• Olakšavanje simptoma hipofunkcije žlijezde slinovnice kod bolesnika s teškom kserostomijom nakon zračenja karcinoma glave i vrata.

• Liječenje simptoma suhih usta i suhih očiju u bolesnika sa Sjögrenovim sindromom.

Doziranje

Za bolesnike s karcinomom glave i vrata:

• Preporučena početna doza za odrasle je jedna tableta od 5 mg tri puta na dan. Maksimalni terapijski učinak obično se postiže nakon 4 do 8 tjedana od početka terapije. Za bolesnike koji nisu dostatno odgovarali nakon 4 tjedna te koji podnose dozu od 5 mg tri puta na dan, mogu se uzeti u obzir doze od najviše 30 mg dnevno. Međutim, više dnevne doze vjerojatno će biti popraćene porastom nuspojava povezanim s lijekom. Terapiju treba prekinuti ako se ne uoči poboljšanje u kserostomiji nakon 2 do 3 mjeseca terapije.

  Za bolesnike sa Sjögrenovim sindromom:

• Preporučena doza za odrasle je jedna tableta od 5 mg četiri puta na dan. Za bolesnike koji dostatno ne reagiraju na dozu od 5 mg četiri puta na dan te koji podnose ovu dozu, može se uzeti u obzir porast doze do najviše 30 mg na dan, podijeljeno tijekom dana.. Terapiju treba prekinuti ako se ne uoči poboljšanje u simptomima suhih usta i očiju nakon 2 do 3 mjeseca.

  Posebne populacije

  Primjena kod starijih:

• Nema dokaza koji ukazuju da doziranje treba biti različito u starijih.

  Pedijatrijska populacija:

• Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljene.

  Primjena kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre:

• Bolesnici s umjerenom i teškom cirozom moraju započeti liječenje s reduciranim dnevnim rasporedom doziranja. Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti, dozu se može postupno povećati na normalan raspored doziranja od 5 mg tri puta na dan.

  Primjena kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega:

• Dostupne su nedostatne informacije za određivanje važnosti izlučivanja pilokarpina i njegovih metabolita bubrezima kako bi se preporučila prilagodba doze za bolesnike s insuficijencijom bubrega (vidjeti dio 4.4 te dio 5.2).

  Način primjene

  Za bolesnike s karcinomom glave i vrata:

  tablete treba uzeti s čašom vode tijekom ili izravno nakon obroka. Posljednju tabletu treba uvijek uzeti u kombinaciji s večernjim obrokom.

  Za bolesnike sa Sjögrenovim sindromom:

  tablete treba uzeti s čašom vode u vrijeme obroka i odlaska na spavanje.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari (navedenih u dijelu 6.1).

Pilokarpinklorid Milstein kontraindiciran je kod bolesnika s klinički značajnom, nekontroliranom bolešću srca i bubrega, nekontroliranom astmom te drugom kroničnom bolesti koji su pod rizikom od kolinergičkih agonista.

Pilokarpinklorid Milstein kontraindiciran u slučajevima gdje je mioza nepoželjna, poput akutnog iritisa.

Potreban je oprez u bolesnika za koje se zna ili očekuje da će se prekomjerno znojiti te koji ne mogu piti dovoljno tekućine jer bi se mogla razviti dehidracija.

Zabilježeno je da pilokarpin povećava otpornost dišnih putova kod astmatičnih bolesnika. Također, bolesnici sa značajnom kardiovaskularnom bolesti mogu biti nesposobni kompenzirati prolazne promjene u hemodinamici ili srčanom ritmu, a koje inducira pilokarpin. Stoga, Pilokarpinklorid Milstein treba primjenjivati bolesnicima s kontroliranom astmom ili značajnom kardiovaskularnom bolesti samo ako se vjeruje da koristi nadmašuju rizike te pod pomnim medicinskim nadzorom.

Pilokarpinklorid Milstein treba koristiti s oprezom u bolesnika sa sljedećim bolestima/patologijama:

• Kronični bronhitis i/ili kronična opstruktivna bolest pluća. Ti bolesnici imaju hiperaktivne dišne putove te mogu iskusiti nuspojave zbog povećanog tonusa mišića te povećane sekrecije bronha.

• Poznata ili suspektna kolelitijaza ili bolest žučnog trakta. Kontrakcije žučnog mjehura ili glatkih mišića žuči preduvjet su za komplikacije uključujući kolecistitis, kolangitis te opstrukciju žuči.

• Peptička ulceracija zbog rizika od povećanog lučenja kiseline.

• Osnovni kognitivni ili psihijatrijski poremećaji. Kolinergički agonisti poput pilokarpinklorida mogu imati nuspojave SŽS-a povezane s dozom.

• Potreban je oprez kada se Pilokarpinklorid Milstein primjenjuje kod bolesnika s insuficijencijom bubrega.

• Pilokarpin može povećati tonus glatkog mišića uretre te teoretski uzrokovati bubrežne kolike (ili „refluks uretre”), posebice kod bolesnika s nefrolitijazom.

• Pilokarpinklorid Milstein treba primjenjivati oprezno u bolesnika s glaukomom uskog kuta.

Pilokarpinklorid Milstein treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji uzimaju beta adrenergične antagoniste zbog mogućnosti pojave smetnji u srčanom provođenju.

Očekuje se da će istodobna primjena Pilokarpinklorida Milstein i lijekova s parasimpatomimetičkim učincima rezultirati aditivnim farmakološkim učincima.

Pilokarpin se može suprotstaviti antikolinergičnim učincima ostalih lijekova koji se istodobno uzimaju (npr. atropin, inhalirani ipratropij).

Iako nisu provedena ispitivanja interakcija, sljedeći lijekovi primijenjeni su konkomitantno kod barem 10% bolesnika u svakom ili oba ispitivanja djelotvornosti lijeka kod Sjögrenova sindroma: acetilsalicilatna kiselina, umjetne suze, kalcij, konjugirani estrogeni, hidroksiklorokin sulfat, ibuprofen, levotiroksinnatrij, medroksiprogesteronacetat, metotreksat, multivitamini, naproksen, omeprazol, paracetamol i prednizon. Nije bilo prijavljenih slučajeva toksičnosti lijeka tijekom ispitivanja djelotvornosti.

U in vitro ispitivanjima otkriveno je da je pilokarpin inhibitor CYP2A6. In vivo inhibicija te stoga interakcija s CYP2A6 supstratima (npr. irbesartan, kumarin) ne može se isključiti (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća:

Sigurnost ovog lijeka za primjenu tijekom trudnoće kod ljudi nije utvrđena. Nema poznatih podataka na ljudima za učinke pilokarpina na preživljenje i razvoj fetusa. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek Pilokarpinklorid Milstein tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju

Dojenje:

Ispitivanja na životinjama pokazala su lučenje pilokarpina u majčino mlijeko pri koncentracijama sličnim onima uočenim u plazmi. Nije poznato izlučuje li se pilokarpin u majčino mlijeko. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Pilokarpinklorid Milstein.

Plodnost:

Učinci pilokarpina na mušku i žensku plodnost nisu poznati. Ispitivanja na miševima, štakorima i psima pokazala su štetne učinke na spermatogenezu. Ispitivanje na štakorima također je ukazalo na moguće oštećenje ženske plodnosti (vidjeti dio 5.3). Sigurnosna granica za učinke na plodnost nije poznata.

Na temelju rezultata iz dostupnih ispitivanja na životinjama (vidjeti dio 5.3), kao mjere predostrožnosti, Pilokarpinklorid Milstein treba primijeniti muškarcima koji pokušavaju začeti dijete samo ako očekivana koristi opravdava potencijalno oštećenje plodnosti.

Bolesnike koji su iskusili omaglicu tijekom liječenja lijekom Pilokarpinklorid Milstein treba savjetovati da ne voze niti upravljaju strojevima.

Zabilježeno je da pilokarpin uzrokuje oštećenje percepcije dubine te zamućeni vid. Potonje može dovesti do smanjene oštrine vida, posebice po noći te kod bolesnika sa središnjim promjenama leće. Ako se to dogodi, bolesnike treba savjetovati da ne voze noću te da ne obavljaju opasne aktivnosti pri smanjenom osvjetljenju.

Većina nuspojava uočenih tijekom liječenja pilokarpinkloridom bile su posljedice pretjerane stimulacije parasimpatikusa. Te su nuspojave ovisile o dozi te su obično bile blage i samoograničavajuće. Međutim, teške nuspojave mogu se povremeno pojaviti te se stoga preporučuje pažljivo praćenje bolesnika.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima uočene su sljedeće nuspojave:

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); manje često (≥1/1000, < 1/100); rijetko (≥1/10 000,

<1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji živčanog sustava

• Vrlo često: glavobolja

• Često: omaglica

  Poremećaji oka

• Često: lakrimacija; zamućen vid; abnormalan vid; konjunktivitis; bol u oku

  Srčani poremećaji

• Često: navale crvenila (vazodilatacija); hipertenzija; palpitacije

  Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

• Često: rinitis

  Poremećaji probavnog sustava

• Često: dispepsija; proljev; bol u trbuhu; mučnina, povraćanje; konstipacija, pojačana salivacija

• Manje često: flatulencija

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

• Vrlo često: znojenje

• Često: alergijske reakcije, urtikarija uključujući osip, pruritus

  Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

• Vrlo često: pojačana učestalost mokrenja

• Manje često: hitna potreba za mokrenjem

  Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

• Vrlo često: sindrom gripe

• Često: astenija, zimica

Nema naznaka razlike između starijih i mlađih bolesnika koji primaju pilokarpinklorid s obzirom na prijavljivanje nuspojava osim omaglice koju su bolesnici stariji od 65 godina češće prijavljivali.

Sljedeće nuspojave koje nastaju zbog intrinzičnih farmakoloških svojstava pilokarpina objavljene su u medicinskoj literaturi: respiratorni distres, probavni spazam, atrioventrikularni blok, tahikardija, bradikardija, srčana aritmija, hipotenzija, šok, tremor te promjene mentalnog statusa uključujući gubitak pamćenja, halucinacije, promjene raspoloženja, konfuziju, agitaciju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje može dovesti do „kolinerigičke krize” karakterizirane muskarinskim i nikotinskim učincima.

Znaci predoziranja zbog muskarinskih učinaka mogu uključivati grčeve u trbuhu, proljev, mučninu i povraćanje, nevoljnu defekaciju i mokrenje, znojenje, salivaciju, pojačanu bronhijalnu sekreciju, miozu, bradikardiju i hipotenziju.

Nikotinski učinci mogu uključivati nevoljno trzanje mišića, fascikulacije i opću slabost.

Moguće je primijeniti parenteralni atropin kao antidot za muskarinske učinke. Prema potrebi treba primijeniti potporno liječenje; ako je respiratorna depresija teška, potrebno je primijeniti umjetnu respiraciju.