LOQTORZI 240 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - LOQTORZI 240 mg
LOQTORZI je, u kombinaciji s cisplatinom i gemcitabinom, indiciran kao prva linija liječenja odraslih bolesnika s rekurentnim ili metastatskim nazofaringealnim karcinomom ili nazofaringealnim karcinomom koji nije pogodan za kirurško ili radioterapijsko liječenje.
LOQTORZI je, u kombinaciji s cisplatinom i paklitakselom, indiciran kao prva linija liječenja odraslih bolesnika s neresektabilnim, uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka.
Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju raka. Doziranje
Preporučeni režim doziranja lijeka LOQTORZI je 240 mg svaka 3 tjedna intravenskom infuzijom u
trajanju od 60 minuta kad se infuzija primjenjuje prvi put. Ako tijekom prve infuzije ne nastanu nikakve značajne reakcije povezane s infuzijom, sljedeće infuzije mogu biti primijenjene u trajanju od 30 minuta.
Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tijekom maksimalno 24 mjeseca.
Prilagodbe doze
Preporučene prilagodbe doze radi liječenja nuspojava prikazane su u tablici 1.
Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za druge lijekove koji će se primjenjivati u kombinaciji s lijekom LOQTORZI.
Tablica 1: Preporučene prilagodbe liječenja lijekom LOQTORZI
| Nuspojava | Težina1 | Prilagodba liječenja |
| Imunosno posredovane nuspojave | ||
| Pneumonitis | 2. stupanj | Privremeno prekinutiprimjenu.2 |
| 3. ili 4. stupanj | Trajno prekinuti primjenu. | |
| Proljev/kolitis | 2. ili 3. stupanj | Privremeno prekinutiprimjenu.2 |
| 4. stupanj | Trajno prekinuti primjenu. | |
| Hepatitis | povišenje aspartat aminotransferaze (AST)/ alanin aminotransferaze (ALT) na više od 3 pa do 5 puta gornja granica normale (GGN)ilipovišenje ukupnog bilirubina na više od 1,5 pa do 3 puta iznad GGN-a | Privremeno prekinuti primjenu.2 |
| povišenje AST-a ili ALT-a na više od 5 puta GGNilipovišenje ukupnog bilirubina na više od 3 puta GGN | Trajno prekinuti primjenu. | |
| Endokrinopatije | adrenalna insuficijencija ili hipofizitis 2. – 4. stupnja | Prekinuti primjenu dok se ne postigne klinički stabilno stanje uz hormonskunadomjesnu terapiju.2 |
| hipertireoza ili tireoiditis 3. ili 4. stupnja | Prekinuti primjenu dok se ne postigne klinički stabilno stanje uz odgovarajućeliječenje. | |
| šećerna bolest 3. – 4. stupnja | Prekinuti primjenu dok se ne postigne klinički stabilno stanje uz antihiperglikemijsku(inzulinsku) terapiju. | |
| hipotireoza 1. – 4. stupnja | Liječiti hormonskom nadomjesnom terapijom bez prekida primjenetoripalimaba. | |
| Nefritis s poremećenom bubrežnom funkcijom | povišenje kreatinina u krvi 2. – 3. stupnja | Privremeno prekinutiprimjenu.2 |
| povišenje kreatinina u krvi 4. stupnja | Trajno prekinuti primjenu. | |
| Nuspojava | Težina1 | Prilagodba liječenja |
| Imunosno posredovane nuspojave | ||
| Eksfolijativna dermatološka stanja | sumnja na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug rash with eosinopilia and systemic symptoms,DRESS) | Privremeno prekinuti primjenu.2 |
| potvrđen SJS, TEN ili DRESS | Trajno prekinuti primjenu. | |
| Miokarditis | 2., 3. ili 4. stupanj | Trajno prekinuti primjenu. |
| Miozitis | 2. – 3. stupanj | Privremeno ili trajno prekinuti primjenu ovisno otežini.2 |
| 4. stupanj | Trajno prekinuti primjenu. | |
| Druge nuspojave (uključujući, između ostaloga, neurološku toksičnost, pankreatitis, iritis, uveitis, imunosno posredovan cistitis i imunosno posredovanupalni artritis) | 2. – 3. stupanj | Privremeno ili trajnoprekinuti primjenu ovisno o vrsti i težini.2 |
| 4. stupanj | Trajno prekinuti primjenu. | |
| Reakcije povezane s infuzijom | ||
| Reakcije povezane s infuzijom | 1. ili 2. stupanj | Prekinuti infuziju ili smanjitibrzinu. |
| 3. ili 4. stupanj | Zaustaviti infuziju.Trajno prekinuti primjenu. | |
1 Na temelju Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), verzija 5.0
2 Nastaviti s primjenom lijeka LOQTORZI u bolesnika u kojih se nuspojava povukla na 0. – 1. stupanj nakon postupnog smanjenja doze kortikosteroida. Trajno prekinuti primjenu ako se ne smanji ispod 1. stupnja u roku od 12 tjedana od uvođenja steroida ili ako se doza prednizona ne može sniziti na 10 mg na dan ili manje (ili ekvivalent) u roku od 12 tjedana od uvođenja steroida ili zbog endokrinopatije koju se ne može klinički stabilizirati uz hormonsku nadomjesnu terapiju.
Kartica za bolesnika
Svi liječnici koji propisuju lijek LOQTORZI moraju upoznati bolesnike s karticom za bolesnika i objasniti im što da učine u slučaju da im se pojavi bilo koji simptom imunosno posredovane nuspojave. Liječnik će svakom bolesniku uručiti karticu za bolesnika.
Posebne populacije
Starije osobe
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 ili više godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dovoljno podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega da bi se mogle dati preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Nema dovoljno podataka o bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre da bi se mogle dati preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka LOQTORZI u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
LOQTORZI je samo za intravensku primjenu i mora se primijeniti infuzijom. Prvu infuziju treba primijeniti u trajanju od 60 minuta infuzijskom pumpom kroz linijski filtar (veličine pora od 0,2 µm ili 0,22 µm). Ako tijekom prve infuzije nije bilo reakcija povezanih s infuzijom, sljedeće infuzije mogu biti primijenjene u trajanju od 30 minuta.
Nemojte istodobno primjenjivati druge lijekove kroz istu intravensku liniju.
Kad se primjenjuje istog dana kad i kemoterapija, lijek LOQTORZI treba primijeniti prije kemoterapije.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Imunosno posredovane nuspojave
U bolesnika liječenih protutijelima koja blokiraju signalni put proteina programirane stanične smrti 1 / liganda programirane stanične smrti 1 (engl. programmed cell death protein-1 / programmed death-ligand 1, PD-1/PD-L1), uključujući toripalimab, mogu nastati imunosno posredovane nuspojave, koje mogu biti teške ili smrtonosne. Iako imunosno posredovane nuspojave obično nastaju za vrijeme liječenja protutijelima koja blokiraju PD-1/PD-L1, simptomi se mogu manifestirati i nakon prestanka liječenja. Imunosno posredovane nuspojave mogu nastati u bilo kojem organu ili tkivu i mogu zahvatiti više od jednog organskog sustava istodobno. Važne imunosno posredovane nuspojave navedene u ovom dijelu ne obuhvaćaju sve moguće teške i smrtonosne imunosno posredovane reakcije.
Ključno je rano prepoznati i liječiti imunosno posredovane nuspojave kako bi primjena protutijela koja blokiraju PD-1/PD-L1 bila sigurna. Bolesnike treba pažljivo pratiti zbog mogućih simptoma i znakova imunosno posredovanih nuspojava. Kliničko-biokemijske pokazatelje poput jetrenih enzima i kreatinina te funkciju štitnjače treba provjeriti na početku i periodično tijekom liječenja. U slučajevima kada se sumnja na imunosno posredovane nuspojave treba započeti s odgovarajućom dijagnostičkom obradom kako bi se isključili drugi uzroci, uključujući infekciju. Potrebno je odmah započeti s liječenjem, uključujući savjetovanje s odgovarajućim specijalistima.
Primjenu toripalimaba treba privremeno ili trajno prekinuti ovisno o vrsti i težini nuspojave (vidjeti dio 4.2). Ako liječenje toripalimabom treba privremeno ili trajno prekinuti, primijenite sistemsku kortikosteroidnu terapiju (od 1 do 2 mg/kg na dan prednizona ili ekvivalenta) do smanjenja težine nuspojave na 1. stupanj ili manje. Ako se sumnja na miokarditis, započnite s primjenom visokih doza steroida (npr. metilprednizolona u dozi od 1 g na dan, intravenski, tijekom 3 ‒ 5 dana). Po smanjenju težine na 1. stupanj ili manje, započnite s postupnim smanjivanjem doze kortikosteroida. Razmotrite
primjenu drugih sistemskih imunosupresiva u bolesnika u kojih se imunosno posredovane nuspojave ne uspijevaju kontrolirati kortikosteroidnom terapijom. Za endokrinopatije treba uvesti hormonsku nadomjesnu terapiju kad je to opravdano.
Liječenje toripalimabom može ponovno započeti unutar 12 tjedana nakon zadnje doze toripalimaba ako se težina nuspojave smanji na ≤1. stupanj, a doza kortikosteroida snižena je na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalent na dan.
Liječenje toripalimabom mora se trajno prekinuti zbog bilo koje imunosno posredovane nuspojave 3. stupnja koja se ponavlja i bilo koje imunosno posredovane nuspojave toksičnosti 4. stupnja, osim kad su u pitanju endokrinopatije koje se kontroliraju nadomjesnim hormonima (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Smjernice za liječenje toksičnosti kod nuspojava koje ne zahtijevaju nužno primjenu sistemskih steroida (npr. endokrinopatije i kožne reakcije) obrazložene su u daljnjem tekstu.
Podaci iz opservacijskih ispitivanja upućuju na to da rizik od imunosno posredovanih nuspojava nakon terapije inhibitorom kontrolnih točaka imunosnog sustava može biti povećan u bolesnika s otprije postojećom autoimunosnom bolešću u usporedbi s rizikom u bolesnika bez otprije postojeće autoimunosne bolesti. Osim toga, razbuktavanja podležeće autoimunosne bolesti bila su česta, ali većina ih je bila blaga i mogla se kontrolirati.
Imunosno posredovan pneumonitis
Toripalimab može uzrokovati imunosno posredovan pneumonitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma pneumonitisa. Suspektni pneumonitis treba potvrditi radiografskim snimanjem i isključiti druge uzroke. Bolesnicima treba prilagoditi liječenje toripalimabom i primijeniti kortikosteroide, kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.2 i prethodno navedene upute za liječenje kortikosteroidima u dijelu 4.4).
Imunosno posredovan kolitis
Toripalimab može uzrokovati imunosno posredovan kolitis, koji se može očitovati proljevom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma kolitisa i prilagoditi im liječenje toripalimabom te primijeniti antidijaroike i kortikosteroide, kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.2 i prethodno navedene upute za liječenje kortikosteroidima u dijelu 4.4). U slučaju kolitisa refraktornog na kortikosteroide, razmotrite ponavljanje infektološke dijagnostičke obrade kako bi se isključila druga etiologija. U bolesnika koji su primali druga protutijela koja blokiraju
PD-1/PD-L1 i imali imunosno posredovan kolitis refraktoran na kortikosteroide zabilježena je infekcija citomegalovirusom (CMV) ili njegova reaktivacija.
Hepatotoksičnost i imunosno posredovan hepatitis
Toripalimab može uzrokovati imunosno posredovan hepatitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba periodično i prema indikaciji pratiti zbog mogućih promjena u funkciji jetre, na temelju kliničke procjene. Bolesnicima treba prilagoditi liječenje toripalimabom (vidjeti dio 4.2) i primijeniti kortikosteroide, kako je klinički indicirano (vidjeti prethodno navedene upute za liječenje kortikosteroidima u dijelu 4.4).
Imunosno posredovane endokrinopatije
Adrenalna insuficijencija
Toripalimab može uzrokovati primarnu ili sekundarnu adrenalnu insuficijenciju (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti zbog mogućih kliničkih znakova i simptoma adrenalne insuficijencije. U slučaju adrenalne insuficijencije 2. – 4. stupnja, primjenu toripalimaba treba privremeno prekinuti sve dok bolesnik ne postane klinički stabilan na fiziološkoj hormonskoj nadomjesnoj terapiji (vidjeti dio 4.2).
Hipofizitis
Toripalimab može izazvati imunosno posredovan hipofizitis (vidjeti dio 4.8). Hipofizitis se može očitovati akutnim simptomima povezanima s kompresivnim učinkom tumorske mase (engl. mass
effect), kao što su glavobolja, fotofobija ili ispadi vidnog polja. Hipofizitis može uzrokovati hipopituitarizam. Bolesnike treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma hipofizitisa. U slučaju hipofizitisa 2. – 4. stupnja, primjenu toripalimaba treba privremeno prekinuti sve dok bolesnik ne postane klinički stabilan na fiziološkoj hormonskoj nadomjesnoj terapiji (vidjeti dio 4.2).
Poremećaji štitnjače
Toripalimab može izazvati imunosno posredovane poremećaje štitnjače (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma poremećaja štitnjače prije i periodično tijekom liječenja te ako je indicirano na temelju kliničke procjene.
Hipotireozu se može liječiti nadomjesnom terapijom bez prekida primjene toripalimaba i bez primjene kortikosteroida (vidjeti dio 4.2). Tireoiditis se može očitovati uz istodobno poremećenu funkciju štitnjače ili bez nje. Tireoiditis i hipertireoza mogu se liječiti simptomatski, što može uključivati supresiju štitnjače i/ili kortikosteroidnu terapiju za akutni tireoiditis. Primjenu toripalimaba treba privremeno prekinuti u slučaju tireoiditisa ili hipertireoze ≥ 3. stupnja sve dok ne budu pod kontrolom uz terapiju lijekovima, a bolesnik klinički stabilan. Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave hipotireoze koja može uslijediti nakon hipertireoze ili tireoiditisa. Funkciju štitnjače i razinu hormona štitnjače treba pratiti kako bi se osigurala odgovarajuća nadoknada hormona.
Šećerna bolest tipa 1, koja se može očitovati dijabetičkom ketoacidozom
Toripalimab može izazvati imunosno posredovanu šećernu bolest tipa 1 (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti zbog moguće hiperglikemije ili drugih znakova i simptoma šećerne bolesti. Liječenje inzulinom treba započeti kod šećerne bolesti tipa 1 kako je klinički indicirano, a primjenu toripalimaba treba obustaviti u bolesnika s hiperglikemijom ≥ 3. stupnja. Liječenje toripalimabom može se nastaviti kada šećerna bolest bude pod kontrolom uz terapiju lijekovima uključujući inzulinsku terapiju, a bolesnik klinički stabilan (vidjeti dio 4.2).
Imunosno posredovan nefritis
Toripalimab može uzrokovati imunosno posredovan nefritis (vidjeti dio 4.8) Bolesnike treba pratiti zbog mogućih promjena u funkciji bubrega i isključiti druge uzroke poremećene bubrežne funkcije. Liječenje toripalimabom treba prilagoditi (vidjeti dio 4.2) i uvesti kortikosteroide kako je klinički indicirano (vidjeti prethodno navedene upute za liječenje kortikosteroidima u dijelu 4.4).
Imunosno posredovane kožne nuspojave
Toripalimab može uzrokovati imunosno posredovan osip ili dermatitis (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji primaju protutijela koja blokiraju PD-1/PD-L1 zabilježeni su eksfolijativni dermatitis, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima i toksičnu epidermalnu nekrolizu.
Bolesnike treba pratiti zbog mogućih kožnih nuspojava i prilagoditi im liječenje toripalimabom (vidjeti dio 4.2) te primijeniti kortikosteroide, kako je klinički indicirano (vidjeti prethodno navedene upute za liječenje kortikosteroidima u dijelu 4.4).
Imunosno posredovan miokarditis
Toripalimab može izazvati imunosno posredovan miokarditis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma miokarditisa. U slučaju sumnje na miokarditis, odmah treba započeti s primjenom visokih doza steroida i odmah zatražiti savjet kardiologa i započeti dijagnostičku obradu prema važećim kliničkim smjernicama. Bolesnicima treba prilagoditi liječenje toripalimabom (vidjeti dio 4.2) i primijeniti kortikosteroide, kako je klinički indicirano (vidjeti prethodno navedene upute za liječenje kortikosteroidima u dijelu 4.4). Razmotrite dodavanje imunosupresiva ako se događaj ne poboljša unutar 48 sati od početka kortikosteroidne terapije.
Imunosno posredovan miozitis
Toripalimab može izazvati imunosno posredovan miozitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma miozitisa. U slučaju sumnje na miozitis, redovito pratite vrijednosti aldolaze i kreatin kinaze i razmotrite dijagnostičku obradu prema važećim kliničkim smjernicama.
Bolesnicima treba prilagoditi liječenje toripalimabom (vidjeti dio 4.2) i primijeniti kortikosteroide,
kako je klinički indicirano (vidjeti prethodno navedene upute za liječenje kortikosteroidima u dijelu 4.4).
Druge imunosno posredovane nuspojave
S obzirom na mehanizam djelovanja toripalimaba, mogu nastati druge potencijalne imunosno posredovane nuspojave, uključujući ozbiljne događaje (npr. encefalitis, demijelinizirajuću neuropatiju [uključujući Guillain Barréov sindrom], mijastenički sindrom, sarkoidozu, vaskulitis, rabdomiolizu). Klinički značajne imunosno posredovane nuspojave zabilježene u manje od 1 % bolesnika liječenih toripalimabom u kliničkim ispitivanjima uključuju pankreatitis, iritis, uveitis, imunosno posredovan upalni artritis i imunosno posredovan cistitis. Bolesnike treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma imunosno posredovanih nuspojava i prilagoditi im liječenje toripalimabom (vidjeti dio 4.2) te primijeniti kortikosteroide, kako je klinički indicirano (vidjeti prethodno navedene upute za liječenje kortikosteroidima u dijelu 4.4).
Nuspojave povezane s presađenim organom
Nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika liječenih PD-1 inhibitorima zabilježeno je odbacivanje presađenog solidnog organa. Liječenje toripalimabom može povećati rizik od odbacivanja presađenog solidnog organa u primatelja. U tih bolesnika treba razmotriti korist liječenja toripalimabom naspram rizika od mogućeg odbacivanja organa.
U bolesnika kojima su prije ili nakon liječenja protutijelima koja blokiraju PD-1/PD-L1 presađene alogene krvotvorne matične stanice mogu nastati smrtonosne i druge ozbiljne komplikacije.
Komplikacije povezane s presatkom uključuju hiperakutnu bolest presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GVHD), akutni GVHD, kronični GVHD, veno-okluzivnu bolest jetre nakon kondicioniranja smanjenog intenziteta i febrilni sindrom koji zahtijeva primjenu steroida bez utvrđenog infektivnog uzroka. Te se komplikacije mogu dogoditi unatoč intervencijskoj terapiji između blokade PD-1/PD-L1 i presađivanja alogenih krvotvornih matičnih stanica. Treba pažljivo pratiti bolesnike zbog mogućih dokaza komplikacija povezanih s presatkom i odmah intervenirati.
Razmotriti korist naspram rizika liječenja protutijelima koja blokiraju PD-1/PD-L1 prije ili nakon
presađivanja alogenih krvotvornih matičnih stanica.
Reakcije povezane s infuzijom
Toripalimab može uzrokovati teške i potencijalno životno opasne reakcije povezane s infuzijom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti radi moguće pojave mogućih znakova i simptoma reakcija povezanih s infuzijom. Bolesnicima treba prilagoditi liječenje toripalimabom i osigurati potpornu skrb kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s reakcijama povezanima s infuzijom može se razmotriti premedikacija antipireticima i antihistaminicima kako bi se smanjio rizik od budućih reakcija na infuziju.
Bolesnici isključeni iz kliničkih ispitivanja
Bolesnici s aktivnim infekcijama (aktivnom tuberkulozom ili hepatitisom B ili C ili HIV infekcijom), imunokompromitirani bolesnici (sistemski kortikosteroidi više od ekvivalenta 10 mg prednizona dnevno unutar 2 tjedna od randomizacije), oni s aktivnom sistemskom autoimunosnom bolešću (osim kontrolirane hipotireoze ili šećerne bolesti), aktivnim ili neliječenim metastazama u središnjem živčanom sustavu, funkcionalnim statusom prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj grupi (engl.
Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≥ 2 ili intersticijskom bolešću pluća u povijesti bolesti nisu bili pogodni za uključenje u klinička ispitivanja toripalimaba. Dostupni su ograničeni podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
U nedostatku podataka, toripalimab treba primjenjivati uz oprez u tih populacija nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika u pojedinog bolesnika.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom
Lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Ovaj lijek sadrži 1,2 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 6 ml, što odgovara 0,2 mg/ml. Polisorbati
mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena službena ispitivanja interakcija. Budući da se toripalimab uklanja iz cirkulacije katabolizmom, ne očekuju se metaboličke interakcije između lijekova. Toripalimab nije supstrat citokroma P450 niti prijenosnika djelatnih tvari. Toripalimab nije citokin i nije vjerojatno da je modulator citokina. Osim toga, ne očekuje se farmakokinetička interakcija toripalimaba i djelatnih tvari koje su male molekule. Nema dokaza da postoji interakcija posredovana nespecifičnim klirensom lizosomskom razgradnjom protutijela.
Primjenu sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva prije početka primjene toripalimaba treba izbjegavati zbog njihovog mogućeg ometanja farmakodinamičkog djelovanja i djelotvornosti toripalimaba. Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se primijeniti nakon početka primjene toripalimaba za liječenje imunosno posredovanih nuspojava (vidjeti dio 4.4).
Kortikosteroidi se mogu primijeniti i kao premedikacija kada se toripalimab primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom, kao antiemetička profilaksa i/ili za ublažavanje nuspojava kemoterapije.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja toripalimabom i još najmanje 4 mjeseca nakon zadnje doze toripalimaba.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni toripalimaba u trudnica. Nisu provedena ispitivanja toripalimaba na životinjama. Međutim, ispitivanja na životinjama pokazala su da inhibicija signalnog puta PD-1/PD-L1 može dovesti do povećanog rizika od imunosno posredovanog odbacivanja fetusa u razvoju i rezultirati smrću fetusa (vidjeti dio 5.3). Poznato je da ljudski imunoglobulin G4 (IgG4) prelazi placentalnu barijeru; stoga postoji mogućnost prijenosa toripalimaba s majke na fetus u razvoju.
Toripalimab se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju učinkovitu kontracepciju osim ako je klinička korist veća od mogućeg rizika.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se toripalimab u majčino mlijeko. Poznato je da se protutijela (uključujući IgG4) izlučuju u majčino mlijeko; ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje / suzdržati se od liječenja toripalimabom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Ako žena odabere liječenje toripalimabom, treba je upozoriti da ne doji dok prima toripalimab i još najmanje 4 mjeseca nakon zadnje doze toripalimaba.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak toripalimaba na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Toripalimab malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U nekih su bolesnika nakon primjene toripalimaba zabilježeni omaglica i umor (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Toripalimab u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži platinu (vidjeti dio 4.2)
Sigurnost toripalimaba u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži platinu ocijenjena je u 403 bolesnika s nazofaringealnim karcinomom (NFK) ili planocelularnim karcinomom jednjaka koji su primali 240 mg toripalimaba svaka 3 tjedna u ispitivanju JUPITER-02 ili ispitivanju JUPITER-06. Medijan trajanja liječenja tih bolesnika iznosio je 6,5 mjeseci (raspon: od 1 dana do 2,1 godine).
Učestalosti prikazane u daljnjem tekstu i tablici 2 temelje se na svim zabilježenim nuspojavama, bez obzira na ispitivačevu procjenu uzročno-posljedične povezanosti. U toj su populaciji bolesnika najčešće nuspojave bile anemija (44,9 %), leukopenija (41,7 %), neutropenija (39,0 %), trombocitopenija (30,3 %), mučnina (29,8 %), povraćanje (27,3 %), smanjeni apetit (23,8 %), osip (23,8 %), umor (23,6 %), poremećeni rezultati testova jetrene funkcije (22,3 %), hipotireoza (18,4 %), konstipacija (16,6 %), neuropatija (15,1 %), kolitis (14,1 %), pireksija (13,6 %), kašalj (11,4 %), pruritus (11,4 %), smanjen bubrežni klirens kreatinina (11,2 %) i hiponatrijemija (10,2 %). Incidencija nuspojava 3. – 5. stupnja u bolesnika s NFK-om iznosila je 81,5 % uz kombiniranu terapiju s toripalimabom i 83,9 % uz samo kemoterapiju, a u bolesnika s planocelularnim karcinomom jednjaka 24,9 % uz kombiniranu terapiju s toripalimabom i 13,6 % uz samo kemoterapiju.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima toripalimaba u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom navedene su u tablici 2. Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe prema učestalosti, nuspojave su navedene redom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 2 uključuje samo nuspojave povezane s liječenjem. Učestalost nuspojava iz kliničkih ispitivanja temelji se na učestalosti štetnih događaja svih uzroka, gdje dio događaja jedne nuspojave može, osim lijeka, imati druge uzroke kao što su bolest, drugi lijekovi ili nepovezani uzroci.
Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.
Podaci o sigurnosti primjene temelje se na 1514 bolesnika izloženih toripalimabu (od čega je 1100 bolesnika bilo izloženo monoterapiji toripalimabom, a 514 bolesnika toripalimabu u kombinaciji s kemoterapijom) sa srednjom vrijednosti trajanja izloženosti toripalimabu od 7,0 mjeseci (raspon od 0,03 mjeseca do 35,9 mjeseci) i s medijanom trajanja izloženosti od 3,7 mjeseci (interkvartilni raspon: 8,7 mjeseci) u 15 kliničkih ispitivanja faze 1, 2 ili 3. Vidjeti dio 5.1 za informacije o demografskim podacima i početnim značajkama sudionika u glavnim kliničkim ispitivanjima.
Kada se toripalimab primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom, pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za lijekove u toj kombinaciji prije početka liječenja.
Tablica 2: Nuspojave u bolesnika liječenih toripalimabom
| Infekcije i infestacije | |
| Vrlo često | infekcija gornjih dišnih puteva |
| Često | pneumonija, infekcija mokraćnog sustava, infekcija (nespecificirana prema mjestu ili patogenu), infekcije uha1, infekcije zuba i mekih tkiva usne šupljine2, infekcija herpes simpleksom / herpes zosterom |
| Manje često | konjunktivitis, gingivitis, infekcije kože i potkožnog tkiva3, kožne infekcije, bakterijemija, infekcija nožnog prsta, paronihija / dermatofitoza nokta, osteomijelitis,plućna tuberkuloza |
| Rijetko | divertikulitis, reaktivacija hepatitisa B, apsces u mišiću, urosepsa |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | |
| Često | tumorska bol |
| Manje često | krvarenje tumora, ruptura tumora |
| Rijetko | mijelodisplastički sindrom |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Vrlo često | anemija, leukopenija, neutropenija, trombocitopenija |
| Često | leukocitoza, neutrofilija, limfopenija |
| Manje često | koagulopatija, zatajenje koštane srži, mijelosupresija |
| Rijetko | eozinopenija, pancitopenija |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Manje često | preosjetljivost / serumska bolest |
| Endokrini poremećaji | |
| Vrlo često | hipotireoza |
| Često | hipertireoza |
| Manje često | tireoiditis, adrenalna insuficijencija / snižena vrijednost kortizola, poremećaj štitnjače (isključujući hipotireozu i hipertireozu), hipofizitis / sindrom prazne sele |
| Rijetko | hiperparatireoidizam, hipopituitarizam |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Vrlo često | smanjeni apetit, hiponatrijemija, smanjena tjelesna težina, hipoproteinemija, hiperglikemija, hipokalijemija, hiperuricemija/giht |
| Često | hipokloremija, hipomagnezemija, hipokalcemija, hipofosfatemija, hiperkalijemija,hiperkalcemija, hipoglikemija, dehidracija |
| Manje često | neravnoteža elektrolita, hiperfosfatemija, hipernatrijemija, acidobazni poremećaj4, šećerna bolest, malnutricija, hipovolemija |
| Rijetko | hipolipidemija |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Često | hipersomnija/nesanica |
| Manje često | depresija/disforija, anksioznost |
| Rijetko | mentalni poremećaj, tik |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Vrlo često | neuropatija5 |
| Često | omaglica, glavobolja, neurotoksičnost, disgeuzija |
| Manje često | somnolencija, sinkopa, encefalopatija, epilepsija, tremor, oštećenje pamćenja, dizartrija, poremećaj živčanog sustava, poremećaj govora |
| Rijetko | poremećaj pozornosti, intrakranijalno krvarenje, paraplegija |
| Poremećaji oka | |
| Često | zamagljen vid |
| Manje često | upala oka6, poremećaj očnih pokreta, papiledem |
| Rijetko | blefarohalazija, glaukomatociklička kriza, hipermetropija, krvarenje mrežnice |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Često | poremećaj uha7 |
| Manje često | vrtoglavica, gluhoća |
| Srčani poremećaji | |
| Vrlo često | aritmija8 |
| Manje često | perikardijalni izljev, zatajivanje srca / disfunkcija srca, miokarditis / imunosno posredovan miokarditis, oštećenje miokarda / ishemija miokarda, srčana nelagoda |
| Rijetko | bolest aortnog zaliska, srčani poremećaj |
| Krvožilni poremećaji | |
| Često | hipertenzija, hipotenzija / ortostatska hipotenzija, embolija i tromboza |
| Manje često | flebitis |
| Rijetko | aortalna aneurizma, navale crvenila |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Vrlo često | kašalj |
| Često | dispneja, pneumonitis / imunosno posredovana bolest pluća / intersticijska bolestpluća, poremećaji gornjih dišnih puteva9, hemoptiza, epistaksa, pleuralni izljev, štucavica, disfonija, alergijski rinitis |
| Manje često | kongestija nosa, respiratorno zatajenje, bronhospazam, poremećaj sinusa, aspiracijska pneumonija, pojačan iskašljaj, traheoezofagealna fistula |
| Rijetko | hidrotoraks, pleuritis, zadebljanje glasnica |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo često | mučnina/dispepsija/podrigivanje, povraćanje, konstipacija/dishezija, kolitis/proljev, bol u abdomenu |
| Često | stomatitis, distenzija abdomena / flatulencija, suha usta, disfagija, zubobolja, gastrointestinalno krvarenje, gastroezofagealna refluksna bolest / hiperklorhidija |
| Manje često | intestinalna opstrukcija / subileus, gastritis, gastroenteritis, opstrukcija jednjaka,pankreatitis, proktalgija, želučani poremećaj, želučani ulkus, gastrointestinalni poremećaj, dilatacija želuca, želučana fistula, hipoestezija usne šupljine |
| Rijetko | fekalom, ezofagealni ulkus, poremećaj gušterače, intestinalna pneumatoza, otečen jezik, promjena boje jezika |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Vrlo često | hiperbilirubinemija/žutica |
| Često | hepatitis10, povišene ukupne žučne kiseline |
| Manje često | bol jetre, kolecistitis, steatoza jetre |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Vrlo često | osip11, pruritus |
| Često | alopecija, vitiligo, poremećaj pigmentacije |
| Manje često | noćno znojenje, kožni poremećaj, eksfolijacija kože, hiperhidroza, suha koža, kožni ulkus, promjene boje kose, psorijaza, reakcija fotoosjetljivosti, hiperpigmentacija kože |
| Rijetko | dermatomiozitis, leukodermija, neurodermatitis, onihomadeza, bol kože, panikulitis, pemfigus, senilna purpura, teleangiektazije |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Vrlo često | mišićno-koštana bol |
| Često | mišićna slabost, artritis / smanjen opseg pokreta zglobova / periartritis |
| Manje često | grčevi u mišićima, protruzija intervertebralnog diska, miozitis |
| Rijetko | tvorba u ekstremitetu |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Vrlo često | proteinurija, hematurija |
| Često | oštećenje bubrega / nefropatija |
| Manje često | polakizurija, hidronefroza, pijelokaliektazija, dilatacija uretera |
| Rijetko | neinfektivni cistitis, hidroureter, imunosno posredovan bubrežni poremećaj |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | |
| Manje često | benigna hiperplazija prostate, bol u dojkama, genitalni edem, edem skrotuma |
| Rijetko | hipomenoreja, menoragija, menstruacijski poremećaj, neredovite menstruacije, kalcifikacije prostate, vulvovaginalna upala |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često | umor, pireksija, bol12 |
| Često | edem, bolest slična gripi, edem lica, zimice, očni poremećaj13 |
| Manje često | bol lica, oticanje, nepodnošenje visokih ili niskih temperatura, žeđ |
| Rijetko | reakcije na mjestu primjene, hiperplazija, bol povezana s medicinskim uređajem, sekrecija iscjetka |
| Pretrage | |
| Vrlo često | abnormalni rezultati pretraga jetrene funkcije, abnormalni rezultati pretraga funkcije štitnjače, povišeni ili sniženi lipidi, abnormalni rezultati analize urina14 |
| Često | smanjeni bubrežni klirens kreatinina, snižena kreatin fosfokinaza u krvi / povišena kreatin fosfokinaza u krvi, povišena laktat dehidrogenaza u krvi, povišena amilaza, abnormalni broj limfocita / abnormalni broj monocita, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena ureja u krvi, povećana tjelesna težina, povišena lipaza, abnormalni elektrokardiogram, povišeni C-reaktivni protein, pozitivan test na okultno krvarenje,abnormalni nalazi kardioloških pretraga15 |
| Manje često | povećan broj trombocita, pozitivna antitireoidna protutijela, abnormalni broj eozinofila, povišen prolaktin u krvi, snižen testosteron u krvi, povišen folikulostimulirajući hormon u krvi, povišen luteinizacijski hormon u krvi, smanjenoizlučivanje urina |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Manje često | reakcija povezana s infuzijom, kontuzija/ozljeda mišića, fraktura rebra |
Sljedeći pojmovi predstavljaju grupu povezanih događaja koji više opisuju zdravstveno stanje nego pojedini događaj.
| 1Infekcije uha uključuju mastoiditis, miringitis i upalu srednjeg uha |
| 2Infekcije zuba i mekih tkiva usne šupljine uključuju oralnu kandidijazu, perikoronitis i periodontitis. |
| 3Infekcije kože i potkožnog tkiva uključuju celulitis, folikulitis i potkožni apsces. |
| 4Acidobazni poremećaj uključuje metaboličku acidozu, metaboličku alkalozu i metabolički poremećaj. |
| 5Neuropatija uključuje anesteziju, anosmiju, formikaciju, hipoesteziju, Lhermitteov znak, oštećenje živaca, perifernu neuropatiju, paresteziju, parosmiju, perifernu motoričku neuropatiju, perifernu senzoričku neuropatiju, paralizu peronealnog živca, paralizu jezika, poremećaj VI. kranijalnog živca, oštećenje VI. kranijalnog živca iparalizu glasnica. |
| 6Upala oka uključuje upalu oka, iritis, keratitis i uveitis. |
| 7Poremećaj uha uključuje bol u uhu, poremećaj Eustahijeve tube, hipoakuziju, upalu srednjeg uha, otoreju i tinitus. |
| 8Na temelju standardnih upita uključujući bradiaritmije i tahiaritmije. |
| 9Poremećaji gornih dišnih puteva uključuju kataralnu upalu, suho grlo, laringealni edem, laringealnu bol, opstrukciju nosa, rinalgiju, rinoreju i iritaciju ždrijela. |
| 10Hepatitis uključuje oštećenje jetre uzrokovano lijekovima, zatajenje jetre, abnormalnu funkciju jetre i imunosno posredovan hepatitis. |
| 11Osip uključuje dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, ekcem, eritem, multiformni eritem, dermatitis na rukama, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, papula, osip, eritematozni osip, generalizirani osip, makulo-papularni osip, papularni osip, pruritički osip,pustularni osip, vezikularni osip, plak na koži i urtikariju. |
| 12Bol uključuje nelagodu u prsištu, bol u prsištu, bol u oku, bol u limfnim čvorovima, nekardijalnu bol u prsištu i bol. |
| 13Očni poremećaj uključuje kataraktu, diplopiju, suho oko, pruritus očiju i oticanje očiju. |
| 14Abnormalni rezultati analize urina uključuju prisutnost bilirubina u urinu, prisutnost kristala u urinu, prisutnost glukoze u urinu, povišenu ureju u urinu, prisutne cilindre u urinu, prisutan sediment urina, povišen bilirubin u urinu, prisutnost ketonskih tijela u urinu, povišen urobilinogen u urinu i urin pozitivan na bijele krvne stanice. |
| 15Abnormalni rezultati kardioloških pretraga uključuju povišenu kreatin fosfokinazu MB u krvi, povišen moždani natriuretski peptid i povišen troponin. |
Opis odabranih nuspojava
Podaci o sljedećim imunosno posredovanim nuspojavama prikupljeni su u 403 bolesnika koji su primali toripalimab u dozi od 240 mg svaka tri tjedna u kombinaciji s kemoterapijom platinom i gemcitabinom (n = 146) ili u kombinaciji s cisplatinom i paklitakselom (n = 257). Smjernice za liječenje tih nuspojava opisane su u dijelovima 4.2 i 4.4.
Imunosno posredovane nuspojave (vidjeti dio 4.4)
Imunosno posredovan pneumonitis
Imunosno posredovan pneumonitis nastao je u 3,2 % (13/403) bolesnika koji su primali toripalimab u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06, uključujući 2 (0,5 %) nuspojave 3. stupnja i 7 (1,7 %) nuspojava 2. stupnja. Medijan vremena do pojave pneumonitisa bio je 5,4 mjeseca (raspon: od 1,3 do 16,6 mjeseci). Medijan trajanja pneumonitisa bio je 2,8 mjeseci (raspon: od 0,8 do 20,9 mjeseci).
Kortikosteroidi su bili primijenjeni u 69,2 % (9/13) bolesnika. Do trajnog prestanka primjene toripalimaba došlo je u 3 (0,7 %) bolesnika, a do privremenog prestanka primjene u 5 (1,2 %) bolesnika. Imunosno posredovan pneumonitis povukao se u 31,0 % (4/13) bolesnika.
Imunosno posredovan kolitis
Imunosno posredovan kolitis nastao je u 0,7 % (3/403) bolesnika koji su primali toripalimab u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06, uključujući 2 (0,5 %) nuspojave 3. stupnja i 1 (0,2 %) nuspojavu 2. stupnja. Medijan vremena do pojave kolitisa bio je 3,7 mjeseci (raspon: od 1,5 do 5,1 mjeseci). Medijan trajanja kolitisa bio je 1,3 mjeseci (raspon: od 1,3 do 1,3 mjeseci). Kortikosteroidi su bili primijenjeni u 66,7 % (2/3) bolesnika. Do trajnog prestanka primjene toripalimaba došlo je u 2 (0,5 %) bolesnika, a do privremenog prestanka primjene u 1 (0,2 %) bolesnika. Imunosno posredovan kolitis povukao se u 33 % (1/3) bolesnika.
Hepatotoksičnost i imunosno posredovan hepatitis
Imunosno posredovani hepatitis nastao je u 2,0 % (8/403) bolesnika koji su primali toripalimab u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06, uključujući 2 (0,5 %) nuspojave 4. stupnja, 5 nuspojava (1,2 %) 3. stupnja i 1 (0,2 %) nuspojavu 2. stupnja. Medijan vremena do pojave hepatitisa bio je
4,0 mjeseci (raspon: od 0,7 do 22,7 mjeseci). Medijan trajanja hepatitisa bio je 0,6 mjeseci (raspon: od 0,4 do 3,2 mjeseca). Kortikosteroidi su bili primijenjeni u 7 od 8 (87,5 %) bolesnika. Do trajnog prestanka primjene toripalimaba došlo je u 5 (1,2 %) bolesnika, a do privremenog prestanka primjene u 2 (0,5 %) bolesnika. Imunosno posredovan hepatitis povukao se u 87,5 % (7/8) bolesnika.
Imunosno posredovane endokrinopatije
Imunosno posredovana adrenalna insuficijencija nastala je u 0,2 % (1/403) bolesnika koji su primali toripalimab u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06, uključujući 1 nuspojavu 3. stupnja (0,2 %). Vrijeme do nastanka te nuspojave bio je 2,0 mjeseca. Tom su bolesniku primijenjeni kortikosteroidi. Primjena toripalimaba bila je trajno prekinuta.
Tireoiditis je nastao u 2,0 % (8/403) bolesnika koji su primali toripalimab u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06, uključujući 4 nuspojave 2. stupnja (1,0 %) i 4 nuspojave 1. stupnja (1,0 %). Medijan vremena do pojave tireoiditisa bio je 5,9 mjeseci (raspon: od 0,7 do 13,5 mjeseci). Medijan trajanja tireoiditisa bio je 11,7 mjeseci (raspon: od 7,4 do 17,8 mjeseci). Kortikosteroide je bilo potrebno primijeniti u 1/8 (12,5 %) bolesnika, a nadomjesnu terapiju hormonima u njih 5/8 (62,5 %). Do trajnog prestanka primjene došlo je u 1/403 (0,2 %) bolesnika, a do privremenog prekida primjene isto u 1/403 (0,2 %) bolesnika. Tireoiditis se povukao u 12,5 % (1/8) bolesnika.
U bolesnika koji su primali toripalimab u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06, hipertireoza je nastala u 2,0 % (8/403) bolesnika, i u svim je slučajevima bila nuspojava 1. stupnja. Medijan vremena do pojave hipertireoze bio je 6,5 mjeseci (raspon: od 1,5 do 12,5 mjeseci). Medijan trajanja bio je
1,4 mjeseca (raspon: od 0,7 do 3,7 mjeseci).
Hipotireoza je nastala u 17,1 % (69/403) bolesnika koji su primali toripalimab u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06, uključujući 46 (11,4 %) nuspojava 2. stupnja i 23 (5,7 %) nuspojava 1. stupnja. Medijan vremena do pojave hipotireoze bio je 5,9 mjeseci (raspon: od 1,2 do 20,7 mjeseci). Medijan trajanja hipotireoze bio je 3,2 mjeseca (raspon: od 0,4 do 30,6 mjeseci). Nadomjesna terapija hormonima štitnjače bila je potrebna u 72,5 % (50/69) bolesnika. Kortikosteroidi su bili primijenjeni u 1/69 (1,4 %) bolesnika. Primjena toripalimaba nije bila trajno prekinuta ni u jednog bolesnika, a privremeno je bila prekinuta u njih 1,2 % (5/403).
U bolesnika koji su primali toripalimab u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06, šećerna bolest nastala je u 0,2 % (1/403) bolesnika, uključujući 1 (0,2 %) nuspojavu 3. stupnja i nijednu nuspojavu 2. stupnja. Vrijeme do pojave šećerne bolesti iznosilo je 0,7 mjeseci. Taj bolesnik nije primio kortikosteroide, ali je bio liječen inzulinom. Primjena toripalimaba nije bila ni trajno ni privremeno prekinuta u tog bolesnika.
U bolesnika koji su primali toripalimab u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06, hipofizitis je nastao u 0,2 % (1/403) bolesnika s 1 (0,2 %) nuspojavom 2. stupnja. Vrijeme do pojave hipofizitisa iznosilo je 23,7 mjeseci. Primijenjeni su kortikosteroidi i bolesnik nije ni trajno ni privremeno prestao primati toripalimab.
Imunosno posredovane kožne nuspojave
Imunosno posredovane kožne nuspojave nastale su u 9,4 % (38/403) bolesnika koji su primali toripalimab u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06, uključujući 12 (3,0 %) nuspojava 3. stupnja i 8 (2,0 %) nuspojava 2. stupnja. Medijan vremena do pojave imunosno posredovanih kožnih nuspojava bio je 1,0 mjesec (raspon: od 0,1 do 23,1 mjeseca). Medijan njihova trajanja bio je 1,2 mjeseca (raspon: od 0,1 do 13,1 mjeseca). Sistemske kortikosteroide bilo je potrebno primijeniti u 18,4 % (7/38) bolesnika s imunosno posredovanim kožnim nuspojavama. Imunosno posredovane kožne nuspojave dovele su do trajnog ili privremenog prekida primjene toripalimaba u 1,5 % (6) bolesnika. Imunosno posredovane kožne nuspojave povukle su se u 73,7 % (28/38) bolesnika.
Imunosno posredovan miokarditis
Imunosno posredovan miokarditis nastao je u 0,7 % (3/403) bolesnika koji su primali toripalimab u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06, uključujući 2 (0,5 %) nuspojave 4. stupnja i 1 (0,2 %) nuspojavu 3. stupnja. Medijan vremena do pojave imunosno posredovanog miokarditisa bio je
1,7 mjeseci (raspon: od 1,4 do 4,1 mjeseca). Medijan trajanja miokarditisa bio je 1,3 mjeseca (raspon: od 1,0 do 1,6 mjeseci). Sva tri bolesnika s imunosno posredovanim miokarditisom primila su kortikosteroide. Primjena toripalimaba trajno je prekinuta u dva bolesnika, a ni u jednog nije bila privremeno prekinuta. Imunosno posredovan miokarditis povukao se u 33,3 % (1/3) bolesnika.
Imunosno posredovan miozitis
Imunosno posredovan miozitis nastao je u 0,5 % (2/403) bolesnika koji su primali toripalimab u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06, uključujući 2 (0,5 %) nuspojave 3. stupnja, dok nuspojava
2. stupnja nije bilo. Medijan vremena do pojave imunosno posredovanog miozitisa bio je 2,5 mjeseci (raspon: od 1,2 do 3,9 mjeseci). Dva su bolesnika s imunosno posredovanim miozitisom primila kortikosteroide i oba su trajno prekinula primati toripalimab.
Imunosno posredovan nefritis
Imunosno posredovan nefritis nastao je u 0,2 % (1/403) bolesnika koji su primali toripalimab u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06. Vrijeme do pojave imunosno posredovanog nefritisa iznosilo je 18,2 mjeseca, a nefritis je trajao 3,3 mjeseca. Bolesniku s imunosno posredovanim nefritisom (4. stupnja) bilo je potrebno primijeniti sistemske kortikosteroide, a zbog nefritisa je primjena toripalimaba trajno prekinuta. Nefritis se u bolesnika povukao.
Druge imunosno posredovane nuspojave
Imunosno posredovan cistitis nastao je u 0,5 % (2/403) bolesnika koji su primali toripalimab u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06, uključujući 1 (0,2 %) nuspojavu 3. stupnja i 1 (0,2 %) nuspojavu 1. stupnja. Medijan vremena do pojave imunosno posredovanog cistitisa bio je 5,0 mjeseci (raspon: od 3,4 do 6,6 mjeseci). Kortikosteroidnu terapiju bilo je potrebno primijeniti u tog jednog bolesnika s cistitisom 3. stupnja koji je također trajno prekinuo primati toripalimab. U drugog bolesnika primjena nije bila prekidana. Imunosno posredovan cistitis povukao se u tog jednog bolesnika s cistitisom 3. stupnja koji je liječen kortikosteroidima.
Reakcije povezane s infuzijom
Od 403 bolesnika koji su primali toripalimab u kombinaciji s kemoterapijom koja je sadržavala platinu u ispitivanjima JUPITER-02 i JUPITER-06, reakcije povezane s infuzijom nastale su u 11 bolesnika (2,7 %), uključujući nuspojave 4. stupnja (0,2 %), 3. stupnja (0,2 %) i 2. stupnja (0,5 %).
Uglavnom, reakcije povezane s infuzijom nastale su u 28 (1,8 %) od 1514 bolesnika liječenih toripalimabom, uključujući nuspojave 4. stupnja (0,07 %) i nuspojave 3. stupnja (0,13 %). Reakcija povezana s infuzijom dovela je do trajnog prestanka primjene toripalimaba u 3 (0,2 %) bolesnika. Česti simptomi reakcije povezane s infuzijom uključuju vrućicu, zimicu, osip, pruritus, mučninu i hipotenziju.
Imunogeničnost
Kao i sa svim terapijskim proteinima, moguća je imunogeničnost. U bolesnika koji su primali toripalimab, protutijela na toripalimab nastala tijekom liječenja otkrivena su u 8,7 % (128/1479) testiranih bolesnika koji su mogli biti procijenjeni. Nije bilo dokaza da postoji klinički važan učinak razvoja protutijela na toripalimab na njegovu farmakokinetiku. U svim je ispitivanjima medijan vremena do pojave protutijela na lijek bio 46 dana (raspon: od 14 do 506 dana). Nije postojao dovoljan broj bolesnika da bi se mogao odgovarajuće procijeniti učinak protutijela na lijek na djelotvornost.
Starije osobe
Od 403 bolesnika liječenih toripalimabom u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine u kliničkim ispitivanjima, njih 73,2 % (295/403) bilo je mlađe od 65 godina, a 26,8 % (108/403) bilo je u dobi od 65 godina ili starije.
Uglavnom nisu opažene razlike u sigurnosti primjene između bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i mlađih bolesnika koji su primali toripalimab.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - LOQTORZI 240 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ATK oznaka: L01FF13 Mehanizam djelovanja
Toripalimab je humanizirano monoklonsko IgG4 protutijelo koje se veže na PD-1 receptor i blokira njegovu interakciju s PD-L1 i PD-L2, čime se prekida inhibicija imunosnog odgovora posredovana signalnim putem PD-1, uključujući antitumorski imunosni odgovor. Vezanje PD-1 liganada, PD-L1 i PD-L2, na PD-1 receptor koji se nalazi na T stanicama inhibira proliferaciju T stanica, proizvodnu citokina i citotoksično djelovanje.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Nazofaringealni karcinom
Djelotvornost toripalimaba u kombinaciji s cisplatinom i gemcitabinom ispitana je u ispitivanju JUPITER-02, randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u 289 bolesnika s metastatskim ili rekurentnim, lokalno uznapredovalim nazofaringealnim karcinomom (NFK) u kojih nije bilo pogodno provesti kurativno liječenje, a koji prethodno nisu primili sistemsku kemoterapiju za rekurentnu ili metastatsku bolest. U bolesnika s rekurentnim NFK-om nakon liječenja s kurativnom namjerom moralo je proteći najmanje 6 mjeseci između zadnje doze radioterapije ili kemoterapije i povrata bolesti. Bolesnici s autoimunosnom bolešću, osim onih sa stabilnom hipotireozom ili šećernom bolešću tipa 1, i bolesnici kojima je bila potrebna sistemska imunosupresija nisu bili pogodni za uključenje.
Randomizacija je bila stratificirana prema ECOG funkcionalnom statusu (0 naspram 1) i stadiju bolesti (rekurentna naspram metastatska) pri ulasku u ispitivanje. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u skupine koje su primale jednu od sljedećih terapija:
-
Toripalimab u dozi od 240 mg intravenski 1. dana u kombinaciji s cisplatinom u dozi od
80 mg/m2 1. dana i gemcitabinom u dozi od 1000 mg/m2 1. i 8. dana svaka 3 tjedna u najviše 6 ciklusa, nakon čega je slijedila primjena toripalimaba u dozi od 240 mg jednom svaka 3 tjedna, ili
-
Placebo intravenski 1. dana u kombinaciji s cisplatinom u dozi od 80 mg/m2 1. dana i gemcitabinom u dozi od 1000 mg/m2 1. i 8. dana svaka 3 tjedna u najviše 6 ciklusa, nakon čega je slijedila primjena placeba jednom svaka 3 tjedna.
Liječenje toripalimabom ili placebom nastavljeno je do progresije bolesti prema kriterijima
za procjenu odgovora solidnih tumora na liječenje (engl. response evaluation criteria in solid tumours,
RECIST) verzija 1.1 (v.1.1) (uz iznimku navedenu u daljnjem tekstu), pojave neprihvatljive
toksičnosti ili maksimalno 2 godine. Primjena toripalimaba bila je dopuštena i nakon radiografske progresije bolesti ako je, prema procjeni ispitivača, koristila bolesniku. Procjena tumora provodila se svakih 6 tjedana tijekom prvih 12 mjeseci, a nakon toga svakih 9 tjedana. Glavna mjera ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) koje je procijenilo zaslijepljeno neovisno ocjenjivačko povjerenstvo (engl. blinded independent review committee, BIRC) prema kriterijima RECIST v.1.1.
Značajke ispitivane populacije bile su sljedeće: medijan dobi od 48 godina (raspon: od 19 do 72), 4,8 % u dobi od 65 godina ili stariji, 83 % muškarci, 100 % Azijci i ECOG funkcionalni status od 0
(57 %) ili 1 (43 %). Pri randomizaciji je približno 86 % ispitivane populacije imalo metastatsku bolest, a histološki podtipovi NFK-a uključivali su 98 % nekeratinizirajućih, 1 % keratinizirajućih planocelularnih karcinoma i 1 % neklasificiranih NFK-a/drugih. Većina (63 %) bolesnika imala je titar virusa Epstein-Barr (EBV) u serumu ≥ 2000 U/ml.
Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a prema procjeni BIRC-a i ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala toripalimab u kombinaciji s cisplatinom/gemcitabinom u usporedbi sa skupinom koja je primala cisplatin i gemcitabin s placebom.
Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 3, slici 1 i slici 2 u nastavku.
Tablica 3: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju JUPITER-02
| Mjere ishoda1 | Toripalimab+cisplatin/ gemcitabinN = 146 | Placebo+cisplatin/ gemcitabinN = 143 |
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) premaprocjeni BIRC-a | ||
| Broj događaja PFS-a (%) | 63 (43,2) | 87 (60,8) |
| Medijan PFS-a, mjeseci (95 % CI) | 21,4 (11,7; NP) | 8,2 (7,0; 9,8) |
| Omjer hazarda (95 % CI)2 | 0,52 (0,37; 0,73) | |
| Nominalna p-vrijednost3 | < 0,0001 | |
| Ukupno preživljenje (OS) | ||
| Broj smrtnih ishoda (%) | 57 (39,0) | 76 (53,1) |
| Medijan OS-a, u mjesecima (95 % CI) | NP (38,7; NP) | 33,7 (27,0; 44,2) |
| Omjer hazarda (95 % CI)2 | 0,63 (0,45; 0,89) | |
| p-vrijednost3 | 0,0083 | |
1Konačna analiza PFS-a temelji se na podacima prikupljenima do datuma prestanka prikupljanja podataka 8. lipnja 2021., a konačna analiza OS-a temelji se na podacima prikupljenima do datuma prestanka prikupljanja podatka 18. studenog 2022.. 2Omjer hazarda i intervali pouzdanosti izračunani su pomoću stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.
3Dvostrana p-vrijednost, temeljena na stratificiranom log-rang testu.
BIRC = zaslijepljeno neovisno ocjenjivačko povjerenstvo; CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); NP = ne može biti procijenjeno
60
80
100
Slika 1: Kaplan – Meierove krivulje PFS-a prema procjeni BIRC-a u ispitivanju JUPITER-02
Liječenje
Toripalimab
Placebo
Medijan (mjesec)
21,4
8,2
Nominalna Omjer hazarda (95 % pC-vI)rijednost
0,52 (0,37; 0,73)
< 0,0001
Preživljenje bez progresije bolesti (%)
0
20
40
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Mjeseci
Broj pod rizikom
Toripalimab: Placebo:
146
143
125
126
101 83 64 56
91 51 31 24
46 35 9 2 0
14 10 2 2 0
Datum prestanka prikupljanja podataka: 8. lipnja 2021.
Liječenje
Toripalimab
Placebo
Medijan (mjesec)
NP 33,7
Omjer hazarda (95 % CpI)-vrijednost
0,63 (0,45; 0,89)
0,0083
Ukupno preživljenje (%)
40
60
80
100
Slika 2: Kaplan – Meierove krivulje ukupnog preživljenja u ispitivanju JUPITER-02
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 15 | 18 21 | 24 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 51 | |
| Mjeseci | ||||||||||||||
| Broj pod rizikom Toripalimab: | 146 | 143 | 139 | 133 | 128 122 | 116 111 | 106 102 | 97 | 89 | 79 | 51 | 25 | 6 | 0 |
| Placebo: | 143 | 140 | 135 | 130 | 121 115 | 102 94 | 86 78 | 73 | 69 | 64 | 49 | 21 | 7 | 1 0 |
0
20
Datum prestanka prikupljanja podataka: 18. studenog 2022.
U eksplorativnim analizama PFS-a i OS-a po podskupinama, magnituda učinaka liječenja činila se sličnom u svim podskupinama bolesnika na temelju ekspresije PD-L1 ili titra EBV-a.
Starija populacija
Mali broj ispitanika (4,8 %; 14/289) bio je u dobi ≥ 65 godina. Podaci su previše ograničeni da bi se mogao donijeti zaključak za tu populaciju.
Planocelularni karcinom jednjaka
Djelotvornost toripalimaba u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom ispitana je u ispitivanju JUPITER-06, randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u jednoj regiji u 514 bolesnika s metastatskim ili rekurentnim, lokalno uznapredovalim planocelularnim karcinomom jednjaka koji prethodno nisu primali sistemsku kemoterapiju za rekurentnu ili metastatsku bolest. U bolesnika s rekurentnim planocelularnim karcinomom jednjaka nakon liječenja s kurativnom namjerom moralo je proteći najmanje 6 mjeseci od zadnje doze adjuvantne, neoadjuvantne kemoterapije, zračenja ili kemoradioterapije do povrata bolesti ili najmanje 12 mjeseci od zadnje doze adjuvantne kemoterapije/kemoradioterapije paklitakselom i cisplatinom.
Bolesnici s autoimunosnom bolešću, osim onih sa stabilnom hipotireozom ili šećernom bolešću tipa 1, i bolesnici kojima je bila potrebna sistemska imunosupresija nisu bili pogodni za uključenje.
Randomizacija je bila stratificirana prema ECOG funkcionalnom statusu (0 naspram 1) i prethodnoj radioterapiji (da naspram ne). Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u skupine koje su primale jednu od sljedećih terapija:
-
Toripalimab u dozi od 240 mg intravenski u kombinaciji s paklitakselom u dozi od 175 mg/m2 intravenski i cisplatinom u dozi od 75 mg/m2 intravenski 1. dana svaka 3 tjedna u 4 do 6 ciklusa, nakon čega je slijedila primjena toripalimaba u dozi od 240 mg jednom svaka 3 tjedna, ili
-
Placebo intravenski u kombinaciji s paklitakselom u dozi od 175 mg/m2 intravenski i cisplatinom u dozi od 75 mg/m2 intravenski 1. dana svaka 3 tjedna u 4 do 6 ciklusa, nakon čega je slijedila primjena placeba jednom svaka 3 tjedna.
Liječenje toripalimabom ili placebom nastavljeno je do progresije bolesti prema kriterijima RECIST v1.1, pojave neprihvatljive toksičnosti (uz iznimku navedenu u daljnjem tekstu) ili maksimalno 2 godine. Procjena tumora provodila se svakih 6 tjedana tijekom prvih 12 mjeseci, a nakon toga svakih 9 tjedana. Koprimarne mjere ishoda bile su preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni BIRC-a na temelju kriterija RECIST v.1.1 i OS.
Značajke ispitivane populacije bile su sljedeće: medijan dobi od 63 godine (raspon: od 20 do 75), 38 % u dobi od 65 godina ili stariji, 85 % muškarci, 100 % Azijci i ECOG funkcionalni status od 0 (26 %) ili 1 (74 %). Pri ulasku u ispitivanje 79 % ispitanika imalo je metastatsku bolest.
Rezultati konačne analize PFS-a kako ga je utvrdio BIRC pokazali su statistički značajno poboljšanje PFS-a. U konačnoj analizi OS-a (datum prestanka prikupljanja podataka: 23. veljače 2023.), ispitivanje je pokazalo dosljedno poboljšanje OS-a (HR 0,72; 95 % CI 0,58 - 0,88).
Rezultati djelotvornosti za OS i za PFS koji je utvrdio BIRC sažeto su prikazani u tablici 4, slici 3 i slici 4 u nastavku.
Tablica 4: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju JUPITER-06
| Toripalimab + paklitaksel/cisplatinN = 257 | Placebo + paklitaksel/cisplatinN = 257 | |
| Ukupno preživljenje (OS)1 | ||
| Broj događaja OS-a (%) | 172 (66,9) | 195 (75,9) |
| Medijan OS-a, mjeseci (95 % CI) | 17,7 (14,6; 20,8) | 12,9 (11,6; 14,1) |
| Omjer hazarda (95 % CI)2 | 0,72 (0,58; 0,88) | |
| p-vrijednost3 | 0,0016 | |
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)4 premaprocjeni BIRC-a | ||
| Broj događaja PFS-a (%) | 132 (51,4) | 164 (63,8) |
| Medijan PFS-a, mjeseci (95 % CI) | 5,7 (5,6; 7,0) | 5,5 (5,2; 5,6) |
| Omjer hazarda2 (95 % CI) | 0,58 (0,46; 0,74) | |
| p-vrijednost3 | < 0,0001 | |
1Datum prestanka prikupljanja podataka za konačnu analizu OS-a bio je 23. veljače 2023.
2Omjer hazarda i intervali pouzdanosti izračunani su pomoću stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.
3Dvostrana p-vrijednost, temeljena na stratificiranom log-rang testu.
4Datum prestanka prikupljanja podataka za konačnu analizu PFS-a bio je 22. ožujka 2021. BIRC = zaslijepljeno neovisno ocjenjivačko povjerenstvo; CI = interval pouzdanosti
Liječenje
Toripalimab
Placebo
Medijan (mjesec)
17,7
12,9
Nominalna Omjer hazarda (95 %p-vCrIi)jednost
0,72 (0,58; 0,88)
0,0016
Ukupno preživljenje (%)
100
40
60
80
Slika 3: Kaplan – Meierove krivulje ukupnog preživljenja u ispitivanju JUPITER-06
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 51 | |
| Broj pod rizikom | Mjeseci | |||||||||||||||
| Toripalimab: | 257 | 246 | 226 | 189 | 164 | 140 | 126 | 110 | 98 85 | 53 | 28 | 20 | 15 | 11 | 1 | 0 |
| Placebo: | 257 | 243 | 212 | 175 | 138 | 104 | 85 | 76 | 63 58 | 27 | 13 | 8 | 5 | 3 | 1 | 0 |
0
20
Datum prestanka prikupljanja podataka: 23. veljače 2023.
Liječenje
Toripalimab
Placebo
Medijan (mjesec)
5,7
5,5
Omjer hazarda (95 %p-CvIr)ijednost
0,58 (0,46; 0,74)
< 0,0001
Preživljenje bez progresije bolesti (%)
40
60
80
100
Slika 4: Kaplan – Meierove krivulje PFS-a prema procjeni BIRC-a u ispitivanju JUPITER-06
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | |
| Broj pod rizikom | Mjeseci | ||||||||
| Toripalimab: | 257 | 189 | 70 | 36 | 19 | 9 | 7 | 1 | 0 |
| Placebo: | 257 | 170 | 42 | 9 | 3 | 2 | 1 | 0 |
0
20
Datum prestanka prikupljanja podataka: 22. ožujka 2021.
Djelotvornost i PD-L1 status
U eksplorativnoj analizi PFS-a i OS-a po podskupinama, veličina terapijskog učinka činila se slična u svim podskupinama bolesnika na temelju ekspresije PD-L1.
Starija populacija
Bilo je 195 bolesnika (38 %) u dobi od 65 godina ili starijih. Uglavnom nisu opažene razlike u djelotvornosti između bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i mlađih bolesnika koji su primali toripalimab u kombinaciji s paklitakselom/cisplatinom.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka LOQTORZI u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju svih stanja u kategoriji malignih novotvorina (osim SŽS-a, krvotvornog i limfoidnog tkiva i melanoma) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika toripalimaba opisana je pomoću analiza populacijske farmakokinetike koje su obuhvatile podatke 574 bolesnika s raznim solidnim tumorima iz 5 kliničkih ispitivanja koji su primali fiksne doze (od 80 do 480 mg svaka 2 tjedna ili svaka 3 tjedna) ili doze na temelju tjelesne težine (raspon: od 1 do 10 mg/kg svaka 2 tjedna), uključujući 92 bolesnika s NFK-om i 236 bolesnika s planocelularnim karcinomom jednjaka koji su primali toripalimab u dozama od 240 mg svaka 3 tjedna u ispitivanjima JUPITER-02 odnosno JUPITER-06.
Ako nije drugačije naznačeno, parametri farmakokinetike toripalimaba prikazani su kao geometrijske sredine (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV] %).
Apsorpcija
Toripalimab se primjenjuje intravenskim putem; stoga je njegova bioraspoloživost potpuna.
Distribucija
Toripalimab se primarno distribuira u plazmu uz vrijednost geometrijske sredine volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od približno 3,8 l (CV = 27,4 %).
Biotransformacija
Nisu provedena posebna ispitivanja metabolizma. Očekuje se da će toripalimab, kao monoklonsko protutijelo, biti metaboliziran u male peptide, aminokiseline i male ugljikohidrate kataboličkim putevima ili receptorski posredovanom endocitozom. Razgradni produkti eliminiraju se bubrežnim izlučivanjem ili koriste kao hranjive tvari bez bioloških učinaka.
Eliminacija
Farmakokinetika toripalimaba slijedi model s 2 odjeljka uz vremenski varijabilan klirens. Srednja vrijednost klirensa bila je 12,01 ml/h (CV = 27 %) nakon prve doze, a 8,49 ml/h (CV = 24,4 %) u stanju dinamičke ravnoteže. Geometrijska sredina (CV %) terminalnog poluvijeka je 14 dana (32,5 %) u stanju dinamičke ravnoteže kad se toripalimab primjenjuje u dozi od 240 mg svaka 3 tjedna.
Linearnost/nelinearnost
Izloženost toripalimabu, izražena kao vršne koncentracije (Cmax), povećavala se proporcionalno dozi u rasponu doza od 80 do 480 mg pri primjeni svaka 2 tjedna. Geometrijska sredina vrijednosti najnižih koncentracija (Cmin) u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena modelom populacijske farmakokinetike iznosila je 26,3 µg/ml u bolesnika koji su primali dozu od 240 mg svaka 3 tjedna. Srednja vrijednost akumulacije Cmin u stanju dinamičke ravnoteže 2,7 puta je veća od Cmin nakon prve doze.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Krivulje odnosa izloženosti i odgovora za djelotvornost toripalimaba u osnovi su horizontalne u rasponu izloženosti postignute za nazofaringealni karcinom u ispitivanju JUPITER-02 i planocelularni karcinom jednjaka u ispitivanju JUPITER-06. Krivulje odnosa izloženosti i odgovora za sigurnost primjene toripalimaba pokazale su negativan (inverzan) odnos u rasponu postignutih izloženosti; međutim, to je vjerojatno artefakt koji odražava akumulaciju toripalimaba.
Očekivana potpuna zauzetost receptora PD-1 u imunosnim stanicama postignuta je pri izloženosti manjoj od najniže koncentracije nakon prve doze i u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 240 mg primjenjivanoj svaka 3 tjedna.
Posebne populacije
Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici toripalimaba s obzirom na dob (raspon: od 19 do 85 godina), tjelesnu težinu (raspon: od 39 do 164 kg), spol, istodobnu kemoterapiju, blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega, blago oštećenje funkcije jetre, tumorsko opterećenje i primarni rak.
Oštećenje funkcije bubrega
Učinak oštećenja funkcije bubrega prema procijenjenom klirensu kreatinina na klirens i volumen distribucije toripalimaba ocijenjen je pomoću analiza populacijske farmakokinetike. Nisu pronađene razlike u klirensu ili volumenu distribucije između bolesnika s blagim (klirens kreatinina
[engl. creatinine clearance, CLcr] od 60 do 89 ml/min; n = 483) ili umjerenim (CLcr od 30 do
59 ml/min; n = 114) oštećenjem funkcije bubrega i bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Učinak teškog (CLcr od 15 do 29 ml/min) oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku toripalimaba nije ispitan.
Oštećenje funkcije jetre
Učinci oštećenja funkcije jetre, prema sustavu određivanja težine poremećaja jetrene funkcije na temelju Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje američkog Nacionalnog instituta za rak, na klirens i volumen distribucije toripalimaba procijenjeni su pomoću analiza populacijske farmakokinetike. Nisu pronađene razlike u klirensu ili volumenu distribucije između bolesnika s blagim (1. stupanj, n = 166) oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin do 1,5 puta gornja granica normale (GGN) ili ukupni bilirubin unutar normalnih granica, a aspartat transaminaza (AST) ili alanin transaminaza (ALT) > 1 i ≤ 3 GGN) i bolesnika s normalnom funkcijom jetre. U klinička ispitivanja
toripalimaba bio je uključen ograničeni broj bolesnika s umjerenim (2. stupanj, n = 1; ukupni bilirubin
> 1,5 do 3 puta GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećenjem funkcije jetre, a nije bilo bolesnika s teškim (3. stupanj; ukupni bilirubin > 3 puta GGN i bilo koja vrijednost AST-a)
Farmaceutski podaci - LOQTORZI 240 mg
citratna kiselina hidrat
manitol polisorbat 80 natrijev klorid
natrijev citrat dihidrat voda za injekcije
Neotvorena bočica 3 godine
Nakon razrjeđivanja
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u upotrebi tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili na temperaturi od 20 °C do 25 °C. S mikrobiološkog stanovišta, lijek treba primijeniti odmah osim kad metoda razrjeđivanja isključuje rizik od kontaminacije mikrobima. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u upotrebi odgovornost su korisnika.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od neutralnog borosilikatnog stakla tipa 1 zatvorena čepom od klorobutilne gume i zatvaračem od 20 mm (aluminijskim) s flip-off kapicom, koja sadrži 6 ml koncentrata za otopinu za infuziju.
Jedna kutija sadrži jednu bočicu.
i druga rukovanja lijekom
Priprema
-
Vizualno pregledajte otopinu da ne sadrži čestice i da nije promijenila boju. Otopina je bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta. Ako su prisutne vidljive čestice, bočicu bacite.
-
Razrijedite lijek LOQTORZI prije intravenske primjene.
-
Izvucite potrebni volumen lijeka LOQTORZI i polako ga ubrizgajte u infuzijsku vrećicu koja sadrži 100 ml 0,9 %-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida. Laganim okretanjem bočice promiješajte razrijeđenu otopinu. Nemojte je tresti. Konačna koncentracija razrijeđene otopine treba biti između 1 mg/ml i 3 mg/ml.
Primjena
-
Primijenite razrijeđenu otopinu intravenski pomoću infuzijske pumpe sa sterilnim linijskim filtrom (veličine pora od 0,2 µm ili 0,22 µm).
-
Prva infuzija: primijenite u trajanju od najmanje 60 minuta.
-
Sljedeće infuzije: ako tijekom prve infuzije nije bilo reakcija povezanih s infuzijom, sljedeće infuzije mogu biti primijenjene u trajanju od 30 minuta.
-
Nemojte istodobno primjenjivati druge lijekove kroz istu intravensku liniju.
-
Kad se primjenjuje istog dana kad i kemoterapija, lijek LOQTORZI treba primijeniti prije kemoterapije.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.