidjeti dio 4.4).

Ne preporučuje se istovremena primjena lijekova za koje se smatra da izazivaju značajnu hipotenziju (vidjeti dio 4.4).

Potrebno je pogledati Sažetak opisa svojstava lijeka za melfalan radi informacija o interakcijama melfalana.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tasonermina u trudnica. Ispitivanja na životinjama su nedostatna s obzirom na učinke na trudnoću, embrionalni razvoj i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Beromun je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tasonermin u majčino mlijeko. Zbog nepoznatog rizika za dojenče, dojenje je kontraindicirano tijekom 7 dana nakon izolirane perfuzije uda (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu dostupni podaci o mogućem učinku ovog lijeka na mušku i žensku plodnost.

Nije značajno.

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave mogu biti povezane s Beromunom, melfalanom, ili postupkom izolirane perfuzije uda i povezanim terapijskim mjerama, ili s kombinacijom ovih čimbenika.

Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima bile su vrućica, mučnina, povraćanje, umor, aritmija, zimica, bolovi, infekcija rane i kožne reakcije. Nuspojave su ili lokalne, koje pogađaju ud liječen izoliranom perfuzijom uda ili sistemske. Sistemske nuspojave uključuju blage konstitucijske reakcije i toksične učinke na različite organske sustave.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave su navedene prema učestalosti uz uporabu sljedeće konvencije: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000).

Infekcije i infestacije

Često: Infekcija, infekcija rane

Manje često: Sepsa

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: Leukopenija, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Često: Reakcije preosjetljivosti

Poremećaji živčanog sustava

Često: Ozljeda živca, periferna neurotoksičnost, promijenjeno stanje svijesti, glavobolja

Srčani poremećaji

Vrlo često: Aritmije

Često: Zatajenje srca

Krvožilni poremećaji

Često: Venska tromboza, arterijska tromboza, šok, hipotenzija

Manje često: Periferna arterijska okluzivna bolest

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: Sindrom repiratornog distresa odraslih

Manje često: Plućni edem

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: Mučnina, povraćanje

Često: Proljev, konstipacija

Manje često: Bolovi u gornjem abdomenu, erozivni gastritis

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo često: Hepatotoksičnost

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često: Reakcije na koži

Često: Nekroza kože, periferni edem

Manje često: Onihomadeza (gubitak noktiju)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: Kompartment sindrom, mialgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često: Proteinurija

Manje često: Akutno zatajenje bubrega

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Vrućica, zimica, bolovi, umor

Često: Noćno znojenje

Pretrage

Manje često: Povećani kreatinin u krvi

Operativni i medicinski postupci

Često: Nekroza ekstremiteta, dovoljno teška da je amputacija opravdana

Opis odabranih nuspojava

Nekroza ekstremiteta i kompartment sindrom mogu biti dovoljno teški da opravdavaju amputaciju.

Kasni nastup periferne arterijske okluzivne bolesti donjih udova uočen je u bolesnika nekoliko godina nakon izolirane perfuzije uda, uglavnom u bolesnika s utvrđenim kardiovaskularnim rizičnim čimbenicima, ili koji su bili dodatno podvrgnuti radioterapiji tog uda.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Ako dođe do slučajnog predoziranja, izoliranu perfuziju uda se mora odmah prekinuti, a ud isprati uz uporabu najmanje 2 litre intravenske infuzije dekstrana 70 ili slične tekućine (također vidjeti dio 4.4).

Ako se pojave znakovi sistemske toksičnosti, na primjer vrućica, srčane aritmije, šok/hipotenzija, respiratorni distres sindrom odraslih osoba, potrebno je poduzeti opće potporno liječenje, a bolesnika odmah premjestiti u jedinicu intenzivnog liječenja radi nadzora. Preporučuje se primjena plazma ekspandera i vazopresornih lijekova. U slučaju razvoja respiratornog distres sindroma odraslih osoba, može biti potrebna primjena respiratora. Potrebno je pažljivo praćenje bubrežne i jetrene funkcije.

Mogu se očekivati hematološki poremećaji, osobito leukopenija, trombocitopenija i poremećaji zgrušavanja.

Ne postoji specifičan, trenutno dostupan, antidot za tasonermin. Liječenje anti-TNFα antitijelima se ne preporučuje.

Molimo, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za melfalan radi informacija o predoziranju melfalanom.