CEPROTIN 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

CEPROTIN je indiciran za profilaksu i liječenje purpure fulminans, kumarinom inducirane nekroze kože i venskih trombotskih događaja u bolesnika s teškim urođenim nedostatkom proteina C.

Liječenje lijekom CEPROTIN treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u nadomjesnoj terapiji faktorima/inhibitorima zgrušavanja pri čemu je moguće praćenje aktivnosti proteina C.

Doziranje

Dozu je potrebno prilagoditi na temelju laboratorijskih nalaza za svaki pojedini slučaj.

Liječenje akutnih epizoda i kratkoročna profilaksa (uključujući invazivne postupke)

Na početku je potrebno postići aktivnost proteina C od 100 % (1 IU/ml) i tijekom trajanja liječenja

potrebno ju je održavati iznad 25 %.

Savjetuje se početna doza od 60 do 80 IU/kg za određivanje povrata (engl. recovery) i poluvijeka. Za određivanje razine proteina C u plazmi bolesnika prije i tijekom liječenja lijekom CEPROTIN preporučuje se mjerenje aktivnosti proteina C korištenjem kromogenog supstrata.

Dozu je potrebno odrediti na temelju laboratorijskih mjerenja aktivnosti proteina C. U slučaju akutnog trombotskog događaja to je potrebno raditi svakih 6 sati sve dok bolesnik nije stabiliziran, nakon toga dva puta na dan i uvijek neposredno prije sljedeće injekcije. Potrebno je imati na umu da poluvijek proteina C može biti značajno skraćen u određenim kliničkim stanjima poput akutne tromboze s purpurom fulminans i nekroze kože.

Ako je odgovor na injekciju lijeka CEPROTIN zadovoljavajuć (mjereno kromogenim testovima), doziranje se može postupno smanjiti na primjenu svakih 12 sati pod uvjetom da je najniža aktivnost proteina C > 25 % (> 0,25 IU/ml).

Bolesnici liječeni u akutnoj fazi svoje bolesti mogu pokazivati mnogo manji porast aktivnosti proteina C. Velike razlike u individualnom odgovoru upućuju na to da je potrebno redovito provjeravati utjecaj lijeka CEPROTIN na parametre zgrušavanja.

U bolesnika koji profilaktički dobivaju protein C mogu biti opravdane više najniže razine u situacijama povećanog rizika od tromboze (poput infekcija, traume ili kirurškog zahvata).

Dugoročna profilaksa

Za dugoročno profilaktičko liječenje preporučena doza doza iznosi od 45 do 60 IU/kg svakih 12 sati. Potrebno je mjeriti aktivnost proteina C kako bi se osigurala najniža razina od 25 % ili više. Sukladno tome potrebno je prilagoditi dozu ili učestalost infuzija.

U rijetkim i iznimnim slučajevima, supkutana infuzija od 250 – 350 IU/kg je postigla terapijske razine

proteina C u plazmi kod bolesnika bez intravenskog pristupa.

Kombinirano liječenje

Ako je bolesnik prešao na trajnu profilaksu oralnim antikoagulansima, potrebno je prekinuti nadomještanje proteina C samo kad se postigne stabilna antikoagulacija (vidjeti dio 4.5).

Nadalje, tijekom započinjanja oralnog antikoagulantnog liječenja preporučuje se početi niskom dozom i postupno je prilagođavajući povećavati, radije nego koristiti standardnu punu dozu.

Na početku kombiniranog liječenja antikoagulansima (osobito antagonistima vitamina K) i proteinom C treba održavati stabilne razine aktivnosti proteina C iznad 0,25 IU/ml (kromogeno) prije početka antikoagulacije. Preporučuje se pažljivo praćenje međunarodnog normaliziranog omjera (engl. international normalized ratio, INR). Pri kombiniranju koncentrata proteina C i antikoagulansa najnižu razinu proteina C treba održavati na 10 % ili više.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Na temelju ograničenog kliničkog iskustva u djece iz izvješća i ispitivanja koja obuhvaćaju

83 bolesnika, smjernice doziranja za odrasle smatraju se važećima za novorođenačku i pedijatrijsku

populaciju (vidjeti dio 5.1.).

Rezistencija na aktivirani protein C (APC)

U bolesnika s kombiniranim teškim urođenim nedostatkom proteina C i rezistencijom na APC

postoje ograničeni klinički podaci koji podupiru sigurnost i djelotvornost lijeka CEPROTIN.

Oštećenje bubrega i/ili jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka CEPROTIN u bolesnika s oštećenjem bubrega i/ili jetre nije utvrđena.

Bolesnike s tim stanjima potrebno je pažljivije pratiti.

Način primjene

CEPROTIN se primjenjuje intravenskom injekcijom nakon rekonstitucije praška za otopinu za injekciju sa steriliziranom vodom za injekcije.

CEPROTIN je potrebno primjenjivati maksimalnom brzinom injiciranja od 2 ml u minuti, osim

kod djece s tjelesnom težinom < 10 kg pri čemu brzina injiciranja ne smije prijeći 0,2 ml/kg/min.

Kao i kod svakog intravenskog proteinskog pripravka, moguće su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa. Zbog slučajeva pojave alergijskih simptoma koji su akutni i ugrožavaju život, primjenu je potrebno vršiti unutar dohvata prostorija za održavanje života.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na mišji protein ili

heparin, osim radi kontrole po život opasnih trombotskih komplikacija.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Preosjetljivost

Budući da se rizik reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa ne može isključiti, bolesnici moraju biti informirani o ranim znakovima reakcija preosjetljivosti uključujući koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsima, piskanje, hipotenziju i anafilaksiju. Ako se pojave ti simptomi, trebaju obavijestiti liječnika. Savjetuje se hitni prekid primjene lijeka.

U slučaju šoka, potrebno je slijediti važeće medicinske smjernice za liječenje šoka.

Inhibitori

Ako se pripravak koristi u bolesnika s teškim urođenim nedostatkom proteina C, mogu se razviti

protutijela koja inhibiraju protein C.

Prenosivi uzročnici bolesti

Standardne mjere prevencije infekcija uzrokovanih korištenjem lijekova pripremljenih od ljudske krvi ili plazme uključuju odabir davatelja, probir pojedinačnih donacija i pulova prikupljene plazme za određene pokazatelje infekcije i uključivanje učinkovitih proizvodnih postupaka za inaktivaciju/uklanjanje virusa. Unatoč svim tim mjerama, pri primjeni lijekova pripravljenih

od ljudske krvi ili plazme, ne može se posve isključiti mogućnost prijenosa infektivnih uzročnika. To se također odnosi na sve nepoznate ili nove viruse, i ostale patogene.

Poduzete mjere smatraju se učinkovitima za viruse s ovojnicom kao što su HIV, HBV i HCV, te

za viruse bez ovojnice kao što je virus HAV.

Poduzete mjere mogu imati ograničenu vrijednost protiv virusa bez ovojnice kao što je parvovirus B19. Infekcija parvovirusom B19 može biti ozbiljna za trudnice (fetalna infekcija) i za pojedince s imunodeficijencijom ili povećanom eritropoezom (npr. hemolitička anemija).

Potrebno je razmisliti o odgovarajućem cijepljenju (hepatitis A, hepatitis B) za bolesnike koji

redovito/opetovano primaju lijekove s proteinom C dobivenim iz ljudske plazme. Heparinom uzrokovana trombocitopenija (HIT)

CEPROTIN može sadržavati heparin u tragovima. Mogu se javiti heparinom uzrokovane alergijske reakcije koje mogu biti povezane s naglim padom broja trombocita (engl. heparin induced thrombocytopenia, HIT). Kod bolesnika s HIT-om mogu se javiti simptomi poput arterijske i venske tromboze, diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK), purpure, petehije i gastrointestinalna krvarenja (melena). Pri sumnji na HIT potrebno je odmah odrediti broj trombocita i ako je potrebno, zaustaviti liječenje lijekom CEPROTIN. Utvrđivanje HIT-a komplicirano je činjenicom da ovi simptomi mogu otprije biti prisutni u akutnoj fazi bolesnika s teškim urođenim nedostatkom proteina C. Bolesnici s HIT-om u budućnosti trebaju izbjegavati korištenje lijekova koji sadrže heparin.

Istovremena antikoagulantna terapija

U okviru kliničkog iskustva zabilježeno je nekoliko epizoda teškog krvarenja. Za ove epizode krvarenja može biti odgovorna istovremena antikoagulantna terapija (poput heparina). Međutim, nije moguće potpuno isključiti da je primjena lijeka CEPROTIN dodatno doprinijela ovim krvarenjima.

Natrij

Ovaj lijek sadrži 22,5 mg natrija po bočici, što odgovara 1,1 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g

natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Trenutno nisu poznate interakcije s drugim lijekovima. Interakcija s antagonistima vitamina K

Kod bolesnika koji započinju liječenje oralnim antikoagulansima koji spadaju u skupinu antagonista vitamina K (npr. varfarin) moguća je pojava prolaznog hiperkoagulabilnog stanja prije nego se očituje željeni antikoagulantni učinak. Ovaj prolazni učinak može se objasniti činjenicom da protein C, i sam o vitaminu K ovisan plazma protein, ima kraći poluvijek od većine proteina ovisnih o vitaminu K (npr. II, IX i X). Posljedično, u početnoj fazi liječenja, aktivnost proteina C brže je suprimirana od one prokoagulantnih faktora. Stoga je, ako je bolesnik prešao na oralne antikoagulanse, potrebno nastaviti nadoknadu proteina C sve dok se postigne stabilna antikoagulacija. Iako se varfarinom inducirana nekroza kože može pojaviti kod bolesnika tijekom početka oralnog antikoagulantnog liječenja, pojedinci s urođenim nedostatkom proteina C su osobito ugroženi. (Vidjeti dio 4.2.).

Iako se CEPROTIN sigurno koristi u liječenju trudnica s manjkom proteina C, sigurnost za njegovo korištenje u ljudskoj trudnoći nije utvrđena kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Nadalje, nisu dostupni podaci o izlučivanju proteina C u mlijeko. Stoga je potrebno procijeniti prednost korištenja lijeka CEPROTIN tijekom trudnoće i dojenja u odnosu na rizik za majku i dijete i koristiti ga samo kad je to jasno potrebno.

Za informacije o infekciji parvovirusom B19 vidjeti dio 4.4.

CEPROTIN ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Kao i kod svakog intravenskog lijeka moguće su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa. Bolesnike treba informirati o ranim znakovima reakcija preosjetljivosti koje mogu uključivati angioedem, peckanje i žarenje na mjestu injekcije, zimicu, navale crvenila, osip, svrbež, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje i piskanje. Bolesnicima treba savjetovati da se odmah jave svome liječniku ako se pojave ti simptomi (vidjeti dio 4.4.).

Tabelarni popis nuspojava

Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka CEPROTIN u 1 od 67 uključenih bolesnika prijavljene su ukupno 3 nuspojave, koje nisu bile ozbiljne (osip i svrbež, svrstani u reakcije preosjetljivosti te omaglica). Ukupno je bilo 6375 primjena lijeka CEPROTIN.

Učestalost je procijenjena u skladu sa sljedećom konvencijom: vrlo često (≥ 1/10),

često (od ≥ 1/100 do < 1/10), manje često (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (od ≥ 1/10 000 do

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Raspodjela povezanih nuspojava je sljedeća:

Nakon stavljanja lijeka u promet

Sljedeće su nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalost tih nuspojava nije

poznata:

Psihijatrijski poremećaji: nemir

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: hiperhidroza

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: reakcije na mjestu injekcije Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja lijekom CEPROTIN.