Zinforo 600 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Zinforo 600 mg
Zinforo je indiciran za liječenje sljedećih infekcija u novorođenčadi, dojenčadi, djece, adolescenata i odraslih (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1):
-
kompliciranih infekcija kože i mekog tkiva
-
izvanbolnički stečene pneumonije.
Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnoj primjeni antibakterijskih lijekova.
Doziranje
Preporučeno trajanje liječenja iznosi od 5 do 14 dana za komplicirane infekcije kože i mekog tkiva te od 5 do 7 dana za izvanbolnički stečene pneumonije.
Tablica 1. Doziranje u odraslih s normalnom bubrežnom funkcijom, klirens kreatinina (engl. creatinine clearance, CrCL) > 50 ml/min
| Indikacije | Doziranje (mg/infuziji) | Trajanje infuzije (minute)/učestalost |
| Standardna dozaaKomplicirane infekcije kože i mekog tkiva Izvanbolnički stečene pneumonije | 600 mg | 5 – 60b/svakih 12 sati |
| Visoka dozabKomplicirane infekcije kože i mekog tkiva za koje je potvrđeno ili za koje se sumnja da su uzrokovaneS. aureusom kod kojeg je minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) ceftarolina = 2 mg/l ili 4 mg/lc | 120/svakih 8 sati |
a Trajanje infuzije od 60 minuta može biti preporučljivo u bolesnika sa supranormalnim bubrežnim klirensom koji primaju standardnu dozu
b Trajanje infuzije kraće od 60 minuta i preporuke za visoku dozu temelje se samo na farmakokinetičkoj i
farmakodinamičkoj analizi. Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.
c Preporučena je standardna doza za liječenje uzročnika S. aureus kod kojeg je MIK ceftarolina ≤ 1 mg/l.
Tablica 2 Doziranje u pedijatrijskih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom,
CrCL > 50 ml/min*
| Indikacije | Dobna skupina | Doziranje (mg/infuziji) | Trajanje infuzije (minute)/učestalost |
| Standardna dozaaKomplicirane infekcije kože i mekog tkivaIzvanbolnički stečene pneumonije | Adolescenti u dobi od 12 do < 18 godina, tjelesnetežine ≥ 33 kg | 600 mg | 5 – 60b/svakih 12 sati |
| Adolescenti u dobi od12 godina do < 18 godina, tjelesne težine < 33 kg, i djeca u dobi od ≥ 2 godinedo < 12 godina | 12 mg/kg do maksimalno 400 mg | 5 – 60b/svakih 8 sati | |
| Dojenčad u dobi od≥ 2 mjeseca do < 2 godine | 8 mg/kg | 5 – 60b/svakih 8 sati | |
| Novorođenčad od rođenja do < 2 mjesecab | 6 mg/kg | 60/svakih 8 sati | |
| Visoka dozabKomplicirane infekcije kože i mekog tkiva za koje je potvrđeno ili za koje se sumnja da su uzrokovane S. aureusom kod kojeg je MIK ceftarolina = 2 mg/l ili4 mg/lc | Djeca i adolescenti u dobi od ≥ 2 godine do< 18 godina | 12 mg/kg do maksimalno 600 mg | 120/svakih 8 sati |
| Dojenčad u dobi od≥ 2 mjeseca do < 2 godine | 10 mg/kg | 120/svakih 8 sati |
a Trajanje infuzije od 60 minuta može biti preporučljivo u bolesnika sa supranormalnim bubrežnim klirensom koji primaju standardnu dozu
b Trajanje infuzije kraće od 60 minuta, preporuke za visoku dozu i dozu za novorođenčad temelje se samo na farmakokinetičkoj i farmakodinamičkoj analizi. Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.
c Preporučena je standardna doza za liječenje uzročnika S. aureus kod kojeg je MIK ceftarolina ≤ 1 mg/l.
* Izračunato korištenjem Schwartzove formule (u ml/min/1,73 m2) za pedijatrijske bolesnike.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doziranja u starijih bolesnika s vrijednostima klirensa kreatinina > 50 ml/min (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Ako je klirens kreatinina (CrCL) ≤ 50 ml/min, doza se mora prilagoditi prema uputi u Tablicama 3 i 4 (vidjeti dijelove 4.9 i 5.2). Preporučeno trajanje liječenja iznosi od 5 do 14 dana za komplicirane infekcije kože i mekog tkiva te od 5 do 7 dana za izvanbolnički stečene pneumonije.
Tablica 3 Doziranje u odraslih s poremećenom bubrežnom funkcijom, CrCL ≤ 50 ml/min
| Indikacije | CrCL (ml/min)a | Doziranje (mg/infuziji) | Trajanje infuzije (minute)/učestalost |
| Standardna dozaKomplicirane infekcije kože i mekog tkivaIzvanbolnički stečene pneumonije | > 30 do ≤ 50 | 400 mg | 5 – 60c/svakih 12 sati |
| ≥ 15 do ≤ 30 | 300 mg | ||
| završna faza bubrežne bolesti, uključujućihemodijalizub | 200 mg | ||
| Visoka dozacKomplicirane infekcije kože i mekog tkiva za koje je potvrđeno ili za koje se sumnja da su uzrokovaneS. aureusom kod kojeg je MIK ceftarolina = 2 mg/lili 4 mg/ld | > 30 do ≤ 50 | 400 mg | 120/svakih 8 sati |
| ≥ 15 do ≤ 30 | 300 mg | ||
| završna faza bubrežne bolesti, uključujući hemodijalizub | 200 mg |
a Izračunato korištenjem Cockcroft-Gaultove formule za odrasle. Doza se temelji na CrCL. CrCL treba pomno pratiti i dozu prilagoditi promjenama bubrežne funkcije.
b Ceftarolin se može ukloniti hemodijalizom. Stoga se Zinforo treba primjenjivati nakon hemodijalize, na dane hemodijalize.
c Trajanje infuzije kraće od 60 minuta i preporuke za visoku dozu temelje se samo na farmakokinetičkoj i farmakodinamičkoj analizi. Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.
d Preporučena je standardna doza za liječenje uzročnika S. aureus kod kojeg je MIK ceftarolina ≤ 1 mg/l.
Preporučene doze za novorođenčad, dojenčad, djecu i adolescente temelje se na farmakokinetičkom modeliranju.
Nema dovoljno podataka za preporuku prilagodbe doziranja u adolescenata u dobi od navršenih 12 do
<18 godina čija je tjelesna težina <33 kg te u djece u dobi od navršene 2 do 12 godina koji imaju završnu fazu bubrežne bolesti.
Nema dovoljno podataka za preporuku prilagodbe doziranja u pedijatrijskih bolesnika < 2 godine koja imaju umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega ili završnu fazu bubrežne bolesti.
Tablica 4 Doziranje u pedijatrijskih bolesnika s poremećenom bubrežnom funkcijom, CrCL ≤ 50 ml/min
| Indikacije | Dobna skupina | CrCL(ml/min)a | Doziranje (mg/infuziji) | Trajanje infuzije (minute)/učestalost |
| > 30 do ≤ 50 | 400 mg | |||
| Standardna dozaKomplicirane infekcije kože i mekog tkivaIzvanbolnički stečene pneumonije | Adolescenti u dobi od 12 do< 18 godina, tjelesne težine≥ 33 kg | ≥ 15 do ≤ 30 | 300 mg | 5 – 60c/svakih12 sati |
| završna faza bubrežne bolesti, uključujućihemodijalizub | 200 mg | |||
| Adolescenti u dobi od 12 godina do< 18 godina, tjelesne težine< 33 kg, i djeca u dobi od ≥ 2 godinedo < 12 godina | > 30 do ≤ 50 | 8 mg/kg domaksimalno 300 mg | 5 – 60c/svakih 8 sati | |
| ≥ 15 do ≤ 30 | 6 mg/kg do maksimalno 200 mg |
| Indikacije | Dobna skupina | CrCL(ml/min)a | Doziranje (mg/infuziji) | Trajanje infuzije (minute)/učestalost |
| Visoka dozacKomplicirane infekcije kože i mekog tkiva za koje je potvrđeno ili za koje se sumnja da su uzrokovaneS. aureusom kod kojeg je MIK ceftarolina = 2 mg/lili 4 mg/ld | Djeca i adolescenti u dobi od≥ 2 godine do< 18 godina | > 30 do ≤ 50 | 10 mg/kg do maksimalno400 mg | 120/svakih 8 sati |
| ≥ 15 do ≤ 30 | 8 mg/kg do maksimalno 300 mg |
a Izračunato korištenjem Schwartzove formule za pedijatrijske bolesnike (u ml/min/1,73 m2). Doza se temelji na CrCL. CrCL treba pomno pratiti i dozu prilagoditi promjenama bubrežne funkcije.
b Ceftarolin se može ukloniti hemodijalizom. Stoga se Zinforo treba primjenjivati nakon hemodijalize, na dane hemodijalize.
c Trajanje infuzije kraće od 60 minuta i preporuke za visoku dozu temelje se samo na farmakokinetičkoj i farmakodinamičkoj analizi. Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.
d Preporučena je standardna doza za liječenje uzročnika S. aureus kod kojeg je MIK ceftarolina ≤ 1 mg/l.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Za intravensku primjenu. Zinforo se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom 5 do 60 minuta za standardnu dozu ili 120 minuta za visoku dozu (u slučaju komplicirane infekcije kože i mekog tkiva čiji je uzročnik S. aureus kod kojeg je minimalna inhibitorna koncentracija ceftarolina 2 mg/l ili
4 mg/l) kod infuzijskih volumena od 50 ml, 100 ml ili 250 ml (vidjeti dio 6.6). Reakcije povezane s infuzijom (kao što je flebitis) mogu se rješavati produljenjem trajanja infuzije.
Volumeni infuzije u pedijatrijskih bolesnika razlikovat će se ovisno o tjelesnoj težini djeteta. Koncentracija otopine za infuziju tijekom pripremanja i primjene ne smije prelaziti 12 mg/ml ceftarolinfosamila.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na cefalosporinske antibiotike.
Trenutna i teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika (npr. peniciline ili karbapeneme).
Reakcije preosjetljivosti
Moguće su ozbiljne, ponekad i smrtonosne reakcije preosjetljivosti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
U vezi s liječenjem ceftarolinom prijavljene su teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) te reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne za život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8).
Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP) prijavljena je u vezi s liječenjem beta-laktamskim antibioticima (uključujući cefalosporine).
Bolesnike je potrebno upoznati sa znakovima i simptomima kožnih reakcija te ih pomno nadzirati radi moguće pojave istih.
Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah obustaviti primjenu ceftarolina te razmotriti zamjensko liječenje.
Ako bolesnik tijekom primjene ceftarolina razvije tešku kožnu reakciju poput SJS-a, TEN-a ili DRESS-a, liječenje ceftarolinom se u tog bolesnika ne smije ni u kojem trenutku ponovno započeti.
Bolesnici koji su preosjetljivi na cefalosporine, peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike mogu također biti preosjetljivi i na ceftarolinfosamil. Ceftarolin je potrebno koristiti s oprezom u bolesnika koji su imali reakcije preosjetljivosti, koje nisu bile teške, na bilo koje druge beta-laktamske antibiotioke (npr. peniciline ili karbapeneme). Ako tijekom liječenja lijekom Zinforo nastupi teška alergijska reakcija ili se pojavi teška kožna nuspojava, mora se prekinuti primjenu lijeka i poduzeti odgovarajuće mjere.
Kod primjene drugih beta-laktamskih antibiotika prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje
su se razvile u Kounisov sindrom (akutni alergijski spazam koronarnih arterija koji može dovesti do infarkta miokarda, vidjeti dio 4.8).
Proljev uzrokovan bakterijom Clostridioides difficile
Prilikom liječenja ceftarolinfosamilom prijavljeni su kolitis izazvan antibiotikom i pseudomembranski kolitis, koji mogu imati raspon intenziteta, od blagog do opasnog po život. Stoga je važno da se u bolesnika u kojih se tijekom ili nakon primjene ceftarolinfosamila pojavi proljev uzme u obzir i ova dijagnoza (vidjeti dio 4.8). U takvim se okolnostima mora razmotriti prekid liječenja ceftarolin fosamilom te primjenu potpornih mjera zajedno s primjenom specifičnog liječenja protiv Clostridioides difficile.
Neosjetljivi organizmi
Tijekom ili nakon liječenja lijekom Zinforo mogu nastupiti superinfekcije.
Bolesnici s postojećim poremećajima s napadajima
Napadaji su zabilježeni u toksikološkim ispitivanjima pri razinama Cmax ceftarolina koje su bile 7 – 25 puta više od razina u ljudi (vidjeti dio 5.3). Iskustvo u kliničkim ispitivanjima s
ceftarolinfosamilom u bolesnika s postojećim poremećajima s napadajima je vrlo ograničeno. Stoga se Zinforo u ovoj populaciji bolesnika mora primjenjivati uz oprez.
Serokonverzija dokazana direktnim antiglobulinskim testom (Coombsovim testom) i potencijalni rizik od hemolitičke anemije
Tijekom liječenja cefalosporinima može se razviti pozitivan nalaz direktnog antiglobulinskog testa (DAGT). Incidencija serokonverzije DAGT-a u bolesnika koji su primali ceftarolinfosamil iznosila je 11,2% u objedinjenim podacima iz pet pivotalnih ispitivanja uz primjenu svakih 12 sati (600 mg primijenjeno tijekom 60 minuta, svakih 12 sati) te 32,3% u ispitivanju na bolesnicima koji su primali ceftarolinfosamil svakih 8 sati (600 mg primijenjeno tijekom 120 minuta, svakih 8 sati). U kliničkim ispitivanjima nije bilo znakova hemolize u bolesnika koji su tijekom liječenja razvili pozitivan DAGT. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da će se pri liječenju cefalosporinima, uključujući Zinforo, možda razviti hemolitička anemija. Mora se ispitati tu mogućnost u bolesnika koji tijekom ili nakon liječenja lijekom Zinforo dobiju anemiju.
Ograničenja kliničkih podataka
Nema iskustva s primjenom ceftarolina u liječenju izvanbolnički stečene pneumonije u sljedećih skupina bolesnika: u imunokompromitiranih bolesnika, bolesnika s teškom sepsom/septičkim šokom, bolesnika s postojećom teškom bolešću pluća (npr. cističnom fibrozom, vidjeti dio 5.2), bolesnika u klasi rizika V prema PORT bodovnom sustavu i/ili s izvanbolnički stečenom pneumonijom koja pri
dolasku zahtijeva umjetnu ventilaciju, bolesnika s izvanbolnički stečenom pneumonijom čiji je uzročnik S. aureus rezistentan na meticilin te bolesnika kojima je potrebna intenzivna skrb. U liječenju takvih bolesnika savjetuje se oprez.
Nema iskustva s primjenom ceftarolina u liječenju infekcija kože i mekog tkiva u sljedećih skupina bolesnika: u imunokompromitiranih bolesnika, bolesnika s teškom sepsom/septičkim šokom, bolesnika s nekrotizirajućim fasciitisom, perirektalnim apscesom, bolesnika s opeklinama trećeg stupnja ili opsežnim opeklinama. Iskustvo u liječenju bolesnika s infekcijama dijabetičkog stopala je ograničeno. U liječenju takvih bolesnika savjetuje se oprez.
Podaci iz kliničkih ispitivanja o primjeni ceftarolina za liječenje komplicirane infekcije kože i mekog tkiva čiji je uzročnik S. aureus sa MIK-om > 1 mg/l su ograničeni. Preporučeno doziranje lijeka Zinforo, prikazano u Tablicama 1 do 4 za liječenje komplicirane infekcije kože i mekog tkiva čiji je uzročnik S. aureus, kod kojeg je MIK ceftarolina 2 ili 4 mg/l je temeljeno na farmakokinetičkom- farmakodinamičkom modeliranju i simulacijama (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1). Zinforo se ne smije koristiti za liječenje komplicirane infekcije kože i mekog tkiva čiji je uzročnik S. aureus, kod kojeg je MIK ceftarolina > 4 mg/l.
Preporučeno doziranje lijeka Zinforo, prikazano u Tablici 2 za pedijatrijske bolesnike u dobi od
< 2 mjeseca, temeljeno je na farmakokinetičkom-farmakodinamičkom modeliranju i simulacijama.
Trajanje infuzije kraće od 60 minuta temelji se samo na farmakokinetičkoj i farmakodinamičkoj analizi.
Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija lijekova s ceftarolinfosamilom.
Očekuje se da će potencijal interakcije ceftarolina ili ceftarolinfosamila s lijekovima koji se metaboliziraju pomoću enzima CYP450 biti malen s obzirom da oni nisu ni inhibitori niti induktori tih enzima in vitro. Ceftarolin i ceftarolinfosamil se ne metaboliziraju pomoću enzima CYP450 in vitro, stoga nije vjerojatno da bi istodobno primijenjeni induktori ili inhibitori CYP450 utjecali na farmakokinetiku ceftarolina.
Ceftarolin nije ni supstrat, niti inhibitor bubrežnih unosnih transportnih proteina (OCT2, OAT1 i OAT3) in vitro. Stoga se ne očekuju interakcije ceftarolina s lijekovima koji su supstrati ili inhibitori tih prijenosnika (npr. probenecid).
Pedijatrijska populacija
Kao i kod odraslih, očekuje se niska mogućnost interakcija u pedijatrijskoj populaciji.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni ceftarolinfosamila u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama provedena u štakora i kunića ne ukazuju na štetne učinke na reproduktivnu toksičnost pri izloženostima sličnima terapijskim koncentracijama. Nakon primjene tijekom trudnoće i laktacije u štakora nije bilo učinka na okotnu težinu ni rast mladunčadi, iako su opažene manje promjene u tjelesnoj težini ploda i usporeno okoštavanje interparijetalne kosti kada se ceftarolinfosamil primjenjivao tijekom organogeneze (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Zinforo tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje antibiotikom koji ima antibakterijski profil kakav ima Zinforo.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se ceftarolinfosamil ili ceftarolin u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Zinforo uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu ispitivani učinci ceftarolinfosamila na plodnost u ljudi. Ispitivanja ceftarolinfosamila u životinja ne ukazuju na štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Mogu se javiti nuspojave npr. omaglica i to može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave koje su se javile u ≥ 3% od otprilike 3242 bolesnika liječenih lijekom Zinforo u kliničkim ispitivanjima bile su proljev, glavobolja, mučnina i svrbež, a uglavnom su bile blage ili umjerene težine. Bolest uzrokovana bakterijom Clostridioides difficile (engl. Clostridioides difficile- associated disease, CDAD) i teške reakcije preosjetljivosti također se mogu pojaviti.
Veća incidencija osipa u bolesnika azijskog porijekla (vidjeti niže) i veća incidencija serokonverzije DAGT-a (vidjeti dio 4.4) zapaženi su u ispitivanju lijeka Zinforo 600 mg primjenjenog tijekom 120 minuta svakih 8 sati u odraslih bolesnika s kompliciranim infekcijama kože i mekog tkiva.
Tablični prikaz nuspojava
Sljedeće su nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka Zinforo u promet. Nuspojave su klasificirane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 5 Učestalost nuspojava prema klasifikaciji organskih sustava na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | kolitis uzrokovan bakterijom Clostridioides difficile (vidjetidio 4.4) | ||||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija, leukopenija, neutropenija*, trombocitopeni ja, produljeno protrombinsko vrijeme (PV), produljeno aktivirano parcijalno tromboplastins ko vrijeme (aPTV),povećanje međunarodnognormaliziranog omjera (INR) | agranulocitoza*, eozinofilija* | |||
| Poremećaji imunološkog sustava | osip, svrbež | anafilaksija, preosjetljivost (npr. urtikarija, oticanje usana i lica) (vidjeti dijelove 4.3 i4.4) | |||
| Poremećaji živčanogsustava | glavobolja, omaglica | encefalopatija*,+ | |||
| Krvožilni poremećaji | flebitis | ||||
| Poremećaji dišnog sustava, prsištai sredoprsja | eozinofilna pneumonija* | ||||
| Poremećaji probavnog sustava | proljev, mučnina, povraćanje, bol uabdomenu | ||||
| Poremećaji jetre i žuči | povišene transaminaze |
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Stevens‑Johnsonov sindrom (SJS)*, toksična epidermalna nekroliza (TEN)*, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)* (vidjetidio 4.4) | ||||
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | povišene vrijednosti kreatinina ukrvi | ||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija, reakcije na mjestu infuzije (eritem,flebitis, bol) | ||||
| Pretrage | pozitivan nalaz direktnog Coombso vog testa (vidjetidio 4.4) |
* Nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet.
+ Rizik od encefalopatije veći je u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u kojih doza ceftarolina nije odgovarajuće smanjena (vidjeti dijelove 4.2 i 4.9).
Opis odabranih nuspojava
Kounisov sindrom
Kod primjene drugih beta-laktamskih antibiotika prijavljena je pojava akutnog koronarnog sindroma povezanog s alergijskom reakcijom (Kounisov sindrom).
Osip
Osip je opažen s čestom učestalosti i u objedinjenim ispitivanjima faze III kompliciranih infekcija kože i mekog tkiva uz primjenu lijeka Zinforo svakih 12 sati (600 mg primijenjenih tijekom 60 minuta, svakih 12 sati) i u ispitivanju kompliciranih infekcija kože i mekog tkiva uz primjenu svakih 8 sati (600 mg primijenjenih tijekom 120 minuta, svakih 8 sati). Međutim, učestalost osipa u podskupini azijskih bolesnika koji su primali lijek Zinforo svakih 8 sati bila je vrlo česta (18,5%).
Pedijatrijska populacija
Ocjena sigurnosti primjene u pedijatrijskih bolesnika temelji se na podacima o sigurnosti primjene iz 2 ispitivanja u kojima je lijek Zinforo primijenjen u 227 bolesnika u dobi od navršena 2 mjeseca do 17 godina, koji su imali komplicirane infekcije kože i mekog tkiva ili izvanbolnički stečenu pneumoniju. Sveukupno, sigurnosni profil u ovih 227 bolesnika bio je sličan onom zabilježenom u odrasloj populaciji.
Dodatno, ocjena sigurnosti primjene u novorođenčadi temelji se na podacima o sigurnosti primjene iz 2 ispitivanja u kojima je lijek Zinforo primijenjen u 34 bolesnika (u dobi od rođenja do manje od 60 dana starosti), od kojih su 23 bolesnika primila samo jednu dozu lijeka Zinforo. Sveukupno, štetni
događaji prijavljeni u ovim ispitivanjima bili su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka Zinforo.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ograničeni podaci u bolesnika koji su primili više doze lijeka Zinforo od preporučenih pokazuju da su nuspojave slične kao one opažene u bolesnika koji su primali preporučene doze. Predoziranje se mora liječiti sukladno standardnoj medicinskoj praksi.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega može doći do relativnog predoziranja.
Neurološke posljedice, uključujući encefalopatiju, zabilježene su u slučajevima u kojima su
beta-laktamski antibiotioci (uključujući cefalosporine) primijenjeni u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega bez smanjenja doze (vidjeti dio 4.2).
Ceftarolin se može ukloniti hemodijalizom; tijekom razdoblja 4-satne dijalize otprilike 74% primjenjene doze se pojavilo u dijalizatu.
Farmakološka svojstva - Zinforo 600 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bakterijskih infekcija za sistemsku primjenu, ostali cefalosporini i penemi, ATK oznaka: J01DI02
Djelatna tvar nakon primjene lijeka Zinforo je ceftarolin. Mehanizam djelovanja
Ceftarolin je cefalosporinski antibiotik s in vitro aktivnošću protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih
bakterija. Baktericidno djelovanje ceftarolina posredovano je vezanjem na ključne proteine koji vežu penicilin (engl. penicillin-binding proteins, PBP). Biokemijska ispitivanja su pokazala da ceftarolin ima visoki afinitet za PBP2a meticilin-rezistentnih sojeva bakterije Staphylococcus aureus (MRSA) te za PBP2x penicilin neosjetljivih sojeva bakterije Streptococcus pneumoniae (PNSP). Kao posljedica toga, minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ceftarolina protiv ispitanog dijela tih organizama padaju unutar granica osjetljivosti (vidjeti dio „Rezistencija” u nastavku).
Rezistencija
Ceftarolin nije aktivan protiv sojeva roda Enterobacterales koji proizvode beta-laktamaze proširenog spektra (engl. extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs) iz obitelji TEM, SHV ili CTX-M, serinske karbapenemaze (kao što je KPC), metalo-beta-laktamaze klase B ili cefalosporinaze klase C (AmpC). Organizmi koji proizvode te enzime te su stoga rezistentni na ceftarolin pojavljuju se u vrlo različitim stopama od zemlje do zemlje kao i između zdravstvenih ustanova u istoj zemlji. Ako se ceftarolin uvede prije nego što budu dostupni rezultati testova osjetljivosti, moraju se uzeti u obzir lokalni podaci o riziku pojave organizama koji produciraju te enzime. Rezistencija može biti posredovana i mehanizmima bakterijske nepropusnosti ili efluks-pumpe za lijek. U jednom bakterijskom izolatu može istodobno biti prisutan jedan ili više od tih mehanizama.
Interakcija s drugim antibioticima
Ispitivanja in vitro nisu pokazala antagonizam između ceftarolina i drugih često korištenih antibiotika (npr. amikacina, azitromicina, aztreonama, daptomicina, levofloksacina, linezolida, meropenema, tigeciklina i vankomicina).
Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za ceftarolinfosamil, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration- mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Kao i kod drugih beta-laktamskih antimikrobnih lijekova, pokazalo se da je postotak vremena iznad minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) za uzročnika infekcije tijekom intervala doziranja
(%T > MIK) parametar koji najbolje korelira s djelotvornošću ceftarolina.
Klinička djelotvornost protiv specifičnih patogena
U kliničkim je ispitivanjima dokazana djelotvornost protiv patogena popisanih pod svakom indikacijom koji su bili osjetljivi na ceftarolin in vitro.
Komplicirane infekcije kože i mekog tkiva Gram-pozitivni mikroorganizmi
-
Staphylococcus aureus (uključujući sojeve rezistentne na meticilin)
-
Streptococcus pyogenes
-
Streptococcus agalactiae
-
skupina Streptococcus anginosus (obuhvaća S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)
-
Streptococcus dysgalactiae
Gram-negativni mikroorganizmi
-
Escherichia coli
-
Klebsiella pneumoniae
-
Klebsiella oxytoca
-
Morganella morganii
Izvanbolnički stečena pneumonija
U ispitivanja nije bio uključen niti jedan slučaj izvanbolnički stečene pneumonije čiji je uzročnik bila MRSA. Dostupni klinički podaci ne mogu potkrijepiti djelotvornost protiv sojeva S. pneumoniae neosjetljivih na penicilin.
Gram-pozitivni mikroorganizmi
-
Streptococcus pneumoniae
-
Staphylococcus aureus (samo sojevi osjetljivi na meticilin)
Gram-negativni mikroorganizmi
-
Escherichia coli
-
Haemophilus influenzae
-
Haemophilus parainfluenzae
-
Klebsiella pneumoniae
Antibakterijska aktivnost protiv drugih relevantnih patogena
Nije ustanovljena klinička djelotvornost protiv sljedećih patogena, iako ispitivanja in vitro upućuju na to da bi oni bili osjetljivi na ceftarolin ako nema stečenih mehanizama rezistencije:
Anaerobni mikroorganizmi Gram-pozitivni mikroorganizmi
-
Peptostreptococcus spp.
Gram-negativni mikroorganizmi
-
Fusobacterium spp.
Podaci iz in vitro ispitivanja pokazuju da sljedeće vrste nisu osjetljive na ceftarolin:
-
Chlamydophila spp.
-
Legionella spp.
-
Mycoplasma spp.
-
Proteus spp.
-
Pseudomonas aeruginosa spp.
Cmax i AUC ceftarolina povećavaju se približno proporcionalno s dozom unutar raspona jedne doze od 50 do 1000 mg. Nije opaženo značajnije nakupljanje ceftarolina nakon višekratnih intravenskih infuzija od 600 mg svakih 8 ili 12 sati u zdravih odraslih osoba sa CrCL > 50 ml/min.
Distribucija
Ceftarolin se u maloj mjeri (približno 20%) vezuje za proteine plazme i ne distribuira se u eritrocite. Medijan volumena distribucije ceftarolina u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih odraslih muškaraca nakon jedne intravenske doze od 600 mg radioaktivno označenog ceftarolinfosamila iznosio je 20,3 l, što je podjednako volumenu izvanstanične tekućine.
Biotransformacija
Ceftarolinfosamil (predlijek) se u plazmi pretvara u aktivni ceftarolin pomoću enzima fosfataze, a koncentracije predlijeka u plazmi mjerljive su prvenstveno tijekom intravenske infuzije. Dolazi do hidrolize beta-laktamskog prstena ceftarolina te nastaje mikrobiološki inaktivan metabolit otvorenog prstena, ceftarolin M-1. Srednja vrijednost omjera AUC-a ceftarolina M-1 i ceftarolina u plazmi nakon jedne intravenske infuzije ceftarolin fosamila od 600 mg u zdravih ispitanika iznosi približno
20 – 30%.
U pulu ljudskih jetrenih mikrosoma, metabolička je pretvorba ceftarolina bila malena, što pokazuje da se ceftarolin ne metabolizira pomoću jetrenih enzima citokroma CYP450.
Eliminacija
Ceftarolin se prvenstveno eliminira putem bubrega. Bubrežni klirens ceftarolina je približno jednak, ili nešto manji od brzine glomerularne filtracije u bubrezima, a ispitivanja prijenosnika in vitro pokazuju da aktivna sekrecija ne pridonosi eliminaciji ceftarolina bubrezima.
Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije ceftarolina u zdravih odraslih osoba iznosi približno 2,5 sata.
Nakon primjene jedne intravenske doze od 600 mg radioaktivno označenog ceftarolin fosamila u zdravih odraslih muškaraca, približno 88% radioaktivnosti nađeno je u mokraći, a 6% u fecesu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Potrebne su prilagodbe doziranja u odraslih, adolescenata i djece s CrCL ≤ 50 ml/min) (vidjeti dio 4.2).
Nema dovoljno podataka za preporuku prilagodbe doze u adolescenata sa završnom fazom bubrežne bolesti u dobi od navršenih 12 do < 18 godina i s tjelesnom težinom < 33 kg te u djece sa završnim stadijem bubrežne bolesti u dobi od navršene 2 do < 12 godina. Nema dovoljno podataka za preporuku
prilagodbe doze u pedijatrijskih bolesnika u dobi < 2 godine s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti.
Oštećenje funkcije jetre
Nije ustanovljena farmakokinetika ceftarolina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Budući da izgleda da ceftarolin ne podliježe značajnom jetrenom metabolizmu, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre značajno utjecati na sistemski klirens ceftarolina. Stoga se ne preporučuje prilagodba doziranja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Stariji bolesnici
Nakon primjene jedne intravenske doze od 600 mg ceftarolinfosamila, farmakokinetika ceftarolina bila je podjednaka u zdravih starijih ispitanika (≥ 65 godina) i zdravih mladih odraslih ispitanika (18 – 45 godina). Zabilježen je porast od 33% AUC0-∞ u starijih osoba, koji se uglavnom mogao pripisati dobno uvjetovanim promjenama bubrežne funkcije. Nije potrebna prilagodba doze lijeka Zinforo u starijih bolesnika s klirensom kreatinina iznad 50 ml/min.
Pedijatrijska populacija
Potrebne su prilagodbe doze u novorođenčadi, dojenčadi, djece i adolescenata koji imaju tjelesnu težinu < 33 kg (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s cističnom fibrozom
Bolesnici s cističnom fibrozom isključeni su iz kliničkih ispitivanja izvanbolnički stečene pneumonije.
Neka izvješća o slučajevima i objavljena istraživanja upućuju na potrebu za većom dozom ceftarolinfosamila u bolesnika s cističnom fibrozom zbog mogućnosti da promijenjena farmakokinetika ceftarolina dovede do subterapijske razine. Rezultati populacijskog farmakokinetičkog ispitivanja, na temelju podataka prikupljenih iz različitih ispitivanja, sveukupno nisu pokazali značajne, klinički relevantne razlike u farmakokinetičkim parametrima ceftarolina u bolesnika s cističnom fibrozom (u dobi od 6 godina i više). Klirens ceftarolina bio je podjednak u bolesnika s cističnom fibrozom i bolesnika koji su imali izvanbolnički stečenu pneumoniju ili komplicirane infekcije kože i mekog tkiva, dok je centralni volumen distribucije ceftarolina bio sličan onome u zdravih ispitanika.
Farmaceutski podaci - Zinforo 600 mg
Suhi prašak: 3 godine Nakon rekonstitucije:
Rekonstituirana bočica se mora odmah razrijediti.
Nakon razrjeđivanja:
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni u trajanju do 12 sati na temperaturi 2 °C – 8 °C i do 6 sati na temperaturi od 25 °C.
S mikrobiološkog stajališta, osim ako način otvaranja/rekonstitucije/razrjeđivanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja u primjeni i uvjeti prije primjene odgovornost su korisnika.
Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od stakla (tipa 1) od 20 ml zatvorena gumenim (halobutilnim) čepom i aluminijskim zaštitnim prstenom s flip-off kapicom.
Lijek se isporučuje u pakiranjima od 10 bočica.
i druga rukovanja lijekom
Prašak se mora rekonstituirati vodom za injekcije, a dobiveni koncentrat se zatim mora odmah razrijediti. Rekonstituirana otopina je blijedožuta otopina koja ne sadrži čestice.
Kod pripreme i primjene otopine moraju se primijeniti standardne aseptičke tehnike.
Zinforo prašak se mora rekonstituirati s 20 ml sterilne vode za injekcije. Dobivena otopina se mora protresti prije nego se prebaci u infuzijsku vrećicu ili bocu koja sadrži 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijevog klorida, 50 mg/ml (5%) otopinu glukoze, otopinu natrijevog klorida od 4,5 mg/ml i glukoze od 25 mg/ml (0,45% natrijevog klorida i 2,5% glukoze) ili Ringerovu otopinu s laktatom. Za pripremu infuzije može se koristiti infuzijska vrećica od 250 ml, 100 ml ili 50 ml, ovisno o volumnim potrebama bolesnika. Ukupno vrijeme od početka rekonstitucije koncentrata do završetka pripreme intravenske infuzije ne smije biti dulje od 30 minuta.
Volumeni infuzije u pedijatrijskih bolesnika razlikovat će se ovisno o tjelesnoj težini djeteta. Koncentracija otopine za infuziju tijekom pripremanja i primjene ne smije prelaziti 12 mg/ml ceftarolinfosamila.
Svaka bočica je samo za jednokratnu uporabu.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.