Kevzara 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Kevzara 150 mg
Reumatoidni artritis
Kevzara je u kombinaciji s metotreksatom (engl. methotrexate, MTX) indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na jedan ili više antireumatika koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) ili koji nisu podnosili takve lijekove. Kevzara se može
primjenjivati i kao monoterapija u slučaju nepodnošenja MTX-a ili kada liječenje MTX-om nije prikladno (vidjeti dio 5.1).
Reumatska polimialgija
Kevzara je indicirana za liječenje reumatske polimialgije (engl. polymyalgia rheumatica, PMR) u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na liječenje kortikosteroidima ili je došlo do recidiva tijekom postupnog smanjivanja doze kortikosteroida.
Liječenje moraju započeti i nadzirati zdravstveni radnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju
stanja za koja je ovaj lijek namijenjen (vidjeti dio 4.1). Bolesnicima se mora dati karticu za bolesnika. Doziranje
Reumatoidni artritis
Preporučena doza sarilumaba iznosi 200 mg jedanput svaka 2 tjedna, a primjenjuje se supkutanom injekcijom.
Reumatska polimialgija
Preporučena doza sarilumaba iznosi 200 mg jedanput svaka 2 tjedna, a primjenjuje se supkutanom injekcijom u kombinaciji sa sistemskim kortikosteroidima, čija se doza postupno smanjuje, nakon čega se sarilumab može nastaviti kao monoterapija.
Dostupni su podaci za bolesnike koji su liječeni do 1 godine. Stoga bi liječenje duže od 52 tjedna
trebalo biti vođeno aktivnošću bolesti, odlukom liječnika i izborom bolesnika.
Prilagodba doze
Reumatoidni artritis
Smanjenje doze s 200 mg jedanput svaka 2 tjedna na 150 mg jedanput svaka 2 tjedna preporučuje se za zbrinjavanje neutropenije, trombocitopenije i povišenih vrijednosti jetrenih enzima.
U bolesnika u kojih se razvije ozbiljna infekcija mora se odgoditi primjena sarilumaba sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu.
Ne preporučuje se započeti liječenje sarilumabom u bolesnika s niskim brojem neutrofila, tj. apsolutnim brojem neutrofila (ABN) manjim od 2 x 109/l.
Ne preporučuje se započeti liječenje sarilumabom u bolesnika kojima je broj trombocita manji od 150 x 103/µl.
Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze u slučaju neutropenije, trombocitopenije ili povišenih
vrijednosti jetrenih enzima za reumatoidni artritis (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8):
| Nizak apsolutni broj neutrofila (vidjeti dio 5.1) | |
| Laboratorijska vrijednost (stanice x 109/l) | Preporuka |
| ABN iznad 1 | Zadržati dosadašnju dozu sarilumaba. |
| ABN 0,5 – 1 | Primjenu sarilumaba treba odgoditi dok vrijednost ne bude> 1 x 109/l.Liječenje sarilumabom zatim nastaviti dozom od 150 mg svaka2 tjedna, koja se nakon toga može povećati na 200 mg svaka 2 tjedna ako je klinički prikladno. |
| ABN ispod 0,5 | Prekinuti liječenje sarilumabom. |
| Nizak broj trombocita | |
| Laboratorijska vrijednost (stanice x 103/µl) | Preporuka |
| 50 – 100 | Primjenu sarilumaba odgoditi dok vrijednost ne bude > 100 x 103/µl. Liječenje sarilumabom može se zatim nastaviti dozom od 150 mg svaka 2 tjedna, koja se nakon toga može povećati na 200 mg svaka2 tjedna ako je klinički prikladno. |
| Ispod 50 | Ako se potvrdi ponovljenom pretragom, prekinuti liječenjesarilumabom. |
| Odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima | |
| Laboratorijska vrijednost | Preporuka |
| ALT > 1 – 3 x iznad gornje granice normale (GGN) | Razmotriti klinički odgovarajuću prilagodbu doze istodobno primijenjenih DMARD-ova ili imunomodulatornih lijekova. |
| ALT > 3 – 5 x GGN | Primjenu sarilumaba odgoditi dok vrijednost ne bude < 3 x GGN. Liječenje sarilumabom može se zatim nastaviti dozom od 150 mg svaka 2 tjedna, koja se nakon toga može povećati na 200 mg svaka2 tjedna ako je klinički prikladno. |
| ALT > 5 x GGN | Prekinuti liječenje sarilumabom. |
Reumatska polimialgija (PMR)
Odstupanja laboratorijskih vrijednosti: Potrebno je prekinuti liječenje sarilumabom u bolesnika s PMR-om u kojih su se pojavila sljedeća odstupanja laboratorijskih vrijednosti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1):
-
neutropenija (ABN ispod 1 x 109/l na kraju intervala doziranja)
-
trombocitopenija (broj trombocita ispod 100 x 103/µl)
-
povišene vrijednosti AST-a ili ALT-a (3 puta iznad GGN)
Prilagodbe doziranja nisu ispitivane u bolesnika s PMR-om s tim stanjima. Za kriterije za početak liječenja vidjeti doziranje za PMR.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti primiti dozu sarilumaba, a prošlo je 3 dana ili manje od kada ju je trebao primiti, propuštenu dozu treba primijeniti što je prije moguće. Sljedeću dozu treba primijeniti prema uobičajenom rasporedu. Ako je prošlo 4 ili više dana otkad je bolesnik trebao primiti dozu, sljedeću dozu treba primijeniti prema uobičajenom rasporedu i ne smije se primijeniti dvostruka doza.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Sarilumab se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost i djelotvornost sarilumaba nisu se ispitivale u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, uključujući bolesnike seropozitivne na virus hepatitisa B (HBV) ili virus hepatitisa C (HCV) (vidjeti dio 4.4).
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost sarilumaba u napunjenoj štrcaljki i napunjenoj brizgalici u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Supkutana primjena.
Mjesta injiciranja (abdomen, bedro i nadlaktica) treba mijenjati pri svakoj injekciji. Sarilumab se ne
smije se injicirati u kožu koja je osjetljiva na dodir, oštećena ili prekrivena modricama ili ožiljcima.
Napunjena štrcaljka i napunjena brizgalica
Cjelokupan sadržaj (1,14 ml) napunjene štrcaljke/napunjene brizgalice treba primijeniti supkutanom
injekcijom.
Ako zdravstveni radnik utvrdi da je to prikladno, bolesnik može samostalno injicirati sarilumab u napunjenoj štrcaljki/napunjenoj brizgalici ili mu ga može primijeniti skrbnik. Prije nego što počnu primjenjivati lijek, bolesnike i/ili skrbnike treba pravilno poučiti kako pripremiti i primijeniti sarilumab.
Napunjena štrcaljka ili brizgalica nisu ispitivani u pedijatrijskih bolesnika.
Detaljne upute za primjenu ovog lijeka navedene su u uputi o lijeku.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se unaprijedila sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka treba
jasno zabilježiti.
Ozbiljne infekcije
Tijekom liječenja sarilumabom bolesnike se mora pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Budući da je incidencija infekcija općenito veća u populaciji starijih osoba, potreban je oprez pri liječenju starijih bolesnika.
Sarilumab se ne smije primijeniti bolesnicima s aktivnom infekcijom, uključujući lokalizirane infekcije. Prije početka liječenja potrebno je razmotriti rizike i koristi liječenja u bolesnika:
-
koji imaju kroničnu ili rekurentnu infekciju
-
koji imaju ozbiljne ili oportunističke infekcije u anamnezi
-
koji imaju HIV infekciju
-
koji imaju podležeća stanja zbog kojih mogu biti podložniji infekciji
-
koji su bili izloženi tuberkulozi; ili
-
koji su živjeli u područjima ili putovali u područja gdje su tuberkuloza ili mikoza endemske bolesti
Primjenu sarilumaba mora se odgoditi ako se u bolesnika razvije ozbiljna ili oportunistička infekcija. Nakon što se infekcija stavi pod kontrolu, liječenje sarilumabom može se ponovno započeti prema odluci zdravstvenog radnika.
U bolesnika u kojeg se tijekom liječenja razvije infekcija također treba odmah provesti promptne i cjelovite dijagnostičke pretrage prikladne za imunokompromitiranog bolesnika; potrebno je uvesti odgovarajuću antimikrobnu terapiju i pažljivo nadzirati bolesnika.
U bolesnika koji su primali imunosupresivne lijekove prijavljene su ozbiljne infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom, uzrokovane bakterijskim, mikobakterijskim, invazivnim gljivičnim, virusnim ili drugim oportunističkim patogenima. Najčešće primijećene ozbiljne infekcije kod primjene sarilumaba u bolesnika s RA uključivale su pneumoniju i celulitis (vidjeti dio 4.8). Od oportunističkih infekcija, kod primjene sarilumaba kod RA prijavljene su tuberkuloza, kandidijaza i pneumonija uzrokovana gljivicom Pneumocystis jirovecii. U izoliranim je slučajevima u bolesnika s tuberkulozom i RA primijećena diseminirana, a ne lokalizirana infekcija u bolesnika koji su često istodobno uzimali terapiju imunosupresivima poput MTX a ili kortikosteroida, koja ih uz RA može predisponirati za infekcije .
Tuberkuloza
Prije početka liječenja sarilumabom mora se provesti procjena faktora rizika za tuberkulozu i testirati bolesnike na latentnu infekciju. Bolesnike s latentnom ili aktivnom tuberkulozom mora se liječiti standardnom antimikobakterijskom terapijom prije nego što se uvede sarilumab. Mora se razmotriti terapija za tuberkulozu prije uvođenja sarilumaba u bolesnika koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a u kojih se ne može potvrditi provedba odgovarajućeg liječenja, kao i u bolesnika s negativnim nalazom testa na tuberkulozu koji imaju faktore rizika za tu bolest. Zdravstveni radnici trebaju imati na umu rizik od lažno negativnih rezultata za tuberkulinski test na koži i interferon-gama TB u rezultatima pretraga krvi, osobito u bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.Prilikom razmatranja terapije za tuberkulozu, bilo bi dobro konzultirati se s liječnikom koji ima iskustva u liječenju te bolesti.
Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma tuberkuloze, uključujući bolesnike koji su prije početka liječenja imali negativan nalaz testa na latentnu tuberkulozu.
Ponovna aktivacija virusa
Kod primjene bioloških imunosupresivnih terapija prijavljena je ponovna aktivacija virusa. U kliničkim ispitivanjima sarilumaba primijećeni su slučajevi herpesa zostera (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima nisu prijavljeni slučajevi ponovne aktivacije virusa hepatitisa B; međutim, bolesnici u kojih je postojao rizik od ponovne aktivacije nisu bili uključeni u ispitivanja.
Laboratorijski parametri
Broj neutrofila
Liječenje sarilumabom bilo je povezano s većom incidencijom pada ABN-a (vidjeti dio 4.8). Pad ABN-a nije bio povezan s većom incidencijom infekcija, uključujući ozbiljne infekcije.
-
Ne preporučuje se započeti liječenje sarilumabom u bolesnika s niskim brojem neutrofila, tj. apsolutnim ABN-om manjim od 2 x 109/l. U bolesnika kojima ABN padne ispod 0,5 x 109/l preporučuje se prekinuti liječenje sarilumabom (vidjeti dio 4.2).
-
Broj neutrofila mora se pratiti 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja, a nakon toga prema kliničkoj prosudbi. Za preporučene prilagodbe doze s obzirom na ABN vrijednosti vidjeti dio 4.2.
-
S obzirom na farmakodinamiku promjena ABN-a, kada se razmatra prilagodba doze u obzir treba uzeti rezultate dobivene na kraju intervala doziranja (vidjeti dio 5.1).
Broj trombocita
U kliničkim je ispitivanjima liječenje sarilumabom bilo povezano s padom broja trombocita. Pad broja
trombocita nije bio povezan s događajima krvarenja (vidjeti dio 4.8).
-
Ne preporučuje se započeti liječenje sarilumabom u bolesnika kojima je broj trombocita ispod 150 x 103/µl. U bolesnika kojima broj trombocita padne ispod 50 x 103/µl mora se prekinuti liječenje sarilumabom.
-
Broj trombocita mora se pratiti 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja, a nakon toga prema
kliničkoj prosudbi. Za preporučene prilagodbe doze s obzirom na broj trombocita vidjeti dio 4.2.
Jetreni enzimi
Liječenje sarilumabom bilo je povezano s većom incidencijom porasta vrijednosti transaminaza. U
kliničkim je ispitivanjima taj porast bio prolazan i nije doveo ni do kakvog klinički primjetnog
oštećenja jetre (vidjeti dio 4.8). Povećana učestalost i težina tih povišenih vrijednosti bile su primjećene kada su se u kombinaciji sa sarilumabom primjenjivali potencijalno hepatotoksični lijekovi (npr. metotreksat).
Ne preporučuje se započeti liječenje sarilumabom u bolesnika s povišenim vrijednostima transaminaza, ALT-a ili AST-a više od 1,5 x GGN. U bolesnika u kojih ALT poraste više od 5 x GGN mora se prekinuti liječenje sarilumabom (vidjeti dio 4.2).
Vrijednosti ALT-a i AST-a moraju se pratiti 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja i zatim kontrolirati svaka 3 mjeseca nakon toga. Kada je to klinički indicirano, treba razmotriti i provedbu drugih testova funkcije jetre, kao što je određivanje vrijednosti bilirubina. Za preporučene prilagodbe doze s obzirom na povišene vrijednosti transaminaza vidjeti dio 4.2.
Odstupanja u vrijednostima lipida
Vrijednosti lipida mogu biti snižene u bolesnika s kroničnom upalom. Liječenje sarilumabom bilo je povezano s porastom vrijednosti lipidnih parametara kao što su LDL-kolesterol, HDL-kolesterol i/ili trigliceridi (vidjeti dio 4.8). Vrijednosti lipidnih parametara potrebno je ocijeniti približno
4 do 8 tjedana nakon početka liječenja sarilumabom, a zatim ih kontrolirati u intervalima od približno
6 mjeseci. Bolesnike je potrebno liječiti u skladu s kliničkim smjernicama za liječenje hiperlipidemije.
Gastrointestinalna perforacija i divertikulitis
Kod liječenja sarilumabom prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije i divertikulitisa. Gastrointestinalna perforacija prijavljena je u bolesnika sa i bez divertikulitisa. Bolesnike u kojih se jave simptomi koji potencijalno ukazuju na divertikulitis, kao što su bol u abdomenu, gastrointestinalno krvarenje i/ili neobjašnjiva promjena u pražnjenju crijeva, praćeno vrućicom, potrebno je odmah pregledati radi ranog prepoznavanja divertikulitisa koji može biti povezan s gastrointestinalnom perforacijom. Sarilumab treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju ulceracije crijeva ili divertikulitis (vidjeti dio 4.8).
Zloćudne bolesti
Liječenje imunosupresivima može povećati rizik od zloćudnih bolesti. Utjecaj liječenja sarilumabom na razvoj zloćudnih bolesti nije poznat, no zloćudne su bolesti prijavljene u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8).
Reakcije preosjetljivosti
Kod liječenja sarilumabom prijavljene su reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8). Najčešće reakcije preosjetljivosti bile su osip na mjestu injiciranja, osip i urtikarija. Bolesnike se mora savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako se pojavi bilo koji simptom reakcije preosjetljivosti. Ako nastupi anafilaksija ili neka druga reakcija preosjetljivosti, primjenu sarilumaba mora se odmah prekinuti (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se liječenje sarilumabom u bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Cijepljenje
Treba izbjegavati istodobnu primjenu živih cjepiva kao i živih atenuiranih cjepiva tijekom liječenja sarilumabom jer nije ustanovljena klinička sigurnost. Nema dostupnih podataka o sekundarnom prijenosu infekcije s osobe koja je primila živo cjepivo na bolesnike koji primaju sarilumab. Prije uvođenja sarilumaba preporučuje se da svi bolesnici prime sva cjepiva predviđena važećim smjernicama za imunizaciju. Interval između primjene živih cjepiva i početka liječenja treba biti u skladu s važećim smjernicama za cijepljenje kod primjene imunosupresivnih lijekova.
Kardiovaskularni rizik
Budući da bolesnici s RA imaju povećan rizik od kardiovaskularnih poremećaja, njihove faktore rizika (npr. hipertenziju, hiperlipidemiju) treba liječiti u sklopu uobičajene standardne skrbi.
Polisorbat 20 (E432)
Ovaj lijek sadrži 2,28 mg polisorbata 20 u svakih 1,14 ml otopine za injekciju, što odgovara 2 mg/ml. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije.
Populacijske farmakokinetičke analize i usporedbe različitih ispitivanja pokazale su da istodobna primjena s MTX-om nije utjecala na izloženost sarilumabu. Ne očekuje se da će istodobna primjena sarilumaba utjecati na izloženost MTX-u; međutim, nisu prikupljeni klinički podaci. Sarilumab se nije ispitivao u kombinaciji s inhibitorima Janus kinaze (JAK) ni biološkim DMARD-ovima kao što su antagonisti faktora nekroze tumora (engl. tumor necrosis factor, TNF).
Različita ispitivanja in vitro i ograničena ispitivanja in vivo provedena u ljudi pokazala su da citokini i modulatori citokina mogu utjecati na ekspresiju i aktivnost specifičnih enzima citokroma (CYP) P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) i stoga mogu izmijeniti farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati tih enzima. Povišene vrijednosti interleukina-6 (IL-6) mogu smanjiti aktivnost CYP enzima u bolesnika s RA ili PMR-om i tako povisiti razine lijeka u odnosu na ispitanike koji nemaju RA ili PMR. Blokada signalizacije putem IL-6 izazvana djelovanjem antagonista IL-6Rα, kao što je sarilumab, može neutralizirati inhibicijski učinak IL-6 i ponovno uspostaviti aktivnost CYP enzima te tako izmijeniti koncentracije lijekova.
Modulacija učinka IL-6 na CYP enzime koju uzrokuje sarilumab može biti klinički značajna za supstrate CYP enzima uskog terapijskog indeksa, čija se doza individualno prilagođava. Nakon uvođenja ili prekida liječenja sarilumabom u bolesnika koji se liječe supstratom CYP enzima potrebno je kontrolirati terapijski učinak (npr. varfarina) ili koncentraciju lijeka (npr. teofilina) i po potrebi prilagoditi dozu lijeka.
Potreban je oprez u bolesnika koji započnu liječenje sarilumabom dok primjenjuju supstrate enzima CYP3A4 (npr. oralne kontraceptive ili statine) jer sarilumab može neutralizirati inhibicijski učinak
IL-6 i obnoviti aktivnost CYP3A4, dovodeći tako do smanjene izloženosti supstratu enzima CYP3A4 i njegove aktivnosti (vidjeti dio 5.2). Interakcija između sarilumaba i supstrata drugih CYP enzima (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) nije se ispitivala.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca po
njegovu završetku (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni sarilumaba u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Sarilumab se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim u slučajevima kada kliničko stanje žene zahtijeva liječenje sarilumabom.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se sarilumab u majčino mlijeko niti apsorbira li se sistemski nakon ingestije.
Izlučivanje sarilumaba u mlijeko nije se ispitivalo na životinjama (vidjeti dio 5.3).
Budući da se IgG1 izlučuje u majčino mlijeko, mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje sarilumabom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku sarilumaba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da lijek utječe na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).
Kevzara ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave u bolesnika s RA (n = 661) i PMR-om (n = 59) su neutropenija (14,3%), infekcije gornjih dišnih putova (6,8%), povišene vrijednosti ALT-a (6,3%), infekcije mokraćnih putova (5,3%) i eritem na mjestu injiciranja (5,0%). Najčešće ozbiljne nuspojave su infekcije (3,1%) (vidjeti dio 4.4).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave popisane u tablici prijavljene su u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Učestalost
nuspojava navedenih u nastavku definirana je kao:
vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar
svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2: Nuspojave u bolesnika s RA i PMR-om
| MedDRA Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | često | infekcija gornjih dišnih putova |
| infekcija mokraćnih putova | ||
| oralni herpes | ||
| celulitis | ||
| pneumonija | ||
| manje često | ||
| nazofaringitis | ||
| divertikulitis | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | vrlo često | neutropenija* |
| često | leukopenija* | |
| trombocitopenija | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | često | hipertrigliceridemija |
| hiperkolesterolemija | ||
| Poremećaji probavnog sustava | rijetko | gastrointestinalna perforacija |
| Poremećaji jetre i žuči | često | povišene vrijednosti transaminaza |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | često | eritem na mjestu injiciranja |
| pruritus na mjestu injiciranja* |
*U ispitivanju SAPHYR, prijavljene nuspojave u bolesnika s PMR-om su neutropenija, leukopenija i pruritus na mjestu injiciranja.
Opis odabranih nuspojava
Reumatoidni artritis
Infekcije
Stopa infekcija u placebom kontroliranoj populaciji iznosila je 84,5 događaja na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala sarilumab u dozi od 200 mg + DMARD-ove, 81,0 događaja na
100 bolesnik-godina u skupini koja je primala sarilumab u dozi od 150 mg + DMARD-ove te 75,1 događaj na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala placebo + DMARD-ove. Najčešće
prijavljene infekcije (5 – 7% bolesnika) bile su infekcije gornjih dišnih putova, infekcije mokraćnih putova i nazofaringitis. Stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 4,3 događaja na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala sarilumab u dozi od 200 mg + DMARD-ove, 3,0 događaja na
100 bolesnik-godina u skupini koja je primala sarilumab u dozi od 150 mg + DMARD-ove te 3,1 događaj na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala placebo + DMARD-ove.
Stopa infekcija u populaciji za ocjenu dugoročne sigurnosti koja je primala sarilumab + DMARD-ove iznosila je 57,3, a stopa ozbiljnih infekcija 3,4 događaja na 100 bolesnik-godina.
Najčešće primijećene ozbiljne infekcije uključivale su pneumoniju i celulitis. Prijavljeni su slučajevi oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).
Ukupne stope infekcija i ozbiljnih infekcija u populaciji liječenoj monoterapijom sarilumabom bile su
u skladu sa stopama zabilježenima u populaciji koja je primala sarilumab + DMARD-ove.
Gastrointestinalna perforacija
Gastrointestinalna perforacija prijavljena je u bolesnika sa i bez divertikulitisa. Većina bolesnika u kojih je došlo do gastrointestinalnih perforacija istodobno je uzimala nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL), kortikosteroide ili MTX. Doprinos tih istodobno primijenjenih lijekova razvoju gastrointestinalnih perforacija u odnosu na sarilumab nije poznat (vidjeti dio 4.4).
Reakcije preosjetljivosti
Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog reakcija preosjetljivosti u placebom kontroliranoj populaciji bio je veći među bolesnicima liječenima sarilumabom (0,9% u skupini koja je primala dozu od 200 mg i 0,5% u onoj koja je primala dozu od 150 mg) nego među onima koji su primali placebo (0,2%). Stope prekida liječenja zbog preosjetljivosti u populaciji za ocjenu dugoročne sigurnosti koja je primala sarilumab + DMARD-ove i onoj koja je primala monoterapiju sarilumabom bile su u skladu s onima zabilježenima u placebom kontroliranoj populaciji. U placebom kontroliranoj populaciji, ozbiljne nuspojave u vidu reakcija preosjetljivosti prijavljene su u 0,2% bolesnika liječenih sarilumabom u dozi od 200 mg svaka 2 tjedna + DMARD-om, ali ni u jednog bolesnika liječenog sarilumabom u dozi od 150 mg svaka 2 tjedna + DMARD-om.
Reakcije na mjestu injiciranja
Reakcije na mjestu injiciranja u placebom kontroliranoj populaciji prijavljene su u 9,5% bolesnika koji su primali sarilumab u dozi od 200 mg, 8% bolesnika koji su primali sarilumab u dozi od 150 mg te 1,4% bolesnika koji su primali placebo. Te su reakcije na mjestu injiciranja (uključujući eritem i pruritus) bile blage do umjerene u većine bolesnika (u 99,5%, 100% i 100% bolesnika koji su primali sarilumab u dozi od 200 mg, sarilumab u dozi od 150 mg odnosno placebo). Dva bolesnika koja su primala sarilumab (0,2%) prekinula su liječenje zbog reakcija na mjestu injiciranja.
Odstupanja u laboratorijskim nalazima
Da bi se omogućila izravna usporedba učestalosti odstupanja u laboratorijskim nalazima kod primjene placeba i aktivnog lijeka, upotrijebljeni su podaci prikupljeni od 0. do 12. tjedna, jer u tom razdoblju bolesnici nisu smjeli prijeći s placeba na sarilumab.
Broj neutrofila
Pad broja neutrofila ispod 1 x 109/l zabilježen je u 6,4% i 3,6% bolesnika koji su primali sarilumab u dozi od 200 mg odnosno 150 mg + DMARD-ove, dok u bolesnika koji su primali placebo +
DMARD-ove nije zabilježen nijedan takav slučaj. Pad broja neutrofila ispod 0,5 x 109/l zabilježen je u
0,8% odnosno 0,6% bolesnika koji su primali sarilumab u dozi od 200 mg odnosno 150 mg + DMARD-ove. U bolesnika sa smanjenim apsolutnim brojem neutrofila (ABN), prilagodba režima liječenja, kao što je privremeni prekid primjene ili smanjenje doze sarilumaba, dovela je do porasta ili normalizacije ABN-a (vidjeti dio 4.2). Pad ABN-a nije bio povezan s većom incidencijom infekcija, uključujući ozbiljne infekcije.
Opaženi brojevi neutrofila u populaciji za ocjenu dugoročne sigurnosti koja je primala sarilumab + DMARD i onoj koja je primala monoterapiju sarilumabom bili su u skladu s onima opaženima u placebom kontroliranoj populaciji (vidjeti dio 4.4).
Broj trombocita
Pad broja trombocita ispod 100 x 103/µl zabilježen je u 1,2% i 0,6% bolesnika koji su primali
sarilumab u dozi od 200 mg odnosno 150 mg + DMARD-ove, dok u bolesnika koji su primali placebo
+ DMARD-ove nije zabilježen nijedan takav slučaj.
Opaženi brojevi trombocita u populaciji za ocjenu dugoročne sigurnosti koja je primala sarilumab + DMARD i onoj koja je primala monoterapiju sarilumabom bili su u skladu s onima opaženima u placebom kontroliranoj populaciji.
Nije bilo događaja krvarenja povezanih s padom broja trombocita.
Jetreni enzimi
Odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima sažeto su prikazana u Tablici 3. U bolesnika s povišenim vrijednostima jetrenih enzima, prilagodba režima liječenja, kao što je privremeni prekid primjene ili smanjenje doze sarilumaba, dovela je do smanjenja ili normalizacije vrijednosti jetrenih enzima (vidjeti dio 4.2). Ta povišenja nisu bila povezana s klinički značajnim porastom vrijednosti direktnog bilirubina niti s kliničkim dokazima hepatitisa ili jetrene insuficijencije (vidjeti dio 4.4).
Tablica 3: Incidencija odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima u kontroliranim kliničkim
ispitivanjima
| Placebo + DMARD N = 661 | Sarilumab 150 mg + DMARDN = 660 | Sarilumab 200 mg + DMARDN = 661 | Sarilumab u monoterapiji (bilo koja doza)N = 467 | |
| AST | ||||
| > 3 x GGN –5 x GGN | 0% | 1,2% | 1,1% | 1,1% |
| > 5 x GGN | 0% | 0,6% | 0,2% | 0% |
| ALT | ||||
| > 3 x GGN –5 x GGN | 0,6% | 3,2% | 2,4% | 1,9% |
| > 5 x GGN | 0% | 1,1% | 0,8% | 0,2% |
Lipidi
Lipidni parametri (LDL, HDL i trigliceridi) su u placebom kontroliranoj populaciji prvi put ocijenjeni 4 tjedna nakon početka liječenja sarilumabom + DMARD-ovima. Srednja vrijednost LDL-a do
4. tjedna porasla je za 14 mg/dl, srednja vrijednost triglicerida za 23 mg/dl, a srednja vrijednost HDL-a za 3 mg/dl. Nakon 4. tjedna nije primijećen dodatan porast tih vrijednosti. Nije bilo značajnih razlika između doza.
Opažene vrijednosti lipidnih parametara u populaciji za ocjenu dugoročne sigurnosti koja je primala sarilumab + DMARD-ove i onoj koja je primala monoterapiju sarilumabom bile su u skladu s onima opaženima u placebom kontroliranoj populaciji.
Zloćudne bolesti
Stopa zloćudnih bolesti u placebom kontroliranoj populaciji bila je jednaka neovisno o tome jesu li bolesnici primali sarilumab + DMARD-ove ili placebo + DMARD-ove (1,0 događaj na 100 bolesnik-godina).
Stope zloćudnih bolesti u populaciji za ocjenu dugoročne sigurnosti koja je primala sarilumab + DMARD-ove i onoj koja je primala monoterapiju sarilumabom bile su u skladu sa stopama opaženima u placebom kontroliranoj populaciji (vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
Kao i svi terapijski proteini, sarilumab može imati imunogeno djelovanje.
U placebom kontroliranoj populaciji je 4,0% bolesnika koji su primali sarilumab u dozi od 200 mg + DMARD-ove, 5,6% bolesnika koji su primali sarilumab u dozi od 150 mg + DMARD-ove te
2,0% bolesnika koji su primali placebo + DMARD-ove imalo pozitivan nalaz testa na protutijela na
lijek. Pozitivni odgovori u testu na neutralizirajuća protutijela utvrđeni su u 1,0%, 1,6% i
0,2% bolesnika koji su primali sarilumab u dozi od 200 mg, sarilumab u dozi od 150 mg, odnosno placebo.
Opažanja u populaciji koja je primala monoterapiju sarilumabom bila su u skladu s onima u populaciji koja je primala sarilumab + DMARD-ove.
Nastanak protutijela na lijek može utjecati na farmakokinetiku sarilumaba. Nije primijećena korelacija između nastanka protutijela na lijek i gubitka djelotvornosti ili nastupa nuspojava.
Reumatska polimialgija
Sigurnost sarilumaba ispitivana je u jednom ispitivanju faze 3 (SAPHYR) u 117 bolesnika s PMR-om od kojih je 59 primalo supkutano sarilumab u dozi od 200 mg (vidjeti dio 5.1). Ukupno trajanje bolesnik-godina u populaciji s PMR-om koja je primala sarilumab bilo je 47,37 bolesnik-godina tijekom 12-mjesečnog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja. Podaci o sigurnosti dostupni su do 1 godine.
Infekcije
U ispitivanju SAPHYR, udio bolesnika s infekcijama bio je niži u skupini koja je primala sarilumab u dozi od 200 mg s 14-tjednim postupnim smanjivanjem doze prednizona (37,3%) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo s 52-tjednim postupnim smanjivanjem doze prednizona (50,0%).
Ozbiljne infekcije prijavljene su u 3 (5,1%) bolesnika u skupini koja je primala sarilumab u dozi od 200 mg s 14-tjednim postupnim smanjivanjem doze prednizona (svi su bili slučajevi bakterijskih infekcija) i 3 (5,2%) bolesnika u skupini koja je primala placebo s 52-tjednim postupnim smanjivanjem doze prednizona (svi su bili slučajevi infekcije COVID-19).
Odstupanja laboratorijskih vrijednosti Broj neutrofila
U ispitivanju SAPHYR, pad broja neutrofila ispod 1 x 109/l zabilježen je u 7 (12%) bolesnika u
skupini koja je primala sarilumab, od čega su 2 (3,4%) bila ozbiljna (pad broja neutrofila ispod 0,5 x 109/l).
Jetreni enzimi
U ispitivanju SAPHYR niti jedan bolesnik liječen sarilumabom nije imao vrijednosti ALT-a ili AST-a više od 3 puta iznad gornje granice normale (GGN). U skupini koja je primala placebo, 2 bolesnika imala su povišene vrijednosti ALT-a više od 3 puta iznad GGN-a.
Imunogenost
Kao i svi terapijski proteini, sarilumab može imati imunogeno djelovanje.
U populaciji bolesnika s PMR-om, 1 (1,8%) bolesnik liječen sarilumabom od 200 mg pokazao je trajni odgovor u smislu stvaranja protutijela na lijek, a niti jedan bolesnik u placebo skupini nije pokazao
odgovor u smislu stvaranja protutijela na lijek. Pozitivan odgovor u testu na neutralizirajuća protutijela utvrđen je u bolesnika s PMR-om koji su imali odgovor u smislu stvaranja protutijela na sarilumab od 200 mg. Zbog niske učestalosti pojave protutijela na lijek, učinak ovih protutijela na sigurnost i/ili djelotvornost sarilumaba nije poznat.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost sarilumaba u napunjenoj štrcaljki i napunjenoj brizgalici u djece mlađe od 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Kevzara 150 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC14 Mehanizam djelovanja
Sarilumab je ljudsko monoklonsko protutijelo (IgG1 podtipa) koje se specifično vezuje i za topljive i za membranski vezane IL-6 receptore (IL-6Ra) te inhibira signalizaciju putem IL-6, u kojoj sudjeluju sveprisutan prijenosnik signala glikoprotein 130 (gp130) te prijenosnik signala i aktivator transkripcije-3 (engl. signal transducer and activator of transcription-3, STAT-3),
U funkcionalnim testovima na ljudskim stanicama sarilumab je uspio blokirati signalizaciju putem IL-6 (koja se mjeri kao inhibicija STAT-3) isključivo u prisutnosti IL-6.
IL-6 je pleiotropni citokin koji stimulira različite stanične odgovore, kao što su proliferacija, diferencijacija, preživljenje i apoptoza, te može aktivirati hepatocite da otpuštaju proteine akutne faze, uključujući C-reaktivni protein (CRP) i serumski amiloid A. Bolesnici s reumatoidnim artritisom (RA) i poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (engl. polyarticular juvenile idiopathic arthritis, pJIA) imaju povišene vrijednosti IL-6 u sinovijskoj tekućini, koje imaju važnu ulogu u patološkoj upali i propadanju zglobova, koji su karakteristični za RA i pJIA). IL-6 sudjeluje u različitim fiziološkim procesima kao što su migracija i aktivacija T-stanica, B-stanica, monocita i osteoklasta te tako dovodi do sistemske upale, upale sinovijske tekućine i koštane erozije u bolesnika s RA i pJIA.
Aktivnost sarilumaba u smanjenju upale povezana je s laboratorijskim promjenama poput pada ABN-a i porasta vrijednosti lipida (vidjeti dio 4.4).
Farmakodinamički učinci
Nakon supkutane (s.c.) primjene jedne doze sarilumaba od 200 mg i 150 mg u bolesnika s RA primijećen je brz pad vrijednosti CRP-a. Te su se vrijednosti snizile na normalne već 4 dana nakon početka liječenja. Nakon primjene jedne doze sarilumaba u bolesnika s RA, najniža vrijednost ABN-a zabilježena je između 3. i 4. dana, a nakon toga se počela vraćati prema početnoj vrijednosti (vidjeti
dio 4.4). Liječenje sarilumabom snizilo je vrijednosti fibrinogena i serumskog amiloida A, a povisilo vrijednosti hemoglobina i serumskog albumina. Liječenje sarulimabom u bolesnika s PMR-om koji uzimaju dozu od 200 mg jedanput svaka 2 tjedna ima sličan učinak na profile farmakodinamičkih biomarkera (CRP i ABN) tijekom vremena u usporedbi s bolesnicima s RA .
Klinička djelotvornost
Reumatoidni artritis (RA)
Djelotvornost i sigurnost sarilumaba ocjenjivale su se u tri randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana, multicentrična ispitivanja (MOBILITY i TARGET bila su placebom kontrolirana ispitivanja, a MONARCH ispitivanje kontrolirano aktivnim lijekom) provedena u bolesnika starijih od 18 godina s umjerenim do teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa, dijagnosticiranog prema klasifikacijskim kriterijima Američkog reumatološkog društva (engl. American College of Rheumatology, ACR). Bolesnici su na početku ispitivanja imali najmanje 8 bolnih i 6 otečenih zglobova.
Placebom kontrolirana ispitivanja
U ispitivanju MOBILITY sudjelovalo je 1197 bolesnika s RA koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na MTX. Bolesnici su primali sarilumab u dozi od 200 mg, sarilumab u dozi od 150 mg ili placebo svaka 2 tjedna, istodobno s MTX-om. Primarne mjere ishoda bile su udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR20 u 24. tjednu, promjene indeksa onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI) od početka ispitivanja do 16. tjedna te promjena ukupnog rezultata prema van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove ljestvice (engl. van der Heijde-modified Total Sharp Score, mTSS) od početka ispitivanja do
52. tjedna.
U ispitivanju TARGET sudjelovalo je 546 bolesnika s RA koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na jedan ili više antagonista TNF-α ili koji nisu podnosili takve lijekove. Bolesnici su primali sarilumab u dozi od 200 mg, sarilumab u dozi od 150 mg ili placebo svaka 2 tjedna, istodobno s konvencionalnim DMARD-ovima (kDMARD). Primarne mjere ishoda bile su udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR20 u 24. tjednu te promjene HAQ-DI rezultata od početka ispitivanja do
12. tjedna.
Klinički odgovor
Postoci bolesnika liječenih sarilumabom + DMARD-ovima koji su postigli odgovore ACR20, ACR50 i ACR70 u ispitivanjima MOBILITY i TARGET prikazani su u Tablici 4. U oba su ispitivanja bolesnici liječeni sarilumabom u dozi od 200 mg ili 150 mg + DMARD-ovima svaka 2 tjedna imali više stope odgovora ACR20, ACR50 i ACR70 u 24. tjednu nego bolesnici koji su primali placebo. Ti su se odgovori održali tijekom 3 godine liječenja u otvorenom produžetku ispitivanja.
U ispitivanju MOBILITY, veći udio bolesnika liječenih sarilumabom u dozi od 200 mg ili 150 mg svaka dva tjedna zajedno s MTX-om nego onih koji su primali placebo + MTX je u 52. tjednu ostvario remisiju, koja se definirala kao indeks aktivnosti bolesti prema vrijednosti C-reaktivnog proteina (engl. Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein, DAS28-CRP) < 2,6. Rezultati u 24. tjednu ispitivanja TARGET bili su slični onima u 52. tjednu ispitivanja MOBILITY (vidjeti Tablicu 4).
Tablica 4: Klinički odgovor u 12., 24. i 52. tjednu u placebom kontroliranim ispitivanjima MOBILITY i TARGET
| Postotak bolesnika | ||||||
| MOBILITY | TARGET | |||||
| Bolesnici s nedovoljno dobrim | Bolesnici s nedovoljno dobrim | |||||
| odgovorom na MTX | odgovorom na inhibitore TNF-a | |||||
| Placebo | Sarilumab | Sarilumab | Placebo | Sarilumab | Sarilumab | |
| + MTX | 150 mg | 200 mg | + | 150 mg + | 200 mg + | |
| N = 398 | + MTX | + MTX | kDMA | kDMARD* | kDMARD* | |
| N = 400 | N = 399 | RD* | N = 181 | N = 184 | ||
| N = 181 | ||||||
| 12. tjedan | ||||||
| Remisija prema DAS28-CRPrezultatu (< 2,6) | 4,8% | 18,0%††† | 23,1%††† | 3,9% | 17,1%††† | 17,9%††† |
| ACR20 | 34,7% | 54,0%††† | 64,9%††† | 37,6% | 54,1%† | 62,5%††† |
| ACR50 | 12,3% | 26,5%††† | 36,3%††† | 13,3% | 30,4%††† | 33,2%††† |
| ACR70 | 4,0% | 11,0%†† | 17,5%††† | 2,2% | 13,8%††† | 14,7%††† |
| 24. tjedan | ||||||
| Remisija prema DAS28-CRPrezultatu (< 2,6) | 10,1% | 27,8%††† | 34,1%††† | 7,2% | 24,9%††† | 28,8%††† |
| ACR20‡ | 33,4% | 58,0%††† | 66,4%††† | 33,7% | 55,8%††† | 60,9%††† |
| ACR50 | 16,6% | 37,0%††† | 45,6%††† | 18,2% | 37,0%††† | 40,8%††† |
| ACR70 | 7,3% | 19,8%††† | 24,8%††† | 7,2% | 19,9%†† | 16,3%† |
| 52. tjedan | ||||||
| Remisija prema | ||||||
| DAS28-CRP | ||||||
| rezultatu (< 2,6) | 8,5% | 31,0%††† | 34,1%††† | NP§ | NP§ | NP§ |
| ACR20 | 31,7% | 53,5%††† | 58,6%††† | |||
| ACR50 | 18,1% | 40,0%††† | 42,9%††† | |||
| ACR70 | 9,0% | 24,8% | 26,8% | |||
| Značajan | ||||||
| klinički | ||||||
| odgovor¶ | 3,0% | 12,8%††† | 14,8%††† | |||
*kDMARD-ovi u ispitivanju TARGET uključivali su MTX, sulfasalazin, leflunomid i
hidroksiklorokin
† p-vrijednost < 0,01 za razliku u odnosu na placebo
†† p-vrijednost < 0,001 za razliku u odnosu na placebo
††† p-vrijednost < 0,0001 za razliku u odnosu na placebo
‡ Primarna mjera ishoda
§ NP = nije primjenjivo, jer je ispitivanje TARGET trajalo 24 tjedna
¶Značajan klinički odgovor = ACR70 kroz najmanje 24 uzastopna tjedna tijekom razdoblja od 52
tjedna
I u ispitivanju MOBILITY i u ispitivanju TARGET primijećene su više stope odgovora ACR20 unutar 2 tjedna u usporedbi s placebom, a održale su se tijekom cijelog trajanja ispitivanja (vidjeti Sliku 1 i Sliku 2).
Slika 1: Postotak odgovora ACR20 po posjetu u ispitivanju MOBILITY
Slika 2: Postotak odgovora ACR20 po posjetu u ispitivanju TARGET
Rezultati za sastavnice ACR odgovora u 24. tjednu ispitivanja MOBILITY i TARGET prikazani su u Tablici 5. Rezultati u 52. tjednu ispitivanja MOBILITY bili su slični onima u 24. tjednu ispitivanja TARGET.
Tablica 5: Srednje vrijednosti smanjenja rezultata za sastavnice ACR odgovora od početka
ispitivanja do 24. tjedna
| MOBILITY | TARGET | |||||
| Sastavnica (raspon) | Placebo+ MTX (N = 398) | Sarilumab 150 mg svaka2 tjedna + MTX(N = 400) | Sarilumab 200 mg svaka2 tjedna + MTX(N = 399) | Placebo+ kDMARD (N = 181) | Sarilumab 150 mg svaka2 tjedna +kDMARD (N = 181) | Sarilumab 200 mg svaka2 tjedna +kDMARD (N = 184) |
| Bolni zglobovi(0 – 68) | -14,38 | -19,25††† | -19,00††† | -17,18 | -17,30† | -20,58††† |
| Otečenizglobovi (0 – 66) | -8,70 | -11,84††† | -12,43††† | -12,12 | -13,04†† | -14,03††† |
| VASrezultat za bol†(0 – 100mm) | -19,43 | -30,75††† | -34,35††† | -27,65 | -36,28†† | -39,60††† |
| VASrezultat prema općoj ocjeni liječnika‡(0 – 100mm) | -32,04 | -40,69††† | -42,65††† | -39,44 | -45,09††† | -48,08††† |
| VASrezultat prema općoj ocjeni bolesnika‡ (0 – 100mm) | -19,55 | -30,41††† | -35,07††† | -28,06 | -33,88†† | -37,36††† |
| HAQ-DI (0 – 3) | -0,43 | -0,62††† | -0,64††† | -0,52 | -0,60† | -0,69†† |
| CRP | -0,14 | -13,63††† | -18,04††† | -5,21 | -13,11††† | -29,06††† |
‡ Vizualna analogna ljestvica
† p-vrijednost < 0,01 za razliku u odnosu na placebo
†† p-vrijednost < 0,001 za razliku u odnosu na placebo
††† p-vrijednost < 0,0001 za razliku u odnosu na placebo
Radiološki odgovor
U ispitivanju MOBILITY, strukturno oštećenje zglobova ocjenjivalo se radiološki, a izraženo je kao promjena rezultata prema van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove ljestvice (mTSS) i njegovih pojedinačnih sastavnica, stupnja erozije i stupnja suženja zglobnog prostora u 52. tjednu. Rendgenske snimke šaka i stopala izrađene su na početku ispitivanja, u 24. tjednu i u 52. tjednu, a neovisno su ih ocjenjivala najmanje dva dobro educirana radiologa koja nisu znala o kojoj se liječenoj skupini i kojem posjetu radi.
Obje doze sarilumaba + MTX-a bile su superiorne placebu + MTX-u s obzirom na promjenu početnog
mTSS rezultata u 24. i 52. tjednu (vidjeti Tablicu 6). Prijavljeno je manje pogoršanje rezultata i za
eroziju i za suženje zglobnog prostora u 24. i 52. tjednu u skupinama liječenima sarilumabom nego u skupini koja je primala placebo.
Liječenje sarilumabom + MTX-om bilo je povezano sa značajno manjom radiološkom progresijom strukturnog oštećenja nego primjena placeba. Izostanak progresije strukturnog oštećenja (definiran kao promjena ukupnog rezultata prema Sharpovoj ljestvici za 0 ili manje bodova) u 52. tjednu zabilježen je u 55,6% bolesnika koji su primali sarilumab u dozi od 200 mg i 47,8% onih koji su primali sarilumab u dozi od 150 mg, u usporedbi s 38,7% bolesnika koji su primali placebo.
Liječenje sarilumabom u dozi od 200 mg ili 150 mg + MTX-om inhibiralo je progresiju strukturnog
oštećenja u 52. tjednu za 91% odnosno 68% u usporedbi s placebom + MTX-om.
Djelotvornost sarilumaba u kombinaciji s DMARD-ovima s obzirom na inhibiciju radiološke progresije, koja se ocjenjivala kao dio primarnih mjera ishoda u 52. tjednu ispitivanja MOBILITY, održala se do tri godine nakon početka liječenja.
Tablica 6: Srednja vrijednost radiološke promjene od početka ispitivanja do 24. tjedna i
52. tjedna u ispitivanju MOBILITY
| MOBILITY | |||
| Bolesnici s nedovoljno dobrim odgovorom na MTX | |||
| Placebo | Sarilumab | Sarilumab | |
| + MTX | 150 mg svaka | 200 mg svaka | |
| (N = 398) | 2 tjedna | 2 tjedna | |
| + MTX | + MTX | ||
| (N = 400) | (N = 399) | ||
| Srednja vrijednost promjene u 24. tjednuRezultat prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici (mTSS)Rezultat za eroziju (0 – 280)Rezultat za suženje zglobnogprostora | 1,22 | 0,54† | 0,13†† |
| 0,680,54 | 0,26†0,28 | 0,02††0,12† | |
| Srednja vrijednost promjene u 52. tjednuRezultat prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici (mTSS)‡Rezultat za eroziju (0 – 280)Rezultat za suženje zglobnogprostora | 2,78 | 0,90†† | 0,25†† |
| 1,461,32 | 0,42††0,47† | 0,05††0,20†† | |
† p-vrijednost < 0,001
†† p-vrijednost < 0,0001
‡ Primarna mjera ishoda
Odgovor fizičke funkcije
U ispitivanju MOBILITY i TARGET fizička funkcija i onesposobljenost ocjenjivali su se na temelju indeksa onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja (HAQ-DI). U bolesnika koji su primali sarilumab u dozi od 200 mg ili 150 mg + DMARD-ove svaka 2 tjedna zabilježeno je veće poboljšanje fizičke funkcije od početka ispitivanja do 16. tjedna (MOBILITY) odnosno 12. tjedna (TARGET) nego uz placebo.
U ispitivanju MOBILITY zabilježeno je značajno poboljšanje fizičke funkcije prema HAQ-DI rezultatu u 16. tjednu u odnosu na placebo (-0,58 uz sarilumab u dozi od 200 mg + MTX, -0,54 uz sarilumab u dozi od 150 mg + MTX i -0,30 uz placebo + MTX svaka 2 tjedna). U ispitivanju TARGET zabilježeno je značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata u 12. tjednu u odnosu na placebo
(-0,49 uz sarilumab u dozi od 200 mg + DMARD-ove, -0,50 uz sarilumab u dozi od 150 mg + DMARD-ove i -0,29 uz placebo + DMARD-ove svaka 2 tjedna).
U ispitivanju MOBILITY poboljšanje fizičke funkcije prema HAQ-DI rezultatu održalo se do
52. tjedna (-0,75 uz sarilumab u dozi od 200 mg + MTX, -0,71 uz sarilumab u dozi od 150 mg + MTX i -0,46 uz placebo + MTX).
Bolesnici liječeni sarilumabom + MTX-om (47,6% onih u skupini koja je primala dozu od 200 mg i 47,0% onih u skupini koja je primala dozu od 150 mg) ostvarili su klinički značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata (promjena početnog rezultata za ≥ 0,3 jedinice) u 52. tjednu, u usporedbi s 26,1% bolesnika koji su primali placebo + MTX.
Ishodi koje su prijavljivali bolesnici
Opći zdravstveni status ocjenjivao se kratkim upitnikom o zdravlju (engl. Short Form, SF-36). U ispitivanjima MOBILITY i TARGET, u bolesnika koji su primali sarilumab u dozi od 200 mg + DMARD-ove svaka dva tjedna i onih koji su primali sarilumab u dozi od 150 mg + DMARD-ove svaka dva tjedna zabilježeno je veće poboljšanje zbirne komponente fizičkog zdravlja (engl. physical component summary, PCS) nego u bolesnika koji su primali placebo + DMARD-ove, bez pogoršanja zbirne komponente mentalnog zdravlja (engl. mental component summary, MCS) u 24. tjednu.
Bolesnici koji su primali sarilumab u dozi od 200 mg + DMARD-ove prijavili su veće poboljšanje u domenama fizičke funkcije, ograničenja zbog fizičkih tegoba, tjelesne boli, percepcije općeg zdravstvenog stanja, vitalnosti, društvene funkcije i mentalnog zdravlja nego oni koji su primali placebo.
Umor se ocjenjivao prema ljestvici za umor iz upitnika za funkcionalnu ocjenu terapije za kroničnu bolest (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT). U ispitivanjima MOBILITY i TARGET, u bolesnika koji su primali sarilumab u dozi od 200 mg + DMARD-ove svaka dva tjedna i onih koji su primali sarilumab u dozi od 150 mg + DMARD-ove svaka dva tjedna primijećeno je veće poboljšanje od početne vrijednosti nego u bolesnika koji su primali placebo + DMARD-ove.
Ispitivanje kontrolirano aktivnim usporednim lijekom
MONARCH je bilo 24-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo, dvostruko maskirano ispitivanje u kojem se monoterapija sarilumabom u dozi od 200 mg uspoređivala s monoterapijom adalimumabom u dozi od 40 mg supkutano svaka dva tjedna u 369 bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nisu bili pogodni za liječenje MTX-om, uključujući bolesnike koji nisu podnosili MTX ili na njega nisu dovoljno dobro odgovorili.
Sarilumab u dozi od 200 mg pokazao se superiornim adalimumabu u dozi od 40 mg s obzirom na smanjenje aktivnosti bolesti i poboljšanje fizičke funkcije, a uz nju je i više bolesnika ostvarilo kliničku remisiju tijekom 24 tjedna (vidjeti Tablicu 7).
Tablica 7: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MONARCH
| Adalimumab40 mg svaka 2 tjedna (N=185) | Sarilumab200 mg svaka 2 tjedna (N=184) | |
| DAS28-ESR (primarna mjera | -2,20 (0,106) | -3,28 (0,105) |
| ishoda) | < 0,0001 | |
| p-vrijednost naspram adalimumaba | ||
| Remisija prema DAS28-ESR | 13 (7,0%) | 49 (26,6%) |
| rezultatu (< 2,6 ), n (%) | < 0,0001 | |
| p-vrijednost naspram adalimumaba | ||
| Odgovor ACR20, n (%) | 108 (58,4%) | 132 (71,7%) |
| p-vrijednost naspram adalimumaba | 0,0074 | |
| Odgovor ACR50, n (%) | 55 (29,7%) | 84 (45,7%) |
| p-vrijednost naspram adalimumaba | 0,0017 | |
| Odgovor ACR70, n (%) | 22 (11,9%) | 43 (23,4%) |
| p-vrijednost naspram adalimumaba | 0,0036 | |
| HAQ-DI | -0,43 (0,045) | -0,61 (0,045) |
| p-vrijednost naspram adalimumaba | 0,0037 |
*Uključuje bolesnike kojima je zbog nedovoljno dobrog odgovora povećana učestalost primjene adalimumaba na 40 mg svaki tjedan
Reumatska polimialgija (PMR)
Djelotvornost i sigurnost sarilumaba ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju (SAPHYR) u bolesnika u dobi od 50 godina i starijih s PMR-om, dijagnosticiranom prema klasifikacijskim kriterijima Američkog reumatološkog društva / Europske lige protiv reumatizma (engl. American College of Rheumatology/European Union League against Rheumatism, ACR/EULAR). Bolesnici su imali barem jednu epizodu nedvosmislenog rasplamsavanja PMR-a pri pokušaju postupnog smanjivanja doze kortikosteroida.
U ispitivanju SAPHYR, bolesnici s aktivnim PMR-om bili su randomizirani na primanje sarilumaba u dozi od 200 mg svaka dva tjedna s unaprijed definiranim 14-tjednim postupnim smanjivanjem doze prednizona (n = 60) ili placeba svaka dva tjedna s unaprijed definiranim 52-tjednim postupnim smanjivanjem doze prednizona (n =58). Jedan je bolesnik bio randomiziran, ali nije liječen u skupini koja je primala sarilumab u dozi od 200 mg. Broj bolesnika koji su završili razdoblje liječenja u ispitivanju bio je 42 (70%) u skupini koja je primala sarilumab i 36 (62,1%) u placebo skupini.
Bolesnici u kojih je došlo do rasplamsavanja bolesti ili koji se nisu mogli pridržavati dodijeljenog rasporeda za postupno smanjivanje doze prednizona mogli su primiti kortikosteroide kao terapiju za hitno ublažavanje simptoma (engl. rescue therapy).
Postupno smanjivanje doze prednizona u liječenim skupinama razlikovalo se prema dizajnu. Ukupna stvarna kumulativna doza kortikosteroida ekvivalenta prednizonu u skupini koja je primala sarilumab (medijan 777 mg) bila je niža u usporedbi s placebom (medijan 2044 mg).
Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika s održanom remisijom u 52. tjednu. Održana remisija definirana je kao postizanje remisije bolesti najkasnije do 12. tjedna, odsutnost rasplamsavanja bolesti od 12. do 52. tjedna, trajno smanjenje CRP-a (na <10 mg/l) od 12. do 52. tjedna i uspješno pridržavanje postupnog smanjivanja doze prednizona od 12. do 52. tjedna. Ostale mjere ishoda uključivale su ukupnu kumulativnu dozu kortikosteroida tijekom 52 tjedna, vrijeme do prvog rasplamsavanja PMR-a i ishode koje je prijavio bolesnik.
Klinički odgovor
Veći udio bolesnika u skupini koja je primala sarilumab postigao je održanu remisiju u 52. tjednu u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (p = 0,0193). U 52. tjednu, veći udio bolesnika u skupini koja je primala sarilumab postigao je svaku sastavnicu mjere ishoda održane remisije u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Kumulativna doza kortikosteroida tijekom razdoblja
liječenja do 52. tjedna bila je niža u skupini koja je primala sarilumab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (vidjeti Tablicu 8).
Tablica 8: Klinički odgovor u odraslih s aktivnim PMR-om (ispitivanje SAPHYR)
| Placebo (N = 58) | Sarilumab (N = 60) | p-vrijednostu odnosu na placebo | |||
| Održana remisija u 52. tjednu | |||||
| Broj bolesnika s održanomremisijom | n (%) | 6 (10,3) | 17 (28,3) | ||
| Razlika u omjeru (95% CI) u odnosu na placebo | 18,0 (4,15;31,82) | 0,0193 | |||
| Sastavnice održane remisije u 52.tjednu | |||||
| Odsutnost znakova i simptoma te CRP < 10 mg/l (remisija bolesti*) najkasnije do 12.tjedna | n (%) | 22 (37,9) | 28 (46,7) | NI† | |
| Odsutnost rasplamsavanja bolesti‡ od 12. do 52. tjedna | n (%) | 19 (32,8) | 33 (55,0) | NI | |
| Održano smanjenje CRP-a (<10 mg/l) od 12. do 52.tjedna | n (%) | 26 (44,8) | 40 (66,7) | NI | |
| Uspješno pridržavanjepostupnog smanjivanja doze prednizona od 12. do 52. tjedna | n (%) | 14 (24,1) | 30 (50,0) | NI | |
*Remisija bolesti definirana je kao nestanak znakova i simptoma PMR-a i normalizacija CRP-a (<10 mg/l).
†NI: nije izračunato
‡Rasplamsavanje bolesti se definira kao ponovna pojava znakova i simptoma koji se mogu pripisati aktivnom PMR-u koji zahtijeva povećanje doze kortikosteroida ili povišenje ESR-a koje se može pripisati aktivnom PMR-u i povećanje doze kortikosteroida.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kevzara (sarilumab) u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje reumatske polimialgije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kevzara (sarilumab) u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje kroničnog idiopatskog artritisa (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, psorijatični artritis i juvenilni idiopatski artritis) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Reumatoidni artritis
Farmakokinetika sarilumaba okarakterizirana je u 2186 odraslih bolesnika s RA liječenih sarilumabom, od kojih je 751 bolesnik primao dozu od 150 mg, a 891 dozu od 200 mg supkutano svaka dva tjedna tijekom do 52 tjedna.
Apsorpcija
Temeljem populacijske farmakokinetičke analize procjenjuje se da apsolutna bioraspoloživost sarilumaba nakon supkutane injekcije iznosi 80%. Medijan tmax nakon jednokratne supkutane doze opažen je nakon 2 do 4 dana. Nakon višekratne primjene doza od 150 mg do 200 mg svaka dva tjedna, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon 12 do 16 tjedana, uz 2 do 3 puta veću akumulaciju u usporedbi s onom nakon izlaganja jednokratnoj dozi.
Uz režim doziranja 150 mg svaka dva tjedna, procijenjene srednje vrijednosti (± standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD]) područja ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC), Cmin i Cmax sarilumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 210 ± 115 mg.dan/l, 6,95 ± 7,60 mg/l odnosno 20,4 ± 8,27 mg/l.
Uz režim liječenja dozom od 200 mg svaka dva tjedna, procijenjena srednja vrijednost (± SD) AUC-a, Cmin i Cmax sarilumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 396 ± 194 mg.dan/l, 16,7 ± 13,5 mg/l odnosno 35,4 ± 13,9 mg/l.
U ispitivanju uporabljivosti, izloženost sarilumabu nakon primjene doze od 200 mg dva puta tjedno bila je neznatno viša (Cmax + 24-34%, AUC(0-2w) +7-21%) kada se koristila napunjena brizgalica u usporedbi s napunjenom štrcaljkom.
Distribucija
Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s RA iznosio je 8,3 l.
Biotransformacija
Put metabolizma sarilumaba nije okarakteriziran. Budući da je sarilumab monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.
Eliminacija
Sarilumab se usporedno eliminira linearnim i nelineranim putovima. Pri visokim se koncentracijama eliminacija odvija pretežno linearnim, nesaturabilnim, proteolitičkim putem, dok pri nižim koncentracijama prevladava nelinearna, saturabilna eliminacija posredovana ciljnim mjestom. Zbog tih usporednih putova eliminacije početni poluvijek lijeka iznosi 8 do 10 dana, a u stanju dinamičke ravnoteže efektivni poluvijek je procijenjen na 21 dan..
Nakon posljednje doze sarilumaba od 150 mg ili 200 mg primijenjene u stanju dinamičke ravnoteže,
medijan vremena do nemjerljive koncentracije iznosi 30 odnosno 49 dana. Monoklonska protutijela ne eliminiraju se ni putem bubrega ni putem jetre.
Linearnost/nelinearnost
U bolesnika s RA primijećeno je povećanje farmakokinetičke izloženosti koje je bilo veće od povećanja proporcionalnog dozi. U stanju dinamičke ravnoteže, nakon povećanja doze sa
150 na 200 mg svaka dva tjedna (doza povećana 1,33 puta) izloženost lijeku tijekom intervala
doziranja, mjerena na temelju AUC-a, se udvostručila.
Interakcije sa supstratima enzima CYP450
Simvastatin je supstrat enzima CYP3A4 i prijenosnika OATP1B1. Tjedan dana nakon supkutane primjene jedne doze sarilumaba od 200 mg u 17 bolesnika s RA izloženost simvastatinu smanjila se za 45%, a izloženost simvastatinskoj kiselini za 36% (vidjeti dio 4.5).
Reumatska polimialgija
Farmakokinetičke karakteristike supkutanog sarilumaba u bolesnika s PMR-om utvrđene su pomoću populacijske farmakokinetičke analize uključujući oskudna Cthrough opažanja prikupljena od 58 bolesnika s PMR-om liječenih ponovljenom supkutanom primjenom sarilumaba u dozi od 200 mg svaka dva tjedna. Za ovaj režim doziranja, procijenjena srednja vrijednost (± SD) AUC, Cmin i Cmax sarilumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 551 ± 321 mg.dan/l, 27,0 ± 21,5 mg/l, odnosno 46,5 ± 23,0 mg/l. Analize farmakokinetičkih podataka ukazuju na to da je medijan vremena do postizanja stanja dinamičke ravnoteže u bolesnika s PMR-om približno 24 tjedna. Došlo je do nakupljanja sarilumaba nakon supkutane primjene, s omjerom nakupljanja od 5-6 puta na temelju srednje vrijednosti najnižih koncentracija.
Posebne populacije
Dob, spol, etničko podrijetlo i tjelesna težina
Populacijske farmakokinetičke analize provedene u odraslih bolesnika s RA (u dobi od
18 do 88 godina; 14% bolesnika bilo je u dobi iznad 65 godina) pokazala su da dob, spol i rasa nisu
značajno utjecali na farmakokinetiku sarilumaba.
Tjelesna težina utjecala je na farmakokinetiku sarilumaba u odraslih bolesnika. U bolesnika veće tjelesne težine (> 100 kg) djelotvorne su bile i doza od 150 mg i ona od 200 mg; međutim, bolesnici tjelesne težine > 100 kg ostvarili su veću terapijsku korist uz dozu od 200 mg.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije provedeno formalno ispitivanje učinka oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sarilumaba. Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na farmakokinetiku sarilumaba. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu se ispitivali.
Oštećenje funkcije jetre
Nije provedeno formalno ispitivanje učinka oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku sarilumaba
(vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Kevzara 150 mg
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Kevzara 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, Kevzara 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici, Kevzara 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i Kevzara 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
3 godine.
Nakon što se izvadi iz hladnjaka, Kevzara se mora primijeniti unutar 14 dana te se ne smije čuvati na
temperaturi iznad 25 ºC.
Čuvati u hladnjaku (2 ºC – 8 ºC). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Napunjene brizgalice i napunjene štrcaljke sadrže 1,14 ml otopine u štrcaljki (staklo tipa 1) opremljenoj pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika i elastomerskim čepom klipa.
Kevzara 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Napunjena štrcaljka za jednokratnu uporabu ima zatvarač igle načinjen od stiren-butadienskog elastomera, a opremljena je bijelim polistirenskim potisnikom klipa i svjetlonarančastim polipropilenskim rubnikom za prste.
Kevzara 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Napunjena štrcaljka za jednokratnu uporabu ima zatvarač igle načinjen od stiren-butadienskog elastomera, a opremljena je bijelim polistirenskim potisnikom klipa i tamnonarančastim polipropilenskim rubnikom za prste.
Kevzara 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Sastavnice štrcaljke uložene su u napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu sa žutim pokrovom igle i svjetlonarančastim zatvaračem.
Kevzara 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Sastavnice štrcaljke uložene su u napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu sa žutim pokrovom igle i tamnonarančastim zatvaračem.
Veličine pakiranja:
-
1 napunjena štrcaljka
-
2 napunjene štrcaljke
-
Višestruko pakiranje koje sadrži 6 (3 jedinična pakiranja od 2) napunjenih štrcaljki
-
1 napunjena brizgalica
-
2 napunjene brizgalice
-
Višestruko pakiranje koje sadrži 6 (3 jedinična pakiranja od 2) napunjenih brizgalica
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Otopinu treba pregledati prije uporabe. Otopina se ne smije upotrijebiti ako je mutna, ako je
promijenila boju, ako sadrži čestice ili ako bilo koji dio štrcaljke/brizgalice izgleda oštećeno.
Nakon što se napunjena štrcaljka/napunjena brizgalica izvadi iz hladnjaka, treba pričekati da se ugrije na sobnu temperaturu (< 25°C) tijekom 30 minuta (napunjena štrcaljka) odnosno 60 minuta (napunjena brizgalica) prije nego što se Kevzara injicira.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Nakon primjene, napunjenu štrcaljku/napunjenu brizgalicu treba odložiti u neprobojan spremnik i zbrinuti u skladu s nacionalnim propisima.